INDICACIONES: Pacientes adultos con leucemia linfoblástica aguda recién diagnosticada con positividad de cromosoma Filadelfia (LLA Ph+), integrado en la quimioterapia. Pacientes adultos con la ph+ recidivante o resistente al tratamiento, en monoterapia. Pacientes adultos con síndromes mielodisplásicos - trastornos mieloproliferativos (SMD/TMP) asociados con reordenamientos del gen receptor del factor del crecimiento derivado de las plaquetas (PD GFR). Pacientes adultos con mastocitosis sistemática (MS) sin mutación D816V de C-kit o con estado mutacional desconocido de C-kit. Pacientes adultos con síndrome hipereosinofílico (SHE) o leucemia eosinofílica crónica (LEC). Pacientes adultos con dermatofibrosarcoma protuberans (DFSP) de carácter irresecable, recidivante o metastásico. Tratamiento de leucemia mieloide crónica (Ph+)

MECANISMO DE ACCIÓN: El imatinib mesilato inhibe la proteína tirosina quinasa Bcr-Abl, bloqueando la proliferación y crecimiento de células que expresan bcr-abl o v-abl. La tirosina quinasa Bcr-Abl posee una estructura bilobular (lóbulo N y lóbulo C) al igual que otras quinasas de organismos eucariotas. En la interfase entre ambos lóbulos, una serie de residuos forman el sitio catalítico y el sitio de unión del ATP. En la conformación activa de la enzima, parte de la molécula se despliega adquiriendo una conformación denominada abierta que permite la unión del sustrato. Esta conformación abierta es común para distintas quinasas. La activación de la quinasa Abl depende de la fosforilación de un residuo de tirosina en la posición 393 a partir de un grupo ?-fosfato cedido por el ATP. El imatinib es un inhibidor competitivo de la unión del ATP, con una Ki de 85 nM, que se une a la forma inactiva de la enzima contactando con 21 residuos de aminoácidos.

Una vez unido al imatinib, se producen una serie de cambios estructurales en la molécula que estabilizan esta unión. También, cabe señalar que el imatinib es un potente inhibidor de dos tirosina quinasas de superficie, el factor de crecimiento derivado de las plaquetas (PDGF-R, platelet-derived growth factor receptor) y el factor receptor de células madre (c-kit, stem-cell factor receptor). La activación del c-Kit, generalmente asociado con una mutación del c-kit protooncogen, estaría presente en casos de tumores del estroma gastrointestinal. Por otro lado, se ha asociado un PDGF-R disregulado con gliomas, desórdenes mieloproliferativos, melanomas, carcinomas y sarcomas, incluyendo el dermatofibrosarcoma protuberans. Estudios con inmunoprecipitados o con proteínas purificadas muestran que el imatinib posee actividad directa sobre Abl y sus derivados activos v-Abl, Bcr-Abl y Tel-Abl con una IC50 en el rango de 0.025 mcM. La actividad contra PDGF-R y c-Kit es en el mismo rango de concentraciones. La actividad contra otras quinasas de tirosina y serina/treonina es aproximadamente 100 veces mayor, lo que confirma un elevado nivel de selectividad para el imatinib.

CONTRAINDICACIONES: El uso de mesilato de imatinib está contraindicado en pacientes con hipersensibilidad al imatinib o a cualquiera de sus componentes.

Advertencias: Las mujeres en edad fértil en tratamiento deben ser advertidas para evitar un posible embarazo. Si el mesilato de imatinib es usado durante la gestación o si la paciente queda embarazada mientras está tomado mesilato de imatinib, se le debe informar a la paciente sobre el riesgo potencial del fetotoxicidad.

INTERACCIONES CON OTROS MEDICAMENTOS: Fár­macos que inhiben enzimas del sistema citocromo P450 pueden producir aumentos de las concentraciones plasmáticas de Imatinib: *CYP3A4: por ejemplo itraconazol, eritromicina, claritromicina y ketoconazol. También el jugo de pomelo. *CYP2D6: por ejemplo quinidina, alcaloides de la vinca, doxorubicina, dextropropoxifeno. Fármacos que inducen la CYP3A4 como dexametasona, carbamacepina, fenitoina, rifampicina y fenobarbital, pueden producir disminuciones de las concentraciones plasmáticas de Imatinib. También la hierba de St. John´s. El Imatinib presenta actividad inhibitoria de distintas enzimas del citocromo P450 por lo que pueden aumentar los niveles plasmáticos de medicamentos metabolizados a este nivel: *CPY3A4: Por ejemplo bloqueadores de los canales de calcio (dihidropiridinas), algunas estatinas (simvastatina), ciclosporina A, pimozida, triazolo benzodiacepinas, paracetamol. *CYP2D6: Por ejemplo ciclofosfamida, antagonistas 5HT3, morfina, ß bloqueantes. *CYP2C9: Por ejemplo warfarina.

PRECAUCIONES Y ADVERTENCIAS: Si bien la vía de eliminación renal es cuantitativamente poco importante en la disposición del imatinib y sus metabolitos, se recomienda evaluar la manifestación de reacciones adversas y signos de toxicidad en pacientes con alteraciones en la función renal. En caso de insuficiencia hepática severa, dado que los mecanismos de disposición corporal comprenden su metabolismo a este nivel, se recomienda una minuciosa evaluación de la ecuación riesgo/beneficio, a la vez de un seguimiento adecuado del paciente. En pacientes con tumores del estroma del tracto digestivo, se recomienda la evaluación de metástasis a este nivel. Dada la necesidad de asegurar un tratamiento prolongado donde la adecuada calidad de vida es uno de los objetivos primarios, se recomienda evaluar adecuadamente la presencia e intensidad de reacciones adversas previsibles según se detalla más arriba por los mismos motivos y en base a las interacciones farmacológicas que se originan a nivel del sistema de la citocromo p450 con fármacos de uso frecuente, se recomienda evaluar periódicamente su presencia.

POSOLOGÍA Y FORMA DE ADMINISTRACIÓN: El imatinib mesilato se administra por vía oral en una o dos tomas diarias. Puede administrarse con las comidas, de preferencia la mayor colación del día y con un gran vaso de agua, con el fin de disminuir la frecuencia e intensidad de reacciones adversas del tracto digestivo.

Posología para LMC en adultos: La dosis recomendada de Imatinib para pacientes con LMC en fase crónica es de 400 mg/día. La dosis recomendada de Imatinib para pacientes en fase acelerada o crisis blástica es de 600 mg/día. En caso de no conseguir respuesta hematológica satisfactoria luego de 3 meses de tratamiento, ausencia de respuesta citogenética tras 12 meses de tratamiento, o pérdida de la respuesta hematológica y/o citogenética alcanzada previamente, puede considerarse aumentar la dosis de Imatinib hasta un máximo de 800 mg, teniendo en cuenta el posible aumento de reacciones adversas.

Posología para LMC en niños: La dosificación en niños deberá basarse en la superficie corporal (mg/m2). La dosis recomendada es de 340 mg/m2 al día en niños con LMC en fase crónica y LMC en fases avanzadas (sin superar la dosis total de 800 mg). El tratamiento puede administrarse una vez al día o, dividir la dosis en dos administraciones. Se pueden considerar aumentos de dosis de 340 mg/m2 diarios a 570 mg/m2 diarios (sin superar la dosis total de 800 mg) en niños, en caso de no conseguir respuesta hematológica satisfactoria luego de 3 meses de tratamiento, ausencia de respuesta citogenética tras 12 meses de tratamiento, o pérdida de la repuesta hematológica y/o citogenética alcanzada previamente, teniendo en cuenta el posible aumento de las reacciones adversas.

Posología para LLA ph+: La dosis recomendada de Imatinib para pacientes con LLA Ph+ es de 600 mg/día. Para pacientes adultos con LLA Ph+ refractaria o en recaída, la monoterapia con Imatinib a 600 mg/día es segura, eficaz y puede administrarse hasta la progresión de la enfermedad.

Posología para SMD/SMP: La dosis recomendada de Imatinib para pacientes con SMD/SMP es de 400 mg/día.

Posología para SHE/LEC: La dosis recomendada de Imatinib es de 100 mg/día para pacientes con SHE/LEC. Esta dosis puede aumentarse a 400 mg si se considera que la respuesta al tratamiento es insuficiente, teniendo en cuenta las reacciones adversas.

Posología para GIST: La dosis recomendada de Imatinib para pacientes con GIST maligno no resecable y/o metastásico es de 400 mg/día.

Posología para DFSP: La dosis recomendada de Imatinib para pacientes con DFSP es de 800 mg/día.

PRESENTACIÓN: Imatinib mesilato caja por 30 comprimidos recubiertos de 100 mg, en blíster alu-pvc/aclar y caja por 120 comprimidos recubiertos de 100 mg, en blíster alu-pvc/aclar (Reg. San. INVIMA 2012M-0013617). Imatinib mesilato caja por 10 tabletas recubiertas de 400 mg, en blíster aluminio-pvc/aclar y caja por 30 tabletas recubiertas de 400 mg, en blíster aluminio-pvc/aclar (Reg. San. INVIMA 2012M-0013618).

Estabilidad: Conservar en lugar seco a temperatura ambiente de 25°C. Variación admitida entre 15°C y 30°C.

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