COMPOSICIÓN:

METALYSE® 10.000 unidades:

1 vial contiene 10.000 unidades (50 mg) de tenecteplasa.

1 jeringa precargada contiene 10 ml de agua para inyectables.

Excipientes:** L-arginina, ácido fosfórico, polisorbato 20

Residuos traza: Gentamicina del proceso de fabricación.

La solución reconstituida contiene 1.000 unidades (5 mg) de tenecteplasa por ml.

La potencia de tenecteplasa se expresa en unidades (U) usando un estándar de referencia que es específico para tenecteplasa y no es comparable con las unidades utilizadas para otros agentes trombolíticos.

INSTRUCCIONES DE USO/MANIPULEO: METALYSE® se debe reconstituir agregando el volumen completo de agua para inyectables de la jeringa precargada al vial que contiene el polvo para inyección.

1. Asegúrese de haber seleccionado el tamaño del vial adecuado para el peso corporal del paciente. (Ver Posología y forma de administración).

2. Verifique que la tapa del vial esté todavía intacta.

3. Retire la tapa flip-off del vial.

4. Retire el protector de la punta de la jeringa. Inmediatamente después, enrosque la jeringa precargada en el adaptador del vial y perfore el tapón del vial en el medio con el punzón del adaptador del vial.

5. Agregue el agua para inyectables en el vial empujando el émbolo de la jeringa hacia abajo lentamente para evitar que se forme espuma.

6. Reconstituya mediante suaves movimientos circulares del recipiente.

7. La preparación reconstituida es una solución límpida, incolora o de color amarillo claro. La solución debe ser límpida y sin partículas para ser apta para su uso; de lo contrario, no la utilice.

8. Directamente antes de administrar la solución, invierta el vial con la jeringa todavía colocada, de manera que la jeringa quede por debajo del vial.

9. Transfiera el volumen apropiado de solución reconstituida de METALYSE® a la jeringa, en función del peso del paciente.

10. Desmonte la jeringa del adaptador del vial.

11. METALYSE® se debe administrar al paciente por vía intravenosa en un lapso de entre 5 y 10 segundos. No se debe administrar utilizando una vía que contenga dextrosa.

12. Toda solución no utilizada debe descartarse.

13. Alternativamente, la reconstitución se puede realizar con la aguja incluida.

INDICACIONES: METALYSE® está indicado para el tratamiento trombolítico del infarto agudo de miocardio (IAM). El tratamiento se debe iniciar tan pronto como sea posible dentro de las 6 horas siguientes a la aparición de los síntomas del evento cardiovascular.

PROPIEDADES FARMACOLÓGICAS: La tenecteplasa es un activador del plasminógeno específico de fibrina recombinante, derivado a partir del t-PA (activador de plasminogeno) natural mediante modificaciones en tres sitios de la estructura proteica. Se une al componente fibrina del trombo (coágulo sanguíneo) y convierte selectivamente el plasminógeno unido al trombo en plasmina, la cual degrada la matriz de fibrina del trombo. La tenecteplasa posee una mayor especificidad por la fibrina y una mayor resistencia a la inactivación por su inhibidor endógeno (IAP-1), en comparación con el t-PA natural.

Después de la administración de tenecteplasa, se ha observado un consumo de α2-antiplasmina dependiente de la dosis (el inhibidor de la plasmina de fase fluida), con el consecuente aumento en el nivel de producción de plasmina sistémica. Esta observación es compatible con el efecto deseado de la activación del plasminógeno. En estudios comparativos, se observó una reducción del fibrinógeno de menos del 15% y una reducción del plasminógeno de menos del 25% en sujetos tratados con la dosis máxima de tenecteplasa (10.000 U, correspondientes a 50 mg), en tanto que la alteplasa ocasionó una disminución de aproximadamente un 50% en los niveles de fibrinógeno y plasminógeno. No se detectó ninguna formación de anticuerpos clínicamente relevante a los 30 días.

Los datos de permeabilidad de estudios angiográficos de Fase I y II sugieren que la tenecteplasa, administrada como bolo intravenoso único, es eficaz en la disolución de los coágulos sanguíneos de la arteria relacionada con el infarto en los sujetos con IAM, de forma dependiente de la dosis.

Estudio ASSENT 2: Un estudio de mortalidad a gran escala (ASSENT 2) realizado en aproximadamente 17.000 pacientes demostró que la tenecteplasa es terapéuticamente equivalente a la alteplasa en términos de la reducción de la mortalidad (6,2% para ambos tratamientos, a los 30 días) y que el uso de tenecteplasa está asociado con una incidencia significativamente más baja de hemorragias no intracraneales (26,4% vs. 28,9%, p = 0,0003). La reducción del riesgo de sangrado es probable que esté relacionada con la mayor especificidad por la fibrina de la tenecteplasa y con el hecho de que su régimen está adaptado al peso del paciente.

Esto se traduce en una necesidad significativamente menor de transfusiones (4,3% vs. 5,5%, p = 0,0002). La hemorragia intracraneal se produjo con una incidencia de 0,93% vs. 0,94% para la tenecteplasa y la alteplasa, respectivamente. En los 475 pacientes tratados más de 6 horas después de producido el evento, se observaron diferencias numéricas a favor de la tenecteplasa en lo que respecta a la tasa de mortalidad a los 30 días (4,3% vs. 9,6%), accidente cerebrovascular (0,4% vs. 3,3%) y HIC (0% vs. 1,7%).

Estudio ASSENT 3: El estudio ASSENT 3 estuvo destinado a optimizar el tratamiento antitrombótico concomitante de tenecteplasa, tanto en términos de una mejoría de las tasas de permeabilidad temprana como del mantenimiento de la perfusión, fundamentalmente a fin de superar el efecto procoagulante paradójico que se produce debido a la liberación de la trombina atrapada que se produce cuando tiene lugar la lisis del coágulo. Se compararon tres regímenes antitrombóticos concomitantes diferentes en 6.095 pacientes:

Dosis completa de tenecteplasa + heparina no fraccionada (HNF) versus dosis completa de tenecteplasa + heparina (enoxaparina) de bajo peso molecular (BPM) versus media dosis de tenecteplasa + heparina no fraccionada + dosis completa de abciximab.

La HNF se utilizó de acuerdo con las recomendaciones de las pautas de la AHA/ACC, las cuales están basadas en un peso corporal completo adaptado a un régimen de dosis baja, de la siguiente manera: Un bolo único i.v. de 60 UI/kg (máximo 4000 UI), inmediatamente seguido de una infusión intravenosa de 12 UI/kg/h (máximo 1000 UI/h) durante las primeras 3 horas, a partir de ese momento, de acuerdo con el monitoreo del TTPa, durante un máximo de 48 horas para mantener el TTPa en valores de entre 50 y 70 segundos.

Las tasas de mortalidad a los 30 días son del 6,0%, 5,4% y 6,6%, respectivamente; las tasas de hemorragias graves durante la internación hospitalaria (excepto HIC) son del 2,16%, 3,04% y 4,32%, respectivamente; y las tasas de hemorragia intracraneal son del 0,93%, 0,88% y 0,94%, respectivamente.

En el estudio ASSENT 3, el régimen de heparina no fraccionada en dosis bajas ajustado por peso corporal completo recomendado por la ACC/AHA, administrado de forma concomitante con tenecteplasa, evidenció una incidencia menor de sangrado sistémico, pero tasas similares de HIC en comparación con los regímenes posológicos de heparina no fraccionada más agresivos utilizados en el estudio ASSENT 2, sin pérdida de eficacia.

Estudio ASSENT 3 PLUS: El estudio ASSENT 3 PLUS, un estudio satélite del estudio ASSENT 3, fue diseñado para investigar el uso prehospitalario. La eficacia y la seguridad del régimen de dosis completa de tenecteplasa + heparina no fraccionada versus el régimen de dosis completa de tenecteplasa + heparina (enoxaparina) de bajo peso molecular (BPM) se han evaluado en 1639 pacientes.

El diseño del estudio y la posología terapéutica utilizados son idénticos a los del estudio ASSENT 3. La terapia de reperfusión prehospitalaria con tenecteplasa y HNF o enoxaparina permitió el tratamiento dentro de las 2 horas del inicio de los síntomas en > 50% de los pacientes con infarto de miocardio con elevación del segmento ST (IMEST).

En los estudios ASSENT 3 y ASSENT 3 PLUS, tanto el tratamiento prehospitalario como el tratamiento hospitalario complementario con enoxaparina redujeron la incidencia de complicaciones isquémicas, en comparación con el tratamiento complementario con HNF: La incidencia del criterio de valoración compuesto de eficacia a los 30 días (muerte, reinfarto, isquemia refractaria) fue, respectivamente, de 11,4 % versus 15,4 % en el estudio ASSENT 3, y de 14,2 % versus 17,4 % en el estudio ASSENT 3 PLUS. No obstante, en el contexto del uso prehospitalario, la administración de tenecteplasa con enoxaparina en la dosis utilizada estuvo asociada con un aumento del riesgo de sangrado grave y de HIC en pacientes de más de 75 años de edad.

La permeabilidad coronaria y los pocos datos de desenlaces clínicos disponibles indican que los pacientes con IAM han sido tratados con éxito más de 6 horas después de la aparición de los síntomas.

Estudio ASSENT-4 PCI: El estudio ASSENT-4 PCI fue diseñado para demostrar si, en 4000 pacientes con infarto de miocardio extenso, el pretratamiento con la dosis completa de tenecteplasa y un bolo único concomitante de hasta 4.000 UI de heparina no fraccionada, administrado antes de la intervención coronaria percutánea (ICP) primaria, a realizarse dentro de los 60 y 180 minutos subsiguientes, redunda en mejores desenlaces que la ICP primaria sola. Este estudio se interrumpió prematuramente, con 1.667 pacientes aleatorizados, debido a una mortalidad numéricamente superior en el grupo con ICP facilitada que recibió tenecteplasa. La incidencia del criterio de valoración primario, un compuesto de muerte o shock cardiogénico o insuficiencia cardíaca congestiva dentro de los 90 días, fue significativamente superior en el grupo que recibió el régimen exploratorio de tenecteplasa inmediatamente seguido de la ICP de rutina: 18,6 % (151/810) frente a 13,4 % (110/819) en el grupo de ICP sola, p = 0,0045. Esta significativa diferencia entre los grupos en lo que respecta al criterio de valoración primario de los 90 días ya estaba presente en la internación hospitalaria y a los 30 días. Numéricamente, todos los componentes del criterio de valoración compuesto clínico estuvieron a favor del régimen de ICP sola: muerte: 6,7 % versus 4,9 %, p = 0,14; shock cardiogénico: 6,3 % versus 4,8 %, p = 0,19; insuficiencia cardíaca congestiva: 12,0 % versus 9,2 %, p = 0,06; respectivamente. Las incidencias de los criterios de valoración secundarios de reinfarto y nueva revascularización del vaso objetivo fueron significativamente superiores en el grupo pretratado con tenecteplasa: reinfarto: 6,1 % versus 3,7 %, p = 0,0279; nueva revascularización del vaso objetivo: 6,6 % versus 3,4 %, p = 0,0041.

Los siguientes eventos adversos fueron más frecuentes con tenecteplasa antes de la ICP: hemorragia intracraneal: 1 % versus 0 %, p = 0,0037; accidente cerebrovascular: 1,8 % versus 0 %, p < 0,0001; sangrados graves: 5,6 % versus 4,4 %, p = 0,3118; sangrados menores: 25,3 % versus 19,0 %, p = 0,0021; transfusiones de sangre: 6,2 % versus 4,2 %, p = 0,0873; cierre vascular abrupto: 1,9 % versus 0,1 %, p = 0,0001.

Estudio STREAM: El estudio STREAM fue diseñado para evaluar la eficacia y la seguridad de una estrategia fármaco-invasiva de un tratamiento fibrinolítico temprano con tenecteplasa y un tratamiento antiplaquetario y anticoagulante adicional seguido de una angiografía dentro de las 6 a 24 horas subsiguientes o intervención coronaria de rescate frente a una estrategia de ICP primaria estándar.

La población de estudio consistió en pacientes con infarto de miocardio agudo con elevación del segmento ST tratados dentro de las 3 horas siguientes al inicio de los síntomas que no pueden ser sometidos a una ICP primaria dentro del lapso de una hora siguiente al primer contacto médico.

Para este estudio exploratorio se planeó un tamaño de la muestra de aproximadamente 1.000 pacientes por grupo de tratamiento. Después de que 382 pacientes habían sido enrolados (19,5 % de la población del estudio prevista), la dosis de la inyección en bolo de tenecteplasa se redujo a la mitad para los pacientes de ≥ 75 años, debido a una mayor incidencia de hemorragia intracraneal (HIC) en dicho subgrupo.

Se aleatorizaron 1892 pacientes a través de un sistema interactivo de respuesta de voz. El criterio de valoración primario, un compuesto de muerte o shock cardiogénico o insuficiencia cardíaca congestiva o reinfarto dentro de los 30 días se observó en el 12,4 % (116/939) de la rama tratada con la estrategia fármaco-invasiva frente a un 14,3 % (135/943) en la rama de ICP primaria (riesgo relativo: 0,86 (0,68-1,09)).

Los componentes individuales del criterio de valoración compuesto primario para la estrategia fármaco-invasiva frente a la ICP primaria, respectivamente, se observaron con las siguientes frecuencias:

La incidencia observada de hemorragias graves y menores no HIC fueron similares en ambos grupos:

Incidencia de accidentes cerebrovasculares de todo tipo y hemorragias intracraneales:

Ninguna de las diferencias entre los grupos que se presentan en las tablas anteriores alcanza el umbral de significación estadística, con excepción de la incidencia de accidentes cerebrovasculares de todo tipo y HIC; no obstante, las incidencias en el grupo de la estrategia fármaco-invasiva fueron similares a las observadas en estudios clínicos previos.

Tras la reducción de la dosis de tenecteplasa a la mitad en los pacientes de ≥ 75 años, no hubo más hemorragias intracraneales (0 de 97 pacientes) (IC del 95%: 0,0- 3,7) versus 8,1% (3 de 37 pacientes) (IC del 95%: 1,7- 21,9) antes de la reducción de la dosis. Los límites del intervalo de confianza de las incidencias observadas antes y después de la reducción de la dosis se superponen.

En pacientes de ≥ 75 años, las incidencias observadas del compuesto del criterio de valoración de eficacia primario para la estrategia fármaco-invasiva y la ICP primaria fueron las siguientes: antes de la reducción de la dosis 11/37 (29,7 %) (IC del 95 %: 15,9- 47,0) vs. 10/32 (31,3 %) (IC del 95 %: 16,1-50,0), después de la reducción de la dosis: 25/97 (25,8 %) (IC del 95 %: 17,4-35,7) vs. 25/88 (24,8 %) (IC del 95 %: 19,3-39,0). En ambos grupos, los límites del intervalo de confianza de las incidencias observadas antes y después de la reducción de la dosis se superponen.

• Farmacocinética:

Absorción y distribución: Tenecteplasa es una proteína recombinante administrada por vía intravenosa que activa el plasminógeno. Después de una administración en bolo i.v. de 30 mg de tenecteplasa en pacientes con infarto agudo de miocardio, la concentración plasmática de tenecteplasa inicialmente estimada fue 6,45 ± 3,60 μg/ml (media ± DE). La fase de distribución representa del 31 % ± 22 % al 69 % ± 15 % (media ± DE) del AUC total después de la administración de rangos de dosis de entre 5 y 50 mg.

Se obtuvieron datos sobre distribución tisular en estudios con tenecteplasa radiomarcada en ratas. El órgano principal al que se distribuyó la tenecteplasa fue el hígado. No se sabe si, y en qué medida, la tenecteplasa se une a las proteínas plasmáticas en seres humanos. El tiempo de residencia medio (TRM) en el organismo es de aproximadamente 1 hora y la media (± DE) del volumen de distribución en estado de equilibrio dinámico (Vss) fue de entre 6,3 ± 2 L y 15 ± 7 L.

Metabolismo: La tenecteplasa se elimina de la circulación mediante la unión a receptores específicos en el hígado, seguido de una catabolismo conducente a la formación de pequeños péptidos. La unión a los receptores hepáticos, no obstante, es reducida en comparación con el T-PA natural, lo que se traduce en una semivida prolongada.

Eliminación: Después de la inyección de un bolo intravenoso único de tenecteplasa en pacientes con infarto agudo de miocardio, el antígeno tenecteplasa evidencia una eliminación bifásica del plasma. En el rango de dosis terapéutica, no se observa dependencia de la dosis en la depuración de tenecteplasa. La semivida dominante inicial es de 24 ± 5,5 (media ± DE) min, la cual es 5 veces más prolongada que la de T-PA natural. La semivida terminal es 129 ± 87 min, y la depuración plasmática es 119 ± 49 ml/min.

El incremento del peso corporal tuvo como correlato un incremento moderado de la depuración de la tenecteplasa, y el aumento de edad tuvo como correlato una ligera reducción de la depuración. Las mujeres por lo general presentan una depuración menor que los hombres, pero ello puede explicarse por el peso corporal, que usualmente es menor en las mujeres.

Linealidad/No linealidad: El análisis de la linealidad de la dosis en base al AUC sugirió que la tenecteplasa exhibe una farmacocinética no lineal en el rango de dosis estudiado, es decir, de 5 a 50 mg.

• Poblaciones especiales:

Deterioro de la función renal y de la función hepática: Dado que la eliminación de la tenecteplasa se realiza por vía hepática, no se prevé que la disfunción renal afecte la farmacocinética de METALYSE®. Datos obtenidos en animales también lo confirman. Sin embargo, el efecto de la disfunción renal y hepática sobre la farmacocinética de tenecteplasa en los seres humanos no se ha investigado específicamente.

CONTRAINDICACIONES:

El tratamiento trombolítico está asociado con riesgo de sangrado. METALYSE® está contraindicado en las siguientes situaciones:

— Trastorno de sangrado significativo actual o dentro de los últimos 6 meses, diátesis hemorrágica conocida.

— Pacientes que están recibiendo un tratamiento anticoagulante oral eficaz, p. ej., warfarina sódica (INR > 1,3) (véase la sección Advertencias y precauciones especiales, subsección “Sangrado”).

— Cualquier antecedente de lesión del sistema nervioso central (p. ej., neoplasia, aneurisma, cirugía intracraneal o de columna).

— Hipertensión arterial severa no controlada.

— Cirugía mayor, biopsia de un órgano parenquimatoso o traumatismo significativo en los últimos 2 meses (esto incluye cualquier traumatismo asociado con el IAM actual), traumatismo de cabeza o cráneo reciente.

— Resucitación cardiopulmonar prolongada o traumática (> 2 minutos) en las últimas 2 semanas.

— Disfunción hepática severa, incluyendo insuficiencia hepática, cirrosis, hipertensión portal (várices esofágicas) y hepatitis activa.

— Úlcera péptica activa.

— Aneurisma arterial y malformación arterial/venosa conocida.

— Neoplasia con aumento de riesgo de sangrado.

— Pericarditis aguda y/o endocarditis bacteriana subaguda.

— Pancreatitis aguda.

— Hipersensibilidad al principio activo, Tenecteplasa, a la gentamicina (un residuo traza del proceso de fabricación) o a cualquiera de los excipientes.

— Accidente cerebrovascular hemorrágico o accidente cerebrovascular de origen desconocido producido en cualquier momento.

— Accidente cerebrovascular isquémico o ataque isquémico transitorio (AIT) en los 6 meses previos.

— Demencia.

PRECAUCIONES DE CONSERVACIÓN ESPECIALES: No conservar a temperaturas superiores a 30º C. Mantener el recipiente del producto dentro del envase exterior, a fin de protegerlo de la luz.

Solución reconstituida: Se ha demostrado la estabilidad química y física en condiciones de uso por un lapso de hasta 24 horas a 2-8 °C, o de 8 horas a 30 ºC.

Desde el punto de vista microbiológico, el producto debe utilizarse inmediatamente después de su reconstitución. Si no se utiliza de inmediato, los tiempos de almacenamiento en condiciones de uso y las condiciones previas a la utilización son responsabilidad del usuario y, normalmente, son de un máximo de 24 horas a una temperatura de 2-8 ºC o de 8 horas a 30 ºC.

FERTILIDAD, EMBARAZO Y LACTANCIA:

Embarazo: Existe una cantidad limitada de datos sobre el uso del METALYSE® en las mujeres embarazadas.

En estudios no clínicos realizados con tenecteplasa, se ha observado sangrado con mortalidad secundaria en las hembras preñadas como consecuencia de la actividad farmacológica conocida del fármaco, y en unos pocos casos se produjo aborto y reabsorción del feto (efectos que sólo se han observado con la administración de dosis repetidas). La tenecteplasa no se considera teratogénica (ver Toxicología).

El beneficio del tratamiento debe ser sopesado frente a los potenciales riesgos en el caso de infarto de miocardio durante el embarazo.

Lactancia: Se desconoce si la tenecteplasa se excreta en la leche en los seres humanos.

Fertilidad: No hay datos clínicos ni estudios preclínicos disponibles sobre la fertilidad en relación con la tenecteplasa (METALYSE®).

EFECTOS SECUNDARIOS: Al igual que con otros agentes trombolíticos, la hemorragia es el efecto indeseable más común asociado con el uso de METALYSE®. La hemorragia se puede producir en cualquier sitio o cavidad del cuerpo, y puede dar lugar a situaciones potencialmente mortales, o puede provocar discapacidad permanente o la muerte.

El tipo de hemorragia asociada con la terapia trombolítica se puede dividir en dos grandes categorías:

— Sangrado superficial, normalmente de los sitios de inyección.

— Sangrado interno en cualquier sitio o cavidad del cuerpo.

Con la hemorragia intracraneal, se pueden presentar síntomas neurológicos asociados tales como somnolencia, afasia, hemiparesia y convulsiones.

• Trastornos del sistema inmunitario:

— Reacción anafilactoide, que incluye:

- Exantema

- Urticaria

- Broncoespasmo

- Edema laríngeo

• Trastornos del sistema nervioso:

— Hemorragia intracraneal, por ejemplo:

- Hemorragia cerebral

- Hematoma cerebral

- Accidente cerebrovascular hemorrágico

- Transformación hemorrágica de accidente cerebrovascular

- Hematoma intracraneal

- Hemorragia subaracnoidea

• Trastornos oculares:

— Hemorragia ocular.

• Trastornos cardíacos:

— Arritmias de reperfusión, tales como:

- Asístolia

- Arritmia idioventricular acelerada

- Arritmia

- Extrasístoles

- Fibrilación auricular

- Bloqueo auriculoventricular de primer grado - bloqueo auriculoventricular completo

- Bradicardia

- Taquicardia

- Arritmia ventricular

- Fibrilación ventricular

- Taquicardia ventricular

Que ocurren en estrecha relación temporal con el tratamiento con METALYSE®.

Las arritmias de reperfusión pueden provocar un paro cardíaco, pueden ser potencialmente mortales y pueden requerir el uso de terapias antiarrítmicas convencionales.

- Hemorragia pericárdica

• Trastornos vasculares:

- Hemorragia

- Embolia

• Trastornos respiratorios, torácicos y mediastínicos:

- Epístaxis

- Hemorragia pulmonar

• Trastornos gastrointestinales:

— Trastornos gastrointestinales, tales como

- Hemorragia gástrica

- Hemorragia de úlcera gástrica

- Hemorragia rectal

- Hematemesis

- Melena

- Hemorragia bucal

— Náuseas

— Vómitos

— Hemorragia retroperitoneal, por ejemplo:

- Hematoma retroperitoneal

• Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo

— Equimosis

• Trastornos renales y urinarios

— Hemorragia urogenital, como

- Hematuria

- Hemorragia de las vías urinarias

• Trastornos generales y afecciones del sitio de administración

— Hemorragia en el lugar de la inyección

— Hemorragia en el sitio de la punción

• Investigaciones

— Descenso de la presión arterial

— Aumento de la temperatura corporal

• Lesiones, intoxicaciones y complicaciones del procedimiento

— Embolia grasa, lo que puede provocar las correspondientes consecuencias en los órganos afectados

• Procedimientos médicos y quirúrgicos:

— Transfusión

INCOMPATIBILIDADES: METALYSE® es incompatible con las soluciones de dextrosa.

No se debe agregar ningún otro producto medicinal a la solución inyectable ni la vía de infusión.

INTERACCIONES: No se han realizado estudios formales de interacción entre METALYSE® y los productos medicinales administrados habitualmente a pacientes con IAM. Sin embargo, el análisis de datos de más de 12.000 pacientes tratados durante las Fases I, II y III no reveló interacciones clínicas importantes con los productos medicinales administrados habitualmente en pacientes con IAM y utilizados de manera concomitante con METALYSE®.

Los productos medicinales que afectan la coagulación o aquellos que alteran la función plaquetaria pueden aumentar el riesgo de sangrado antes, durante o después del tratamiento con METALYSE®.

ADVERTENCIAS Y PRECAUCIONES ESPECIALES: METALYSE® debe ser recetado por médicos con experiencia en el uso de tratamiento trombolítico y con las instalaciones y los recursos necesarios para monitorear dicho uso. Esto no excluye el uso prehospitalario de METALYSE®. Al igual que con otros trombolíticos, se recomienda que cuando se administre METALYSE® se encuentre disponible medicación y equipamiento de resucitación en todo momento.

• Intervención coronaria:

Traslado a un establecimiento de intervención coronaria para la intervención coronaria percutánea (ICP) complementaria: Los pacientes que reciban METALYSE® como tratamiento de recanalización coronaria primario deben ser trasladados sin demora a un establecimiento que cuente con los recursos y el equipamiento necesario para realizar angiografías e intervenciones coronarias en tiempo y forma dentro de un plazo de 6 a 24 horas o antes si estuviera médicamente indicado (véase la sección Propiedades farmacológicas).

Intervención coronaria percutánea (ICP) primaria: Si está programada una ICP primaria de acuerdo con las pautas actuales de tratamiento pertinentes, METALYSE® no se debe administrar como se administró en el estudio ASSENT-4 PCI (véase la sección Propiedades farmacológicas).

• Sangrado:

La complicación más frecuente observada durante el tratamiento con METALYSE® es el sangrado. El uso concomitante de terapia anticoagulante de heparina puede contribuir al sangrado. Dado que la fibrina es lisada durante el tratamiento con METALYSE®, se puede presentar sangrado en los sitios de punción recientes. Por lo tanto, la terapia trombolítica requiere de una cuidadosa atención de todos los posibles sitios de sangrado (lo que incluye los lugares donde se haya realizado inserción de catéteres, punción arterial o venosa, disección o punción por aguja). Durante el tratamiento con METALYSE® se debe evitar el uso de catéteres rígidos e inyecciones intramusculares, así como también manipulación del paciente que no sea imprescindible.

Las hemorragias observadas con mayor frecuencia se produjeron en el sitio de inyección, y ocasionalmente se observó hemorragia genitourinaria y gingival.

En el caso de que se produzca un sangrado serio, en particular hemorragia cerebral, debe interrumpirse de inmediato la administración concomitante de heparina. Debe considerarse la administración de protamina si se ha administrado heparina dentro de las 4 horas anteriores al inicio del sangrado. En un número reducido de casos, es posible que el paciente no responda a estas medidas conservadoras; en dicha instancia, puede estar indicado el uso criterioso de productos de transfusión. Se debe considerar la transfusión de crioprecipitado, plasma fresco congelado y plaquetas, repitiendo las evaluaciones clínicas y de laboratorio luego de cada administración. Para la infusión de crioprecipitado es deseable un nivel de fibrinógeno objetivo de 1 g/L. También se deben tomar en consideración los agentes antifibrinolíticos.

El uso del tratamiento con METALYSE® debe ser evaluado cuidadosamente a fin de asegurar que los potenciales riesgos de sangrado estén debidamente compensados por los beneficios esperados en las siguientes situaciones:

— Presión arterial sistólica > 160 mmHg.

— Sangrado gastrointestinal o urogenital reciente (en los últimos 10 días).

— Cualquier inyección intramuscular conocida reciente (en los últimos 2 días).

— Edad avanzada, es decir, más de 75 años.

— Peso corporal bajo, es decir, < 60 kg.

— Enfermedad cerebrovascular.

— Pacientes que reciben tratamiento con anticoagulantes orales: Puede considerarse el uso de METALYSE® cuando la(s) prueba(s) adecuada(s) de la actividad anticoagulante para el/los producto/s en cuestión no indique(n) ninguna actividad clínicamente relevante.

Arritmias: La trombólisis coronaria puede dar lugar a arritmias asociadas con la reperfusión.

Las arritmias de reperfusión pueden provocar un paro cardíaco, pueden ser potencialmente mortales y pueden requerir el uso de terapias antiarrítmicas convencionales.

Antagonistas de la glucoproteína IIb/IIIa: El uso concomitante de antagonistas de la GPIIb/IIIa aumenta el riesgo de sangrado.

Tromboembolia: El uso de METALYSE® puede aumentar el riesgo de eventos tromboembólicos en pacientes con trombo cardíaco izquierdo, por ejemplo, estenosis mitral o fibrilación auricular.

Hipersensibilidad: No se ha observado formación de anticuerpos a la molécula de tenecteplasa tras el tratamiento. Sin embargo, no existe experiencia sobre la readministración de METALYSE®.

Las reacciones anafilactoides asociadas con la administración de METALYSE® son eventos raros en términos de frecuencia, y pueden ser causadas por hipersensibilidad al principio activo tenecteplasa, a la gentamicina (residuo traza del proceso de fabricación) o a cualquiera de los excipientes. Si se produce una reacción anafilactoide, debe interrumpirse la inyección y se debe iniciar el tratamiento apropiado.

Población pediátrica: Metalyse no está recomendado para uso en niños (menores de 18 años) debido a la ausencia de datos sobre seguridad y eficacia.

POSOLOGÍA Y ADMINISTRACIÓN: METALYSE® se debe administrar en función del peso corporal, con una dosis máxima de 10.000 unidades (50 mg de tenecteplasa). El volumen requerido para administrar la dosis correcta puede calcularse a partir del siguiente esquema:

La dosis requerida se debe administrar como bolo intravenoso único a lo largo de 5 a 10 segundos.

Para la administración de METALYSE® puede utilizarse una vía intravenosa preexistente, que solamente se haya utilizado para la administración de solución de cloruro de sodio al 0,9%. Si se usa una vía, ésta debe enjuagarse después de la inyección de METALYSE® para una correcta administración.

METALYSE® es incompatible con la solución de dextrosa.

METALYSE® no se debe mezclar con otros fármacos, ni en el mismo vial de infusión ni en la misma vía venosa (ni siquiera con heparina).

Tratamiento complementario: Se recomienda tratamiento complementario antitrombótico de conformidad con las guías internacionales vigentes para el manejo de pacientes con infarto de miocardio con elevación del segmento ST.

Para información sobre la intervención coronaria, véase la sección “Advertencias y precauciones especiales”.

SOBREDOSIS: En caso de sobredosis puede haber un riesgo aumentado de sangrado. En caso de sangrado severo prolongado puede considerarse terapia de sustitución (plasma, plaquetas).

TOXICOLOGÍA: La administración por vía intravenosa de una dosis única en ratas, conejos y perros produjo únicamente alteraciones reversibles y dependientes de la dosis de los parámetros de coagulación, con hemorragia local en el sitio de la inyección, que se consideró consecuencia del efecto farmacodinámico de la tenecteplasa. Los estudios de toxicidad de dosis múltiples en ratas y perros confirmaron las observaciones mencionadas anteriormente, pero la duración del estudio se vio limitada a dos semanas por la formación de anticuerpos frente a la proteína humana tenecteplasa, que condujo a reacciones de anafilaxia.

Los datos de farmacología de seguridad en monos cynomolgus revelaron una disminución de la presión arterial, seguida de alteraciones transitorias en el ECG, pero éstas se produjeron con exposiciones que eran considerablemente más altas que la exposición clínica.

Con respecto a la indicación y a la administración de dosis únicas en los seres humanos, los estudios de toxicidad reproductiva se limitaron al conejo, dado que es una especie sensible. La tenecteplasa no indujo teratogenia alguna. La administración de dosis repetidas provocó sangrado con mortalidad secundaria en las hembras preñadas. En unos pocos casos se produjeron abortos y reabsorción del feto. No se observaron efectos tras la administración de una dosis única de tenecteplasa.

Para esta clase de proteínas recombinantes no es dable esperar mutagenia ni carcinogenia, con lo cual no fue necesario realizar estudios de genotoxicidad y carcinogenicidad.

No se observó irritación local del vaso sanguíneo tras la administración intravenosa, intraarterial o paravenosa de la formulación final de tenecteplasa.

PRESENTACIÓN COMERCIAL: Caja por un Frasco vial con polvo para solución inyectable + adaptador + jeringa con 10 mL de agua estéril para inyección (Registro Sanitario No. INVIMA 2018M-0001968-R2).

¡Almacenar en un lugar seguro; fuera del alcance de los niños!

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Versión 06 (Mod) 9 de diciembre de 2013