COMPOSICIÓN: Cada Tableta Recubierta contiene Macitentan 10 mg; excipientes c.s,

INDICACIONES TERAPÉUTICAS: Para el tratamiento a largo plazo de hipertensión arterial pulmonar (HAP), como monoterapia o en combinación para reducir la progresión de la enfermedad en pacientes diagnosticados con HAP sintomática clase funcional II a III de la OMS, idiopática o hereditaria, y HAP asociada con enfermedad del tejido conectivo o enfermedad congénita cardiaca.

PROPIEDADES FARMACOCINÉTICAS:

Absorción: Macitentan es lipofílico. Los alimentos tienen pocos efectos en su absorción. La concentración máxima se alcanza aproximadamente 8 horas después de la administración local. En el rango entre 1 a 30 mg/día se ha observado que farmacocinética es proporcional a la dosis. No hay cambios cuando se suministra en presencia de alimentos.

Distribución: Alta unión a proteínas plasmáticas > 99% principalmente a albúmina. Con un volumen de distribución en estado de equilibrio estimado para el metabolito activo en 40 L.

Metabolismo: Tiene metabolismo a través del citocromo CYP3A4 (principal) y en menor extensión su metabolito activo (ACT-132577) por el CYP2C19.

Excreción: Excreción renal aproximada de 50% y por heces de 25% con una vida media de eliminación de 16 horas para macitentan y de 48 horas para su metabolito activo. Estado de equilibrio se alcanza aproximadamente al tercer día.

Farmacocinética en poblaciones especiales: No existen efectos clínicamente relevantes en la farmacocinética de macitentan y su metabolito activo por edad, sexo.

PROPIEDADES FARMACODINÁMICAS: Macitentan bloquea la unión de la endotelina (ET-1) (un potente vasoconstrictor endógeno secretado por las células endoteliales) con sus receptores ETA y ETB ubicados en el endotelio y el músculo liso vascular. Se ha descrito en la hipertensión pulmonar arterial altos niveles locales de endotelina (isoforma ET-1) y se considera que la sobreactivación local de los receptores ETA en las arterias pulmonares (y menos el subtipo ETB) produce vasoconstricción, aumento en la producción local de especies reactivas de oxígeno, predispone al estrés oxidativo y a cambios vasculares asociados como fibrosis, proliferación, hipertrofia e inflamación local.

CONTRAINDICACIONES: Hipersensibilidad a macitentan o a cualquiera de sus excipientes. embarazo. mujeres en edad potencial de embarazo que no estén usando un método eficaz de contracepción. Antes de iniciar el tratamiento, se debe observar la elevación de las aminotransferasas hepáticas, por ejemplo, aspartato amino-transferasa (AST) y/o alanina aminotransferasa (ALT) en más de tres veces el nivel superior normal.

FERTILIDAD, EMBARAZO Y LACTANCIA:

Embarazo: Categoría X: Alto riesgo lesión fetal (teratogénico). Mujeres deben ser advertidas de importancia de evitar embarazo y el uso de métodos anticonceptivos durante tratamiento con macitentan. Se desconoce si macitentan y sus metabolitos se secretan en leche materna por lo que no se aconseja lactancia materna durante su uso.

RECOMENDACIONES GENERALES: Conservar a temperatura no mayor a 30 ºC en su envase y empaque original. Manténgase fuera del alcance de los niños. Venta bajo receta médica. Producto de uso delicado, adminístrese por prescripción y bajo vigilancia médica.

REACCIONES ADVERSAS: Los eventos adversos más comunes y reportados con estudios clínicos y que ocurren en >3% al compararse con placebo son anemia, nasofaringitis, faringitis, bronquitis, cefalea, influenza e infección de la vía urinaria. También se han reportado alteraciones menstruales, quiste ovárico, gastroenteritis, edema, hipotensión, reacciones de hipersensibilidad, prurito, rash.

Anormalidades de laboratorio

Aminotransferasas hepáticas: La incidencia de elevación de transaminasas (ALT/AST) > 3 veces el límite superior de normalidad fue del 3,4% en macitentan 10 mg y del 4,5% en el grupo placebo en un estudio doble ciego en pacientes con HAP. Las elevaciones > 5 veces el límite superior de normalidad se produjo en el 2,5% de los pacientes en macitentan 10 mg frente a 2% de los pacientes tratados con placebo.

Hemoglobina: En un estudio doble ciego en pacientes con HAP, macitentan 10 mg se asoció con una disminución media de la hemoglobina en comparación con el placebo de 1 g/dL. Una disminución del valor inicial en la concentración de hemoglobina por debajo de 10 g/dL se reportó en el 8,7% de los pacientes tratados con 10 mg macitentan y el 3,4 % de los pacientes tratados con placebo.

Glóbulos blancos: En un estudio doble ciego en pacientes con HAP, macitentan 10 mg se asoció con una disminución en el recuento de leucocitos media respecto al valor basal de 0,7 × 109/L versus ningún cambio en los pacientes tratados con placebo.

Las plaquetas: En un estudio doble ciego en pacientes con HAP, macitentan 10 mg se asoció con una disminución en el recuento de plaquetas promedio de 17 × 109/L, frente a una disminución media de 11 × 109/L en los pacientes tratados con placebo.

INTERACCIONES CON OTROS MEDICAMENTOS Y OTRAS FORMAS DE INTERACCIÓN: El metabolismo de macitentan a su metabolito activo es catalizado por el CYP3A4 y en menor medida por el CYP2C19. Macitentan y su metabolito activo no tienen efectos inhibidores relevantes sobre las enzimas del citocromo CYP. Macitentan no es ni un sustrato ni un inhibidor de las proteínas de resistencia a múltiples fármacos como glicoproteína P (P-gp, MDR-1). Macitentan y su metabolito activo no son sustratos ni inhibidores de los polipéptidos transportadores (OATP1B1 y OATP1B3) a concentraciones clínicamente relevantes. En concentraciones clínicamente relevantes macitentan y su metabolito activo no interactúan con las proteínas implicadas en el transporte de sal biliar hepática; es decir, la bomba de exportación de sales biliares (BSEP) y el polipéptido cotransportador de sodio y taurocolato (PNCT), que son responsables de las elevaciones de las aminotransferasas hepáticas.

Las investigaciones específicas de las interacciones con otros medicamentos revelaron lo siguiente

Warfarina: Macitentan administrado como múltiples dosis de 10 mg una vez al día no tuvo ningún efecto sobre la exposición a la S-warfarina (sustrato de CYP2C9) o a la R-warfarina después de una dosis única de 25 mg de warfarina. El efecto farmacodinámico de la warfarina en el cociente internacional normalizado (INR) no fue afectado por macitentan. Los datos correspondientes no están disponibles para el acenocumarol y el fenprocumón.

Sildenafil: En estado de equilibrio, la exposición a sildenafil 20 mg tres veces al día durante la administración concomitante de macitentan 10 mg una vez al día, se incrementó en un 15% para el AUC y en un 26% para Cmáx. La exposición al metabolito activo de sildenafil se incrementó en un 8% para el AUC y en un 10% para Cmáx durante la administración concomitante de macitentan. Sildenafil, un sustrato CYP3A4, no afectó a la farmacocinética de macitentan (incremento del AUC en un 6% y disminución de la Cmáx en un 1%), mientras que hubo una reducción del 15% del AUC y una reducción del 18% de la Cmáx para el metabolito activo de macitentan. Estos cambios no se consideran clínicamente relevantes. En un ensayo controlado con placebo en pacientes con hipertensión arterial pulmonar (HAP), se demostró la eficacia y la seguridad de macitentan en combinación con sildenafil.

Ketoconazol: En la presencia de ketoconazol 400 mg al día, un fuerte inhibidor de CYP3A4, la exposición expresada como AUC de una dosis oral única de 10 mg de macitentan aumentó en dos veces aproximadamente. El Cmáx aumentó en un 28% en presencia de ketoconazol. El AUC y el Cmáx del metabolito activo de macitentan se redujeron en un 26% y en un 51%, respectivamente. Sin embargo, estos efectos no son considerados como clínicamente relevantes, aunque se aconseja evitar fármacos que sean inhibidores potentes de CYP3A4.

Ciclosporina A: El tratamiento concomitante con Ciclosporina A 100 mg, dos veces al día, un inhibidor combinado de CYP3A4 y OATP, no alteró la exposición en estado estacionario de macitentan (incremento del AUC en un 10% y disminución de la Cmáx en un 3%) o de su metabolito activo (disminución en el AUC y la Cmáx en un 3% y 4%, respectivamente) en un grado clínicamente relevante.

Rifampicina: El tratamiento concomitante con rifampicina 600 mg al día, un potente inductor de CYP3A4, redujo la exposición en estado estacionario de macitentan expresado como AUC y la Cmáx en un 79% y 60%, pero no afectó la exposición al metabolito activo (no hay cambio en el AUC y en el aumento de la Cmáx en un 17%). Se debe considerar la disminución de la eficacia de macitentan en la presencia de un potente inductor de CYP3A4 tal como la rifampicina.

Anticonceptivos hormonales: No se han realizado estudios específicos de interacción con anticonceptivos. No se puede excluir la eficacia de los anticonceptivos hormonales. Por esta razón, los anticonceptivos hormonales solos, independientemente de su vía de administración (es decir, oral, intramuscular, transdérmica, formas vaginales e implantables) no se consideran como métodos anticonceptivos confiables.

ADVERTENCIAS Y PRECAUCIONES ESPECIALES DE EMPLEO:

Función hepática: Las elevaciones de las aminotransferasas hepáticas (AST, ALT) han sido asociadas con HAP y con otros antagonistas de los receptores de endotelina (ERAS). No se debe iniciar macitentan en pacientes con transaminasas elevadas (> 3 x LSN) en la línea basal. Debido a la falta de datos, el tratamiento con macitentan no puede ser recomendado en pacientes con insuficiencia hepática moderada y grave. Los valores de las enzimas hepáticas deben determinarse antes de iniciar el tratamiento y la prueba debe repetirse según criterio clínico. Si se producen, inexplicables elevaciones de aminotransferasas clínicamente relevantes y persistentes, o si las elevaciones van acompañadas de un aumento de la bilirrubina> 2 x LSN, o por síntomas clínicos de lesión hepática, se debe suspender macitentan. El reinicio de tratamiento puede ser considerado después del regreso de los niveles de las enzimas hepáticas dentro del rango normal en pacientes que no han experimentado síntomas clínicos de daño hepático. Se recomienda consultar un hepatólogo.

Concentración de hemoglobina: Al igual que con otras ERAs, el tratamiento con macitentan puede estar asociado con una disminución de la concentración de hemoglobina. en los estudios controlados con placebo, las disminuciones relacionadas con macitentan en la concentración de hemoglobina se produjeron temprano y los niveles se mantuvieron estables durante el tratamiento crónico. Se han reportado con macitentan y otras ERAs casos de anemia que requerían transfusiones sanguíneas. No se recomienda el inicio de macitentan en pacientes con anemia severa antes del tratamiento. Se recomienda que las concentraciones de hemoglobina sean medidas antes de la iniciación del tratamiento y de las pruebas repetidas durante el tratamiento como se indica clínicamente. enfermedad pulmonar veno- oclusiva (EPVO) se han reportado casos de edema pulmonar con vasodilatadores (principalmente prostaciclinas) cuando se utilizan en pacientes con enfermedad pulmonar veno-oclusiva. en consecuencia, si se presentan signos de edema pulmonar cuando se administra macitentan en pacientes con HAP, se debe considerar la posibilidad de enfermedad veno-oclusiva pulmonar asociada.

Función renal: Los pacientes con insuficiencia renal moderada o severa pueden correr un mayor riesgo de sufrir una caída en la presión arterial y anemia durante el tratamiento con macitentan. Por lo tanto, debe considerarse el control de la presión arterial y de la hemoglobina. No hay experiencia con el uso de macitentan en pacientes con insuficiencia renal grave o aquellos sometidos a diálisis; por lo tanto, el uso de macitentan no se recomienda en estos pacientes.

Hipertensión arterial pulmonar en pacientes con infección por VIH, drogas y toxinas: Existe una experiencia limitada del uso de macitentan en pacientes con HAP asociada a infección por el VIH, los medicamentos y toxinas.

Fertilidad masculina: Se observó el desarrollo de atrofia tubular testicular en los machos después del tratamiento de por vida con macitentan en ratas. La relevancia de este hallazgo para los humanos es desconocida.

Uso concomitante con otros medicamentos. Este medicamento contiene sodio en algunos excipientes, hecho que debe ser tenido en cuenta en aquellos pacientes sometidos a restricción dietética de sodio equivalente a 0,32 mg por tableta.

POSOLOGÍA Y FORMA DE ADMINISTRACIÓN:

• Macitentan es eficaz cuando se utiliza como monoterapia o en combinación con inhibidores de la fosfodiesterasa-5 o prostanoides inhalados/oral.

• El tratamiento sólo debe ser iniciado por un médico con experiencia en el tratamiento de la hipertensión arterial pulmonar.

• Macitentan se debe tomar por vía oral en una dosis de 10 mg una vez al día, con o sin comida.

• Las tabletas recubiertas con película no se pueden fragmentar, por consiguiente, deben tragarse enteras.

Dosificación en insuficiencia hepática: basados en los datos farmacocinéticos, no se requiere ajuste de la dosis en pacientes con insuficiencia hepática leve, moderada o grave. No existe experiencia clínica con el uso de macitentan en pacientes con insuficiencia hepática moderada o grave. Por lo tanto, no se recomienda el uso de macitentan en estos pacientes.

Dosificación en la insuficiencia renal: basados en los datos farmacocinéticos, no se requiere ajuste de dosis en pacientes con insuficiencia renal. No existe experiencia clínica con el uso de macitentan en pacientes con HAP con insuficiencia renal grave. Por lo tanto, no se recomienda el uso de macitentan en pacientes con insuficiencia renal grave o en aquellos sometidos a diálisis.

Dosificación en pacientes adultos mayores: No se requiere ajuste de dosis en pacientes mayores de 65 años.

Niños y adolescentes: La seguridad y eficacia de macitentan en niños menores de 12 años aún no han sido establecidas. Existe una experiencia limitada en pacientes pediátricos mayores de 12 años. La dosis recomendada es de 10 mg una vez al día.

Vía de administración: Oral.

SOBREDOSIS: Se describen administraciones de una única dosis en voluntarios sanos de hasta 600 mg (cerca de 60 veces la dosis aprobada) con eventos adversos como cefalea, náusea, vómito sin otras morbilidades descritas.

Se considera que en caso de sobredosificación, implementar medidas de soporte estándar y vigilancia del paciente. Por su alta unión a proteínas plasmáticas, es improbable que la hemodiálisis sea efectiva

PRESENTACIONES: MACITENTAN MK®, Caja por 30 tabletas recubiertas (Reg. San. No. INVIMA 2021 M-0020415)

Versión: V2 12 OCT 2023

TECNOQUÍMICAS S.A.

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