COMPOSICIÓN:

RESPECTO A LA COMPOSICIÓN DEL PRODUCTO: Únicamente se mencionarán los enunciados relacionados con la composición (por ej. enunciados relacionados con los excipientes, trazabilidad de productos biológicos).

• Respecto a las frecuencias de reacciones adversas:

— Categorías de frecuencia:

- muy frecuente: ≥ 1/10

- frecuente: ≥ 1/100 - < 1/10

- poco frecuente: ≥ 1/1000 - < 1/100

- rara: ≥ 1/10 000 - < 1/1000

- muy rara: < 1/10 000

- desconocida: no puede estimarse a partir de los datos disponibles.

Nota: Las categorías de frecuencia mencionadas anteriormente están basadas en la Guía de SmPC de la UE; por consiguiente, en los países no pertenecientes a la Unión Europea pueden resultar aplicables otras definiciones.

INDICACIONES TERAPÉUTICAS: Tratamiento alternativo de la hipertensión esencial.

Como tratamiento combinado a dosis fija, MICARDIS® PLUS está indicado en pacientes cuya presión arterial no está suficientemente controlada con el uso de Telmisartán e Hidroclorotiazida de manera independiente.

PROPIEDADES FARMACOLÓGICAS:

Grupo farmacoterapéutico: Antagonistas de los receptores de la angiotensina II y diuréticos.

Código ATC: C09DA07

Mecanismo de Acción: MICARDIS® PLUS combina un antagonista de los receptores de la angiotensina II, telmisartán, y un diurético tiazídico, hidroclorotiazida. La combinación agrega un efecto antihipertensivo que disminuye la presión arterial en grado mayor que cada uno de los componentes por separado.

MICARDIS® PLUS tomado una vez al día reduce efectiva y permanentemente la presión arterial en todo el rango terapéutico.

Telmisartán: El telmisartán es un antagonista específico (tipo AT1) de los receptores de la angiotensina II que se toma por boca y es eficaz. Desplaza la angiotensina II con gran afinidad desde su lugar de unión al subtipo de los receptores AT1, responsable de las acciones conocidas de la angiotensina II.

El telmisartán no tiene actividad agonista parcial en el receptor AT1. Se une selectivamente al receptor AT1, y la unión es prolongada. No muestra afinidad por otros receptores, ni siquiera por los AT2 ni por otros receptores AT menos caracterizados.

El papel funcional de estos receptores no es conocido ni tampoco el efecto de su posible sobreestimulación por la angiotensina II, cuyos niveles están aumentados por telmisartán. El telmisartán disminuye el nivel plasmático de la aldosterona. No inhibe la renina plasmática humana ni bloquea los canales iónicos. No inhibe la enzima convertidora de angiotensina (quininasa II), la enzima que también degrada la bradiquinina; por lo tanto, no se espera que potencie los efectos adversos de la bradiquinina.

En el hombre, una dosis de 80 mg de telmisartán inhibe casi completamente el aumento de la presión arterial producido por la angiotensina II. El efecto inhibitorio del telmisartán se mantiene 24 horas y se registra aún a las 48 horas.

Hidroclorotiazida: La hidroclorotiazida es un diurético tiazídico. El mecanismo del efecto antihipertensivo de los diuréticos tiazídicos no se conoce totalmente. Las tiazidas reabsorben los electrolitos por mecanismos tubulares renales, y esto aumenta directamente la eliminación de sodio y cloruros en cantidades casi iguales. La acción diurética de la hidroclorotiazida disminuye el volumen plasmático, aumenta la actividad de la renina plasmática, aumenta la secreción de la aldosterona con el consiguiente aumento de potasio en la orina y pérdida de bicarbonato y disminución del potasio sérico. Cabe suponer que, mediante el bloqueo del sistema de la renina-angiotensina-aldosterona, la coadministración de telmisartán tienda a revertir la pérdida de potasio asociada a estos diuréticos.

Con las hidroclorotiazidas, la diuresis se presenta a las 2 horas, y el efecto máximo se observa a las 4 horas aproximadamente, mientras que la acción se mantiene alrededor de 6-12 horas; el efecto antihipertensivo dura hasta 24 horas.

• Farmacodinamia:

Telmisartán: Después de la primera dosis de telmisartán, la actividad antihipertensiva se torna evidente dentro de las 3 horas en forma gradual. La reducción máxima de la presión arterial generalmente se logra a las 4 semanas de empezado el tratamiento y se mantiene durante el tratamiento a largo plazo.

El efecto antihipertensivo se mantiene constante 24 horas después de la ingesta e incluye las últimas 4 horas antes de la siguiente dosis, tal como se muestra en las mediciones ambulatorias de la presión arterial. Esto se ha confirmado por relaciones valle-pico uniformemente por encima del 80 % después de dosis de 40 y 80 mg de telmisartán en estudios clínicos controlados con placebo.

Hay una tendencia aparente hacia una relación entre la pauta posológica y el tiempo transcurrido hasta la recuperación de la presión arterial sistólica inicial. En este aspecto, los datos relativos a la presión arterial diastólica no son uniformes.

En pacientes hipertensos, el telmisartán reduce tanto la presión arterial sistólica como la diastólica sin afectar el pulso. La eficacia antihipertensiva del telmisartán se ha comparado con la de agentes antihipertensivos, como amlodipina, atenolol, enalapril, hidroclorotiazida, losartán, lisinopril, ramipril y valsartán.

Después de la interrupción abrupta del tratamiento con telmisartán, la presión arterial retorna gradualmente a los valores previos al tratamiento en un período de varios días sin indicios de rebote.

Se ha demostrado en estudios clínicos que el tratamiento con telmisartán está asociado con reducciones estadísticamente significativas de la masa ventricular izquierda y del índice de masa ventricular izquierda en pacientes con hipertensión e hipertrofia ventricular izquierda.

Se ha demostrado en estudios clínicos (que incluyen comparadores tales como losartán, ramipril y valsartán) que el tratamiento con telmisartán está asociado con reducciones estadísticamente significativas de la proteinuria (incluidas la microalbuminuria y la macroalbuminuria) en pacientes con hipertensión y nefropatía diabética.

En estudios clínicos en los que se hizo una comparación directa de los dos tratamientos antihipertensivos, la incidencia de tos seca fue significativamente menor en los pacientes tratados con telmisartán que en aquellos tratados con inhibidores de la enzima convertidora de angiotensina.

Hidroclorotiazida: La hidroclorotiazida inhibe la reabsorción del sodio principalmente en el túbulo distal, por lo que puede eliminarse un máximo de alrededor del 15 % del sodio filtrado por los glomérulos. El grado de eliminación de cloruros es prácticamente equivalente al de la eliminación de sodio. La eliminación de potasio también aumenta por la hidroclorotiazida y se determina esencialmente por la eliminación de potasio en el túbulo distal y el túbulo colector (aumento del intercambio iónico de sodio y potasio). Las dosis altas de hidroclorotiazida pueden aumentar la eliminación de bicarbonato como resultado de la inhibición de la anhidrasa carbónica, lo que produce la alcalinización de la orina.

El efecto salurético/diurético de la hidroclorotiazida no resulta afectado significativamente por la acidosis o la alcalosis.

Al principio, la tasa de filtración glomerular está levemente reducida.

Durante el tratamiento a largo plazo con hidroclorotiazida, se reduce la eliminación de calcio a través de los riñones, lo que puede causar hipercalcemia.

En pacientes hipertensos, la hidroclorotiazida tiene un efecto antihipertensivo. Sin embargo, el mecanismo aún debe aclararse adecuadamente. Se ha argumentado, por ejemplo, que el efecto de los diuréticos tiazídicos en torno a la reducción del tono vascular se debe a una disminución de la concentración de sodio en la pared vascular y, por ende, a un menor grado de respuesta a la norepinefrina.

En pacientes con insuficiencia renal crónica (depuración de creatinina menor que 30 ml/min y/o creatinina sérica por encima de 1,8 mg/100 ml), la hidroclorotiazida prácticamente no tiene efecto alguno.

En pacientes con diabetes insípida renal y sensible a la vasopresina (ADH), la hidroclorotiazida tiene un efecto antidiurético.

• Estudios clínicos:

Prevención de morbilidad y mortalidad cardiovascular: ONTARGET (ONgoing Telmisartan Alone and in Combination with Ramipril Global Endpoint Trial) comparó los efectos de telmisartán, ramipril y la combinación de telmisartán y ramipril sobre los resultados cardiovasculares en 25620 pacientes de 55 años o más, con antecedentes de enfermedad coronaria, accidente cerebrovascular, enfermedad vascular periférica, o diabetes mellitus acompañado de evidencia de daño en órganos finales (ej. retinopatía, hipertrofia del ventrículo izquierdo, macro- o microalbuminuria), que representa una amplia sección de los pacientes de alto riesgo cardiovascular.

Los pacientes fueron aleatorizados a uno de los siguientes tres grupos de tratamiento: telmisartán 80 mg (n=8542), ramipril 10 mg (n=8576) o la combinación de telmisartán 80 mg más ramipril 10 mg (n=8502). El tiempo de seguimiento y observación promedio fue de 4,5 años. La composición de la población estudiada era la siguiente: 73 % hombres, 74 % caucásicos, 14 % asiáticos y 43 % tenían 65 años o más. Aproximadamente el 83 % de los pacientes tenía hipertensión: 69 % de los pacientes presentaban antecedentes de hipertensión al momento de aleatorización y un 14 % adicional presentaban mediciones de presión arterial superiores a 140/90 mm Hg. Al inicio, el porcentaje total de pacientes con antecedentes de diabetes fue de 38 % y un 3 % adicional presentó niveles de glucosa plasmática en ayunas elevados. El tratamiento al inicio incluyó ácido acetil salicílico (76 %), estatinas (62 %), betabloqueantes (57 %), bloqueadores de los canales de calcio (34 %), nitratos (29 %) y diuréticos (28 %).

El criterio de valoración primario fue una combinación de muerte cardiovascular, infarto de miocardio no mortal, accidente cerebrovascular no mortal u hospitalización por falla cardíaca congestiva.

La adherencia al tratamiento fue mejor para telmisartán que para ramipril o la combinación de telmisartán y ramipril, a pesar de que la población del estudio había sido preevaluada para determinar la tolerancia al tratamiento con un inhibidor de la ECA. El análisis de los eventos adversos que llevaron a la interrupción permanente del tratamiento y de los eventos adversos serios mostró que la tos y el angioedema fueron informados menos frecuentemente en pacientes tratados con telmisartán que en pacientes tratados con ramipril, mientras que la hipotensión fue informada con menos frecuencia con telmisartán.

Telmisartan presentó eficacia similar a ramipril en cuanto a la disminución del criterio de valoración primario. La incidencia del criterio de valoración primario fue similar en los grupos de telmisartán (16,7 %), ramipril (16,5 %) y la combinación telmisartán más ramipril (16,3 %). La tasa de riesgo para telmisartán vs. ramipril fue 1,01 (97,5 % IC 0,93 - 1,10, p (no inferioridad) = 0,0019). Se determinó que el efecto del tratamiento persistió luego de las correcciones de las diferencias en la presión arterial sistólica al inicio y durante un período de tiempo. No hubo diferencia en el criterio de valoración primario basado en edad, sexo, raza, tratamientos iniciales o enfermedad preexistente.

También se determinó que telmisartán fue similarmente efectivo a ramipril en varios criterios de valoración secundarios preespecificados, que incluyen una combinación de muerte cardiovascular, infarto de miocardio no mortal y accidente cerebrovascular no mortal, criterio de valoración primario en el estudio de referencia HOPE (the Heart Outcomes Prevention Evaluation Study), que había investigado el efecto de ramipril vs. placebo [88] . La tasa de riesgo de telmisartán vs. ramipril para este criterio de valoración en ONTARGET fue 0,99 (97,5 % IC 0,90 - 1,08, p (no inferioridad) = 0,0004).

Combinar telmisartán con ramipril no agregó mayor beneficio sobre ramipril o telmisartán solos. Adicionalmente, hubo una incidencia significativamente mayor de Hiperkalemia, insuficiencia renal, hipotensión y síncope en el grupo combinado. Por lo tanto, el uso de una combinación de telmisartán y ramipril no está recomendado en esta población.

Los estudios epidemiológicos demostraron que el tratamiento a largo plazo con hidroclorotiazidas disminuye el riesgo de morbilidad y mortalidad por afecciones cardiovasculares.

• Farmacocinética:

La coadministración de hidroclorotiazida y telmisartán no afecta la farmacocinética de ninguno de los dos fármacos.

— Absorción:

Telmisartán: Después de la administración oral, la concentración máxima se observa entre 0,5 y 1,5 horas. La biodisponibilidad absoluta de telmisartán con las dosis de 40 y de 160 mg fue de 42 % y 58 %, respectivamente. La comida reduce levemente la biodisponibilidad de telmisartán en el área bajo la curva del tiempo de concentración plasmática (AUC), que es de alrededor del 6 % con la concentración de 40 mg, y de alrededor del 19 % con la dosis de 160 mg. A las 3 horas de la administración, las concentraciones plasmáticas son similares entre la toma en ayunas y con alimento. No se prevé que la leve disminución del AUC disminuya la eficacia terapéutica.

La farmacocinética de telmisartán administrado vía oral es no lineal en dosis de 20-160 mg, con un aumento más que proporcional en las concentraciones plasmáticas (Cmáx y AUC) conforme aumenta la dosis. El telmisartán no presenta una acumulación plasmática significativa con la administración repetida.

Hidroclorotiazida: Después de la administración oral de MICARDISÒ PLUS, la concentración máxima de hidroclorotiazida se observa aproximadamente entre 1,0 y 3,0 horas. Tomando como base la eliminación renal acumulada, la biodisponibilidad absoluta de la hidroclorotiazida fue de aproximadamente 60 %.

— Distribución:

Telmisartán: El telmisartán se une en muy alta medida a las proteínas plasmáticas (> 99,5 %), principalmente a la albúmina y a la glucoproteína alfa-1 ácida [95, 96]. El volumen de distribución aparente es de aproximadamente 500 litros, lo que indica que también se une a los tejidos.

Hidroclorotiazida: La unión a las proteínas plasmáticas es del 64 %, y el volumen de distribución aparente es de 0,8 ± 0,3 l/kg.

— Biotransformación y eliminación:

Telmisartán: Después de la administración intravenosa u oral de telmisartán radiomarcado C14, la mayor parte de la dosis (> 97 %) se eliminó en las heces por vía biliar. En la orina se encontraron únicamente cantidades ínfimas.

El telmisartán se metaboliza por conjugación para formar un acilglucurónido farmacológicamente inactivo. El glucurónido del compuesto original es el único metabolito identificado en humanos.

Después de una dosis única de telmisartán radiomarcado C14, el glucurónido representa aproximadamente el 11 % de la radioactividad plasmática. Las isoenzimas del citocromo P450 no intervienen en el metabolismo del telmisartán. La depuración plasmática total después de la administración oral es > 1500 ml/min. La vida media de eliminación terminal fue > 20 horas.

Hidroclorotiazida: La hidroclorotiazida no se metaboliza en humanos y se elimina casi en su totalidad como droga inalterada en la orina. Alrededor del 60 % de la dosis oral se elimina como droga inalterada dentro de las 48 horas. La depuración renal es de alrededor de 250-300 ml/min. La vida media de eliminación terminal es de 10 a 15 horas.

• Farmacocinética en poblaciones específicas:

Pacientes adultos mayores: La farmacocinética de telmisartán no difiere entre los ancianos y los pacientes menores de 65 años. En pacientes de edad más avanzada, debe tenerse en cuenta la posibilidad de una disminución de la función renal.

Sexo: La concentración plasmática del telmisartán es, en general, de 2 a 3 veces más alta en la mujer. En los estudios clínicos, sin embargo, no se observaron aumentos significativos en la respuesta de la presión arterial ni en la incidencia de la hipotensión ortostática en la mujer. No es necesario modificar la dosis. Se observó una tendencia al aumento de la concentración plasmática de la hidroclorotiazida en la mujer más que en el hombre, pero el dato no se consideró clínicamente relevante.

Pacientes con insuficiencia renal: La eliminación renal no aporta nada a la depuración del telmisartán. Sobre la base de la escasa experiencia con pacientes con insuficiencia renal de leve a moderada (CrCl 30-60 ml/min, media de alrededor de 50 ml/min), no es necesario modificar la dosis en los pacientes con disminución de la función renal. El telmisartán no se elimina de la sangre por diálisis. En los pacientes con insuficiencia de la función renal, la tasa de eliminación de la hidroclorotiazida disminuye.

En un estudio característico de pacientes con CrCl media de 90 ml/min, la vida media de eliminación de la hidroclorotiazida aumentó. En los pacientes funcionalmente anéfricos, es de alrededor de 34 horas.

Pacientes con insuficiencia hepática: Los estudios farmacocinéticos en pacientes con insuficiencia hepática mostraron un aumento de la biodisponibilidad absoluta de casi el 100 %. La vida media de eliminación no varía en los pacientes con insuficiencia hepática.

CONTRAINDICACIONES:

— Hipersensibilidad al principio activo, a alguno de los excipientes, o a otras sustancias derivadas de las sulfonamidas (la hidroclorotiazida es un derivado de las sulfonamidas)

— Embarazo

— Lactancia

— Colestasis y obstrucción biliar

— Insuficiencia hepática grave, coma hepático, precoma hepático

— Insuficiencia renal grave (CrCl < 30 ml/min) o creatinina sérica >1,8 mg/100 ml), anuria o glomerulonefritis aguda

— Hipocalemia refractaria, hipercalcemia

— Hiponatremia resistente al tratamiento

— Hipovolemia

— Hiperuricemia sintomática/gota

— La combinación de Aliskiren con IECA o ARA II en pacientes con insuficiencia renal moderada-grave o diabetes está contraindicada (índice de filtrado glomerular <60 ml/min/1,73 m2).

EFECTOS EN LA CAPACIDAD PARA CONDUCIR VEHÍCULOS Y MANEJAR MAQUINARIA: No se han realizado estudios de los efectos en la capacidad para conducir vehículos y manejar maquinaria. Sin embargo, se debe tener en cuenta que los tratamientos antihipertensivos pueden causar mareo o somnolencia. La capacidad para conducir vehículos o trabajar puede verse afectada si no se toman las precauciones adecuadas.

REACCIONES ADVERSAS:

Resumen del perfil de seguridad: La incidencia general de los eventos adversos de MICARDIS® PLUS que se informaron es similar a los eventos de telmisartán como monoterapia informados en estudios comparativos aleatorizados realizados en 1471 pacientes que recibieron telmisartán más hidroclorotiazida (835) o telmisartán como monoterapia (636). No se observó ninguna relación entre pauta posológica y efectos no deseados ni correlación con el sexo, la edad y la raza de los pacientes.

Resumen tabulado de reacciones adversas: A continuación, se muestran las reacciones adversas informadas en los estudios clínicos con telmisartán más hidroclorotiazida, clasificadas por sistema y órgano. Las reacciones adversas que no se observaron en los estudios clínicos con telmisartán más hidroclorotiazida, pero que se prevén durante el tratamiento con MICARDIS® PLUS tomando en cuenta la experiencia con telmisartán o hidroclorotiazida como monoterapia, se presentan en la tabla a continuación, clasificadas por sistema y órgano del MedDRA, y términos preferentes del MedDRA.

INTERACCIONES:

Interacciones relacionadas con el telmisartán: Se han informado casos de aumento reversible de la concentración sérica de litio y de mayor toxicidad durante la administración concomitante de litio e IECA, y también de antagonistas de los receptores de la angiotensina II, lo que incluye el telmisartán. Además, la eliminación del litio vía renal disminuye con la administración de tiazidas, de manera que el riesgo de toxicidad por litio podría aumentar con MICARDIS® PLUS. La administración concomitante de litio y MICARDIS® PLUS debe ser controlada por el médico, así como el nivel sérico de litio durante el tratamiento conjunto.

El efecto reductor del nivel de potasio que tiene la hidroclorotiazida es atenuado por el efecto ahorrativo de potasio que tiene el telmisartán. Sin embargo, se podría prever que este efecto de la hidroclorotiazida en el potasio sérico fuera potenciado por otros fármacos relacionados con pérdida de potasio e hipokalemia (por ej., otros diuréticos kaliuréticos, laxantes, corticoesteroides, ACTH, anfotericina, carbenoxolona, penicilina G sódica, ácido salicílico y sus derivados).

Si se deben coadministrar estos fármacos con MICARDIS® PLUS, se recomienda monitorear el nivel de potasio en plasma.

Al contrario, según la experiencia con otros fármacos que inhiben el sistema renina-angiotensina, la coadministración de diuréticos que ahorran potasio, suplementos de potasio, sustitutos potásicos de la sal u otros fármacos que pueden aumentar el nivel de potasio en suero (por ej., heparina sódica) puede aumentar el nivel de potasio sérico.

Si se deben coadministrar estos fármacos con MICARDIS® PLUS, se recomienda monitorear el nivel de potasio en plasma.

Se recomienda monitorear el nivel de potasio en suero periódicamente cuando se administra MICARDIS® PLUS con fármacos afectados por los niveles anómalos de potasio en suero, como los glucósidos de la digitalis, los agentes antiarrítmicos y los fármacos que causan taquicardia ventricular tipo torsades de pointes.

El tratamiento con antinflamatorios no esteroideos (AINE), entre ellos, el ASA en dosis antinflamatoria, los inhibidores de la COX-2 y los AINE no selectivos, puede causar insuficiencia renal aguda en pacientes deshidratados. Los compuestos que actúan en el sistema renina-angiotensina, como el telmisartán, pueden tener efectos sinérgicos. El paciente que recibe AINE y telmisartán debe ser correctamente hidratado y se le debe monitorear la función renal al empezar el tratamiento combinado.

La coadministración de AINE puede disminuir los efectos diuréticos, natriuréticos y antihipertensivos de las tiazidas en algunos pacientes.

El telmisartán puede aumentar el efecto hipotensivo de otros agentes antihipertensivos.

La coadministración de telmisartán no causó una interacción clínicamente significativa con digoxina [30], warfarina, hidroclorotiazida, glibenclamida, ibuprofeno, paracetamol, simvastatina y amlodipina. Se observó un aumento del 20 % en la concentración mínima media de la digoxina en plasma (39 % en un solo caso); se debe controlar periódicamente el nivel de digoxina en plasma.

En un estudio, la coadministración de telmisartán y ramipril aumentó hasta 2,5 veces el AUC0-24 y la Cmáx de ramipril y ramiprilato. La relevancia clínica de esta observación es aún desconocida.

Interacciones relacionadas con la hidroclorotiazida (HCT) [5]: El efecto antihipertensivo de la HCT puede verse potenciado por otros diuréticos, agentes antihipertensivos, guanetidina, metildopa, antagonistas del calcio, inhibidores de la ECA, BRA, inhibidores de la recaptación de dopamina, bloqueadores de los receptores beta, nitratos, barbitúricos, fenotiazinas, antidepresivos tricíclicos, vasodilatadores o por el consumo de alcohol.

Los salicilatos y otros antinflamatorios no esteroideos (por ej. indometacina) pueden reducir el efecto antihipertensivo y diurético de la HCT. En pacientes que toman dosis altas de salicilatos, puede potenciarse el efecto tóxico de los salicilatos sobre el sistema nervioso central. En pacientes que presentan hipovolemia durante el tratamiento con HCT, la administración concomitante de antinflamatorios no esteroideos puede provocar una insuficiencia renal aguda.

La coadministración de tiazidas (incluida la hidroclorotiazida) y alopurinol puede aumentar la frecuencia de las reacciones de hipersensibilidad al alopurinol.

La coadministración de tiazidas y amantadina puede aumentar el riesgo de reacciones adversas relacionadas con la amantadina.

El riesgo de la aparición de hiperglucemia aumenta con la administración concomitante de HCT y bloqueadores de los receptores beta.

El efecto de la insulina o los antidiabéticos orales, los agentes reductores del ácido úrico, así como de la norepinefrina y la epinefrina, puede resultar atenuado con el uso concomitante de HCT. Por ende, puede ser necesario modificar la pauta posológica de la insulina o antidiabético oral.

En el tratamiento concomitante con glicósidos cardíacos, debe recordarse que la sensibilidad miocárdica a los glicósidos cardíacos se verá incrementada por la hipokalemia y/o hipomagnesemia que se presente durante el tratamiento con HCT, lo cual potencia los efectos y los efectos adversos de estos glicósidos cardíacos.

El uso concomitante de HCT y diuréticos caliuréticos (por ej. furosemida), glucocorticoides, ACTH, carbenoxolona, penicilina G, salicilatos, anfotericina B, antiarrítmicos o laxantes puede provocar una mayor pérdida de potasio.

El uso concomitante de natriuréticos, diuréticos y antidepresivos, antipsicóticos o antiepilépticos puede provocar una mayor pérdida de sodio.

La administración concomitante de diuréticos tiazídicos y agentes citotóxicos (por ej. ciclofosfamida, fluorouracilo, metotrexato) puede reducir la eliminación renal de agentes citotóxicos. Cabe esperar una mayor toxicidad sobre la médula ósea (especialmente granulocitopenia).

Los agentes anticolinérgicos (atropina, biperideno) pueden aumentar la biodisponibilidad de los diuréticos tiazídicos. Esto se debe, probablemente, a una disminución de la motilidad gastrointestinal y de la velocidad de vaciado estomacal. En cambio, los medicamentos procinéticos como la cisaprida pueden reducir la biodisponibilidad de los diuréticos tiazídicos.

Los diuréticos aumentan los niveles de litio en plasma. Dado que la administración concomitante de HCT y litio hace que se potencien los efectos cardio- y neurotóxicos del litio debido a su menor eliminación, debe controlarse el nivel de litio en los pacientes que reciben HCT y litio. En los pacientes con poliuria por la acción del litio, los diuréticos pueden tener un efecto antidiurético paradójico.

La HCT puede potenciar o prolongar el efecto de los relajantes musculares similares al curare. En los casos en que no es posible interrumpir el tratamiento con HCT antes del uso de relajantes musculares similares al curare, se debe informar al anestesista sobre el tratamiento con HCT.

El uso concomitante de colestiramina o celestipol reduce la absorción de HCT. Sin embargo, puede minimizarse la interacción mediante la dosificación escalonada de hidroclorotiazida y de resinas, de modo que la hidroclorotiazida se administre al menos 4 horas antes o 4-6 horas después de la administración de las resinas.

El uso concomitante con vitamina D puede reducir la eliminación de calcio a través de la orina y potenciar el aumento de calcio en suero.

Durante la administración concomitante con sales de calcio, puede presentarse hipercalcemia debido al aumento de la recaptación tubular del calcio.

El uso concomitante con ciclosporina puede incrementar el riesgo de hiperuricemia y de complicaciones similares a las de la gota.

Las tiazidas pueden aumentar el efecto hiperglucémico del diazóxido.

Durante el uso concomitante de metildopa, fueron poco frecuentes los informes de hemólisis causada por la formación de anticuerpos contra la hidroclorotiazida.

La hidroclorotiazida puede reducir la respuesta a las aminas adrenérgicas, como la norepinefrina.

ADVERTENCIAS Y PRECAUCIONES ESPECIALES:

Embarazo: Los antagonistas del receptor de angiotensina II no se deben administrar como tratamiento inicial durante el embarazo.

A menos que la terapia continuada con antagonistas del receptor de la angiotensina II se considere esencial, las pacientes que prevén quedar embarazadas deben cambiar por tratamientos antihipertensivos alternativos para los cuales se haya establecido el perfil de seguridad durante el embarazo.

Cuando se diagnostica el embarazo, se debe interrumpir de inmediato el tratamiento con antagonistas del receptor de la angiotensina II y, de ser necesario, empezar un tratamiento alternativo

Insuficiencia hepática: MICARDIS® PLUS no se debe administrar a pacientes con colestasis, obstrucción biliar o insuficiencia hepática grave porque el telmisartán se elimina, en su mayor parte, en la bilis. Es probable que estos pacientes tengan menor depuración hepática de telmisartán.

MICARDIS® PLUS se debe administrar con precaución en los pacientes con insuficiencia de la función hepática o hepatopatía progresiva porque una mínima alteración del equilibrio de fluidos y electrolitos puede causar coma hepático. No se han hecho estudios clínicos con MICARDIS® PLUS en pacientes con insuficiencia hepática.

Hipertensión renovascular: Se produce un aumento del riesgo de hipotensión arterial grave e insuficiencia renal cuando los pacientes que presentan estenosis bilateral de la arteria renal o estenosis de la arteria de un riñón funcional único son tratados con fármacos que afectan el sistema renina-angiotensina-aldosterona.

Insuficiencia renal y trasplante de riñón: MICARDIS® PLUS no se debe administrar a pacientes con insuficiencia renal grave (CrCl < 30 ml/min) (ver Contraindicaciones).

No se han hecho estudios clínicos con MICARDIS® PLUS en pacientes con insuficiencia renal grave o con trasplante reciente de riñón. La experiencia con pacientes con insuficiencia renal de leve a moderada es escasa; por lo tanto, se recomienda controlar periódicamente los valores séricos de potasio, creatinina y ácido úrico. Puede presentarse azotemia relacionada con el tipo de diurético tiazídico en los pacientes con insuficiencia de la función renal.

Reducción del volumen intravascular: En los pacientes que presentan disminución del volumen plasmático o de la concentración de sodio en plasma debido a tratamiento diurético intensivo, dieta restringida en sal, diarrea o vómitos, pueden presentarse síntomas de hipotensión arterial, especialmente después de la primera dosis. Estos trastornos se deben corregir antes de empezar el tratamiento con MICARDIS® PLUS.

Bloqueo dual del sistema renina-angiotensina-aldosterona: Se han descripto cambios en la función renal (incluida la insuficiencia renal aguda) en individuos con sensibilidad como resultado de la inhibición del sistema renina-angiotensina-aldosterona, especialmente si se combinan fármacos que afectan este sistema. El bloqueo dual del sistema renina-angiotensina-aldosterona (por ejemplo, por agregado de un inhibidor de la enzima convertidora de la angiotensina II o aliskiren, el inhibidor directo de renina , a un antagonista del receptor de angiotensina II) se debe limitar a cada caso, con monitoreo de la función renal (ver Contraindicaciones).

No utilizar terapia combinada con medicamentos que actúan sobre el SRA (IECA, ARA II o Aliskireno), excepto en aquellos casos que se considere imprescindible. En estos casos, el tratamiento debe llevarse a cabo bajo la supervisión de un médico con experiencia en el tratamiento de este tipo de pacientes, vigilando estrechamente la función renal, el balance hidroelectrolítico y la tensión arterial.

No se recomienda el uso de la terapia combinada de IECA con ARA II, en particular en pacientes con nefropatía diabética

Otros trastornos con estimulación del sistema renina-angiotensina-aldosterona: En los pacientes cuyo tono vascular y función renal dependen predominantemente de la actividad del sistema renina-angiotensina-aldosterona (por ejemplo, pacientes con insuficiencia cardíaca congestiva grave o enfermedad renal subyacente, como la estenosis de la arteria renal), el tratamiento con fármacos que afectan este sistema se ha asociado con hipotensión aguda, hiperazotemia, oliguria, o insuficiencia renal aguda poco frecuente.

Aldosteronismo primario: El paciente con Aldosteronismo primario generalmente no responde a los medicamentos antihipertensivos que actúan inhibiendo el sistema renina -angiotensina. Por ello, en este caso no se recomienda la administración de MICARDIS® PLUS.

Estenosis aórtica y de válvula mitral, cardiomiopatía hipertrófica obstructiva: En estos casos, y de la misma manera en que se actúa con otros vasodilatadores, se indica especial precaución con el paciente que tiene estos trastornos.

Efectos metabólicos y endocrinológicos: El tratamiento con tiazidas puede afectar la tolerancia a la glucosa. En el paciente diabético, puede ser necesario modificar la pauta posológica de insulina o de los agentes hipoglucémicos orales. La diabetes mellitus latente puede manifestarse durante el tratamiento con tiazidas.

Se relacionó el aumento de colesterol y triglicéridos con el tratamiento diurético con tiazidas, pero no se informaron efectos, o se informaron efectos ínfimos, con la administración de la dosis de 12,5 mg que contiene MICARDIS® PLUS.

En algunos pacientes tratados con tiazidas puede presentarse hiperuricemia o precipitarse una gota franca.

Desequilibrio electrolítico: En todo paciente tratado con diuréticos se debe determinar periódicamente el nivel de electrolitos en suero a intervalos apropiados.

Las tiazidas, con la hidroclorotiazida incluida, pueden causar desequilibrio de fluidos y electrolitos (hipocalemia, hiponatremia y alcalosis hipoclorémica). Los signos que advierten el desequilibrio son sequedad de boca, sed, debilidad, letargo, somnolencia, inquietud, dolor muscular o calambres, fatiga muscular, hipotensión, oliguria, taquicardia y trastornos gastrointestinales, como náuseas o vómitos.

Si bien puede aparecer hipocalemia por la administración de diuréticos tiazídicos, el tratamiento concurrente con telmisartán puede disminuirla. El riesgo es mayor en los pacientes con cirrosis hepática, con diuresis intensa, en los que reciben una ingesta oral inadecuada de electrolitos y en los que reciben tratamiento concomitante con corticoesteroides o ACTH (corticotropina). Al contrario, el antagonismo de los receptores de la angiotensina II (AT1) por el componente telmisartán de MICARDIS® PLUS puede producir hipercalemia. Si bien no se ha documentado ningún caso de hipercalemia clínicamente significativo con la administración de MICARDIS® PLUS, entre los factores de riesgo hay que mencionar insuficiencia renal, insuficiencia cardíaca y diabetes mellitus. Los diuréticos que ahorran potasio, los suplementos de potasio y los sustitutos potásicos de la sal se deben coadministrar con precaución con MICARDIS® PLUS.

No se han informado indicios de reducción o prevención de la hiponatremia por la acción de MICARDIS® PLUS. Por lo general, la carencia de cloruros es leve y no necesita tratamiento.

Las tiazidas pueden disminuir la eliminación de calcio en la orina y provocar un aumento leve e intermitente del calcio en suero sin trastornos evidentes del metabolismo del calcio. La hipercalcemia marcada puede indicar un hiperparatiroidismo oculto. La administración de tiazidas se debe interrumpir antes de hacer pruebas de la función paratiroidea.

Se ha demostrado que las tiazidas aumentan la eliminación de magnesio en la orina, lo que puede causar hipomagnesemia.

Diabetes mellitus: En los pacientes diabéticos que, además, tienen riesgo cardiovascular, es decir, con diabetes mellitus y enfermedad coronaria (EC), el riesgo de infarto de miocardio mortal y muerte cardiovascular imprevista puede aumentar con el tratamiento con agentes hipotensivos, como los bloqueadores del receptor de angiotensina II (BRA) o los inhibidores de la enzima convertidora de angiotensina (IECA). En el paciente con diabetes mellitus, la EC puede ser asintomática y sin diagnóstico. Al paciente con diabetes mellitus se le deben hacer evaluaciones de diagnóstico adecuadas, por ej., pruebas de esfuerzo con estrés, para detectar y tratar la EC en forma correcta antes de empezar el tratamiento con MICARDIS PLUS®

Otros: Como ocurre con cualquier agente antihipertensivo, la disminución excesiva de la presión arterial en el paciente con cardiopatía isquémica o enfermedad cardiovascular isquémica podría provocar infarto de miocardio o accidente cerebrovascular.

General: Se puede presentar reacción de hipersensibilidad a la hidroclorotiazida en el paciente con o sin antecedentes de alergia o de asma bronquial, pero es más probable que se presente en el paciente con tales antecedentes.

Se han informado casos de exacerbación o activación de lupus eritematoso sistémico con la administración de diuréticos tiazídicos.

Derrame coroideo, miopía aguda y glaucoma secundario de ángulo cerrado: La hidroclorotiazida, una sulfonamida, puede causar una reacción idiosincrática con derrame coroideo y defecto del campo visual, miopía aguda transitoria y glaucoma agudo de ángulo cerrado. Los síntomas pueden ser marcada reducción de la agudeza visual o dolor de ojos y, por lo general, se presentan a las pocas horas o a las semanas de haber empezado a tomar el fármaco. El glaucoma agudo de ángulo cerrado sin tratamiento puede causar la pérdida permanente de la vista. El tratamiento primario consiste en interrumpir la administración de la hidroclorotiazida lo antes posible. Si la presión intraocular no se puede controlar, probablemente será necesario considerar el tratamiento clínico o quirúrgico inmediato. Los factores de riesgo de glaucoma agudo de ángulo cerrado pueden ser antecedentes de alergia a las sulfonamidas o la penicilina

Cáncer de piel no melanoma: Se ha observado un aumento del riesgo de cáncer de piel no melanoma (CPNM) [carcinoma basocelular (CBC) y carcinoma de células escamosas (CCE)] con la exposición a dosis acumuladas crecientes de hidroclorotiazida en dos estudios epidemiológicos, con base en el Registro Nacional Danés de Cáncer (ver Efectos secundarios). Los efectos foto sensibilizantes de la hidroclorotiazida podrían actuar como un posible mecanismo del CPNM.

Se informará a los pacientes tratados con hidroclorotiazida del riesgo de CPNM y se les indicará que se revisen de manera periódica la piel en busca de lesiones nuevas y que informen de inmediato cualquier lesión de la piel sospechosa.

Las lesiones de piel sospechosas se deben evaluar de forma rápida, incluidos los análisis histológicos de biopsias.

Se indicarán a los pacientes las posibles medidas preventivas, como limitar la exposición a la luz solar y a los rayos UV y, en caso de exposición, utilizar protección adecuada para reducir al mínimo el riesgo de cáncer de piel. Además, puede ser necesario reconsiderar el uso de hidroclorotiazida en pacientes que hayan experimentado previamente un CPNM

• Uso en poblaciones específicas:

— Fertilidad, embarazo y lactancia:

- Embarazo:

Telmisartán: No se recomienda el uso de antagonistas de los receptores de la angiotensina II durante el primer trimestre de embarazo, y el tratamiento no se debe empezar durante el embarazo. El tratamiento con antagonistas de los receptores de la angiotensina II se debe interrumpir de inmediato al conocer el diagnóstico de embarazo; de ser posible, se debe administrar un tratamiento alternativo.

Los antagonistas de los receptores de la angiotensina II están contraindicados en el segundo y tercer trimestre de embarazo.

Los estudios preclínicos con telmisartán no indicaron efecto teratogénico, pero demostraron efectos fetotóxicos.

Está demostrado que la exposición a los antagonistas de los receptores de la angiotensina II durante el segundo y el tercer trimestre del embarazo provoca fetotoxicidad en humanos (disminución de la función renal, oligohidramnios, retraso en la osificación del cráneo) y toxicidad neonatal (insuficiencia renal, hipotensión, hipercalemia).

A menos que la continuación del tratamiento con antagonistas de los receptores de la angiotensina II se considere imprescindible, la paciente que prevé quedar embarazada debe cambiar por un tratamiento antihipertensivo alternativo para el cual se haya establecido el perfil de seguridad durante el embarazo.

Si se hubiera producido exposición a los antagonistas de los receptores de la angiotensina II a partir del segundo trimestre del embarazo, se recomienda realizar una ecografía de control de la función renal y del cráneo.

En los niños cuyas madres han tomado antagonistas de los receptores de la angiotensina II se debe controlar la hipotensión periódicamente

Hidroclorotiazida: La experiencia acumulada con hidroclorotiazida en el embarazo es escasa, especialmente durante el primer trimestre.

La hidroclorotiazida atraviesa la placenta. Considerando el mecanismo de acción farmacológico de la hidroclorotiazida, la administración durante el segundo y el tercer trimestre puede comprometer la perfusión fetoplacentaria y tener efectos en el feto y el recién nacido, por ej., ictericia, alteración del equilibrio electrolítico y trombocitopenia.

La hidroclorotiazida no se debe administrar para el tratamiento de edema gestacional, hipertensión gestacional y preeclampsia debido al riesgo de disminución del volumen plasmático y de hipoperfusión placentaria sin beneficios para el curso de la enfermedad.

Tampoco se debe administrar para el tratamiento de la hipertensión esencial en embarazadas, salvo para los casos en los que no se puede sustituir con otro tratamiento.

- Lactancia:

MICARDIS® PLUS está contraindicado durante la lactancia dado que no hay información sobre la eliminación de telmisartán en la leche materna humana. Los estudios preclínicos han demostrado que telmisartán se elimina en la leche materna

Las tiazidas están presentes en la leche humana y pueden inhibir la lactancia.

- Fertilidad:

No se han realizado estudios sobre la fertilidad en humanos.

En estudios preclínicos, no se han observado efectos de telmisartán e hidroclorotiazida en la fertilidad de machos y hembras

POSOLOGÍA Y ADMINISTRACIÓN:

Posología:

Adultos: MICARDIS® PLUS se debe tomar una vez al día. La dosis de telmisartán se puede aumentar antes de cambiar por MICARDIS® PLUS. Se puede considerar el cambio directo de monoterapia por tratamiento de combinación a dosis fija.

— MICARDIS® PLUS 80/12,5 mg se puede administrar a pacientes cuya presión arterial no está suficientemente controlada con MICARDIS® 80 mg.

— MICARDIS® PLUS 80/25 mg se puede administrar a pacientes cuya presión arterial no está suficientemente controlada con MICARDIS® PLUS 80/12,5 mg o a pacientes que fueron estabilizados con monoterapia de telmisartán y de hidroclorotiazida por separado.

Debe corregirse la disminución del sodio o del volumen plasmático antes de iniciar el tratamiento con MICARDIS® PLUS.

El máximo efecto antihipertensivo generalmente se alcanza con MICARDIS® PLUS a las 4-8 semanas de empezado el tratamiento.

De ser necesario, MICARDIS® PLUS se puede administrar con otros fármacos antihipertensivos.

Tuvo buena tolerancia y efecto en pacientes tratados por hipertensión severa con telmisartán en dosis máximas de 160 mg como monoterapia y combinado con hidroclorotiazida 12,5-25 mg diarios.

• Poblaciones especiales:

Insuficiencia renal: MICARDIS® PLUS no se debe administrar a pacientes con disfunción renal grave (depuración de la creatinina [CrCl] < 30 ml/min) debido al componente hidroclorotiazida. Para esta población se prefiere administrar diuréticos de asa en lugar de tiazidas. La experiencia con pacientes con insuficiencia renal de leve a moderada es escasa, pero no indicadora de efectos renales adversos y, por lo tanto, no se considera necesario modificar la dosis. Se recomienda controlar la función renal periódicamente

Insuficiencia hepática: En los pacientes con insuficiencia hepática de leve a moderada, la dosis no debe superar la de Telmisartán/Hidroclorotiazida 40/12,5 mg una vez por día. MICARDIS® PLUS está contraindicado para pacientes con insuficiencia hepática grave. Los diuréticos tiazídicos se deben usar con precaución en los pacientes con insuficiencia de la función hepática.

Adultos mayores: No es necesario modificar la dosis. En pacientes de edad avanzada (≥65 años), debe tenerse en cuenta la posibilidad de una disminución de la función renal.

Niños y adolescentes: No se ha determinado la seguridad y la eficacia de MICARDIS® PLUS en los menores de 18 años. El uso de MICARDIS® PLUS en niños y adolescentes no está recomendado.

Modo de administración: MICARDIS® PLUS puede tomarse con la comida o lejos de ella.

Modo de empleo / Manipulación: No aplica.

SOBREDOSIFICACIÓN:

Síntomas: La información sobre sobredosificación de MICARDIS® PLUS en humanos es limitada.

Las manifestaciones más destacables de la sobredosificación con telmisartán fueron hipotensión y taquicardia; también se observó bradicardia.

La sobredosificación con hidroclorotiazida se relaciona con la disminución del equilibrio electrolítico (hipokalemia, hipocloremia) y la deshidratación provocadas por diuresis excesiva. Los signos objetivos y subjetivos más comunes de la sobredosificación son náusea y somnolencia. La hipokalemia puede causar espasmos musculares y acentuar la arritmia cardíaca relacionada con la coadministración de glicósidos de la digitalis o determinados agentes antiarrítmicos.

Tratamiento: No existe información sobre el tratamiento para la sobredosificación con MICARDIS® PLUS. Se debe monitorear al paciente e instalar tratamiento sintomático y de apoyo, lo que dependerá del tiempo transcurrido desde la ingesta y de la intensidad de los síntomas.

Se debe controlar el nivel electrolítico y la creatinina en suero con frecuencia. Si sobreviene hipotensión, colocar al paciente en posición supina y administrarle sustitutos de sal y volumen intravascular de inmediato. El telmisartán no se elimina por hemodiálisis. No se ha determinado el grado de eliminación de la hidroclorotiazida por hemodiálisis.

TOXICOLOGÍA: En estudios de seguridad preclínicos en los que se coadministró telmisartán e hidroclorotiazida en ratas y perros normotensos, las dosis que produjeron exposición similar a la del intervalo clínico terapéutico no generaron más observaciones que las conocidas por la administración de cualquiera de los dos principios activos por separado. No se registraron observaciones toxicológicas relevantes para la administración en humanos a dosis terapéuticas.

Se observaron los siguientes efectos tóxicos, también conocidos en estudios preclínicos con inhibidores de la enzima convertidora de la angiotensina y antagonistas de los receptores de la angiotensina II: reducción de los parámetros de la serie roja (eritrocitos, hemoglobina, hematocrito), alteraciones en la hemodinamia renal (aumento del nitrógeno ureico y de la creatinina en sangre), mayor actividad de la renina plasmática, hipertrofia/hiperplasia de las células yuxtaglomerulares y daño en la mucosa gástrica.

Se pudo evitar/reducir el daño gástrico con la administración de solución salina vía oral y la agrupación de los animales. En perros se observó dilatación tubular renal y atrofia. Se considera que estas observaciones se debieron a la actividad farmacológica del telmisartán.

El telmisartán no mostró indicios de mutagenicidad ni actividad clastógena relevante en los estudios in vitro, ni indicios de carcinogenicidad en ratas y ratones. En los estudios con hidroclorotiazida se observaron indicios no determinantes de efectos genotóxicos o carcinogénicos en algunos modelos experimentales. Sin embargo, la amplia experiencia con hidroclorotiazida en humanos no mostró ninguna relación con el aumento de neoplasias.

No existen indicios claros de potencial teratógeno o embriotóxico de telmisartán o hidroclorotiazida administrados como entidades únicas o combinadas. En dosis tóxicas, sin embargo, los estudios preclínicos indicaron probabilidad de peligro del telmisartán para el desarrollo fetal (mayor número de resorciones tardías en conejos) y el desarrollo posparto de la cría: menor peso, demora en abrir los ojos y mayor mortalidad.

PRESENTACIONES:

MICARDIS® PLUS Comprimidos 80/12.5 mg, caja por 28 tabletas en blíster (Reg. San No. INVIMA 2018M-0001474-R2)

MICARDIS® PLUS 80mg/ 25mg, caja por 28 tabletas en blíster (Reg. San No. INVIMA 2018M-0007085-R1)

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Versión 13 del 20 de mayo de 2020