COMPOSICIÓN: Cada mL contiene bimatoprost 0,10 mg.

Ingrediente activo: Bimatoprost.

Excipientes: Cloruro de benzalconio 0.2 mg cloruro de sodio, fosfato de sodio dibásico heptahidratado, ácido cítrico monohidrato, ácido clorhídrico o hidróxido de sodio para ajustar el pH, agua purificada.

Número de gotas/mL: 36.

INDICACIONES: Reducción de la presión intraocular elevada (IOP) en pacientes con glaucoma o con hipertensión ocular que no pueden ser controlados adecuadamente con la monoterapia tópica con bloqueadores beta.

MECANISMO DE ACCIÓN: Bimatoprost es una prostamida o análogo sintético de la prostaglandina. Se piensa que disminuye la presión intraocular por incremento en el flujo del humor acuoso a través de los sistemas de drenaje trabecular y uveoescleral.

FORMA FARMACÉUTICA: Solución oftálmica estéril.

CONTRAINDICACIONES: Hipersensibilidad al ingrediente activo o cualquiera de los componentes de la fórmula.

EMBARAZO Y LACTANCIA: Debe ser administrado durante el embarazo únicamente si el beneficio potencial para la madre justifica el riesgo potencial para el feto. Se desconoce si la solución del LUMIGAN® RC es excretada en la leche materna humana, aunque en estudios realizados en animales, se ha demostrado que bimatoprost es excretado en la leche materna. Como muchos medicamentos son excretadas en la leche materna humana, se deberá ejercer precaución al administrar LUMIGAN® RC a mujeres lactantes.

REACCIONES ADVERSAS: La frecuencia se definió así: Muy Común (= 1/10); Común (= 1/100 y < 1/10); Poco común (= 1/1,000 y < 1/100); Raro (= 1/10,000 y < 1/1,000); Muy raro (<1/10,000).

Desórdenes oculares

Muy Común: Hiperemia ocular/conjuntival.

Común: Irritación ocular, Eritema de los párpados, Prurito ocular, Prurito de los párpados, Crecimiento de las pestañas, Queratitis punteada.

Desórdenes de la piel y del tejido subcutáneo

Común: Hipertricosis, Hiperpigmentación de la piel.

Desórdenes generales y condiciones del sitio de administración

Común: Irritación en el sitio de instilación.

ESTUDIOS CLÍNICOS

LUMIGAN® RC 0.1 mg/mL: En un estudio de Fase 2 de 5 días de ojo paralelo, doblemente enmascarado en pacientes con glaucoma o hipertensión ocular LUMIGAN® 0.03% se comparó con bimatoprost en concentraciones que fluctuaron entre el 0.01% y el 0.02% en una nueva fórmula que contenía 200 ppm de BAK (LUMIGAN® 0.3% contiene 50 ppm de BAK). El objetivo de este estudio fue determinar si las fórmulas en evaluación podrían conseguir el mismo control de la PIO reduciendo además los eventos oculares adversos en comparación con LUMIGAN® 0.03%. En este estudio, bimatoprost al 0.01% (200 ppm de BAK) no mostró diferencias clínicamente relevantes en cuanto a reducción de la PIO y mejoró la seguridad/tolerabilidad ocular en comparación con LUMIGAN® 0.03%, por lo que se escogió esta concentración para la evaluación posterior. En un estudio básico de 12 meses se demostró que la solución de gotas oftálmicas LUMIGAN® RC 0.1 mg/mL (bimatoprost 0.01%), administrada una vez al día, es una terapia efectiva para la reducción de la presión intraocular. Bimatoprost al 0.01% no fue inferior a LUMIGAN® 0.03% el límite superior de los intervalos de confianza - ICs (del 95% o del 97.5% según el procedimiento de Hochberg) de la diferencia entre los tratamientos en la PIO promedio estuvo dentro del margen de 1.50 mmHg en todos los puntos de medición (17/17). Ambos tratamientos demostraron reducciones promedio estadística y clínicamente importantes en relación con la PIO de la línea de base en todos los puntos de medición de control (p < 0.001).

Los cambios promedio en relación con la PIO de la línea de base fluctuaron entre -5.2 y -7.8 mmHg con bimatoprost al 0.01%, y de entre -5.6 y -8.0 mmHg con LUMIGAN® 0.03% En todas las visitas, los valores diurnos de la PIO con Bimatoprost al 0.01%, medidos durante el periodo de estudio de 12 meses, no difi rieron en más de 1.1 mmHg durante todo el día y nunca fueron mayores a 17.9 mmHg. En un estudio de grupo paralelo, controlado con vehículo y con una duración de un mes sobre la seguridad y la eficacia de la solución oftálmica de bimatoprost al 0.01% administrada una vez al día (QD) en pacientes con glaucoma o hipertensión ocular cuya presión intraocular fue previamente controlada con latanoprost al 0.005%, Bimatoprost al 0.01% redujo significativamente la PIO en relación con la línea de base tratada con latanoprost y esta variación fue superior al vehículo en todos los puntos de medición. Además, la diferencia entre los grupos en cuanto a la variación pico promedio en la hiperemia macroscópica de la línea de base tratada con latanoprost fue inferior a 0.5 grados, cumpliendo con el criterio de no inferioridad pre-especificado, y por lo tanto, bimatoprost al 0.01% no fue inferior al vehículo. El perfil de seguridad indica que los dos tratamientos fueron bien tolerados.

Absorción y exposición sistémica al medicamento: Bimatoprost penetra bien la córnea y la esclera humana in vitro. El coeficiente de permeabilidad corneal promedio fue de 3.24 x 10-6 cm/seg. Bimatoprost penetró el tejido escleral humano mejor que el tejido corneal con un coeficiente de permeabilidad escleral promedio de 14.5 x 10-6 cm/seg (Informe del Estudio PK-1993-078). Después de la administración ocular, la exposición sistémica de bimatoprost es muy baja sin acumulación con respecto al tiempo. Después de la administración ocular una vez al día de 1 gota de bimatoprost al 0.03% en los dos ojos de sujetos sanos durante 2 semanas, las concentraciones en sangre alcanzaron su pico en el término de 10 minutos después de la dosificación y declinaron por debajo del límite inferior de detección (0.025 ng/mL) en el plazo de 1.5 horas después de la dosificación. Los valores promedio de la Cmáx y de la AUC0-24horas fueron similares en los días 7 y 14 con aproximadamente 0.08 ng/mL y 0.09 ng•hora/mL respectivamente, lo que indica que la concentración estable del medicamento se alcanzó durante la primera semana de dosificación ocular (Informes de los Estudios 192924-046 y PK-98-119).

Se midieron las concentraciones en sangre de bimatoprost de pacientes con glaucoma o hipertensión ocular en 3 estudios de Fase 2 de la seguridad y la eficacia (N=88 en el tratamiento una vez al día y N=89 en el tratamiento dos veces al día). Las muestras se recolectaron aproximadamente 5 minutos después de la dosis nocturna el día 0 y a los 3, 6 y 12 meses. Las concentraciones en sangre de bimatoprost fueron similares a las que se observaron en sujetos normales sanos y no se presentó ninguna acumulación sistémica importante del medicamento con respecto al tiempo. El metabolito ácido C-1 (AGN 191522) fue típicamente no medible en las muestras de sangre de estos estudios (Informes de los Estudios 192024-008, 192024-009, PK-00-038 y PK-00-039).

Distribución: Bimatoprost es moderadamente distribuido en los tejidos del cuerpo y el volumen sistémico de distribución en los seres humanos en estado estable fue de 0.67 L/kg. En la sangre humana, bimatoprost reside principalmente en el plasma (Informes de los Estudios 192024-005 y PK-99-001). Bimatoprost se unió aproximadamente en un 88% a las proteínas del plasma humano en concentraciones que fluctuaron entre 1 y 250 ng/mL de una forma independiente de la concentración. (Nota: La concentración libre del medicamento se utilizó para calcular el margen de seguridad de bimatoprost entre la especie). Hasta el 20% de bimatoprost se unió de manera reversible a la melanina sintética en concentraciones que fluctuaron entre 0.2-100 µg/mL, de una forma también independiente de la concentración (Informes de los Estudios PK-98-126, PK-99-045 y PK-99-121).

Metabolismo: Bimatoprost no es metabolizado ampliamente en el ojo humano (Informe del Estudio BIO-95-087) y es la especie circulante principal en la sangre una vez llega a la circulación sistémica después de la dosificación ocular. Bimatoprost experimenta luego glucuronidación, hidroxilación, N-deetilación y desamidación para formar una variedad diversa de metabolitos. Los conjugados glucurónidos de bimatoprost son el metabolito más abundante excretado en la orina y las heces (Informes de los Estudios PK-95-013; PK-97-004; PK-99-037; PK-99-113 y PK-99-047). Existe evidencia de que la hidrólisis de bimatoprost en la forma de ácido libre no es un prerrequisito para su actividad hipotensiva ocular (Krauss y Woodward, 2004; Cantor y otros, 2007).

Los efectos del tratamiento con bimatoprost sobre las enzimas hepáticas metabolizadoras del medicamento se investigaron en ratas y monos después de un mes de administración intravenosa diaria. Las exposiciones sistémicas del medicamento fueron como mínimo 4,000 veces mayores que las observadas en los seres humanos después de la administración oftálmica una vez al día. Se determinó que bimatoprost no tuvo ningún efecto importante sobre ninguna de las actividades de las enzimas microsómicas hepáticas en monos cinomolgos. En las ratas hembra, se observó un aumento de la actividad de la UDP-glucuronosil transferasa. En las ratas macho, los únicos hallazgos fueron una reducción marginal del índice de 16ß-hidroxilación de la testosterona. No se espera que ninguna de estas observaciones tenga alguna consecuencia clínicamente importante en los seres humanos (Informe del Estudio PK-99-100).

Eliminación: Después de la dosis intravenosa de bimatoprost radioetiquetado (3.12 µg/kg) a seis sujetos sanos, la concentración máxima en sangre promedio de radioactividad total fue de 14.5 ng-eq/mL. La radioactividad total fe eliminada del cuerpo con una vida media corta de 1.74 horas. La concentración en sangre de bimatoprost intacto fue de 12.2 ng/mL en el máximo y declinó rápidamente con una vida media de eliminación de 0.771 horas (aproximadamente 45 minutos). Las concentraciones en sangre del AGN 191522, el metabolito ácido C-1, fueron mucho menores que las de bimatoprost porque la concentración pico fue de 0.12 ng/mL. La eliminación total de la sangre (Clb) de bimatoprost inmodificado fue de 1.50 L/h/kg (Informes de los Estudios 192024-005 y PK-99-001).

El 67% de la dosis administrada de bimatoprost fue excretada en la orina con solo una fracción mínima excretada como fármaco inalterado. El 25% de la dosis fue recuperada en las heces, de los cuales el 15%-40% fueron eliminados como fármaco inalterado (Informes de los Estudios 192024-005 y PK-99-001).

Estudios farmacocinéticos adicionales en animales como respaldo de LUMIGAN® RC (0.01%): Para soportar el registro de la solución oftálmica de bimatoprost al 0.01%/BAK 200 ppm, se realizaron 4 estudios farmacocinéticos para evaluar la absorción ocular de bimatoprost al 0.01% utilizando cultivos primarios de epitelios corneales de conejo in vitro (Informe del Estudio PK-04-168), y la absorción ocular en conejos Neozelandeses Blancos (Informe del Estudio PK-04-163) y en conejos Dutch Belted (Informes de los Estudios PK-06-108 y PK-07-086) en vivo.

Utilizando los métodos tanto in vitro como en vivo, se determinó que el aumento de la concentración de BAK en LUMIGAN® mejoró la absorción ocular de bimatoprost y redujo la exposición sistémica a bimatoprost.

PRECAUCIONES Y ADVERTENCIAS: Antes de iniciar el tratamiento a los pacientes se les debe informar sobre la posibilidad de crecimiento de las pestañas, oscurecimiento de la piel de los párpados y aumento de la pigmentación del iris, puesto que estos efectos se han observado durante el tratamiento con LUMIGAN®. Algunos de estos cambios podrían ser permanentes y podrían conducir a diferencias en cuanto la apariencia entre los ojos cuando solo se trata un ojo.

Debe ser usado con precaución en pacientes con daño renal hepático.

LUMIGAN® RC contiene cloruro de benzalconio, el cual puede ser absorbido por los lentes de contacto blandos. Estos deben ser retirados antes de la administración y reinsertados al menos 15 minutos después de la administración.

Debe utilizarse con precaución en pacientes con inflamaciones intraoculares activas (como por ejemplo, uveítis) porque la inflamación se puede exacerbar.

DOSIS Y ADMINISTRACIÓN: La dosis recomendada es una gota en el(los) ojo(s) afectado(s) una vez al día, en la noche. La dosis de LUMIGAN® RC no debe excederse de una vez al día puesto que se ha demostrado que la administración más frecuente podría disminuir el efecto de reducción de la presión intraocular.

LUMIGAN® RC se puede utilizar concomitantemente con otros medicamentos oftálmicos tópicos para reducir la presión intraocular. Si se está utilizando más de un medicamento oftálmico tópico, cada uno se debe administrar con un intervalo mínimo de cinco (5) minutos.

SOBREDOSIS: No se cuenta con información disponible sobre sobredosis en seres humanos. Si se presenta sobredosis, el tratamiento debe ser sintomático y de soporte.

SEGURIDAD PRECLÍNICA

Estudios de toxicidad aguda y crónica: Los efectos en los estudios no clínicos solo se observaron con exposiciones consideradas lo suficientemente excesivas respecto a la exposición máxima en humanos, lo que indica poca relevancia para el uso clínico.

Estudio de la mutagenicidad: Bimatoprost no fue ni mutagénico ni clastogénico en la prueba de Ames, en la prueba de linfoma de ratón, ni en las pruebas de micronúcleos de ratón en vivo (Informes de los Estudios G95BN52.503003, G95BN52.702005, y 19471-0-455OECD).

Estudio de la carcinogénesis: Bimatoprost no fue carcinogénico ni en los ratones ni en las ratas cuando fue administrado por medio de sonda oral en dosis de hasta 2 mg/kg/día y 1 mg/kg/día respectivamente (aproximadamente 192 y 291 veces la exposición máxima recomendada en los humanos con base en los niveles del AUC en sangre después de la administración oftálmica tópica, respectivamente) durante 104 semanas (Informes de los Estudios ALG 053/984511 y ALG 058/984512).

Estudios de la fertilidad: No se presentó alteración de la fertilidad en las ratas cuando los machos fueron tratados durante 70 días antes de la cohabitación y las hembras fueron tratadas durante 15 días antes de la cópula (Informe del Estudio 1801-013).

Se observó el tratamiento que se continúo en los machos hasta la copulación y en las hembras hasta el día 7 de gestación. La dosis más alta (0.6 mg/kg/día) consiguió una exposición sistémica que fue 103 veces la observada en los humanos tratados con 1 gota de bimatoprost al 0.03% en cada ojo una vez al día durante 2 semanas.

Estudios de la teratogenicidad: Bimatoprost administrado oralmente en dosis de hasta 0.3 o 0.6 mg/kg/día a ratas preñadas durante el día 6 de gestación hasta el día 17 causó aborto pero no efectos en el desarrollo relacionados con el medicamento (Informe del Estudio 1801-018). Este efecto se observó también en los ratones que recibieron 0.3 mg/kg/día durante el día 6 de gestación hasta el día 15. El nivel de efectos adversos no observables (NOAEL) en las madres con bimatoprost fue de 0.1 o 0.3 mg/kg/día en los ratones o ratas, respectivamente. El aborto se previó como un efecto farmacológico específico de los roedores. La dosis de menor efecto de 0.3 o 0.6 mg/kg en los ratones y ratas, respectivamente, consiguió una exposición sistémica (AUC) que fue como mínimo 33 o 103 veces mayor respectivamente, que la observada en los humanos tratados con el régimen clínico previsto (después de la administración oftálmica tópica de bimatoprost al 0.03%).

El tratamiento de las ratas hembra F0 a las que les administraron 0.3 mg/kg/día (en una exposición sistémica estimada en 41 veces la dosis clínica prevista) o mayor causó toxicidad materna como lo evidenció la reducción de la duración de la gestación, el aumento de la reabsorción tardía, la muerte fetal y la mortalidad posnatal y el peso corporal reducido de las crías (un efecto farmacológico específico de los roedores) (Informe del Estudio TX99057/1801-020). No se observaron efectos sobre el desarrollo posnatal ni en el desempeño copulativo de la descendencia F1 en los grupos tratados con dosis tan altas de hasta 0.1 mg/kg/día. La función neurocomportamental, los parámetros de la sección de cesárea y los parámetros de la camada en las ratas F1 no se vieron afectados por dosis de hasta 0.3 mg/kg/día.

PRESENTACIÓN: LUMIGAN® RC se encuentra disponible en caja con frasco gotero en polietileno 3 mL.

Muestra médica: 1,5 mL.

(Reg. San. INVIMA 2010M-0011385).

Vigencia: 12-Sep-2015.

Titular:

Allergan Inc.

2525 Dupont Drive - P.O. Box 19354

Irvine CA 92623-9534 - U.S.A

Fabricante:

Allergan Productos Farmacéuticos Ltda.

Con domicilio en Brasil

Importador:

ALLERGAN DE COLOMBIA S.A.

Bogotá. D.C - Colombia

CONDICIONES DE ALMACENAMIENTO: Temperatura inferior a 30 °C.

Venta con fórmula médica.

TIEMPO DE VIDA ÚTIL: Se asigna un tiempo de vida útil de 2 años a partir de la fecha de fabricación.

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