COMPOSICIÓN: Formulación intravenosa

MabThera i.v. viales monodosis que contienen rituximab en concentraciones de 100 mg/10 ml y 500 mg/50 ml.

Formulación subcutánea

MabThera s.c. viales monodosis.que contienen rituximab en concentración de 1400 mg/11.7 mL. MabThera s.c. contiene hialuronidasa humana recombinante (rHuPH20).

Los demás excipientes se describen de conformidad con los requisitos locales.

INDICACIONES TERAPÉUTICAS:

Formulación i.v. y s.c.

Linfoma no hodgkiniano: MabThera i.v./s.c. está indicado para el tratamiento de:

— Pacientes con linfoma no hodgkiniano (LNH) de bajo grado o folicular de linfocitos B CD20+ recidivante o resistente a la quimioterapia;

— pacientes con linfoma folicular en estadio III-IV no tratado anteriormente, en combinación con quimioterapia;

— pacientes con linfoma folicular como terapia de mantenimiento después de la respuesta al tratamiento de inducción;

— pacientes con LNH difuso de linfocitos B grandes CD20+ en combinación con el régimen de quimioterapia CHOP (ciclofosfamida, doxorubicina, vincristina y prednisona).

Formulación i.v.

Leucemia linfocítica crónica: MabThera i.v./s.c. en combinación con quimioterapia está indicado en el tratamiento de pacientes con leucemia linfocítica crónica (LLC) que no han recibido previamente tratamiento y LLC recidivante o resistente al tratamiento.

Artritis reumatoide: MabThera i.v. en combinación con metotrexato está indicado en pacientes adultos para:

el tratamiento de la artritis reumatoide activa de moderada a grave cuando la respuesta a los fármacos antirreumáticos modificadores de la enfermedad (FAME), incluido el metotrexato, haya sido inadecuada;

— el tratamiento de la artritis reumatoide activa de moderada a grave en pacientes con respuesta inadecuada o intolerancia a uno o más inhibidores del factor de necrosis tumoral (TNF).

— Se ha demostrado que MabThera i.v. reduce la velocidad de progresión del daño articular determinada radiográficamente, mejora la función física e induce una respuesta clínica importante, cuando se administra con metotrexato.

Vasculitis asociada a ANCA (VAA): MabThera/Rituximab está indicado en combinación con glucocorticoides para el tratamiento de los pacientes con vasculitis asociada a anticuerpos anticitoplasma de neutrófilo (ANCA) gravemente activa.

USO EN POBLACIONES ESPECIALES:

Mujeres y hombres con posibilidad de procrear

Formulaciones intravenosa y subcutánea

Fecundidad: No se han llevado a cabo estudios preclínicos de la fecundidad.

Datos en animales: Los estudios de toxicidad en el desarrollo realizados en el macaco cangrejero no han revelado ningún indicio de embriotoxicidad intrauterina. En crías recién nacidas cuyas progenitoras fueron expuestas a MabThera, se observó una depleción de poblaciones de linfocitos B durante la fase posnatal.

Formulación subcutánea: Estudios farmacocinéticos y de toxicología realizados en animales evidencian una reducción del peso fetal y un aumento del número de resorciones después de la inyección de rHuPH20 cuando la exposición sistémica materna es comparable a la que se alcanza después de la administración accidental de una inyección i.v. rápida de un vial único de la formulación s.c. de MabThera en el ser humano, basándose en las presuposiciones más conservadoras posibles.

Anticoncepción: Las mujeres en edad de concebir deben utilizar métodos anticonceptivos eficaces durante el tratamiento con MabThera y durante 12 meses después de su conclusión.

Embarazo

Formulaciones intravenosa y subcutánea: Se sabe que las inmunoglobulinas IgG atraviesan la barrera placentaria.

No se han estudiado en ensayos clínicos las cifras de linfocitos B en neonatos humanos tras la exposición materna a MabThera. Aunque no hay datos adecuados y bien controlados de estudios en embarazadas, se han notificado casos de depleción transitoria de linfocitos B y linfocitopenia en algunos lactantes cuyas madres estuvieron expuestas al rituximab durante el embarazo. Por ello, MabThera no debe administrarse a mujeres embarazadas, salvo que los posibles beneficios superen a los riesgos.

Formulación subcutánea: La formulación s.c. contiene hialuronidasa humana recombinante (rHuPH20) (v. Composición cualitativa y cuantitativa).

Lactancia: La IgG materna pasa a la leche y se ha señalado que el rituximab se excreta, en concentraciones bajas, en la leche materna humana. Dado que se desconoce la trascendencia clínica que pueda tener esto, MabThera no debe administrarse a mujeres lactante.

Uso en pediatría: No se han establecido la seguridad ni la eficacia de MabThera en pacientes pediátricos. Se han observado casos de hipogammaglobulinemia en pacientes pediátricos tratados con MabThera, algunos de los cuales fueron graves y requirieron tratamiento sustitutivo con inmunoglobulinas a largo plazo (v. Reacciones adversas, Ensayos clínicos). No se conocen las consecuencias de la depleción prolongada de linfocitos B en pacientes pediátricos.

Uso en geriatría: No se han establecido la seguridad ni la eficacia de MabThera en pacientes geriátricos.

Insuficiencia renal: No se han establecido la seguridad ni la eficacia de MabThera en pacientes con insuficiencia renal.

Insuficiencia hepática: No se han establecido la seguridad ni la eficacia de MabThera en pacientes con insuficiencia hepática.

DATOS FARMACÉUTICOS:

Conservación

Formulaciones intravenosa y subcutánea: Este medicamento no debe usarse después de la fecha de caducidad, indicada con «VEN» en el envase.

Formulación intravenosa: Los viales se conservarán a 28 °C (en un refrigerador). No debe congelarse. El envase debe mantenerse en el acondicionamiento externo para protegerlo de la luz.

Desde el punto de vista microbiológico, la solución para infusión preparada debe usarse inmediatamente. Si no se utiliza de inmediato, los periodos y las condiciones de conservación antes usarlo son responsabilidad del usuario; normalmente no debería conservarse durante más de 24 horas a 2-8°C, a no ser que la dilución se haya realizado en condiciones asépticas controladas y validadas.

Formulación subcutánea: Debe conservarse en un refrigerador (2-8 ºC). No debe congelarse. El envase debe mantenerse en el acondicionamiento externo para protegerlo de la luz.

Desde el punto de vista microbiológico, el producto diluido debe usarse inmediatamente. En el caso de que no se use de inmediato, la preparación debe realizarse en condiciones asépticas controladas y validadas. Los periodos y las condiciones de conservación antes de su uso son responsabilidad del usuario; normalmente no debería conservarse durante más de 48 horas a 2-8°C y 8 horas más a 30 ºC expuesto a luz diurna difusa.

CONTRAINDICACIONES:

Formulación i.v.

Contraindicaciones para el uso en Linfoma no-Hodgkin y Leucemia linfocítica crónica: Hipersensibilidad al principio activo o a proteínas murinas, o a alguno de los excipientes. Infecciones graves y activas. Pacientes en un estado inmunocomprometido grave.

Contraindicaciones para el uso en artritis reumatoide y vasculitis asociadas a ANCA (VAA): Hipersensibilidad al principio activo o a proteínas murinas, o a alguno de los excipientes. Infecciones graves, activas. Pacientes en un estado inmunocomprometido grave. Insuficiencia cardiaca grave (clase IV de la New York Heart Association) o enfermedades cardiacas graves no controladas.

Formulación s.c.: Hipersensibilidad al principio activo o a proteínas murinas, hialuronidasa, o a alguno de los excipientes. Infecciones graves y activas. Pacientes en un estado inmunocomprometido grave.

INSTRUCCIONES ESPECIALES DE USO, MANIPULACIÓN Y ELIMINACIÓN:

Formulación intravenosa: Para preparar MabThera se debe utilizar una aguja y una jeringa estériles. Extráigase la cantidad necesaria de MabThera en condiciones asépticas y dilúyase hasta una concentración calculada de rituximab de 1-4 mg/ml en una bolsa de infusión con solución salina al 0,9%, estéril y apirógena, o una solución de glucosa al 5%. Para mezclar la solución, invierta suavemente la bolsa de infusión para evitar que se forme espuma. Los medicamentos parenterales han de examinarse visualmente antes de su administración por si presentaran partículas o cambios de color.

Las soluciones de MabThera i.v. preparadas para la infusión permanecen física y químicamente estables durante 24 horas a 2-8 °C más otras 12 horas a temperatura ambiente.

Incompatibilidades: No se han descrito incompatibilidades entre MabThera i.v. y las bolsas o los equipos de infusión de cloruro de polivinilo o polietileno.

Formulación subcutánea: La solución de MabThera s.c. (una vez transferida del vial a la jeringa) es física y químicamente estable durante 48 horas a 2-8 ºC y 8 horas más a 30 ºC expuesta a la luz diurna difusa.

MabThera s.c. se presenta en viales monodosis con solución estéril, sin conservantes y apirógena. Para preparar MabThera se debe utilizar una aguja y una jeringa estériles.

Incompatibilidades: No se han observado incompatibilidades entre MabThera s.c. y el material de las jeringas de polipropileno o policarbonato o las agujas de acero inoxidable para la transferencia e inyección.

Formulaciones intravenosa y subcutánea:

Eliminación de los medicamentos no utilizados o caducados: La emisión de productos farmacéuticos al medio ambiente debe reducirse al mínimo. Evítese tirar los medicamentos por los desagües o a la basura doméstica, y utilícense los sistemas de recogida disponibles localmente.

En lo que respecta al uso y la eliminación de las jeringas y otros objetos punzocortantes medicinales, se seguirán estrictamente las siguientes indicaciones:

Nunca se deben reutilizar las agujas ni las jeringas.

Todas las agujas y las jeringas deben colocarse en un recipiente desechable para objetos punzocortantes.

Los productos medicinales o el material de desecho que no se haya utilizado se eliminarán de acuerdo con las normas locales.

EFECTOS SOBRE LA CAPACIDAD PARA CONDUCIR Y UTILIZAR MÁQUINAS: MabThera tiene un efecto nulo o desdeñable en la capacidad de conducir y utilizar máquinas.

PROPIEDADES Y EFECTOS FARMACOLÓGICOS:

Mecanismo de acción: Rituximab es un anticuerpo monoclonal quimérico, murino y humano, que se une específicamente al antígeno transmembranario CD20. Este antígeno se encuentra en los linfocitos pre-B y en los linfocitos B maduros, pero no en los hemocitoblastos, los linfocitos pro-B, los plasmocitos normales u otros tejidos normales. El antígeno CD20 se expresa en >95% de todos los LNH de linfocitos B. Este antígeno no se internaliza tras la unión al anticuerpo ni se elimina hacia al medio circundante desde la membrana celular. El CD20 no circula en el plasma como antígeno libre, de modo que no compite por la unión a los anticuerpos.

El rituximab se une al antígeno CD20 en los linfocitos B y desencadena reacciones inmunitarias que intervienen en la lisis de los linfocitos B. Entre los posibles mecanismos de la lisis celular se encuentran la citotoxicidad dependiente del complemento (CDC), la citotoxicidad celular dependiente de anticuerpos (CCDA) y la inducción de la apoptosis. Por último, en estudios in vitro se ha demostrado que el rituximab sensibiliza líneas de linfoma humano de linfocitos B resistente a fármacos a los efectos citotóxicos de algunos quimioterápicos.

La cifra de linfocitos B periféricos disminuyó hasta valores inferiores a los normales después de la primera dosis de MabThera. En pacientes que recibían tratamiento de neoplasias malignas hemáticas, la recuperación de la cifra de linfocitos B comenzó en un plazo de 6 meses desde el inicio del tratamiento, aunque en algunos pacientes llevó más tiempo (v. Reacciones adversas, Ensayos clínicos, Experiencia obtenida en ensayos clínicos en hematooncología).

En pacientes con AR, la duración de la depleción de linfocitos B periféricos fue variable. La mayoría de los pacientes recibieron más tratamiento antes de que se recuperara por completo la cifra de linfocitos B. Una pequeña proporción de pacientes mostraron una depleción prolongada de los linfocitos B periféricos, que se prolongó 2 años o más después de la administración de la última dosis de MabThera i.v.

En pacientes con GPA y con PAM, la cifra de linfocitos B CD19 en sangre periférica disminuyó hasta <10 células/ìl después de las dos primeras infusiones de rituximab y se mantuvo en ese nivel en la mayoría de los pacientes hasta el mes 6.

Ninguno de los 67 pacientes en los que se evaluó la presencia de anticuerpos humanos antimurinos (HAMA) presentó resultados positivos. De los 356 pacientes con LNH en los que se evaluaron los anticuerpos humanos antiquiméricos (HACA), el 1,1% (4 pacientes) presentaron un resultado positivo.

Farmacocinética en poblaciones especiales

Insuficiencia renal: No se dispone de datos farmacocinéticos en pacientes con insuficiencia hepática o renal.

Insuficiencia hepática: No se dispone de datos de farmacocinética en pacientes con insuficiencia hepática

REACCIONES ADVERSAS:

Ensayos clínicos: Experiencia obtenida en ensayos clínicos de hematooncología

Formulación intravenosa: En las tablas siguientes se resume la frecuencia de reacciones adversas (RA) notificadas en los estudios clínicos con MabThera i.v. en monoterapia o en asociación con quimioterapia. Estas RA se produjeron en estudios con un solo grupo o con una diferencia ≥2% en comparación con el grupo de referencia en al menos uno de los principales estudios clínicos aleatorizados. Las RA se han categorizado en las tablas de acuerdo con la incidencia más alta registrada en cualquiera de los estudios clínicos principales. Las RA se enumeran, dentro de cada grupo de frecuencia, por orden decreciente de gravedad. Las RA se definen, según la frecuencia, del siguiente modo: muy frecuente (≥1/10), frecuente (≥1/100 a <1/10) y poco frecuente (≥1/1.000 a <1/100).

MabThera i.v. en monoterapia y en la terapia de mantenimiento: Las RA de la tabla siguiente se basan en los datos de estudios con un solo grupo que incluyeron a 356 pacientes con linfoma de bajo grado o folicular que recibieron semanalmente MabThera en monoterapia como tratamiento o retratamiento del LNH. La tabla también contiene RA basadas en datos de 671 pacientes con linfoma folicular que recibieron MabThera como terapia de mantenimiento durante un periodo de hasta 2 años tras la respuesta al tratamiento de inducción inicial con CHOP, R-CHOP, R-CVP o R-FCM. Las RA se notificaron hasta 12 meses después de la monoterapia y hasta 1 mes después de la terapia de mantenimiento con MabThera i.v.

MabThera i.v. en combinación con quimioterapia en el LNH y la LLC: Las RA enumeradas en la tabla 2 se basan en los datos del grupo de MabThera i.v. obtenidos en ensayos clínicos comparativos que se produjeron además de las observadas en la monoterapia y la terapia de mantenimiento o con una frecuencia mayor: de 202 pacientes con linfoma difuso de linfocitos B grandes (LDLBG) tratados con R-CHOP, así como de 234 y 162 pacientes con linfoma folicular tratados con R-CHOP o R-CVP, respectivamente, y de 397 pacientes con LLC sin tratamiento previo y 274 con LLC recidivante o resistente al tratamiento que recibieron MabThera i.v. en combinación con fludarabina y ciclofosfamida (R-FC).

Los términos siguientes se han notificado como eventos adversos, aunque con una incidencia similar (diferencia entre los grupos <2%) o menor en los grupos de MabThera i.v. que en los grupos de referencia: hematotoxicidad, infección neutropénica, infección urinaria, choque séptico, sobreinfección pulmonar, infección de un implante, septicemia estafilocócica, infección pulmonar, rinorrea, edema pulmonar, insuficiencia cardíaca, trastorno sensitivo, trombosis venosa, mucositis (sin especificar), síndrome seudogripal, edema de las extremidades inferiores, fracción de eyección anormal, pirexia, deterioro de la salud física general, caída, fracaso multiorgánico, trombosis venosa profunda de las extremidades, hemocultivo positivo, control inadecuado de la diabetes mellitus.

El perfil de seguridad de MabThera i.v. en combinación con otras quimioterapias (por ejemplo, MCP, CHVP-IFN) es comparable al descrito para la combinación de MabThera y CVP, CHOP o FC en poblaciones equivalentes.

Formulación subcutánea: Las reacciones cutáneas locales, incluidas las reacciones en el lugar de la inyección, fueron muy frecuentes (≥1/10) en pacientes que recibieron MabThera s.c. En el estudio de fase III SABRINA (BO22334), se notificaron reacciones cutáneas locales hasta en el 23% de los pacientes que recibieron MabThera s.c. Las reacciones cutáneas locales más frecuentes en el grupo de MabThera s.c. fueron el eritema en el lugar de la inyección (13%), el dolor en el lugar de la inyección (8%) y el edema en el lugar de la inyección (4%). Se observaron eventos similares en el estudio SAWYER (BO25341), y se registraron hasta en el 42% de los pacientes del grupo de MabThera s.c. Las reacciones cutáneas locales más frecuentes fueron el eritema en el lugar de la inyección (26%), el dolor en el lugar de la inyección (16%) y la tumefacción en el lugar de la inyección (5%).

Los eventos que se observaron tras la administración s.c. fueron leves o moderados, salvo un paciente del estudio SABRINA que notificó una reacción cutánea local con una intensidad de grado 3 (exantema en el lugar de la inyección) y dos pacientes del estudio SAWYER que presentaron reacciones cutáneas locales de grado 3 (eritema en el lugar de la inyección, dolor en el lugar de la inyección y tumefacción en el lugar de la inyección). La mayor frecuencia de reacciones cutáneas locales de cualquier grado en el grupo de MabThera s.c. se registró en el primer ciclo s.c. (ciclo 2), y a continuación en el segundo; la incidencia disminuyó en las inyecciones posteriores.

Por lo demás, el perfil de seguridad de MabThera s.c. fue comparable al de la formulación i.v.

No se observaron casos de anafilaxia o de reacciones de hipersensibilidad graves, síndrome de liberación de citocinas o síndrome de lisis tumoral después de la administración s.c. durante el programa de desarrollo de MabThera s.c.

Información adicional sobre determinadas reacciones adversas graves

Formulación intravenosa

Reacciones relacionadas con la administración:

Monoterapia: tratamiento durante 4 semanas

En más del 50% de los pacientes de los ensayos clínicos se notificaron signos y síntomas indicativos de reacciones relacionadas con la infusión, que se observaron predominantemente durante la primera infusión. En asociación con la infusión de MabThera i.v. se han dado casos de hipotensión arterial, fiebre, escalofríos moderados e intensos, urticaria, broncoespasmo, sensación de hinchazón de la lengua o la garganta (angioedema), náuseas, fatiga, cefalea, prurito, disnea, rinitis, vómitos, rubefacción y dolor en el lugar de la enfermedad, como parte de un complejo sintomático relacionado con la infusión. También se han observado algunos rasgos de síndrome de lisis tumoral.

Tratamiento de combinación (R-CVP en el LNH; R-CHOP en el LDLBG, R-FC en la LLC): Se han observado reacciones graves relacionadas con la infusión hasta en el 12% de todos los pacientes en el primer ciclo de tratamiento con MabThera en combinación con quimioterapia. La incidencia de síntomas relacionados con la infusión disminuyó sustancialmente en las infusiones ulteriores, y en el octavo ciclo fue <1%. Se han descrito otras reacciones, como dispepsia, exantema, hipertensión arterial, taquicardia y ciertos rasgos del síndrome de lisis tumoral. También se han notificado casos aislados de infarto de miocardio, fibrilación auricular, edema pulmonar y trombocitopenia aguda reversible.

Formulación subcutánea: El riesgo de reacciones agudas relacionadas con la administración asociadas a la formulación s.c. de MabThera se evaluó en tres estudios clínicos.

En el estudio SparkThera (BP22333), no se notificaron reacciones graves relacionadas con la administración.

En el estudio SABRINA (BO22334), se notificaron reacciones graves relacionadas con la administración (grado ≥3) en 2 pacientes (2%) después de administrar MabThera s.c. Estos eventos consistieron en erupción en el lugar de la inyección y sequedad bucal de grado 3.

En el estudio SAWYER (BO25341), se notificaron reacciones graves relacionadas con la administración (grado ≥3) en 4 pacientes (5%) después de administrar MabThera s.c. Estos eventos consistieron en trombocitopenia de grado 4, y ansiedad, eritema en el lugar de la inyección y urticaria de grado 3.

Formulación intravenosa

Tratamiento de combinación con una infusión 90 minutos (R-CVP en el LNH folicular; R-CHOP en el LDLBG): En un estudio (U4391g) realizado para caracterizar la seguridad de las infusiones de 90 minutos de MabThera i.v. en pacientes que toleraron bien la primera infusión convencional de MabThera i.v., la incidencia de RRI de grado 3-4 el día de la infusión de MabThera i.v. de 90 minutos del ciclo 2 o el día siguiente fue del 1,1% en los 363 pacientes evaluables (IC 95%: 0,3-2,8%). La incidencia de RRI de grado 3 y 4 en cualquier ciclo (ciclos 2-8) con la infusión de 90 minutos fue del 2,8% (IC 95%: 1,3-5,0%). No se observaron RRI agudas mortales.

Infecciones

Monoterapia: tratamiento durante 4 semanas

MabThera i.v. indujo la depleción de los linfocitos B en el 70-80% de los pacientes, pero se asoció a una disminución de las inmunoglobulinas séricas sólo en una minoría de pacientes. El 30,3% de 356 pacientes presentaron infecciones bacterianas, víricas, micóticas y de causa desconocida, independientemente de la evaluación causal. En el 3,9% de los pacientes se registraron eventos infecciosos graves (de grado 3 o 4).

Terapia de mantenimiento (LNH) hasta 2 años

Durante el tratamiento con MabThera i.v. se observó una mayor frecuencia de infecciones en general, incluidas las infecciones de grado 3 y 4. No se observó toxicidad acumulada en lo que respecta a las infecciones notificadas durante el periodo de mantenimiento de 2 años.

Los datos de los ensayos clínicos incluyeron casos de leucoencefalopatía multifocal progresiva mortal, en pacientes con LNH, que tuvieron lugar después de la progresión de la enfermedad y el retratamiento (v. Advertencias y precauciones).

Tratamiento de combinación (R-CVP en el LNH; R-CHOP en el LDLBG, R-FC en la LLC): No se ha observado un aumento de la frecuencia de infecciones o infestaciones. Las infecciones más frecuentes fueron las infecciones de las vías respiratorias altas, que se registraron en el 12,3% de los pacientes tratados con R-CVP y en el 16,4% de los que recibieron CVP. Se notificaron infecciones graves en el 4,3% de los pacientes tratados con R-CVP y en el 4,4% de los que recibieron CVP. No se notificó ninguna infección potencialmente mortal en este estudio.

En el estudio de R-CHOP, la incidencia global de infecciones de grado 2-4 fue del 45,5% en el grupo de R-CHOP y del 42,3% en el grupo de CHOP. Las infecciones micóticas de grado 2-4 fueron más frecuentes en el grupo de R-CHOP (4,5% frente al 2,6% en el grupo de CHOP); esta diferencia se debió a una mayor incidencia de candidiasis localizadas durante el periodo de tratamiento. La incidencia de herpes zóster de grado 2-4 fue también mayor en el grupo de R-CHOP (4,5%) que en el grupo de CHOP (1,5%). La proporción de pacientes con infecciones o neutropenia febril de grado 2-4 fue del 55,4% en el grupo de R-CHOP y del 51,5% en el grupo de CHOP.

En los pacientes con LLC, la incidencia de hepatitis B de grado 3 y 4 (reactivación e infección primaria) fue del 2% en el grupo de R-FC y del 0% en el grupo de FC.

Eventos hemáticos

Monoterapia: tratamiento durante 4 semanas

Se notificaron casos de neutropenia grave (grado 3-4) en el 4,2% de los pacientes; de anemia grave, en el 1,1%, y de trombocitopenia grave, en el 1,7%.

Terapia de mantenimiento (LNH) hasta 2 años: En comparación con el grupo de observación, en el grupo de MabThera i.v. se encontró una mayor incidencia de leucopenia de grado 3 y 4 (2% y 5%, respectivamente) y de neutropenia de grado 3 y 4 (4% y 10%, respectivamente). La incidencia de trombocitopenia de grado 3 y 4 fue baja (1% en el grupo de observación y <1% en el grupo de MabThera i.v.). En aproximadamente la mitad de los pacientes con datos sobre la recuperación de los linfocitos B después del tratamiento de inducción con MabThera i.v. transcurrieron 12 o más meses hasta que se normalizaron las cifras de linfocitos B.

Tratamiento de combinación (R-CVP en el LNH; R-CHOP en el LDLBG, R-FC en la LLC): Durante el tratamiento en los estudios de MabThera i.v. en asociación con quimioterapia, se registró generalmente mayor incidencia de leucopenia de grado 3-4 (R-CHOP 88% frente a CHOP 79%; R-FC 23% frente a FC 12%) y de neutropenia (R-CVP 24% frente a CVP 14%; R-CHOP 97% frente a CHOP 88%; R-FC 30% frente a FC 19% en pacientes con LLC no tratada previamente) que con la quimioterapia sola. Ahora bien, la mayor incidencia de neutropenia en los pacientes tratados con MabThera y quimioterapia no se asoció a una incidencia más alta de infecciones e infestaciones en comparación con los que recibieron sólo quimioterapia. En estudios de la LLC no tratada previamente y la LLC recidivante o resistente al tratamiento se ha observado que en algunos casos la neutropenia fue prolongada o se manifestó tardíamente después del tratamiento en el grupo de MabThera i.v. más FC.

No se observaron diferencias importantes entre los grupos por lo que respecta a la anemia o la trombocitopenia de grado 3 y 4. En el estudio sobre el tratamiento de primera línea de la LLC, se notificaron casos de anemia de grado 3 y 4 en el 4% de los pacientes tratados con R-FC frente al 7% de los que recibieron FC, y trombocitopenia de grado 3 y 4 en el 7% de los pacientes del grupo de R-FC frente al 10% en el grupo de FC. En el estudio de la LLC recidivante o resistente al tratamiento, se notificaron casos de anemia de grado 3 y 4 en el 12% de los pacientes tratados con R-FC frente al 13% de los que recibieron FC, y trombocitopenia de grado 3 y 4 en el 11% de los pacientes del grupo de R-FC frente al 9% en el grupo de FC.

Eventos cardiovasculares

Monoterapia: tratamiento durante 4 semanas

Se registraron eventos cardiovasculares en el 18,8% de los pacientes durante el periodo de tratamiento. Los más frecuentes fueron la hipotensión y la hipertensión arterial. Se notificaron casos de arritmia de grado 3 y 4 (incluidas la taquicardia ventricular y la supraventricular) y angina de pecho de grado 3 y 4 durante una infusión de MabThera i.v.

Terapia de mantenimiento (LNH) hasta 2 años: La incidencia de trastornos cardíacos de grado 3 y 4 fue comparable en los dos grupos de tratamiento. Se registraron eventos cardíacos como eventos adversos graves en <1% de los pacientes del grupo de observación y en el 3% de los pacientes tratados con MabThera i.v.: fibrilación auricular (1%), infarto de miocardio (1%), insuficiencia ventricular izquierda (<1%), isquemia miocárdica (<1%).

Tratamiento de combinación (R-CVP en el LNH; R-CHOP en el LDLBG, R-FC en la LLC): En el estudio de R-CHOP, la incidencia de arritmias cardíacas de grado 3 y 4 —sobre todo arritmias supraventriculares del tipo de la taquicardia y el aleteo auricular o la fibrilación auricular— fue mayor en el grupo de R-CHOP (6,9% de los pacientes) que en el grupo de CHOP (1,5% de los pacientes). Todas estas arritmias se presentaron en el contexto de una infusión de MabThera i.v. o se asociaron a factores predisponentes, como fiebre, infección, infarto agudo de miocardio o enfermedades respiratorias o cardiovasculares preexistentes (v. 2.4 Advertencias y precauciones). No se observaron diferencias entre los grupos de R-CHOP y CHOP en la incidencia de otros eventos cardíacos de grado 3 y 4, como insuficiencia cardíaca, miocardiopatía o manifestaciones de arteriopatía coronaria.

En la LLC, la incidencia global de trastornos cardíacos de grado 3 y 4 fue baja tanto en el estudio del tratamiento de primera línea (R-FC: 4%; FC: 3%) como en el estudio de pacientes con LLC recidivante o resistente al tratamiento (R-FC: 4%; FC: 4%).

Concentraciones de IgG

Terapia de mantenimiento (LNH) hasta 2 años: Después del tratamiento de inducción, la mediana de las cifras de IgG estaba por debajo del límite inferior de la normalidad (LIN) (<7 g/l) tanto en el grupo de observación como en el grupo de MabThera i.v. En el grupo de observación, la mediana de las cifras de IgG aumentó después hasta valores por encima del LIN; en cambio, durante el tratamiento con MabThera i.v. se mantuvo constante. La proporción de pacientes con concentraciones de IgG por debajo del LIN fue de aproximadamente el 60% en el grupo de MabThera i.v. durante todo el periodo de tratamiento de 2 años, mientras que en el grupo de observación disminuyó (36% al cabo de 2 años).

Eventos neurológicos

Tratamiento de combinación (R-CVP en el LNH; R-CHOP en el LDLBG, R-FC en la LLC): Durante el periodo de tratamiento, el 2% de los pacientes del grupo de R-CHOP, todos ellos con factores de riesgo cardiovascular, sufrieron accidentes cerebrovasculares tromboembólicos en el primer ciclo de tratamiento. No hubo diferencias entre ambos grupos en cuanto a la incidencia de otros episodios tromboembólicos. En cambio, el 1,5% de los pacientes del grupo de CHOP sufrieron episodios cerebrovasculares, todos ellos durante el periodo de seguimiento.

En la LLC, la incidencia global de trastornos del sistema nervioso de grado 3 y 4 fue baja tanto en el estudio del tratamiento de primera línea (R-FC: 4%; FC: 4%) como en el estudio de pacientes con LLC recidivante o resistente al tratamiento (R-FC: 3%; FC: 3%).

Subpoblaciones

Monoterapia: tratamiento durante 4 semanas

Pacientes ancianos (≥65 años): La incidencia de RA de cualquier grado y de RA de grado 3-4 fue similar en los ancianos (≥65 años) y en pacientes más jóvenes (88,3% frente al 92,0% para las RA de cualquier grado y 16,0% frente al 18,1% para las RA de grado 3 y 4).

Tratamiento de combinación

Pacientes ancianos (≥65 años): En los pacientes con LLC no tratada anteriormente o con LLC recidivante o resistente al tratamiento, la incidencia de eventos adversos de la sangre y el sistema linfático de grado 3 y 4 fue mayor en los ancianos (≥65 años) que en pacientes más jóvenes.

Pacientes con gran masa tumoral: La incidencia de RA de grado 3 y 4 fue mayor en los pacientes con gran masa tumoral que en los pacientes sin una gran masa tumoral (25,6% frente al 15,4%). En cambio, la incidencia de RA de cualquier tipo fue similar en ambos grupos (92,3% en los pacientes con gran masa tumoral y 89,2% en los pacientes sin gran masa tumoral).

Retratamiento con monoterapia: El porcentaje de pacientes que notificaron RA de cualquier grado o RA de grado 3 y 4 después del retratamiento con más ciclos de MabThera fue similar al descrito tras la exposición inicial (95,0% frente al 89,7% para las RA de cualquier grado y 13,3% frente al 14,8% para las RA de grado 3 y 4).

Experiencia en los ensayos clínicos en la artritis reumatoide

Formulación intravenosa: A continuación, se resume el perfil de seguridad de MabThera i.v. en el tratamiento de pacientes con AR de moderada a grave. En la población total expuesta, más de 3.000 pacientes recibieron como mínimo un ciclo de tratamiento y se sometieron a seguimiento durante periodos que oscilaron entre 6 meses y más de 5 años, lo que equivale a una exposición global de 7.198 años-paciente; aproximadamente 2.300 pacientes recibieron dos o más ciclos de tratamiento durante el periodo de seguimiento.

Las RA enumeradas en la tabla 3 se basan en los datos de los periodos comparativos con placebo de cuatro ensayos clínicos multicéntricos de la AR. Las poblaciones de pacientes que recibieron MabThera i.v. difirieron entre los diversos estudios: desde pacientes con AR activa precoz que no habían recibido tratamiento con metotrexato (MTX), pasando por pacientes con una respuesta inadecuada al MTX (MTX-RI), hasta pacientes con respuesta inadecuada a inhibidores del TNF (TNF-RI).

Los pacientes recibieron 2 dosis de 1.000 mg o 2 dosis de 500 mg de MabThera i.v., con una diferencia de 2 semanas, además de metotrexato (10-25 mg/semana) (v. 2.2 Posología y forma de administración en la Artritis reumatoide). En la tabla 3 se enumeran las RA con una incidencia ≥2%, con una diferencia ≥2% en comparación con el grupo de referencia, y se presentan independientemente de la dosis. Las frecuencias de la tabla 3 y la nota al pie correspondiente se definen del siguiente modo: muy frecuente (≥1/10), frecuente (≥1/100 a <1/10) y poco frecuente (≥1/1.000 a <1/100).

En la población total expuesta, el perfil de seguridad estaba en consonancia con el observado en el periodo comparativo de los ensayos clínicos, sin que se identificaran nuevas RA.

Múltiples ciclos: Múltiples ciclos de tratamiento se asociaron a un perfil de RA similar al observado después de la primera exposición. El perfil de seguridad mejoró en los ciclos posteriores debido al descenso de las RRI, las reagudizaciones de la AR y las infecciones, todas ellas más frecuentes en los 6 primeros meses de tratamiento.

Información adicional sobre determinadas reacciones adversas

Reacciones relacionadas con la infusión: En los estudios clínicos en la AR, las RA más frecuentes tras la administración de MabThera i.v. fueron las RRI. De los 3.095 pacientes tratados con MabThera i.v., 1.077 (35%) presentaron al menos una RRI. La inmensa mayoría de las RRI fueron de grado 1-2 según los criterios NCI-CTC. En los estudios clínicos, <1% (14 de 3.095) de los pacientes con AR que habían recibido una infusión de MabThera i.v., en cualquier dosis, sufrieron una RRI grave. No hubo ninguna RRI de grado 4 según los criterios NCI-CTC ni ningún fallecimiento por RRI en los estudios clínicos (v. Reacciones adversas, Poscomercialización). La proporción de eventos de grado 3 según los criterios NCI-CTC y de RRI que implicaron la retirada disminuyó en cada ciclo, y fue raro que se produjeran del ciclo 3 en adelante.

En 720 de 3.095 (23%) pacientes se observaron signos o síntomas indicativos de RRI (es decir, náuseas, prurito, fiebre, urticaria o exantema, escalofríos moderados e intensos, pirexia, estornudos, edema angioneurótico, irritación de garganta, tos y broncoespasmo, con o sin hipotensión o hipertensión asociadas) tras la primera infusión de la primera exposición a MabThera i.v. La premedicación con glucocorticoides por vía i.v. redujo significativamente la incidencia y la gravedad de estos eventos (v. Advertencias y precauciones en la artritis reumatoide).

En un estudio diseñado para evaluar la seguridad de una infusión de MabThera i.v. de 120 minutos de duración en pacientes con AR, los pacientes con AR activa moderada o grave que no sufrieron ninguna RRI grave durante la primera infusión del estudio o las 24 horas siguientes a la misma podían recibir una infusión de MabThera i.v. de 120 minutos de duración. Se excluyó de la participación en el estudio a los pacientes que anteriormente hubieran padecido alguna RRI grave relacionada con la infusión de un tratamiento biológico para la AR. La incidencia, los tipos y la gravedad de las RRI estaban en consonancia con los observados históricamente. No se observaron RRI graves.

Infecciones: La tasa global de infección fue de aproximadamente 97 por 100 años-paciente en los pacientes tratados con MabThera i.v. Las infecciones fueron de leves a moderadas predominantemente, y consistieron en la mayoría de los casos en infecciones de las vías respiratorias altas e infecciones urinarias. La tasa de infecciones graves fue de aproximadamente 4 por 100 años-paciente; algunas de ellas fueron mortales. Además de las RA que se presentan en la tabla 3, entre los eventos clínicamente graves también se encuentra la neumonía, con una frecuencia del 1,9%.

Neoplasias malignas: La incidencia de tumores malignos tras la exposición a MabThera i.v. en los estudios clínicos en la AR (0,8 por 100 años-paciente) está dentro del intervalo esperado para una población comparable en edad y sexo.

Experiencia en ensayos clínicos en vasculitis asociada a ANCA.

Formulación intravenosa: En el estudio clínico 1 de la VAA, 99 pacientes fueron tratados con MabThera i.v. (375 mg/m2, 1 vez por semana durante 4 semanas) y glucocorticoides para inducir la remisión (v. 3.1.2 Ensayos clínicos/Eficacia).

Todas las RA enumeradas en la tabla 4 fueron eventos adversos con una incidencia ≥10% en el grupo tratado con MabThera i.v. Las RA de la tabla 4 fueron muy frecuentes (frecuencia ≥1/10).

Información adicional sobre determinadas reacciones adversas

Reacciones relacionadas con la infusión: Las reacciones relacionadas con la infusión (RRI) en el estudio clínico de la GPA y la PAM se definieron como cualquier evento adverso que tuviera lugar, en la población de análisis de la seguridad, en un plazo de 24 horas desde el inicio de una infusión y al que los investigadores consideraran relacionado con la infusión. Se trató con MabThera i.v. a 99 pacientes; el 12% sufrieron al menos una RRI. Todas las RRI fueron de grado 1-2 según los criterios NCI-CTC. Las RRI más frecuentes fueron el síndrome de liberación de citocinas, la rubefacción, la irritación de garganta y el temblor. MabThera i.v. se administró en combinación con glucocorticoides i.v., que quizá hayan reducido la incidencia y la gravedad de estos eventos.

Infecciones: En los pacientes tratados con MabThera i.v., la tasa global de infección fue aproximadamente de 210 por 100 años-paciente (IC 95%: 173-256). Las infecciones fueron predominantemente leves o moderadas y consistieron en la mayoría de los casos en infecciones de las vías respiratorias altas, herpes zóster e infecciones urinarias. La tasa de infecciones graves fue aproximadamente de 25 por 100 años-paciente. La infección grave notificada con mayor frecuencia en el grupo de MabThera fue la neumonía, con una frecuencia del 4%.

Neoplasias malignas: La incidencia de neoplasias malignas en los pacientes tratados con MabThera i.v. en el estudio clínico fue de 2,05 por 100 años-paciente. Considerando los índices de incidencia estandarizados, esta tasa de neoplasias malignas parece ser similar a las notificadas anteriormente en poblaciones con GPA y PAM.

Alteraciones analíticas

Formulación intravenosa: En pacientes con AR tratados con MabThera i.v. se ha observado hipogammaglobulinemia (IgG o IgM por debajo del límite inferior de la normalidad). Tras la disminución de la IgG o la IgM, no aumentó la tasa de infecciones en general o de infecciones graves.

Pacientes con artritis reumatoide: Los eventos de neutropenia asociados al tratamiento con MabThera i.v., la mayoría de los cuales fueron transitorios y de intensidad leve o moderada, se observaron en ensayos clínicos en pacientes con AR después del primer ciclo de tratamiento. La neutropenia puede presentarse varios meses después de la administración de MabThera i.v.

En los periodos comparativos con placebo de los ensayos clínicos, el 0,94% (13/1.382) de los pacientes tratados con MabThera i.v. y el 0,27% (2/731) de los que recibieron el placebo desarrollaron neutropenia grave (grado 3 o 4). En estos estudios, las tasas de neutropenia grave fueron, respectivamente, de 1,06 y 0,53 por 100 años-paciente después del primer ciclo de tratamiento, y de 0,97 y 0,88 por 100 años-paciente después de múltiples ciclos, respectivamente después de múltiples ciclos. Así pues, la neutropenia puede considerarse una RA del primer ciclo exclusivamente. El momento de instauración de la neutropenia fue variable. En los ensayos clínicos, la neutropenia no se asoció a un aumento observado de las infecciones graves, y la mayoría de los pacientes siguieron recibiendo nuevos ciclos de MabThera i.v. después de los eventos de neutropenia.

Pacientes con vasculitis asociada a ANCA: Se ha observado hipogammaglobulinemia (IgA, IgG o IgM por debajo del límite inferior de la normalidad) en pacientes con GPA o PAM tratados con MabThera i.v. Al cabo de 6 meses, el 27%, 58% y 51% de los pacientes del grupo del MabThera i.v. con valores iniciales normales de inmunoglobulinas presentaban cifras bajas de IgA, IgG e IgM, respectivamente, en comparación con el 25%, 50% y 46% en el grupo de la ciclofosfamida. En los pacientes con cifras bajas de IgA, IgG o IgM no aumentó la tasa de infecciones en general ni de infecciones graves.

En el estudio multicéntrico, aleatorizado, comparativo con tratamiento activo, con doble enmascaramiento (doble ciego) de la ausencia de inferioridad del rituximab en la GPA y la PAM, el 24% de los pacientes del grupo del MabThera i.v. (ciclo único) y el 23% de los pacientes del grupo de la ciclofosfamida desarrollaron neutropenia de grado 3 o superior según los criterios NCI-CTC. En los pacientes tratados con MabThera i.v., la neutropenia no se asoció a un incremento observado de las infecciones graves. No se ha estudiado en ensayos clínicos el efecto de ciclos múltiples de MabThera i.v. en el desarrollo de neutropenia en pacientes con GPA y PAM.

Experiencia Poscomercialización

Formulación intravenosa

Pacientes con linfoma no hodgkiniano y leucemia linfocítica crónica: Las frecuencias notificadas en este apartado (reacciones raras y muy raras) se basan en estimaciones de la exposición tras la comercialización y en gran medida en datos derivados de notificaciones espontáneas.

Tras la comercialización de MabThera i.v. se han descrito nuevos RRI graves relacionadas con la infusión (ver Advertencias y precauciones).

En el marco del programa de farmacovigilancia continua de MabThera, se han observado las siguientes RA graves:

Aparato cardiovascular: Se han registrado eventos cardíacos graves, incluidos la insuficiencia cardíaca y el infarto de miocardio, sobre todo en pacientes con trastornos cardíacos preexistentes o sometidos a tratamiento con quimioterápicos cardiotóxicos y, la mayoría de las veces, asociados a RRI. Muy rara vez se han notificado casos de vasculitis, predominantemente cutánea, como la vasculitis leucocitoclástica.

Aparato respiratorio: Se han observado casos de fracaso o insuficiencia respiratoria e infiltración pulmonar en el contexto de RRI (v. Advertencias y precauciones). Además de eventos pulmonares asociados a la infusión, se han descrito casos de neumopatía intersticial, algunos con desenlace mortal.

Sistema hemolinfático: Se han notificado casos de trombocitopenia aguda reversible relacionada con la infusión.

Piel y faneras: En raras ocasiones se han notificado casos de reacciones cutáneas ampollosas graves, incluidos algunos casos mortales de necrólisis epidérmica tóxica y síndrome de Stevens-Johnson.

Sistema nervioso: Se han descrito casos de síndrome de encefalopatía posterior reversible (SEPR) o síndrome de leucoencefalopatía posterior reversible (SLEPR). Entre los signos y síntomas se encuentran los siguientes: trastorno visual, cefalea, convulsiones y estado mental alterado, con o sin hipertensión asociada. El diagnóstico de SEPR/SLEPR debe confirmarse mediante pruebas de diagnóstico por imágenes cerebrales. Los casos notificados presentaban conocidos factores de riesgo de padecer SEPR/SLEPR, como la enfermedad de fondo, la hipertensión arterial, el tratamiento inmunosupresor y la quimioterapia.

En raras ocasiones se ha descrito casos de neuropatía craneal con o sin neuropatía periférica. Se han observado signos y síntomas de neuropatía craneal (como pérdida visual importante, pérdida auditiva, pérdida de otros sentidos y parálisis facial) en diversos momentos, hasta varios meses después de concluido el tratamiento con MabThera.

Trastornos generales: En raras ocasiones se han notificado reacciones del tipo de la enfermedad del suero.

Infecciones e infestaciones: Se han descrito casos de reactivación de la hepatitis B, la mayoría de las veces en pacientes que recibían MabThera i.v. en combinación con quimioterapia antineoplásica (v. 2.4 Advertencias y precauciones). Durante el tratamiento con MabThera i.v. se han descrito otras infecciones víricas graves, ya fueran nuevas, reactivaciones o agudizaciones, algunas con desenlace mortal. La mayoría de los pacientes habían recibido MabThera i.v. en combinación con quimioterapia o como parte de un trasplante de progenitores hematopoyéticos. Ejemplos de estas graves infecciones víricas son las causadas por virus del herpes —citomegalovirus (CMV), virus de la varicela-zóster y virus del herpes simple—, el virus JC (leucoencefalopatía multifocal progresiva) (v. 2.4 Advertencias y precauciones) y el virus de la hepatitis C.

En pacientes con sarcoma de Kaposi preexistente expuestos a MabThera i.v. se ha observado la progresión del sarcoma de Kaposi. Estos casos se produjeron en indicaciones no aprobadas y la mayoría de los pacientes eran VIH-positivos.

Aparato digestivo: Se han observado casos de perforación gastrointestinal, en ocasiones mortales, en pacientes con LNH tratados con MabThera en combinación con quimioterapia.

Pacientes con artritis reumatoide (AR) y vasculitis asociadas a ANCA (VAA): En el marco del programa de farmacovigilancia continua de MabThera, se han observado los siguientes eventos en el marco del tratamiento de la AR; también son previsibles, si es que no se han observado ya, en los pacientes con VAA.

Infecciones e infestaciones: Se han notificado casos de leucoencefalopatía multifocal progresiva (LMP) y reactivación de la hepatitis B.

Trastornos generales: Se han notificado casos de reacciones similares a la enfermedad del suero.

Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo: En muy raras ocasiones se han notificado casos de necrólisis epidérmica tóxica y síndrome de Stevens-Johnson, algunos con desenlace mortal.

Trastornos de la sangre y del sistema linfático: Se han notificado casos raros de episodios de neutropenia, incluida la neutropenia grave de inicio tardío y persistente, algunos de los cuales se asociaron a infecciones mortales.

Sistema nervioso: Se han descrito casos de síndrome de encefalopatía posterior reversible (SEPR) o síndrome de leucoencefalopatía posterior reversible (SLEPR). Entre los signos y síntomas se encuentran los siguientes: trastorno visual, cefalea, convulsiones y estado mental alterado, con o sin hipertensión asociada. El diagnóstico de SEPR/SLEPR debe confirmarse mediante pruebas de diagnóstico por imágenes cerebrales. Los casos notificados presentaban conocidos factores de riesgo de padecer SEPR/SLEPR como hipertensión, tratamiento inmunosupresor u otros tratamientos concomitantes.

Trastornos generales y alteraciones en el lugar de administración:

Se han registrado casos de RRI graves, algunos con desenlace mortal (v. Reacciones adversas. Ensayos clínicos).

Alteraciones analíticas

Formulación intravenosa

Linfoma no hodgkiniano

Sistema hemolinfático: Neutropenia: En raras ocasiones la neutropenia comenzó más de 4 semanas después de la última infusión de MabThera i.v.

En estudios de MabThera i.v. en pacientes con macroglobulinemia de Waldenström se ha observado, después de iniciar el tratamiento, un aumento transitorio de la IgM que puede asociarse a hiperviscosidad y síntomas relacionados. La IgM normalmente recupera al menos su valor inicial al cabo de 4 meses.

INTERACCIONES CON OTROS MEDICAMENTOS Y OTRAS FORMAS DE INTERACCIÓN: Los datos sobre posibles interacciones farmacológicas con MabThera de los que se dispone actualmente son limitados.

En los pacientes con LLC, la coadministración con MabThera i.v. no pareció tener ningún efecto en la farmacocinética de la fludarabina o la ciclofosfamida; por otro lado, no se observó ningún efecto de la fludarabina ni la ciclofosfamida en la farmacocinética de MabThera.

La coadministración de metotrexato no tuvo ningún efecto en la farmacocinética de MabThera i.v. en los pacientes con AR.

Los pacientes con anticuerpos humanos antimurinos (HAMA) o anticuerpos humanos antiquiméricos (HACA) pueden sufrir reacciones alérgicas o de hipersensibilidad si reciben otros anticuerpos monoclonales diagnósticos o terapéuticos.

En el programa de estudios clínicos de la AR, 373 pacientes tratados con MabThera recibieron tratamiento ulterior con otros FAME; 240 de ellos recibieron un FAME biológico. En estos pacientes, la tasa de infecciones graves durante el tratamiento con MabThera i.v. (antes recibir un FAME biológico) fue de 6,1 por 100 años-paciente, frente a 4,9 por 100 años-paciente después del tratamiento con el FAME biológico.

ADVERTENCIAS Y PRECAUCIONES:

Advertencias y precauciones generales: Para mejorar la trazabilidad de los medicamentos biológicos, debe registrarse (o declararse) claramente el nombre comercial y el número de lote del producto administrado en la historia clínica del paciente.

Pacientes con linfoma no hodgkiniano y leucemia linfocítica crónica

Reacciones relacionadas con la infusión/administración: MabThera se asocia a reacciones relacionadas con la infusión/administración, que pueden relacionarse con la liberación de citocinas y de otros mediadores químicos. El síndrome de liberación de citocinas puede ser indistinguible clínicamente de las reacciones de hipersensibilidad agudas.

Reacciones relacionadas con la infusión de MabThera i.v.: En el uso desde la comercialización, se han notificado casos de reacciones graves relacionadas con la infusión con desenlace mortal. Las reacciones graves relacionadas con la infusión, que generalmente se manifestaron en un plazo de 30 minutos a 2 horas después de iniciar la primera infusión de MabThera i.v., se caracterizaron por eventos pulmonares e incluyeron, en algunos casos, una lisis tumoral rápida y características del síndrome de lisis tumoral, además de fiebre, escalofríos moderados e intensos, hipotensión, urticaria, angioedema y otros síntomas (v. Reacciones adversas). Los pacientes con una gran carga tumoral o con una cifra muy elevada (>25 x 109/l) de células malignas circulantes, como los pacientes con LLC y linfoma de células del manto, pueden tener mayor riesgo de sufrir reacciones graves relacionadas con la infusión. Los síntomas de la reacción a la infusión suelen revertir si se interrumpe ésta. Se recomienda tratar los síntomas relacionados con la infusión con difenhidramina y paracetamol (acetaminofén). Puede estar indicado el tratamiento adicional con broncodilatadores o solución salina isotónica i.v. En la mayoría de los casos, la infusión puede reanudarse a una velocidad un 50% menor (por ejemplo, de 100 mg/h a 50 mg/h) cuando los síntomas hayan desaparecido por completo. La mayoría de los pacientes que sufrieron reacciones adversas relacionadas con la infusión que no fueron potencialmente mortales pudieron concluir el ciclo entero de tratamiento con MabThera i.v. El tratamiento posterior de los pacientes tras la resolución completa de los signos y síntomas en raras ocasiones dio lugar a la reaparición de reacciones graves relacionadas con la infusión.

Los pacientes con una cifra elevada (>25 x 109/l) de células malignas circulantes o con una gran carga tumoral, como los pacientes con LLC y linfoma de células del manto, que pueden tener mayor riesgo de sufrir reacciones graves relacionadas con la infusión, sólo deben ser tratados con extrema precaución. Estos pacientes deben ser vigilados muy estrechamente durante todo el curso de la primera infusión. En estos pacientes, se planteará el uso de una velocidad de infusión reducida durante la primera infusión o la división de la administración en 2 días durante el primer ciclo y en cualquier ciclo ulterior si la cifra de linfocitos sigue siendo >25 × 109/l.

Reacciones de hipersensibilidad y anafilaxia: Se han notificado casos de reacciones anafilácticas y otras reacciones de hipersensibilidad después de la administración i.v. de proteínas a los pacientes. Se dispondrá de epinefrina, antihistamínicos y glucocorticoides para su uso inmediato si se produjera una reacción de hipersensibilidad a MabThera i.v.

Reacciones relacionadas con la administración de MabThera s.c.: Se han notificado reacciones cutáneas locales, incluidas reacciones en el lugar de inyección, en pacientes que recibieron MabThera por vía s.c. Entre los síntomas se encontraban los siguientes: dolor, hinchazón, induración, hemorragia, eritema, prurito y exantema (v. Reacciones adversas). Algunas reacciones cutáneas locales ocurrieron más de 24 horas después de la administración s.c. del fármaco. La mayoría de las reacciones cutáneas locales observadas tras la administración de la formulación s.c. fueron leves o moderadas y se resolvieron sin aplicar ningún tratamiento específico.

Todos los pacientes deben recibir siempre la primera dosis de MabThera mediante administración i.v. para evitar la administración irreversible de la dosis completa de MabThera s.c. durante el ciclo 1. En este ciclo, el paciente corre el mayor riesgo de sufrir una reacción relacionada con la infusión, que puede tratarse eficazmente reduciendo la velocidad de infusión o interrumpiendo la administración. La formulación s.c. sólo se administrará en el segundo ciclo o en los ciclos posteriores hasta que se haya administrado satisfactoriamente una dosis i.v. completa. En pacientes que pueden recibir la dosis completa de MabThera i.v. en infusión, la segunda dosis o las dosis posteriores de MabThera pueden administrarse por vía s.c. usando la formulación s.c. de MabThera (v. Posología y forma de administración). Como ocurre con la formulación i.v., MabThera s.c. debe administrarse en un entorno con un equipo completo de reanimación inmediatamente disponible y bajo la estrecha vigilancia de un profesional sanitario. La premedicación, que consiste en un analgésico/antipirético y un antihistamínico, se administrará siempre antes de cada dosis de MabThera s.c. También debe considerarse la premedicación con glucocorticoides.

Se debe observar a los pacientes durante al menos 15 minutos después de administrar MabThera por vía s.c. Puede ser apropiado un periodo más prolongado en pacientes con riesgo elevado de presentar reacciones de hipersensibilidad.

Se debe indicar a los pacientes que han de ponerse inmediatamente en contacto con el médico que los trata si en cualquier momento después de la administración del fármaco aparecen síntomas que son indicativos de reacciones de hipersensibilidad graves o de un síndrome de liberación de citocinas.

Eventos pulmonares: Entre los eventos pulmonares se encuentran la hipoxia, la infiltración pulmonar y la insuficiencia respiratoria aguda. Algunos de estos eventos han sido precedidos por broncoespasmo y disnea agudos. En algunos casos, los síntomas empeoraron con el tiempo, mientras que en otros se produjo una mejoría inicial seguida por un deterioro clínico. Así pues, los pacientes que sufran eventos pulmonares u otros síntomas graves relacionados con la infusión deben ser vigilados estrechamente hasta que los síntomas se resuelvan por completo. Los pacientes con antecedentes de insuficiencia pulmonar o con infiltración tumoral pulmonar son los que corren mayor riesgo de tener desenlaces desfavorables, por lo que se los tratará con gran precaución. La insuficiencia respiratoria aguda puede acompañarse de eventos como infiltración o edema intersticial pulmonar, que pueden observarse en la radiografía de tórax. El síndrome suele manifestarse 1 o 2 horas después de iniciar la primera infusión. En caso de eventos pulmonares graves, se suspenderá inmediatamente la administración de MabThera (v. Posología y forma de administración) y se instaurará tratamiento sintomático intensivo.

Lisis tumoral rápida: MabThera interviene en la lisis rápida de los linfocitos CD20+ benignos y malignos. Se ha notificado la aparición de signos y síntomas (por ejemplo: hiperuricemia, hiperpotasemia, hipocalcemia, hiperfosfatemia, insuficiencia renal aguda, LDH elevada) compatibles con un síndrome de lisis tumoral (SLT) después de la primera infusión de MabThera i.v. en pacientes con una cifra elevada de linfocitos malignos circulantes. Se considerará la profilaxis del síndrome de lisis tumoral en los pacientes con riesgo de presentar una lisis tumoral rápida (por ejemplo: pacientes con una gran carga tumoral o con un gran número [>25 x 109/l] de células malignas circulantes, como los pacientes con LLC y linfoma de células del manto). Se hará un seguimiento estrecho de estos pacientes y se realizará el control analítico adecuado. Se administrará el tratamiento médico apropiado a los pacientes que presenten signos y síntomas compatibles con una lisis tumoral rápida. Después del tratamiento y la resolución completa de los signos y síntomas, la terapia ulterior con MabThera i.v. se ha administrado junto con tratamiento profiláctico del síndrome de lisis tumoral en un número limitado de casos.

Trastornos cardiovasculares: Durante la administración de MabThera se puede producir hipotensión arterial, por lo que se considerará la conveniencia de retirar la medicación antihipertensora desde 12 horas antes de la administración de MabThera i.v./s.c. Se han descrito casos de angina de pecho y arritmias cardíacas, como aleteo y fibrilación auricular, insuficiencia cardíaca o infarto de miocardio en pacientes tratados con MabThera i.v./s.c. En consecuencia, se debe vigilar estrechamente a los pacientes con antecedentes de cardiopatía.

Control del hemograma: Aunque MabThera en monoterapia no es mielosupresor, se debe actuar con cautela cuando se plantee el tratamiento de pacientes con una cifra de neutrófilos <1,5 x 109/l o una cifra de plaquetas <75 x 109/l, dado que la experiencia clínica en tales pacientes es limitada. MabThera i.v. se ha usado en pacientes receptores de un autotrasplante de médula ósea, así como en otros grupos de riesgo con posible hipofunción de la médula ósea, sin que indujera mielotoxicidad.

Se considerará en qué medida puede ser necesario determinar regularmente la fórmula sanguínea, incluida la cifra de plaquetas, durante la monoterapia con MabThera. Cuando MabThera se administre con CHOP o CVP, se realizarán periódicamente hemogramas de acuerdo con las prácticas médicas habituales.

Infecciones: No se debe iniciar el tratamiento con MabThera en pacientes con infecciones activas graves.

Hepatitis B: Se han notificado casos de reactivación de la hepatitis B, incluidos casos de hepatitis fulminante, algunos de ellos mortales, en sujetos que recibían tratamiento con MabThera i.v., si bien la mayoría de estos sujetos estaban expuestos también a quimioterapia citotóxica. Tanto el estado de la enfermedad subyacente como la quimioterapia citotóxica constituían factores de confusión de los informes.

Antes de iniciar el tratamiento con MabThera, se deben realizar a todos los pacientes pruebas de detección del virus de la hepatitis B (VHB). Como mínimo se debe determinar el estado del paciente respecto al antígeno de superficie del virus de la hepatitis B (HBsAg) y respecto al anticuerpo contra el antígeno nuclear del virus de la hepatitis B (HBcAb). A estos se pueden añadir otros marcadores apropiados conforme a las pautas locales. No se debe tratar con MabThera a los pacientes con hepatitis B activa. Los pacientes con resultados positivos en las pruebas serológicas de la hepatitis B deben consultar a expertos en hepatopatías antes de iniciar el tratamiento; por otra parte, se los debe controlar y tratar conforme a las pautas médicas locales para prevenir la reactivación de la hepatitis B.

Leucoencefalopatía multifocal progresiva (LMP): Se han descrito casos de leucoencefalopatía multifocal progresiva (LMP) durante el uso de MabThera en pacientes con LNH y LLC (v. Reacciones adversas y Poscomercialización). La mayoría de los pacientes habían recibido MabThera en combinación con quimioterapia o como parte de un trasplante de progenitores hematopoyéticos. Los médicos que traten a pacientes con LNH o LLC deben considerar la posibilidad de una LMP en el diagnóstico diferencial de aquellos que refieran síntomas neurológicos; la consulta con el neurólogo está clínicamente indicada.

Reacciones cutáneas: Se han notificado casos de reacciones cutáneas graves, como la necrólisis epidérmica tóxica y el síndrome de Stevens-Johnson, algunos con desenlace mortal (v. Reacciones adversas, Poscomercialización). Si se produjera un evento de este tipo presuntamente relacionado con MabThera, el tratamiento se suspenderá definitivamente.

Vacunación: No se ha estudiado la seguridad de la inmunización con vacunas de virus vivos después del tratamiento con MabThera i.v./s.c.; no se recomienda la vacunación con vacunas de virus vivos.

Los pacientes tratados con MabThera pueden recibir vacunas de virus no vivos, aunque las tasas de respuesta con estas vacunas pueden ser reducidas. En un estudio no aleatorizado, pacientes con LNH de bajo grado recidivante tratados con MabThera i.v. en monoterapia presentaron, en comparación con sujetos de referencia sanos no tratados, una menor tasa de respuesta a la vacunación con el antígeno de recuerdo del tétanos (16% frente al 81%) y con el neoantígeno KLH (keyhole limpet hemocyanin [hemocianina de lapa californiana]) (4% frente al 76% en la evaluación de un aumento del título de anticuerpos a más del doble).

La media de los títulos de anticuerpos previos al tratamiento contra una serie de antígenos (Streptococcus pneumoniae, virus de la gripe A, paperas, rubéola, varicela) se mantuvo al menos durante 6 meses después del tratamiento con MabThera i.v.

Pacientes con artritis reumatoide (AR), vasculitis asociada a ANCA: No se han establecido la eficacia ni la seguridad de MabThera i.v. en el tratamiento de enfermedades autoinmunitarias aparte de la artritis reumatoide, la granulomatosis con poliangitis (de Wegener) y la poliangitis microscópica.

Reacciones relacionadas con la infusión: MabThera i.v. se asocia a reacciones relacionadas con la infusión (RRI), que pueden relacionarse con la liberación de citocinas y de otros mediadores químicos.

En los pacientes con AR, la mayoría de los eventos relacionados con la infusión que se notificaron en ensayos clínicos fueron de leves a moderados. En el marco del uso tras la comercialización se han descrito reacciones graves relacionadas con la infusión que tuvieron un desenlace mortal (v. Reacciones adversas, Poscomercialización). Se debe vigilar estrechamente a los pacientes con trastornos cardíacos preexistentes o que hayan sufrido con anterioridad reacciones cardiopulmonares adversas. Los síntomas más frecuentes fueron cefalea, prurito, irritación de garganta, rubefacción, exantema, urticaria, hipertensión arterial y pirexia. En general, la proporción de pacientes que sufrieron alguna reacción a la infusión fue mayor tras la primera infusión de cualquier ciclo de tratamiento que después de la segunda infusión. Los pacientes toleraron mejor las infusiones siguientes de MabThera i.v. que la infusión inicial. Menos del 1% de los pacientes sufrieron RRI graves, y la mayoría de éstas se notificaron durante la primera infusión del primer ciclo (v. Reacciones adversas). Por lo general, las reacciones notificadas fueron reversibles tras reducir la velocidad de infusión o interrumpir la infusión de MabThera i.v. y administrar un antipirético, un antihistamínico y, ocasionalmente, oxígeno, suero salino isotónico i.v., broncodilatadores o glucocorticoides según las necesidades. Dependiendo de la gravedad de la reacción relacionada con la infusión y las medidas requeridas, se suspenderá MabThera i.v. temporal o definitivamente. En la mayoría de los casos, la infusión puede reanudarse a una velocidad un 50% menor (por ejemplo: de 100 mg/h a 50 mg/h) cuando los síntomas hayan desaparecido por completo.

Las reacciones relacionadas con la infusión en los pacientes con VAA fueron coherentes con las observadas en pacientes con AR en los ensayos clínicos y en el marco de la poscomercialización (v. Reacciones adversas)

Reacciones de hipersensibilidad y anafilaxia: Se han notificado casos de reacciones anafilácticas y otras reacciones de hipersensibilidad después de la administración i.v. de proteínas a los pacientes. Durante la administración de MabThera i.v. es preciso disponer de medicamentos para tratar inmediatamente las reacciones de hipersensibilidad (por ejemplo: epinefrina, antihistamínicos y glucocorticoides) en el caso de que sobrevengan.

Trastornos cardiovasculares: Durante la infusión de MabThera i.v. se puede producir hipotensión arterial, por lo que debe considerarse la conveniencia de retirar la medicación antihipertensora 12 horas antes de la infusión i.v. de MabThera.

Se han descrito casos de angina de pecho y arritmias cardíacas, como aleteo y fibrilación auricular, insuficiencia cardíaca o infarto de miocardio en pacientes tratados con MabThera i.v. En consecuencia, se debe vigilar estrechamente a los pacientes con antecedentes de cardiopatía (v. el subapartado Reacciones relacionadas con la infusión, más atrás).

Infecciones: Considerando el mecanismo de acción de MabThera y sabiendo que los linfocitos B desempeñan una función importante en el mantenimiento de la respuesta inmunitaria normal, los pacientes pueden correr mayor riesgo de infecciones después del tratamiento con MabThera i.v. (v. Mecanismo de acción). MabThera i.v. no debe administrarse a pacientes con infección activa o inmunodeficiencia grave (por ejemplo: en caso de cifras muy bajas de linfocitos CD4 o CD8). Los médicos deben ser cautos cuando consideren la posibilidad de administrar MabThera i.v. a pacientes con antecedentes de infecciones recidivantes o crónicas o con enfermedades de fondo que puedan aumentar su predisposición a contraer infecciones graves (v.Reacciones adversas). A los pacientes que sufran una infección después del tratamiento con MabThera i.v. se los someterá a una pronta evaluación y se les administrará el tratamiento adecuado.

Hepatitis B: En pacientes con AR, granulomatosis con poliangitis y poliangitis microscópica que recibían MabThera i.v. se han notificado casos de reactivación de la hepatitis B, incluidos algunos con desenlace mortal.

Antes de iniciar el tratamiento con MabThera i.v. se deben realizar a todos los pacientes pruebas de detección del virus de la hepatitis B (VHB). Como mínimo se debe determinar el estado del paciente respecto al antígeno de superficie del virus de la hepatitis B (HBsAg) y respecto al anticuerpo contra el antígeno nuclear del virus de la hepatitis B (HBcAb). A estos se pueden añadir otros marcadores apropiados conforme a las pautas locales. No se debe tratar con MabThera a los pacientes con hepatitis B activa. Los pacientes con resultados positivos en las pruebas serológicas de la hepatitis B deben consultar a expertos en hepatopatías antes de iniciar el tratamiento; por otra parte, se los debe controlar y tratar conforme a las pautas médicas locales para prevenir la reactivación de la hepatitis B.

Reacciones cutáneas: Se han notificado casos de reacciones cutáneas graves, como la necrólisis epidérmica tóxica y el síndrome de Stevens-Johnson, algunos con desenlace mortal (v. Reacciones adversas, Poscomercialización). En el caso de que se produjera uno de estos eventos con una presunta relación con MabThera, se suspenderá definitivamente el tratamiento.

Leucoencefalopatía multifocal progresiva: Se han descrito casos de leucoencefalopatía multifocal progresiva (LMP) mortal tras utilizar MabThera i.v. para el tratamiento de enfermedades autoinmunitarias, incluida la AR. Varios de los casos notificados, pero no todos, presentaban posibles factores de riesgo de la LMP, como la enfermedad subyacente, el tratamiento inmunodepresor de larga duración o la quimioterapia. La LMP también se ha registrado en pacientes con enfermedades autoinmunitarias que no recibían tratamiento con MabThera i.v. Los médicos que traten a pacientes con enfermedades autoinmunitarias deben considerar la posibilidad de una LMP en el diagnóstico diferencial de aquellos que refieran síntomas neurológicos; la consulta con el neurólogo debe considerarse clínicamente indicada.

Vacunación: No se ha estudiado la seguridad de la inmunización con vacunas de virus vivos después del tratamiento con MabThera i.v., por lo que no se recomienda la vacunación con este tipo de vacunas mientras dure el tratamiento con MabThera i.v. o la depleción de linfocitos B periféricos. Los pacientes tratados con MabThera i.v. pueden recibir vacunas de virus no vivos, aunque las tasas de respuesta con estas vacunas pueden ser reducidas.

En los pacientes tratados con MabThera i.v., los profesionales de la salud deben evaluar el estado de vacunación y si es posible, asegurar que los esquemas para la edad estén completos según lo establecido en las pautas de vacunación actuales antes de iniciar el tratamiento con MabThera i.v. Las vacunaciones tienen que haber finalizado al menos 4 semanas antes de la primera administración de MabThera i.v.

En un estudio aleatorizado, los pacientes con AR tratados con MabThera i.v. y metotrexato tuvieron, en comparación con los pacientes que sólo recibieron metotrexato, tasas de respuesta comparables al antígeno de recuerdo del tétanos (39% frente al 42%), menores tasas de respuesta a la vacuna antineumocócica de polisacáridos (43% frente al 82% a 2 serotipos neumocócicos por lo menos) y al neoantígeno KLH (34% frente al 80%) cuando se administraron al menos 6 meses después de MabThera i.v. Si fuera preciso utilizar vacunas elaboradas con virus no vivos durante el tratamiento con MabThera i.v., su aplicación debería finalizar al menos 4 semanas antes de empezar el siguiente ciclo de MabThera i.v.

En la experiencia global del tratamiento repetido con MabThera i.v. a lo largo de un año en pacientes con AR, la proporción de pacientes con títulos positivos de anticuerpos contra S. pneumoniae, los virus de la gripe, las paperas, la rubéola, la varicela y el toxoide tetánico fueron generalmente similares a las proporciones iniciales.

Pacientes con AR sin tratamiento previo con metotrexato: No se recomienda administrar MabThera i.v. a pacientes que no hayan recibido previamente tratamiento con metotrexato (MTX), ya que no se ha establecido que exista un balance favorable de beneficios y riesgos.

Abuso y dependencia del fármaco: No hay datos al respecto.

POSOLOGÍA Y FORMA DE ADMINISTRACIÓN:

Instrucciones generales

Formulaciones intravenosa y subcutánea: Es importante comprobar las etiquetas del producto para asegurarse de que se administra al paciente la formulación (i.v. o s.c.) y la dosis farmacéutica correctas, tal como se haya recetado.

MabThera debe administrarse siempre en un entorno con un equipo completo de reanimación inmediatamente disponible y bajo la estrecha vigilancia de un profesional sanitario experimentado.

Premedicación y medicación profiláctica: Antes de cada administración de MabThera, se premedicará siempre al paciente con un analgésico/antipirético (por ejemplo: paracetamol [acetaminofeno]) y un antihistamínico (por ejemplo: difenhidramina).

Se administrará premedicación con glucocorticoides para reducir la frecuencia y la gravedad de las reacciones relacionadas con la infusión. Los pacientes con AR deben recibir 100 mg de metilprednisolona por vía i.v., cuya administración concluirá 30 minutos antes de cada infusión de MabThera i.v. (v. Advertencias y precauciones).

En los pacientes con LNH o LLC, también se planteará la premedicación con glucocorticoides, sobre todo si MabThera no se administra en combinación con una quimioterapia que contenga corticoesteroides (v. Advertencias y precauciones).

Se recomienda la profilaxis de la neumonía por Pneumocystis jiroveci (NPJ) en pacientes adultos con VAA durante y después del tratamiento con MabThera i.v. y después del mismo, según proceda, de acuerdo con las guías de práctica clínica locales.

A fin de aminorar el riesgo de síndrome de lisis tumoral en los pacientes con LLC, se recomienda la profilaxis con una hidratación adecuada y la administración de uricostáticos, que comenzará 48 antes de iniciar el tratamiento. En los pacientes con LLC cuya cifra de linfocitos sea >25 ×109/l, se recomienda administrar prednisona o prednisolona, en dosis de 100 mg i.v., poco antes de la administración de MabThera, para reducir la incidencia y la gravedad de las reacciones agudas a la infusión y el síndrome de liberación de citocinas.

Ajustes posológicos durante el tratamiento: No se recomienda reducir la dosis de MabThera. Cuando MabThera se administra en combinación con quimioterapia, se debe reducir la dosis habitual de los quimioterápicos

Formulación intravenosa: La formulación i.v. de MabThera no debe administrarse por vía s.c. (v. Instrucciones especiales de uso, manipulación y eliminación).

Las soluciones para infusión preparadas no deben administrarse en inyección i.v. lenta o rápida (v. Instrucciones especiales de uso, manipulación y eliminación).

Velocidad de infusión de la formulación intravenosa

Primera infusión intravenosa: La velocidad de infusión inicial recomendada es de 50 mg/h; después de los 30 minutos iniciales, la velocidad puede aumentarse a razón de 50 mg/h cada 30 minutos hasta una velocidad máxima de 400 mg/h. Esta velocidad corresponde a un periodo de administración total de 4,25 horas.

Infusiones intravenosas posteriores: Las infusiones posteriores de MabThera i.v. pueden iniciarse a una velocidad de 100 mg/h y aumentarse a razón de 100 mg/h cada 30 minutos hasta una velocidad máxima de 400 mg/h. Esta velocidad corresponde a un periodo de administración total de 3,25 horas.

Formulación subcutánea: La formulación s.c. de MabThera no debe administrarse por vía i.v. (v. Instrucciones especiales de uso, manipulación y eliminación).

MabThera s.c. 1.400 mg debe usarse exclusivamente en el linfoma no hodgkiniano (LNH).

MabThera s.c. debe inyectarse subcutáneamente en la pared abdominal y nunca en zonas donde la piel esté enrojecida, contusionada, dolorosa o dura o en zonas donde haya lunares o cicatrices. No se dispone de datos sobre la aplicación de la inyección en otros lugares del cuerpo, por lo que las inyecciones se limitarán a la pared abdominal.

Si durante el tratamiento con MabThera s.c. es preciso administrar por vía s.c. otros medicamentos, se inyectarán preferentemente en diferentes sitios.

La inyección de MabThera 1400 mg s.c. debe administrarse en un tiempo de aproximadamente 5 minutos.

Si se interrumpe una inyección puede reanudarse o puede usarse otro lugar, si fuera apropiado.

Dosis habitual

Linfoma no hodgkiniano de bajo grado o folicular

Formulación intravenosa

Tratamiento inicial:

Monoterapia por vía intravenosa: La dosis recomendada de MabThera i.v. como monoterapia en pacientes adultos es de 375 mg/m2 de superficie corporal, administrados en infusión i.v. (v. el subapartado Velocidad de infusión de la formulación intravenosa, más atrás) 1 vez por semana durante 4 semanas.

Tratamiento de combinación por vía intravenosa: La dosis recomendada de MabThera i.v. (R i.v) en combinación con cualquier quimioterapia es de 375 mg/m2 de superficie corporal por ciclo, durante un total de:

— 8 ciclos de R i.v. CVP (21 días/ciclo);

— 8 ciclos de R i.v. MCP (28 días/ciclo);

— 8 ciclos de R i.v. (21 días/ciclo); 6 ciclos si se logra una remisión completa al cabo de 4 ciclos;

6 ciclos de R i.v.CHVP-interferón (21 días/ciclo).

MabThera i.v. debe administrarse el día 1 de cada ciclo de quimioterapia después de la administración i.v. del componente glucocorticoide de la quimioterapia, si fuera pertinente.

Infusiones intravenosas posteriores alternativas de 90 minutos: Los pacientes que no sufran ningún evento adverso de grado 3 o 4 relacionado con la infusión en el ciclo 1 pueden recibir una infusión alternativa de 90 minutos en el ciclo 2. La infusión alternativa puede iniciarse a una velocidad de administración del 20% de la dosis total en los 30 primeros minutos y el 80% restante en los 60 minutos siguientes, con un tiempo de infusión total de 90 minutos. Los pacientes que toleren los 90 primeros minutos de la infusión de MabThera i.v. (ciclo 2) pueden seguir recibiendo las infusiones posteriores de MabThera i.v. de 90 minutos durante el resto del régimen de tratamiento (hasta el ciclo 6 o el ciclo 8). Los pacientes que padezcan una enfermedad cardiovascular clínicamente significativa o cuya cifra de linfocitos circulantes sea >5.000/mm3 antes del ciclo 2 no deben recibir la infusión de 90 minutos (v. Reacciones adversas, Ensayos clínicos).

Retratamiento después de la recidiva: Los pacientes que hayan respondido inicialmente a MabThera i.v. pueden recibir MabThera i.v. en una dosis de 375 mg/m2 de superficie corporal, administrada en infusión i.v. 1 vez por semana durante 4 semanas.

Terapia de mantenimiento: Los pacientes que no han sido tratados previamente pueden recibir, tras la respuesta al tratamiento de inducción, terapia de mantenimiento con MabThera i.v. en dosis de 375 mg/m2 de superficie corporal 1 vez cada 2 meses hasta la progresión de la enfermedad o durante un periodo máximo de 2 años (12 infusiones en total).

Los pacientes con enfermedad recidivante o resistente al tratamiento pueden recibir, después de la respuesta al tratamiento de inducción, terapia de mantenimiento con MabThera i.v. en dosis de 375 mg/m2 de superficie corporal una vez cada 3 meses hasta la progresión de la enfermedad o durante un periodo máximo de 2 años (8 infusiones en total).

Formulación subcutánea (1.400 mg): Todos los pacientes deben recibir siempre la primera dosis de MabThera por vía i.v. Durante el primer ciclo, el paciente corre el mayor riesgo de sufrir una reacción relacionada con la infusión o la administración. Comenzar el tratamiento con la infusión i.v. de MabThera permite el manejo de las reacciones relacionadas con la infusión o la administración reduciendo la velocidad de infusión o deteniendo la infusión (v. Advertencias y precauciones). La formulación s.c. sólo se debe administrar en el segundo ciclo o en ciclos posteriores (v. Subapartados Primera administración: formulación intravenosa y Administraciones posteriores: formulación subcutánea, más adelante).

Primera administración: formulación intravenosa: La primera administración de MabThera debe hacerse siempre mediante infusión i.v. en una dosis de 375 mg/m2 de superficie corporal (v. Subapartado Velocidad de infusión de la formulación intravenosa, más atrás).

Administraciones posteriores: formulación subcutánea: Los pacientes que no pueden recibir la dosis completa de MabThera i.v. en infusión, seguirán recibiendo MabThera i.v. en los ciclos posteriores hasta que se administre satisfactoriamente una dosis i.v. completa.

En los pacientes que pueden recibir la dosis completa de MabThera i.v. en infusión, la segunda dosis o las dosis posteriores de MabThera pueden administrarse por vía s.c. usando la formulación de MabThera s.c. (v. Advertencias y precauciones).

Tratamiento inicial:

Monoterapia por vía subcutánea: La dosis recomendada de MabThera s.c. usado como monoterapia en pacientes adultos es la inyección s.c. en una dosis fija de 1400 mg, independientemente de la superficie corporal del paciente, una vez por semana durante 3 semanas, tras haber recibido MabThera i.v. en la semana 1 (1.ª semana con MabThera i.v. y luego 3 semanas con MabThera s.c.: 4 semanas en total).

Tratamiento de combinación por vía subcutánea: MabThera s.c. se administrará el día 0 o el día 1 de cada ciclo de quimioterapia después de la administración del glucocorticoide de la quimioterapia, si fuera pertinente.

La dosis recomendada en combinación con cualquier quimioterapia es de 375 mg/m2 de superficie corporal de MabThera i.v. (R i.v.) en el primer ciclo, y posteriormente inyección s.c. de MabThera (R s.c) en una dosis fija de 1.400 mg independientemente de la superficie corporal del paciente.

— Primer ciclo de R i.v. con CVP + 7 ciclos de R s.c. con CVP (21 días/ciclo)

— Primer ciclo de R i.v. con MCP + 7 ciclos de R s.c. con MCP (28 días/ciclo)

— Primer ciclo de R i.v. con CHOP + 7 ciclos de R s.c. con CHOP (21 días/ciclo); o un total de 6 ciclos (primer ciclo con R i.v. y luego 5 ciclos con R s.c.) si se logra una remisión completa al cabo de 4 ciclos.

— Primer ciclo de R i.v. con CHVP-interferón + 5 ciclos de R s.c. con CHVP-interferón (21 días/ciclo),

Retratamiento después de la recidiva: Los pacientes que hayan respondido a MabThera i.v. o s.c. inicialmente pueden ser tratados de nuevo con MabThera s.c. en una dosis fija de 1400 mg, administrada en una inyección s.c. 1 vez por semana, después de una primera administración de MabThera en infusión i.v. en una dosis de 375 mg/m2 de superficie corporal (1.ª semana con R i.v., luego 3 semanas con R s.c.: 4 semanas en total).

Terapia de mantenimiento: Los pacientes no tratados previamente pueden recibir, tras la respuesta al tratamiento de inducción, terapia de mantenimiento con MabThera s.c. en una dosis fija de 1400 mg 1 vez cada 2 meses hasta la progresión de la enfermedad o durante un periodo máximo de 2 años (12 administraciones en total).

Los pacientes que han sufrido una recidiva después del tratamiento de inducción o que no han respondido a él pueden recibir terapia de mantenimiento con MabThera s.c. en una dosis fija de 1400 mg 1 vez cada 3 meses hasta la progresión de la enfermedad o durante un periodo máximo de 2 años (8 administraciones en total).

Linfoma no hodgkiniano difuso de linfocitos B grandes

Formulación intravenosa: En pacientes con linfoma no hodgkiniano difuso de linfocitos B grandes, MabThera i.v. debe usarse en combinación con el régimen de quimioterapia CHOP (ciclofosfamida, doxorubicina, prednisona y vincristina). La dosis recomendada de MabThera i.v. es de 375 mg/m2 de superficie corporal, administrada el día 1 de cada ciclo de quimioterapia durante 8 ciclos, después de la administración i.v. del componente glucocorticoide de CHOP (v. el subapartado «Velocidad de infusión de la formulación intravenosa», más atrás).

Infusiones intravenosas posteriores alternativas de 90 minutos: Los pacientes que no sufran ningún evento adverso de grado 3 o 4 relacionado con la infusión en el ciclo 1 pueden recibir una infusión alternativa de 90 minutos en el ciclo 2. La infusión alternativa puede iniciarse a una velocidad de administración del 20% de la dosis total en los 30 primeros minutos y el 80% restante en los 60 minutos siguientes, con un tiempo de infusión total de 90 minutos. Los pacientes que toleren los 90 primeros minutos de la infusión de MabThera i.v. (ciclo 2) pueden seguir recibiendo las infusiones posteriores de MabThera i.v. de 90 minutos durante el resto del régimen de tratamiento (hasta el ciclo 6 o el ciclo 8). Los pacientes que padezcan una enfermedad cardiovascular clínicamente significativa o cuya cifra de linfocitos circulantes sea >5.000/mm3 antes del ciclo 2 no deben recibir la infusión de 90 minutos (v. Reacciones adversas, Ensayos clínicos).

Formulación subcutánea (1.400 mg): Todos los pacientes deben recibir siempre la primera dosis de MabThera por vía i.v. Durante el primer ciclo, el paciente corre el mayor riesgo de sufrir una reacción relacionada con la infusión o la administración. Comenzar el tratamiento con la infusión i.v. de MabThera permite el manejo de las reacciones relacionadas con la infusión o la administración reduciendo la velocidad de infusión o deteniendo la infusión (v. Advertencias y precauciones). La formulación s.c. sólo se administrará en el segundo ciclo o en ciclos posteriores (v. los subapartados «Primera administración: formulación intravenosa» y «Administraciones posteriores: formulación subcutánea», más adelante).

En pacientes con LNH difuso de linfocitos B grandes, MabThera s.c. 1400 mg debe usarse en combinación con el régimen de quimioterapia CHOP (ciclofosfamida, doxorubicina, prednisona y vincristina)

Primera administración: formulación intravenosa: La primera administración de MabThera debe hacerse siempre mediante infusión i.v. en una dosis de 375 mg/m2 de superficie corporal (v. el subapartado «Velocidad de infusión de la formulación intravenosa», más atrás).

Administraciones formulaciones subcutáneas posteriores: Los pacientes que no pueden recibir la dosis completa de MabThera i.v. en infusión, seguirán recibiendo MabThera i.v. en los ciclos posteriores hasta que se administre satisfactoriamente una dosis i.v. completa.

En los pacientes que pueden recibir la dosis completa de MabThera i.v. en infusión, la segunda dosis o las dosis posteriores de MabThera pueden administrarse por vía s.c. usando la formulación de MabThera s.c. (v. Advertencias y precauciones).

La dosis recomendada de MabThera s.c. es una dosis fija de 1400 mg, independientemente de la superficie corporal del paciente, administrada el día 1 de cada ciclo de quimioterapia durante 8 ciclos (primer ciclo de R i.v. con CHOP + 7 ciclos de R s.c. con CHOP; 8 ciclos en total) después de la administración i.v. del componente glucocorticoide de CHOP.

Leucemia linfocítica crónica:

Formulación intravenosa: La dosis recomendada de MabThera i.v. en combinación con quimioterapia en pacientes sin tratamiento previo y pacientes con LLC recidivante o resistente al tratamiento es de 375 mg/m2 de superficie corporal administrados el día 1 del primer ciclo de tratamiento, seguidos por 500 mg/m2 de superficie corporal administrados el día 1 de cada ciclo posterior, durante 6 ciclos en total (v. 3.1.2 Ensayos clínicos/Eficacia). La quimioterapia debe administrarse después de la infusión de MabThera i.v. (v. el subapartado «Velocidad de infusión de la formulación intravenosa», más atrás).

Artritis reumatoide (AR):

Formulación intravenosa solamente: Un ciclo de MabThera i.v. consta de 2 infusiones i.v. de 1.000 mg. La dosis recomendada de MabThera es de 1.000 mg en infusión i.v., seguida, 2 semanas más tarde, por la segunda infusión i.v. de 1.000 mg. (v. el subapartado «Velocidad de infusión de la formulación intravenosa», más atrás)

La necesidad de administrar más ciclos se evaluará 24 semanas después del ciclo anterior; el retratamiento se administrará considerando la enfermedad residual o si la actividad de la enfermedad vuelve a un nivel superior a un DAS28-ESR de 2,6 (tratamiento hasta la remisión). Los pacientes pueden recibir ciclos adicionales, pero no antes de que hayan transcurrido 16 semanas desde el ciclo anterior.

Infusiones alternativas posteriores de 120 minutos con la concentración de 4 mg/ml en un volumen de 250 ml: Si en la infusión anterior administrada según la pauta original los pacientes no sufrieron ninguna reacción adversa grave relacionada con la infusión, se puede administrar la infusión durante 120 minutos en las infusiones posteriores. Se comienza a una velocidad de 250 mg/h durante los 30 primeros minutos y se continúa con 600 mg/h en los 90 minutos siguientes. Si la infusión de 120 minutos se tolera, puede usarse la misma velocidad de infusión alternativa de 120 minutos en las infusiones y los ciclos posteriores.

A los pacientes con una enfermedad cardiovascular clínicamente importante, incluidas las arritmias o reacciones a la infusión previas graves a cualquier biomedicamento o MabThera, no se les debe administrar la infusión de 120 minutos.

Vasculitis asociada a ANCA (VAA)

Formulación intravenosa solamente

Inducción de la remisión: La dosis recomendada de MabThera i.v. para el tratamiento de la VAA es de 375 mg/m2 de superficie corporal, administrados en infusión i.v. (v. el subapartado «Velocidad de infusión de la formulación intravenosa», más atrás) 1 vez por semana durante 4 semanas.

Se recomienda administrar metilprednisolona en dosis de 1.000 mg i.v. al día durante 1-3 días, en combinación con MabThera i.v., a fin de tratar los síntomas de vasculitis grave; a continuación, se administrará prednisona oral, en dosis de 1 mg/kg/día (no se deben superar los 80 mg/día, y se reducirá progresivamente la dosis tan pronto como sea posible desde el punto de vista clínico), durante el tratamiento con MabThera i.v. y después del mismo.

Terapia de mantenimiento: Tras la inducción de la remisión con MabThera i.v., se iniciará la terapia de mantenimiento no antes de que hayan transcurrido 16 semanas desde la última infusión i.v. de MabThera.

Tras la inducción de la remisión con otros inmunodepresores habituales, la terapia de mantenimiento con MabThera i.v. debe iniciarse durante el periodo de 4 semanas que sigue a la remisión de la enfermedad.

Se administrarán dos infusiones i.v. de 500 mg de MabThera i.v. con un intervalo de dos semanas entre ellas, seguidas por una infusión i.v. de 500 mg en los meses 6, 12 y 18 y luego cada 6 meses en función de la evaluación clínica.

Pautas posológicas especiales

Uso en pediatría: No se han establecido la seguridad ni la eficacia de MabThera en niños y adolescentes (<18 años).

Uso en geriatría: No es necesario ajustar la dosis en pacientes ancianos (>65 años).

SOBREDOSIS: Formulaciones intravenosa y subcutánea: La limitada experiencia con dosis superiores a las dosis i.v. aprobadas de MabThera i.v. procede de ensayos clínicos en el ser humano. La mayor dosis i.v. examinada en el ser humano hasta la fecha es de 5.000 mg (2.250 mg/m2), que se administró en un estudio de aumento de la dosis en pacientes con LLC. No se identificó ningún problema de seguridad adicional. En caso de sobredosis, se interrumpirá de inmediato la infusión y se vigilará estrechamente al paciente.

A 3 pacientes del estudio de MabThera s.c. SABRINA (BO22334) se les administró involuntariamente la formulación s.c. por vía i.v. hasta una dosis máxima de rituximab de 2.780 mg, sin observarse efectos secundarios. En caso de sobredosis o de error de medicación con MabThera s.c., se debe someter al paciente a estrecha vigilancia.

Se tendrá en cuenta la necesidad de realizar regularmente hemogramas y el riesgo elevado de infecciones cuando el paciente presenta una depleción de los linfocitos B.

PRESENTACIÓN: Concentrado de solución para infusión:

Caja por 2 frasco-ampollas con 100 mg/10 mL (Reg. San. No. INVIMA 2010M-013359-R1)

Caja por 1 frasco-ampolla con 500 mg/50 mL (Reg. San. No. INVIMA 2010M-0010348).

Solución para inyección subcutánea:

Caja por 1 frasco-ampolla para uso subcutáneo con 1400 mg/11.7 mL (Reg. San. No. INVIMA 2021MBT-0016692-R1)

Condición de venta: Venta bajo fórmula médica.

Mayor información:

PRODUCTOS ROCHE, S. A.

Bogotá, Colombia

CDS 34.0 - Dic 2020