CLASE TERAPÉUTICA: Antiretroviral, combinación de inhibidores de la proteasa viral más potenciador farmacocinético.

Uso del medicamento:

• Este medicamento existe en forma de tabletas de liberación inmediata, cápsulas de liberación inmediata y solución oral; esta última se usa en niños y en pacientes con dificultades para tragar.

• Usted lo debe tomar con comida y con un vaso grande de agua.

• Su médico le prescribirá una dosis diferente dependiendo si usted toma medicamentos como amprenavir, efavirenz, fosamprenavir, nelvinafir o nevirapina, si ha tenido o no tratamientos antiretrovirales previos. Siga al pie de la letra estas instrucciones.

• Durante la primera fase del tratamiento notifique a su médico inmediatamente si observa la aparición de rash, vómito, náusea, diarrea o cualquier otro signo que le indique que su cuerpo no está tolerando adecuadamente el medicamento.

• Las formas farmacéuticas sólidas de liberación inmediata tienen muy mal sabor; debido a esto, no se puede macerar, chupar o triturar; tómelas enteras. Tampoco se pueden administrar a través de sondas nasogástricas, de gastrostomía o de yeyunostomía.

Para usar la solución oral:

— Prepárela de acuerdo a las instrucciones de la etiqueta del producto y use la taza de dosificación o jeringa que viene con el medicamento para medir su dosis.

— Asegúrese de saber cuántos mililitros del líquido debe tomar el paciente; esta solución es muy concentrada, debe tener precaución al medir la dosis que va a tomar porque sobredosificarse puede ser fácil.

— Pregunte a su médico si tiene alguna duda acerca de cuánto medicamento debe tomar o cómo usar la taza de dosificación o jeringa.

• Siga atentamente las instrucciones del medicamento recetado y pídale a su médico que le explique cualquier cosa que no entienda. Tome el ritonavir/lopinavir según lo indicado. No aumente ni disminuya la dosis, ni la tome con más frecuencia que la indicada por su médico.

• El ritonavir/lopinavir en tabletas no requiere refrigeración durante su almacenamiento. Sin embargo; la solución oral requiere refrigeraron si no se va a consumir todo el contenido en máximo 42 días. Evite exponer esta solución a calor excesivo, no la almacene en la cocina o en el baño.

• El ritonavir/lopinavir controla la infección por el VIH, pero no la cura. Siga tomándola aunque se sienta bien; no lo deje de tomar sin consultar a su médico ya que, si deja de tomar este medicamento o deja pasar algunas dosis, su afección puede volverse más difícil de tratar.

• Tome todas las medidas que sean necesarias para no quedarse sin medicamento; en cuanto vea que su reserva de ritonavir/lopinavir empieza a escasear, consiga más medicamento con su EPS(1).

Indicación del medicamento:

• El ritonavir/lopinavir se usa en combinación con otros medicamentos para tratar la infección por virus de la inmunodeficiencia humana(VIH)(3).

• Actúa disminuyendo la cantidad de VIH en la sangre.

• El ritonavir/lopinavir no cura el VIH, puede disminuir su probabilidad de desarrollar el síndrome de inmunodeficiencia adquirida(SIDA) y enfermedades relacionadas con el VIH, como infecciones graves o cáncer.

• Tomar estos medicamentos junto con la adopción de prácticas sexuales más seguras y otros cambios en el estilo de vida podría disminuir el riesgo de transmitir el VIH a otras personas(1).

• El objetivo de mezclar dos medicamentos en una tableta es disminuir el número de tabletas que usted debe consumir al día para cumplir con su terapia. Recuerde siempre que en esta presentación vienen tres medicamentos en uno, recuérdelo especialmente cuando el médico a cualquier otro profesional de la salud le pregunte que medicamentos consume habitualmente.

Población especial:

Embarazo:

• El INVIMA no reporta ni como precaución ni como contraindicación el uso de este medicamento en el embarazo(3).

• Como norma general, cuando se decida utilizar agentes antirretrovirales para el tratamiento de la infección por VIH en mujeres embarazadas y en consecuencia, para reducir el riesgo de transmisión vertical del VIH al recién nacido, se debe tener en cuenta tanto los datos en animales como la experiencia clínica en mujeres embarazadas para categorizar la seguridad del feto.

• Lopinavir puede utilizarse durante el embarazo si es clínicamente necesario(9).

Lactancia:

• El INVIMA no reporta ni como precaución ni como contraindicación el uso de este medicamento en la lactancia(3).

• El lopinavir y el ritonavir se excretan por la leche materna.

• Se recomienda que las mujeres infectadas con VIH no amamanten debido al riesgo de transmisión de VIH, incluso si están bajo tratamiento antirretroviral.

• Esta recomendación dependerá de la disponibilidad y facilidad de uso de fórmulas maternalizadas aptas para los hijos de estas mujeres(2,9).

Enfermedad hepática:

• El área bajo la curva del lopinavir aumenta en un 30% en falla hepática Child­Pugh A o B. Se recomienda monitorear.

• No hay datos en pacientes con falla hepática Child­Pugh C(1).

Enfermedad renal:

• No se debe ajustar la dosis en esta población(1).

Interacciones:

Fármaco-­fármaco:

• El ritonavir es un sustrato de CYP1A2, CYP2B6, CYP2D6, CYP3A4, es un inhibidor de la isoenzima CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1, CYP3A4 y es un inductor de CYP1A2, 2C8, 2C9, 3 A4.

• El lopinavir es un sustrato de CYP3A4, es un inhibidor de CYP2D6, CYP3A4 y la glicoproteína P, y es un inductor de CYP1A2, CYP2C9 y CYP2C19.

Evite el uso concomitante con alfuzosina, amiodarona, cisaprida, dabigatrán, dronedarona, darunavir, eplerenona, derivados del ergot, etravirina, everolimus, fluticasona, halofantrina, lovastatina, midazolam, nilotinib, diltiazem, amlodipino, verapamilo, propafenona, quinidina, rivaroxabán, salmeterol, simvastatina, lovastatina, atorvastatina, tamoxifeno, raloxifeno, tamsulosina, tioridazina, topotecan, triazolam, voriconazol, hierba de San Juan.

• El ritonavir/lopinavir incrementa los niveles/efecto del alprazolam, antifúngicos derivados azólicos, antidepresivos tricíclicos, bortezomib, bosentán, carbamazepina, claritromicina, colchicina, corticoides orales, ciclosporina, tacrolimus, everolimus, digoxina, enfuvirtide, fentanilo, ixabepilona, estatinas, prednisona, prednisolona, maraviroc, meperidina, inhibidores de proteasa, sildenafil, tadalafil, tamsulosina, temsirolimus, tenofovir, trazadona, antidepresivos tricíclicos, vinblastina y vincristina.

• Los niveles séricos de ritonavir/lopinavir son aumentados por claritromicina, antifúngicos azólicos, efavirenz, enfuvirtide, etravirina, metronidazol(tópico).

• El ritonavir/lopinavir disminuye los niveles/efecto de abacavir, bupropión, codeína, anticonceptivos(estrógenos), deferasirox, lamotrigina, metadona, fenitoína, prasugrel, teofilina, tramadol, ácido valproico, voriconazol, warfarina, zidovudina.

• Los niveles/efectos del ritonavir/lopinavir son disminuidos por antiácidos, carbamazepina, peginterferón alfa 2B, rifampicina y derivados, hierba de San Juan, tenofovir.

Fármaco-­alimento:

• La administración con comida disminuye el área bajo la cuerva y la concentración pico alcanzada.

• El ajo disminuye las concentraciones séricas de ritonavir.

Adulto mayor:

• No se debe ajustar la dosis en esta población.

• Los efectos adversos son más severos en esta población, se recomienda monitorear de cerca.

• Usar de acuerdo con la función hepática del paciente(1).

Efectos secundarios:

Informe a su doctor si cualquiera de estos síntomas aparece, se vuelve severo o si no desaparece:

• Somnolencia.

• Diarrea.

• Gases.

• Acidez estomacal.

• Cambios en la capacidad para percibir los sabores de los alimentos.

• Pérdida de peso.

• Dolor de cabeza.

• Dificultad para conciliar el sueño o para permanecer dormido.

Entumecimiento, ardor u hormigueo de las manos, los pies o del área de alrededor de la boca. Dolor en los músculos o las articulaciones.

• Si experimenta alguno de los siguientes síntomas, llame a su doctor de inmediato:

• Ampollas o descamación de la piel.

• Sarpullido.

• Urticaria.

• Inflamación de los ojos, la cara, la lengua, los labios o la garganta. Opresión en la garganta.

• Dificultad para respirar o tragar.

• Náusea.

• Vómito.

• Dolor de estómago.

• Cansancio excesivo.

• Falta de energía.

• Pérdida del apetito.

• Dolor en la parte superior derecha del abdomen.

• Coloración amarillenta en la piel o los ojos.

• Mareo.

• Aturdimiento.

• Pérdida del conocimiento.

• Latidos cardíacos irregulares(5).

Precauciones especiales:

• Usted puede tener hiperglicemia(aumento del azúcar en la sangre) mientras esté tomando este medicamento, aunque no tenga diabetes.

• Avísele a su médico de inmediato si tiene cualquiera de los siguientes síntomas mientras está tomando ritonavir:

— Sed excesiva.

— Ganas frecuentes de orinar.

— Hambre excesiva.

— Visión borrosa.

— Debilidad.

• Es muy importante que llame a su médico en cuanto se presente cualquiera de esos síntomas, ya que las altas concentraciones de azúcar en la sangre, de no ser tratadas, pueden causar una afección grave llamada cetoacidosis.

• La cetoacidosis puede poner la vida en riesgo si no es tratada en sus primeras etapas. Los síntomas de cetoacidosis son, entre otros:

— Sequedad en la boca.

— Náusea.

— Vómito.

— Falta de aire.

— Aliento con olor frutal.

— Disminución del estado de conciencia.

• Antes de usar este medicamento, informe a su médico si usted:

— Es alérgico al ritonavir, al lopinavir, a cualquier otro medicamento o a alguno de los componentes de este medicamento.

— Fuma.

— Está embarazada, tiene planificado embarazarse o está amamantando. No debe lactar mientras toma este medicamento. Hable con su médico acerca de las alternativas para la alimentación de su bebe.

• Este medicamento puede interferir con la acción de los anticonceptivos orales. Converse con su doctor sobre otros métodos de prevención del embarazo que podrían funcionar para usted.

Tiene o si alguna vez ha tenido un intervalo QT prolongado(un problema del corazón poco común que puede provocar latidos cardíacos irregulares, desvanecimiento o muerte súbita), diabetes, hemofilia, colesterol o triglicéridos(grasas) altos en la sangre o enfermedad del corazón o del hígado.

• Usted no debe tomar ritonavir/lopinavir mientras consuma los siguientes medicamentos:

• Alfuzosina.

• Amiodarona.

• Cisaprida.

• Dabigatrán.

• Dronedarona.

• Eplerenona.

• Derivados del ergot.

• Etravirina. Everolimus.

• Fluticasona.

• Halofantrina.

• Lovastatina.

• Midazolam.

• Nilotinib.

• Diltiazem.

• Amlodipino.

• Verapamilo.

• Propafenona.

• Quinidina.

• Rivaroxabán.

• Salmeterol.

• Simvastatina.

• Lovastatina.

• Atorvastatina.

• Tamoxifeno.

• Raloxifeno.

• Tamsulosina.

• Tioridazina.

• Topotecan.

• Triazolam.

• Voriconazol.

• Informe a su médico qué medicamentos con y sin receta médica, vitaminas, suplementos nutricionales y productos naturales está tomando o tiene planificado tomar. Asegúrese de mencionar cualquiera de los siguientes:

• Alprazolam.

Fluconazol.

• Ketoconazol.

• Bortezomib.

• Bosentán.

• Carbamazepina.

• Claritromicina.

• Colchicina.

• Prednisolona.

• Prednisolona.

• Metilprednisolona.

• Ciclosporina.

• Tacrolimus.

• Everolimus.

• Digoxina.

• Enfuvirtide.

• Fentanilo.

• Ixabepilona.

• Maraviroc.

• Meperidina.

• Lopinavir.

• Atazanavir.

• Darunavir.

• Fosamprenavir.

• Atazanavir.

• Darunavir.

• Fosamprenavir.

• Indinavir.

• Sildenafil.

• Tadalafil.

• Tamsulosina.

• Temsirolimus.

• Tenofovir.

• Trazadona.

• Amitriptilina.

• Vinblastina.

• Vincristina.

• Claritromicina, antifúngicos azólicos, efavirenz, metronidazol (tópico).

• Abacavir, bupropión, codeína, anticonceptivos(estrógenos), deferasirox, lamotrigina, metadona, fenitoína, prasugrel, teofilina, tramadol, ácido valproico, voriconazol, warfarina, zidovudina.

Antiácidos, carbamazepina, peginterferón alfa 2B, rifampicina y derivados, hierba de San Juan, tenofovir.

• Es posible que su médico deba ajustar las dosis para evitar que los efectos secundarios reportados aparezcan.

• Si está tomando didanosina, tómela 1 hora antes o 2 horas después de tomar la solución de lopinavir/ritonavir con alimentos.

• Si está tomando tabletas de lopinavir/ritonavir, puede tomarlas con el estómago vacío al mismo tiempo que toma didanosina.

• Algunos ingredientes del lopinavir/ritonavir pueden causar efectos secundarios graves y potencialmente mortales en los bebés recién nacidos.

• La solución oral no debe administrarse a los bebés menores de 14 días de edad o en los bebés prematuros, a menos que el médico piensa que existe una buena razón para que el bebé los reciba.

• Si el médico de su bebé decide darle lopinavir/ritonavir solución inmediatamente después de nacer, su bebé deberá ser vigilado cuidadosamente en busca de signos de efectos secundarios graves.

• Llame al médico de su hijo inmediatamente si su bebé está muy somnoliento o tiene cambios en la respiración durante su tratamiento con lopinavir y ritonavir solución oral.

Tenga presente que:

• Mientras esté tomando medicamentos para tratar la infección de VIH, su sistema inmunológico puede debilitarse y empezar a aparecer otras infecciones que ya estaban en su cuerpo, como neumonía, herpes, tuberculosis, hepatitis o infecciones por hongos. Si tiene nuevos síntomas después de iniciar el tratamiento , avísele cuanto antes a su médico.

• La grasa de su cuerpo puede aumentar o desplazarse a otras partes del cuerpo, como a la nuca y la parte alta de los hombros(la llamada ‘joroba de búfalo’), al vientre y a los senos. Es posible que pierda grasa de los brazos, las piernas, el rostro y los glúteos. Hable con su médico si advierte cualquiera de estos cambios en la grasa de su cuerpo.

• Si se someterá a una cirugía, incluso una cirugía dental, informe a su médico o dentista que está tomando ritonavir/lopinavir.

• Es importante que usted mantenga una lista escrita de todos los medicamentos que está tomando, incluyendo las que recibió con receta médica y las que compró sin receta, incluyendo vitaminas y suplementos de dieta. Debe tener la lista cada vez que visita su médico o cuando es admitido a un hospital. También es una información importante en casos de emergencia(1).

INFORMACIÓN EN EL CONTEXTO LOCAL:

• La Guía de práctica clínica(GPC) basada en la evidencia científica para la atención de la infección por VIH/Sida en adolescentes(con 13 años de edad o más) y adultos(6) recomienda:

— Recomendaciones de tratamiento antirretroviral de primera línea en hombres y mujeres con 13 años de edad o más:

— Tratamiento recomendado ABC/3TC(abacavir/lamivudina) en presentación coformualda o TDF/FTC(tenofovir/emtricitabina) en presentación coformualda con un tercer componente: efavirenz, Atazanavir/ritonavir, Darunavir/ritonavir, Raltegravir.

— Alternativa: AZT/3TC(Zidovudina/lamivudina) en presentación coformulada con un tercer componente: nevirapina, lopinavir/ritonavir, fosamprenavir/ritonavir.

• Recomendaciones de tratamiento antirretroviral de primera línea en mujeres embarazadas:

— Tratamiento recomendado AZT/3TC(Zidovudina/lamivudina) en presentación coformulada con un tercer componente: Lopinavir/ritonavir o Atazanavir/ritonavir.

• Alternativa: ABC/3TC(abacavir/lamivudina) en presentación coformualda o TDF/FTC(tenofovir/emtricitabina) en presentación coformualda con un tercer componente nevirapina.

• Puntos de buena práctica clínica:

— En general, la mujer que viene recibiendo tratamiento con supresión viral óptima y buena tolerancia, y queda embarazada, debe mantener el mismo esquema antirretroviral, con excepción de la combinación D4T y DDI.

— En mujeres gestantes debe continuarse el tratamiento antirretroviral después de finalizado el embarazo, para disminuir las pérdidas de seguimiento y posibles complicaciones asociadas con su interrupción. Dicho tratamiento puede sufrir modificaciones, si es necesario.

• En el manejo de la intolerancia o toxicidad con lopinavir + ritonavir como primer tratamiento en personas con diagnóstico de infección por VIH/Sida(Fuerte a favor de la intervención):

— Se recomienda evaluar opciones terapéuticas o cambiar por un inhibidor de proteasa con menor impacto en lípidos como DRV/r (duronavir+ritonavir), ATV (atazanavir) con o sin ritonavir, NVP (nevirapina), ETR (etravirina) o RAL (raltegravir) en personas con 13 años de edad más y diagnóstico de infección por VIH/Sida y que presenten como efectos secundarios lipodistrofia o síndrome metabólico, dislipidemia o diarrea grave, diabetes mellitus o resistencia a insulina, asociados a la administración de LPVr (lopinavir+ritonavir).

Cuando se presenten anormalidades electrocardiográficas (prolongación del intervalo PR y QT, torsades de pointes) o hepatotoxicidad como efecto secundario asociado al lopinavir + ritonavir se debe evitar su uso en estos pacientes o usar con precaución y considerar cambio a DRV/r (duronavir+ritonavir) o un INNTR (inhibidor nucleosídico no análogo de la transcriptasa inversa) o RAL (raltegravir).

Si se presenta diarrea, relativamente más frecuente que con otros IP (inhibidores de proteasa), se debe considerar la relación con los alimentos; si es inaceptable, cambiar por ATV/r (atazanavir+ritonavir) o DRV/r (duronavir+ritonavir) o un INNTR (inhibidor nucleosídico no análogo de la transcriptasa inversa).

• En el manejo de la intolerancia o toxicidad a otros medicamentos como primer tratamiento en personas con diagnóstico de infección por VIH/Sida (Fuerte a favor de la intervención):

— Cambiar por IP/r(Inhibidores de proteasa potenciados con ritonavir) como ATV/r(atazanavir/ritonavir), DRV/r(darunavir/ritonavir), LPV/r(lopinavir/ritonavir) o FPV/r(fosamprenavir/ritonavir) en personas con 13 años de edad o más y diagnóstico de infección por VIH/Sida y que presenten como efecto secundario reacción de hipersensibilidad, síndrome de Stevens Johnson asociado al uso de efavirenz. No se recomienda cambio por NVP(nevirapina) o ETR(etravirina).

— Cambiar por un IP/r(Inhibidores de proteasa potenciados con ritonavir).

— Cambiar por IP/r(Inhibidores de proteasa potenciados con ritonavir) como ATV/r(atazanavir/ritonavir), DRV/r(darunavir/ritonavir), LPV/r(lopinavir/ritonavir) o FPV/r(fosamprenavir/ritonavir) en personas con 13 años de edad o más y diagnóstico de infección por VIH/Sida y que presenten como efecto secundario reacción de hipersensibilidad, síndrome de Stevens Johnson, asociado a efavirenz. No se recomienda cambio por NVP(nevirapina) o ETR(etravirina). Cambiar por un IP/r(Inhibidores de proteasa potenciados con ritonavir).

— Si se presenta como efecto secundario ginecomastia en hombres asociado a efavirenz y no se remite en forma espontánea cambiar por NVP(nevirapina) o IP/r(Inhibidores de proteasa potenciados con ritonavir).

• Se recomienda cambiar el IP(inhibidor de proteasa), considerar INNTR(inhibidor nucleosídico no análogo de la transcriptasa inversa) u otro inhibidor de proteasa como ATV/r(atazanavir/ritonavir) o LPV/r(lopinavir/ritonavir) en personas con 13 años de edad o más y diagnóstico de infección por VIH/Sida y que presenten como efecto secundario brote cutáneo asociado a la administración de FPVr(fosamprenavir+ritonavir).

— Se recomienda considerar otros IP(inhibidores de proteasa como LPV/r(lopinavir/ritonavir), DRV/r(darunavir/ritonavir), RAL(raltegravir) o MVC(maraviroc) en personas con 13 años de edad o más y diagnóstico de infección por VIH/Sida y que presenten como efecto secundario prolongación del intervalo QT asociado a la administración de SQVr(saquinavir+ritonavir) prolongación del intervalo QT asociado a la administración de SQVr(saquinavir+ritonavir).

— Se recomienda utilizar la genotipificación como estrategia para determinar la mejor alternativa terapéutica después de la primera falla terapéutica en la infección por VIH/Sida:

— Cuando se presente el fracaso terapéutico verifique factores propios del esquema potencialmente relacionados con falla virológica, como su potencia, definida como la rapidez con la cual la carga viral disminuye, la concentración mínima viricida(ó EC50) de los medicamentos incluidos en el mismo y la durabilidad del esquema.

— Dentro de las medidas generales ante el fracaso terapéutico debe evaluarse el cumplimiento por parte del paciente y la dispensación completa y oportuna de los ARV, la satisfacción del paciente, la tolerabilidad, las interacciones medicamentosas y con alimentos, y los factores psicosociales.

— Realice la prueba de resistencia cuando la carga viral de VIH sea mayor de 1.000 copias/ml y el paciente esté recibiendo tratamiento antirretroviral, analice con todos los genotipos disponibles y con la historia de medicamentos antirretrovirales.

— Puede considerarse realizar una prueba de tropismo, con el fin de evaluar más opciones para uso de antirretrovirales tipo antagonistas CCR5.

— Se debe realizar un seguimiento estricto del paciente cuando se cambie el tratamiento según las pautas recomendadas.

— No se debe interrumpir el tratamiento, excepto en forma parcial, si hay alta sospecha de falla con los INNTR.

— Al identificar la falla virológica, se debe cambiar el tratamiento guiado por el genotipo y en compañía de un médico experto, infectólogo, siempre que sea posible, de manera prioritaria evitando la acumulación de mutaciones de resistencia por demorar el inicio del nuevo esquema.

— Al realizar este cambio identifique los posibles esquemas y las posibles combinaciones, utilice mínimo dos, y siempre que sea posible, tres medicamentos antirretrovirales activos en el nuevo esquema, si hay varias opciones disponibles, use el esquema más simple, con menos toxicidad e interacciones y preservando opciones terapéuticas para el futuro.

• Se debe revisar en la guía la interpretación de los resultados del estudio genotípico de resistencia en la tabla 6 en la cual se ofrece la opción terapéutica más adecuada según la mutación o las mutaciones reportadas.

— La Guía de Práctica Clínica(GPC) basada en la evidencia científica para la atención de la infección por VIH en niñas y niños menores de 13 años de edad, recomienda(7):

• En las niñas y niños con infección por VIH/Sida menores de 13 años de edad, el esquema para iniciar el tratamiento antirretroviral varía de acuerdo con la edad de la niña o el niño, por tanto para iniciar tratamiento antirretroviral se hacen recomendaciones específicas según los siguientes grupos de edad:

• En niñas y niños mayores de 14 días y menores de 3 años de edad, se sugiere:

— Iniciar con un régimen basado en Lopinavir/Ritonavir en combinación con dos INTRs: Lamivudina en combinación con Zidovudina o Abacavir*.

— En pacientes con reacción adversa a esquemas que contengan Abacavir solicitar el estudio HLA­B 5701.

• El 8 de marzo de 2011 la FDA emitió un comunicado “Kaletra(lopinavir/ritonavir): Label Change ­ Serious Health Problems in Premature Babies”(8) informando a los profesionales de la salud sobre los graves problemas de salud que han sido reportados en los bebés prematuros tratados con Kaletra(Lopinavir/Ritonavir) solución oral.

• Kaletra solución oral contiene alcohol(42,4% v / v) y Propilenglicol(15.3% w / v).

• Los bebés prematuros pueden tener un riesgo mayor de problemas de salud debido a que tienen una menor capacidad para metabolizar el Propilenglicol, lo que conduce a su acumulación y al riesgo potencial de provocar reacciones adversas graves en el corazón, riñón, o problemas respiratorios.

• Hasta la fecha no se ha logrado establecer una dosis segura y eficaz para los bebés de menos de 14 días de edad(nacidos prematuros o de término.

MINISTERIO DE SALUD DE COLOMBIA