COMPOSICIÓN:

Cada TABLETA RECUBIERTA contiene:
Ezetimiba 10 mg
Simvastatina 40 mg
Excipientes c.s.

INDICACIONES TERAPÉUTICAS:

Indicaciones: Alternativo en aquellos casos de pacientes no controlados apropiadamente con una estatina o ezetimiba administradas solas. Pacientes controlados con simvastatina y ezetimiba a la concentración disponible en zintrepid en las siguientes hiperlipidemias: hipercolesterolemia primaria, hipercolesterolemia familiar homocigótica (HOFH).

FARMACOCINÉTICA Y FARMACODINAMIA:

Propiedades farmacodinámicas: Inhibe la absorción intestinal del colesterol. Ezetimiba es activo por vía oral y tiene un mecanismo de acción que difiere al de otras clases de reductores del colesterol (p. ej., estatinas, secuestrantes de ácidos biliares [resinas], derivados del ácido fíbrico y estanoles vegetales). La diana molecular de ezetimiba es el transportador de esterol, el Niemann-Pick C1-Like 1 (NPC1L1), responsable de la captación intestinal de colesterol y fitoesteroles. Ezetimiba se localiza en las microvellosidades del intestino delgado e inhibe la absorción del colesterol, dando lugar a una disminución del transporte de colesterol intestinal al hígado; las estatinas reducen la síntesis del colesterol en el hígado y al unirse estos mecanismos diferentes se produce una reducción complementaria del colesterol. Se realizaron una serie de estudios preclínicos para determinar la selectividad de ezetimiba para inhibir la absorción del colesterol. Ezetimiba inhibió la absorción del colesterol marcado con C14 sin que se produjeran efectos sobre la absorción de los triglicéridos, ácidos grasos, ácidos biliares, progesterona, etinilestradiol o las vitaminas liposolubles A y D. Simvastatina, que es una lactona inactiva, se hidroliza en el hígado a la correspondiente forma activa β-hidroxiácido que tiene una potente actividad para inhibir la HMG-CoA reductasa (3 hidroxi-3 metilglutaril CoA reductasa). Esta enzima cataliza la conversión de la HMG-CoA a mevalonato, un paso inicial y limitante de la velocidad en la biosíntesis del colesterol. Se ha demostrado que simvastatina reduce las concentraciones normales y elevadas del C-LDL.

CONTRAINDICACIONES:

Hipersensibilidad a la sustancia activa o a cualquiera de los componentes. Enfermedad hepática activa o aumento persistente inexplicable de las transaminasas séricas.

Embarazo y lactancia: Cuando se administre ezetimiba + simvastatina con fenofibrato, por favor referirse a la información para prescripción de fenofibrato. Administración concomitante de inhibidores potentes del CYP3A4 (p.ej., itraconazol, ketoconazol, posaconazol, voriconazol, inhibidores de la proteasa de VIH, boceprevir, telaprevir, eritromicina, claritromicina, telitromicina, nefazodona, y medicamentos que contienen cobicistat). Administración concomitante de gemfibrozilo, ciclosporina o danazol.

REACCIONES ADVERSAS:

Efectos secundarios: Experiencia posmercadeo: los siguientes eventos adversos han sido reportados después del mercadeo de ezetimiba + simvastatina o durante los estudios clínicos posmercadeo con uno de los componentes individuales. Los eventos adversos reportados por uso de ezetimiba + simvastatina son consistentes a aquellos previamente reportados por ezetimiba y/o simvastatina.

Investigaciones: Evaluación anormal de la función del hígado.

Trastornos de la sangre y del sistema linfático: Trombocitopenia y anemia.

Trastorno del sistema nervioso: Neuropatía periférica.

Trastornos respiratorios, del tórax y del mediastino: Tos y enfermedad pulmonar intersticial.

Trastornos gastrointestinales: Constipación, pancreatitis, gastritis.

Trastornos de la piel y tejido subcutáneo: Alopecia, reacciones de hipersensibilidad, incluido rash, urticaria, anafilaxis, angioedema y eritema multiforme.

Trastornos músculoesqueléticos y del tejido conectivo: Calambres musculares, miopatía/rabdomiólisis. Se han reportado casos muy raros de miopatía necrotizante mediada por inmunidad (IMNM, por sus siglas en inglés), una miopatía autoinmune, asociada con el uso de estatinas. IMNM se caracteriza por: debilidad muscular proximal y elevación de la creatina quinasa sérica, que persiste a pesar de la interrupción del tratamiento con estatinas; la biopsia muscular que muestra miopatía necrotizante sin inflamación significativa mejora con agentes inmunosupresores.

Trastornos de metabolismo y nutrición: Disminución del apetito.

Trastornos vasculares: Sofocos, hipertensión.

Trastornos generales y condiciones del sitio de administración: Dolor.

Trastornos hepatobiliares: Hepatitis/ictericia; falla hepática fatal y no fatal, colelitiasis, colecistitis.

Trastornos del sistema reproductor y seno: Disfunción eréctil.

Trastornos psiquiátricos: Depresión. Un aparente síndrome de hipersensibilidad ha sido reportado raramente, el cual ha incluido algunas de las siguientes características: Angioedema, síndrome similar al lupus, polimialgia reumática, dermatomiositis, vasculitis, trombocitopenia, eosinofilia, incremento del ESR, artritis y artralgia, urticaria, fotosensibilidad, fiebre, ruboración, disnea y malestar. Ha habido raros reportes posmercadeo de daño cognitivo (p.ej., pérdida de memoria, olvido, amnesia, daño de la memoria, confusión) asociados con el uso de las estatinas. Estos eventos cognitivos han sido reportados para todas las estatinas. Los reportes generalmente no son graves y son reversibles con la descontinuación de las estatinas con tiempos variables de inicio de los síntomas (1 día a años) y resolución de los síntomas (promedio de 3 semanas).

Ezetimiba coadministrada con fenofibrato: En un estudio clínico multicéntrico, doble-ciego, de placebo controlado, en pacientes con hiperlipidemia mixta, 625 pacientes fueron tratados hasta por 12 semanas y 576 hasta por 1 año. Este estudio no fue diseñado para comparar grupos de tratamiento para eventos poco frecuentes. Las tasas de incidencia (95% IC) para elevaciones importantes (> 3xULN, consecutivo) de transaminasas séricas fueron 4.5% (1.9, 8.8) y 2.7% (1.2, 5.4) para monoterapia de fenofibrato y ezetimiba coadministrado con fenofibrato, respectivamente, ajustado por la exposición al tratamiento. Correspondientes tasas de incidencia de colecistectomía fueron 0,6% (0.0, 3.1) y 1.7% (0.6, 4.0) para monoterapia de fenofibrato y ezetimiba coadministrado con fenofibrato, respectivamente. No hubo aumentos de CPK > 10xULN en ningún grupo de tratamiento en el estudio.

Valores de laboratorio: En estudios clínicos controlados, de administración concomitante, la incidencia de aumentos clínicamente importantes de las transaminasas séricas (de la ALT y/o la AST > 3xULN, de manera consecutiva) fue de 1.7% en los pacientes tratados con ezetimiba + simvastatina. Esos aumentos fueron generalmente asintomáticos, no se asociaron con colestasis, y regresaron al valor inicial al suspender o al continuar el tratamiento. Se observaron aumentos clínicamente importantes de CK (> 10xULN) en 0.2% de los pacientes tratados con ezetimiba + simvastatina. Se ha reportado el incremento en HbA1c y niveles de glucosa sérica en ayunas con estatinas, incluyendo simvastatina.

INTERACCIONES MEDICAMENTOSAS Y DE OTRO GÉNERO:

Interacciones farmacológicas: Debido a que ezetimiba + simvastatina contiene simvastatina, el riesgo de miopatía/rabdomiólisis aumenta por el uso concomitante de ezetimiba + simvastatina con:

Medicamentos contraindicados: Inhibidores potentes de la CYP3A4: el uso concomitante con medicamentos etiquetados como que tienen un efecto inhibitorio potente en el CYP3A4 a dosis terapéuticas (p. ej., itraconazol, ketoconazol, posaconazol, voriconazol, eritromicina, claritromicina, telitromicina, inhibidores de la proteasa del VIH, boceprevir, telaprevir, nefazodona, o medicamentos que contengan cobicistat) está contraindicado. Si el tratamiento a corto plazo con inhibidores potentes del CYP3A4 es inevitable, la terapia con ezetimiba +simvastatina debe ser suspendida durante el curso del tratamiento.

Gemfibrozilo, ciclosporina, o danazol: El uso concomitante de estos medicamentos con ezetimiba + simvastatina está contraindicado.

Ácido fusídico: Los pacientes que estén siendo tratados con ácido fusídico de forma concomitante con simvastatina pueden tener un riesgo incrementado de miopatía/rabdomiólisis. No se recomienda la administración concomitante con ácido fusídico. En pacientes en los cuales el uso de ácido fusídico sistémico se considera esencial, ezetimiba + simvastatina debe descontinuarse durante todo el tratamiento con ácido fusídico. En circunstancias excepcionales en las que es necesario el uso sistémico prolongado del ácido fusídico, p.ej., para el tratamiento de infecciones graves, la necesidad de la administración concomitante de ezetimiba + simvastatina y el ácido fusídico debe ser considerada sólo en una base de caso por caso bajo estrecha supervisión médica.

Amiodarona: Un estudio clínico reportó miopatía en 6% de los pacientes que recibieron 80 mg diarios de simvastatina y amiodarona. La dosis de ezetimiba + simvastatina no debe exceder 10/20 mg al día en pacientes que estén recibiendo medicación concomitante con amiodarona. Bloqueadores de los canales de calcio.

Verapamilo o diltiazem: Los pacientes en tratamiento con diltiazem tratados concomitantemente con simvastatina 80 mg tienen un riesgo incrementado de miopatía. La dosis de ezetimiba + simvastatina no debe exceder 10/20 mg al día en pacientes que reciben medicación concomitante con verapamilo o diltiazem.

Amlodipino: En un estudio clínico, los pacientes tratados con amlodipino concomitantemente con simvastatina 80 mg tuvieron un riesgo ligeramente incrementado de miopatía. La dosis de ezetimiba + simvastatina no debe exceder 10/40 mg al día en pacientes que reciben de forma concomitante medicación con amlodipino.

Lomitapide: La dosis de ezetimiba + simvastatina no debe exceder 10/40 mg al día en pacientes con HoFH que reciben de forma concomitante medicamentos con Lomitapida.

Inhibidores moderados del CYP3A4: Los pacientes que están tomando otros medicamentos etiquetados como que tienen un efecto inhibitorio del CYP3A4 moderado concomitantemente con ezetimiba + simvastatina, particularmente las dosis más altas de ezetimiba + simvastatina, pueden tener un riesgo incrementado de miopatía. Cuando se administra de forma concomitante ezetimiba + simvastatina con un inhibidor moderado del CYP3A4, puede ser necesario un ajuste de la dosis de ezetimiba + simvastatina.

Inhibidores de la proteína resistente de cáncer de mama (BCRP): La administración concomitante de productos que son inhibidores de BCRP (por ejemplo, elbasvir y grazoprevir) pueden dar lugar a un aumento de las concentraciones plasmáticas de simvastatina y un aumento del riesgo de miopatía; por lo tanto, puede ser necesario un ajuste de la dosis de ezetimiba + simvastatina. La coadministración de elbasvir y grazoprevir con simvastatina no se ha estudiado; sin embargo, la dosis de ezetimiba + simvastatina no debe exceder 10/20 mg al día en pacientes que reciben medicación concomitante con productos que contengan elbasvir o grazoprevir.

Fenofibrato: En un estudio en el cual fue coadministrado ezetimiba + simvastatina 10/20 mg al día y fenofibrato 160 mg al día en 183 pacientes por hasta 12 semanas, no hubo reportes de miopatía. Las dosis por encima de 10/20 mg de ezetimiba + simvastatina y fenofibrato no han sido estudiadas. Se debe tener precaución cuando se prescribe ezetimiba + simvastatina y fenofibrato, ya que el fenofibrato puede ocasionar miopatía cuando se administra solo. En otro estudio de 12 semanas, en el cual 411 pacientes recibieron simvastatina 20 mg/día y fenofibrato 160 mg/día, la coadministración también fue bien tolerada. Si se sospecha colelitiasis en un paciente que recibe ezetimiba + simvastatina y fenofibrato, los estudios de la vesícula biliar están indicados y puede considerarse una terapia alternativa de reducción de lípidos.

Otros fibratos: La seguridad y efectividad de ezetimiba + simvastatina administrado con fibratos, excepto fenofibrato no han sido estudiadas. Por tanto, el uso concomitante de ezetimiba + simvastatina y fibratos, excepto fenofibrato, debería evitarse. El uso concomitante de gemfibrozilo está contraindicado.

Niacina (≥ 1 g/día): Se han observado casos de miopatía/rabdomiólisis con simvastatina coadministrada con dosis modificadoras de lípidos (≥ 1 g/día) de niacina. En un estudio clínico (mediana de seguimiento de 3.9 años) que involucró pacientes en alto riesgo de enfermedad cardiovascular y con niveles bien controlados de C-LDL con simvastatina 40mg/día con o sin ezetimiba 10 mg, no hubo un incremento en el beneficio de los resultados cardiovasculares con la adición de dosis modificantes de lípidos (≥ 1 g/día) de niacina. Por tanto, el beneficio del uso combinado de simvastatina con niacina debe ser cuidadosamente sopesado contra los riesgos potenciales de la combinación.

En adición, en este estudio, la incidencia de miopatía fue aproximadamente 0.24% para pacientes chinos tomando simvastatina 40 mg o ezetimiba/simvastatina 10/40 mg en comparación con 1.24% para pacientes chinos tomando simvastatina 40 mg o ezetimiba/simvastatina 10/40 mg administrados de forma concomitante con niacina/laropiprant 2 g/40 mg de liberación prolongada. Dado que la única población asiática evaluada en este estudio fue china, debido a que la incidencia de miopatía es más alta en pacientes chinos, que en pacientes no chinos. La administración concomitante de ezetimiba + simvastatina con dosis modificantes de lípidos de niacina (≥ 1 g/día) no se recomienda en pacientes asiáticos.

Daptomicina: Se han observado informes de miopatía y/o rabdomiólisis con inhibidores de la HMG-CoA reductasa administrados concomitantemente con daptomicina. Se debe tener precaución al prescribir inhibidores de la HMG-CoA reductasa con daptomicina, ya que cualquiera de los dos agentes puede causar miopatía y/o rabdomiólisis cuando se administran solos. Se debe considerar la posibilidad de suspender temporalmente ezetimiba + simvastatina en pacientes que toman daptomicina. En Improve-it, 18.144 pacientes con ECC se aleatorizaron para recibir ezetimiba + simvastatina 10/40 mg diarios (n = 9067) o simvastatina 40 mg diarios consecutivas de las transaminasas (≥ 3xULN) fue de 2,5% para ezetimiba + simvastatina y 2,3% para simvastatina. En un estudio clínico controlado en el cual cerca de 9000 pacientes con enfermedad renal crónica, fueron elegidos al azar, para la administración de ezetimiba + simvastatina 10/20 mg diarios (n = 4650) o placebo (n = 4620) (seguimiento promedio de 4.9 años), la incidencia de aumentos sucesivos de las transaminasas (≥ 3xULN) fue de 0.7% para ezetimiba + simvastatina y del 0.6% para el placebo. Se recomienda hacer pruebas del funcionamiento hepático (LFTs, por sus siglas en inglés) antes de iniciar el tratamiento con ezetimiba + simvastatina, y después cuando esté clínicamente indicado. Los pacientes tratados con la dosis de 10/80 mg deben ser periódicamente monitoreados (por ejemplo, semi-anualmente) durante el primer año de tratamiento. Se debe prestar especial atención a los pacientes que desarrollen aumentos de las concentraciones de las transaminasas séricas; en ellos, las mediciones se deben repetir pronto y con mayor frecuencia. Si las concentraciones de las transaminasas siguen aumentando, particularmente si llegan a 3 x ULN y son persistentes, se debe suspender la administración del medicamento. ALT puede ser producida por el músculo, sin embargo, el aumento de ALT con CK puede indicar miopatía. Ha habido raros reportes posmercadeo de falla hepática fatal y no fatal en pacientes que toman estatinas, incluyendo simvastatina. Si ocurre daño hepático grave con síntomas clínicos y/o hiperbilirrubinemia o ictericia durante el tratamiento con ezetimiba + simvastatina, interrumpa de inmediato la terapia. Si no se encuentra una etiología alternativa no reinicie ezetimiba + simvastatina. Se debe usar con precaución en los pacientes que toman cantidades considerables de alcohol y/o que tienen antecedentes de enfermedad hepática. Las enfermedades hepáticas activas o los aumentos persistentes de las transaminasas son contraindicaciones para el uso de ezetimiba + simvastatina.

Insuficiencia hepática: Debido a que se desconocen los efectos de la exposición aumentada a ezetimiba en los pacientes con insuficiencia hepática moderada o severa, no se recomienda tratar con ezetimiba + simvastatina a esos pacientes.

Interacciones con otros medicamentos: No se observó ninguna interacción farmacocinética de importancia clínica cuando se coadministraron ezetimiba y simvastatina. Ezetimiba + simvastatina es bioequivalente a la coadministración de ezetimiba y simvastatina. Múltiples mecanismos pueden contribuir a posibles interacciones con los inhibidores de la HMG Co-A reductasa. Los medicamentos o productos herbales que inhiben ciertas vías enzimáticas (por ejemplo, CYP3A4) y/o vías transportadoras (por ejemplo, OATP1B) pueden aumentar las concentraciones plasmáticas de simvastatina y simvastatina ácida y pueden conducir a un mayor riesgo de miopatía/ rabdomiólisis. Consulte la información para prescribir de todos los medicamentos utilizados concomitantemente para obtener información adicional acerca de sus interacciones potenciales con simvastatina y/o el potencial de alteración de enzimas o vías transportadoras y los posibles ajustes de dosis y regímenes.

Medicamentos contraindicados: El uso concomitante de los siguientes medicamentos está contraindicado:

Inhibidores potentes del CYP3A4: Los estudios preclínicos han mostrado que ezetimiba no induce las enzimas metabolizadoras de medicamentos del citocromo P450. No se ha observado ninguna interacción farmacocinética de importancia clínica entre ezetimiba y medicamentos que son metabolizados por los citocromos P450 1A2, 2D6, 2C8, 2C9 y 3A4 o por la N-acetiltransferasa. Simvastatina es metabolizada por la CYP3A4, pero no inhibe su actividad; por lo tanto, no es de esperarse que afecte las concentraciones plasmáticas de otros medicamentos metabolizados por la CYP3A4. Los siguientes inhibidores potentes de la CYP3A4 aumentan el riesgo de miopatía al disminuir la eliminación del componente simvastatina de Ezetimiba + simvastatina. El uso concomitante de medicamentos etiquetados como que tienen un efecto inhibidor potente en el CYP3A4 (p.ej., itraconazol, ketoconazol, posaconazol, voriconazol, eritromicina, claritromicina, telitromicina, inhibidores de la proteasa de VIH, boceprevir, telaprevir, nefazodona, medicamentos que contienen cobicistat) está contraindicado.

Gemfibrozilo, ciclosporina o danazol:

Gemfibrozilo: En un estudio farmacocinético, la administración concomitante de gemfibrozilo incrementó las concentraciones totales de ezetimiba en aproximadamente 1.7 veces. Este incremento no se considera clínicamente significativo. No hay datos clínicos disponibles.

Ciclosporina: En un estudio de ocho pacientes postransplante renal con una depuración de creatinina de > 50mL/min en una dosis estable de ciclosporina, una dosis sencilla de ezetimiba de 10 mg resultó en un incremento de 3.4 veces (rango 2.3 a 7.9 veces) en la media del ABC para la ezetimiba total comparado con una población control saludable de otro estudio (n = 17). En un estudio diferente un paciente de transplante renal con insuficiencia renal grave (depuración de creatinina de 13.2 mL/min/1.73m2) que había recibido múltiples medicamentos, incluyendo ciclosporina, demostró una exposición mayor a 12 veces a la ezetimiba total comparada con los controles concurrentes. En un estudio cruzado de dos periodos en doce sujetos sanos, la administración diaria de 20 mg de ezetimiba por 8 días con una dosis sencilla de 100 mg de ciclosporina en el día 7 resultó en una media de 15% de incremento en el ABC de ciclosporina (rango de disminución de 10% a un incremento del 51%) comparado con una dosis sencilla de 100 mg de ciclosporina sola.

Otras interacciones con medicamentos-fenofibrato: En un estudio clínico, en el cual fueron coadministrados ezetimiba + simvastatina 10/20 mg/día y fenofibrato 160 mg/día en 183 pacientes por hasta 12 semanas, no hubo reportes de miopatía y ningún paciente experimentó eventos relacionados con la vesícula biliar. En un estudio farmacocinético, la administración concomitante de fenofibrato incrementó las concentraciones totales de ezetimiba aproximadamente 1.5 veces. Este incremento no se considera clínicamente significativo. La seguridad y efectividad de ezetimiba coadministrada con fenofibrato ha sido evaluada en un estudio clínico.

Otros fibratos: La seguridad y efectividad de ezetimiba + simvastatina administrado con fibratos, excepto fenofibrato, no ha sido estudiada. Los fibratos pueden incrementar la excreción biliar de colesterol, llevando a la colelitiasis. La administración de ezetimiba con otros fibratos no ha sido estudiada. En un estudio preclínico en perros, la ezetimiba aumentó el colesterol en la vesícula biliar. Aunque la relevancia de este hallazgo preclínico en humanos es desconocida, la coadministración de ezetimiba + simvastatina con fibratos, que no sean fenofibrato, no es recomendada hasta que el uso en pacientes sea estudiado.

Ácido fusídico: El riesgo de miopatía/rabdomiólisis puede ser incrementado por la administración concomitante de ácido fusídico.

Amiodarona: El riesgo de miopatía/rabdomiólisis aumenta cuando se coadministran amiodarona con ezetimiba + simvastatina.

Colestiramina: La administración concomitante de colestiramina disminuyó 55% aproximadamente el promedio del ABC del total de ezetimiba (ezetimiba + glucurónido de ezetimiba). La reducción de C-LDL incremental debido a la adición de ezetimiba + simvastatina a colestiramina puede ser disminuido por esta interacción.

PRECAUCIONES O ADVERTENCIAS:

Cuando se administre ezetimiba + simvastatina con fenofibrato, por favor referirse a la información para prescripción de fenofibrato.

Miopatía/rabdomiólisis: Simvastatina, al igual que otros inhibidores de la HMG-CoA reductasa, causa ocasionalmente miopatía que se manifiesta como dolor, sensibilidad o debilidad muscular con creatina cinasa (CK) por encima de 10x del límite superior normal (ULN). La miopatía algunas veces toma forma de rabdomiólisis con o sin insuficiencia renal aguda secundaria a la mioglobinuria y han ocurrido fatalidades raras. El riesgo de miopatía se aumenta por los altos niveles de la actividad inhibitoria de la HMG-CoA reductasa en plasma. (por ejemplo, niveles plasmáticos elevados de simvastatina y simvastatina ácida), los cuales podrían deberse, en parte, a interacciones de medicamentos que interfieren con el metabolismo de la simvastatina y/o las vías transportadoras. Los factores predisponentes de miopatía incluyen avanzada edad (≥ 65 años), sexo femenino, hipotiroidismo no controlado, y deterioro renal. Al igual que con otros inhibidores de la HMG-CoA reductasa, el riesgo de miopatía/rabdomiólisis se relaciona con la dosis de simvastatina. En la base de datos de un estudio clínico en el cual 41.413 pacientes fueron tratados con simvastatina, de los cuales 24.747 (aproximadamente el 60%) fueron vinculados en estudios con una mediana de seguimiento de al menos 4 años, la incidencia de miopatía fue aproximadamente 0,03, 0,08 y 0,61% en 20, 40 y 80 mg/día, respectivamente. En estos estudios, los pacientes se monitorearon cuidadosamente y se excluyeron algunos productos medicinales con interacción. En un estudio clínico en el cual pacientes con historia de infarto de miocardio se trataron con simvastatina 80 mg/día (media del seguimiento 6,7 años), la incidencia de miopatía fue aproximadamente 1,0% en comparación con 0,02% para pacientes en 20 mg/día. Aproximadamente la mitad de estos casos de miopatía ocurrieron durante el primer año de tratamiento.

La incidencia de miopatía durante cada año de tratamiento subsecuente fue aproximadamente 0,1%. El riesgo de miopatía, incluyendo rabdomiólisis, es mayor en pacientes que toman simvastatina 80 mg en comparación con otros tratamientos con estatinas con una eficacia similar o mayor para disminuir la C-LDL y en comparación con dosis más bajas de simvastatina. Por lo tanto, la dosis de 10/80 mg de ezetimiba + simvastatina se debe usar sólo en pacientes que hayan estado tomando ezetimiba + simvastatina10/80 mg de forma crónica (por ejemplo, durante 12 meses o más) sin evidencia de toxicidad muscular.

En pacientes que toman una dosis de ezetimiba + simvastatina 10/80 mg para quienes es necesario un agente de interacción, debe utilizarse una dosis más baja de ezetimiba + simvastatina o un régimen alternativo de estatina/ezetimiba con menor potencial de interacciones fármaco-fármaco. Todos los pacientes que inician tratamiento con ezetimiba + simvastatina, o aquellos cuya dosis de ezetimiba + simvastatina está siendo aumentada, deben ser advertidos del riesgo de miopatía e informados de que deben reportar inmediatamente cualquier dolor, sensibilidad o debilidad muscular inexplicable. El tratamiento con ezetimiba + simvastatina debe suspenderse inmediatamente si la miopatía es diagnosticada o sospechada. La presencia de estos síntomas, y un nivel de CK > 10 veces el límite superior normal indica miopatía. En la mayoría de los casos, cuando a los pacientes se les descontinuó rápidamente con simvastatina, los síntomas musculares y los aumentos de CK se resolvieron. Evaluaciones de CK periódicas pueden considerarse en pacientes que inician tratamiento con ezetimiba + simvastatina o en aquellos cuya dosis está siendo aumentada. Evaluaciones periódicas de CK se recomiendan para pacientes que están valorados en la dosis de 10/80 mg. No hay garantía de que ese monitoreo evitará la miopatía. Muchos de los pacientes que han desarrollado rabdomiólisis durante el tratamiento con simvastatina habían tenido historias médicas complicadas, incluyendo insuficiencia renal por lo general como consecuencia de diabetes mellitus de larga data. Estos pacientes que toman ezetimiba + simvastatina merecen una vigilancia más estricta.

El tratamiento con ezetimiba + simvastatina debe interrumpirse temporalmente unos cuantos días antes a una cirugía mayor programada y cuando se produce alguna condición médica o quirúrgica importante. En el estudio reducción mejorada de los desenlaces: ensayo internacional sobre la eficacia de vytorin (improve-it), 18.144 pacientes con EC se aleatorizaron para recibir ezetimiba + simvastatina 10/40 mg diarios (n = 9067) o simvastatina 40 mg diarios (n = 9077). Durante una mediana de seguimiento de 6,0 años, la incidencia de miopatía fue de 0,2% para ezetimiba + simvastatina y 0,1% para simvastatina, donde miopatía se definió como una debilidad o dolor muscular inexplicable con una CK sérica > 10 veces el ULN o dos observaciones consecutivas de CK > 5 y < 10 veces el ULN. La incidencia de rabdomiólisis fue de 0,1% para ezetimiba + simvastatina y 0,2% para simvastatina, en la que rabdomiólisis se definió como una debilidad o dolor muscular inexplicable con una CK sérica > 10 veces el ULN con evidencia de lesión renal, >5 x ULN y < 10 x ULN sobre dos ocasiones consecutivas con evidencia de daño renal o CK >10.000 UI/L sin evidencia de daño renal.

En un estudio clínico en el cual cerca de 9000 pacientes con enfermedad renal crónica, fueron elegidos al azar, para la administración de ezetimiba + simvastatina 10/20 mg/día (n = 4650) o placebo (n = 4620) (seguimiento promedio de 4.9 años), la incidencia de miopatía/rabdomiólisis fue de 0.2% para ezetimiba + simvastatina y del 0.1% para el placebo. En un estudio clínico en el cual pacientes en alto riesgo de enfermedad cardiovascular fueron tratados con simvastatina 40 mg/día (mediana de seguimiento de 3.9 años), la incidencia de miopatía fue aproximadamente 0.05% para pacientes no chinos (n = 7367) en comparación con 0.24% para pacientes chinos (n = 5468). Dado que la única población asiática evaluada en este estudio clínico fue china, se debe tener precaución cuando se prescribe ezetimiba + simvastatina a pacientes asiáticos y debe emplearse la dosis necesaria más baja. Los comprimidos contienen lactosa. Los pacientes con intolerancia hereditaria a la galactosa, insuficiencia de lactasa de Lapp o malabsorción de glucosa y galactosa no deben tomar este medicamento.

DOSIS Y VÍA DE ADMINISTRACIÓN:

Vía de administración: Oral.

Posología y dosificación: El paciente debe estar en una dieta hipolipemiante estándar antes de recibir LOWCOL® y debe continuar con esta dieta durante el tratamiento con LOWCOL®. La dosificación se debe individualizar de acuerdo con el nivel C-LDL basal, la meta recomendada de la terapia, y la respuesta del paciente. LOWCOL® se debe tomar como una monodosis diaria en la noche, con o sin alimentos. En pacientes con hiperlipidemia primaria o hiperlipidemia mixta, el rango de dosis es de 10/10 mg/día hasta 10/80 mg/día. La dosis de inicio usual recomendada es de 10/20 mg/día. Se puede considerar el inicio de la terapia con 10/10 mg/día para pacientes que requieren reducciones del C-LDL menos agresivas. Los pacientes que requieren una mayor reducción en C-LDL (más del 55%) se pueden iniciar en 10/40 mg/día. Después de la iniciación o titulación de LOWCOL®, los niveles lipídicos se deben analizar después de 2 semanas o más y ajustar la dosis, si es necesario. Debido al incremento en el riesgo de miopatía, incluyendo rabdomiólisis (particularmente durante el primer año de tratamiento), el uso de la dosis de 10/80 mg de LOWCOL® se debe restringir a los pacientes que hayan estado tomando ezetimiba + simvastatina 10/80 mg de forma crónica (por ejemplo, durante 12 meses o más) sin evidencia de toxicidad muscular.

Pacientes con enfermedad cardiaca coronaria: En el estudio de reducción del riesgo de eventos cardiovasculares (Improve-it), la dosis de inicio fue de 10/40 mg una vez al día en la noche. La dosis de 10/80 mg solamente es recomendada cuando se espera que los beneficios superen los potenciales riesgos.

Pacientes con deterioro renal/enfermedad renal crónica: En pacientes con insuficiencia renal leve (TFG estimada 60 mL/min/1,73 m2), no es necesario el ajuste de la dosis. En pacientes con enfermedad renal crónica y tasa estimada de filtración glomerular 60 mL/min/1,73 m2, la dosis de LOWCOL® es de 10/20 mg una vez al día en la noche. En esos pacientes, el uso de dosis más altas se debe monitorear de cerca.

Coadministración con fenofibrato: La dosis de LOWCOL® cuando es utilizada concomitantemente con fenofibrato es de 10/10 mg/día o 10/20 mg/día.

Pacientes con hipercolesterolemia familiar homocigótica: La dosificación recomendada de LOWCOL® en los pacientes con hipercolesterolemia familiar homocigótica es de 10/40 mg/día o 10/80 mg/día en la noche. La dosis de 10/80 mg aplica únicamente cuando se espera que los beneficios superen los riesgos potenciales.

En esos pacientes, LOWCOL® se debe usar concomitantemente con otros tratamientos reductores de los lípidos (por ejemplo, LDL-aféresis) o si no se dispone de esos otros tratamientos. En pacientes que toman lomitapida de forma concomitante con LOWCOL®, la dosis no debe exceder 10/40 mg/día. Uso en adultos mayores: no es necesario hacer ningún ajuste de la dosificación en los pacientes de edad avanzada.

Uso en pacientes pediátricos (de 10 a 17 años de edad): La dosis inicial recomendada es de 10/10 mg una vez al día en la noche. El rango de dosis recomendado es de 10/10 mg/día hasta una dosis máxima de 10/40 mg/día. La dosis debe ser individualizada de acuerdo con la meta de la terapia recomendada. No se recomienda el tratamiento con LOWCOL® en niños menores de 10 años de edad.

Uso en pacientes con deterioro hepático: No es necesario hacer ningún ajuste de la dosificación en los pacientes con insuficiencia hepática leve (puntuación de Child-Pugh de 5 o 6). No se recomienda el tratamiento con LOWCOL® en pacientes con insuficiencia hepática moderada (puntuación de Child-Pugh de 7 a 9) o severa (puntuación de Child-Pugh mayor de 9).

Coadministración con otros medicamentos: LOWCOL® se debe administrar ≥ 2 horas antes o ≥ 4 horas después de administrar un secuestrante de ácidos biliares. En los pacientes que estén tomando amiodarona, verapamilo, diltiazem, o productos que contienen elbasvir o grazoprevir concomitantemente con LOWCOL®, la dosis no debe exceder 10/20 mg/día. En los pacientes que estén tomando amlodipino concomitantemente con LOWCOL®, las dosis no deben exceder 10/40 mg/día. La seguridad y efectividad de la administración de LOWCOL® con fibratos, excepto con fenofibrato, no han sido estudiadas. Por lo tanto, la combinación con fibratos, excepto fenofibrato, debe evitarse.

MANIFESTACIONES Y MANEJO DE LA SOBREDOSIFICACIÓN O INGESTA ACCIDENTAL:

Sobredosificación:

Ezetimiba: En ensayos clínicos, la administración de 50 mg/día de ezetimiba a 15 sujetos sanos durante un periodo de hasta 14 días o 40 mg/día a 18 pacientes con hipercolesterolemia primaria durante un periodo de hasta 56 días fue por lo general bien tolerada. Se han comunicado algunos casos de sobredosis; la mayoría no se han asociado con experiencias adversas. Las reacciones adversas comunicadas no han sido graves. En animales, no se observó toxicidad después de la administración de dosis orales únicas de 5.000 mg/kg de ezetimiba en ratas y ratones y 3.000 mg/kg en perros.

Simvastatina: Se han notificado algunos casos de sobredosis; la dosis máxima tomada fue de 3,6 g. Todos los pacientes se recuperaron sin secuelas.

PRESENTACIÓN:

Caja por 10 tabletas.

Reg. San. INVIMA 2024-0021633.

NOVAMED S.A.S.

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