COMPOSICIÓN:

Cada vial por 10 mL contiene milrinona 10,0 mg.

INDICACIONES: Tratamiento de la insuficiencia cardíaca congestiva.

PROPIEDADES:

Mecanismo de acción: Los estudios realizados en tejido miocárdico aislado y tejidos vasculares han mostrado que la Milrinona es un inotrópico positivo y agente vasodilatador por acción directa. En modelos experimentales de animales con insuficiencia cardíaca, la Milrinona actúa como agente inotrópico positivo y vasodilatador, con una limitada actividad cronotrópica. El principal mecanismo de acción de la Milrinona es, a concentraciones inotrópicas y vasorrelajantes, la inhibición específica de la isoenzima III de la fosfodiesterasa del AMPc, con una baja constante de Michaelis-Menten (Km), enzima también inhibida por el GMPc (fracción III, PDE III, o CGI-PDE). Dicho enzima predomina en tejido miocárdico y vascular. El consecuente aumento de la concentración de AMPc dentro del miocito, lleva a una mayor disponibilidad de calcio intracelular durante la sístole con una liberación rápida del mismo durante la diástole; en tejido muscular liso vascular, llevará a una menor disponibilidad de calcio dentro de la célula con la consiguiente relajación del tejido vascular. La Milrinona no aumenta la afinidad por el calcio de las proteínas miofibrilares. La Milrinona no interacciona con los receptores beta adrenérgicos y tampoco inhibe la actividad de la bomba sodio potasio ATP-asa (adenosín trifosfatasa) como hacen los glucósidos digitálicos. Su actividad inotrópica se conserva aun en presencia de concentraciones de dopamina u ouabaína con actividad inotropa positiva. La Milrinona potencia la actividad inotrópica de los agonistas beta adrenérgicos. Los efectos relajantes vasculares de la Milrinona se ven atenuados por la presencia de ouabaína. Estudios fármacodinámicos realizados en pacientes con disfunción ventricular han demostrado el efecto directo sobre la contractibilidad, es decir, un efecto inotrópico positivo, así como un efecto vasodilatador directo. Retirar los agentes simpáticomiméticos puede también contribuir a un mejor efecto vasodilatador generalizado en los pacientes tratados. Ambos efectos, inotrópico y vasodilatador, se han observado en concentraciones plasmáticas de Milrinona de 100 a 300 ng/mL. En pacientes con función miocárdica deprimida, dosis de carga de Milrinona producen rápidamente mejorías significativas en el gasto cardíaco, en la presión venosa capilar pulmonar y mejoría en las resistencias vasculares periféricas con, únicamente, pequeñas alteraciones en la frecuencia cardíaca (aumento discreto) y en la presión arterial (descenso discreto). Las dosis administradas variaron entre 12,5 y 125 µg/kg administradas a una velocidad de 100 µg/seg. La mejoría de dichos parámetros hemodinámicos se produjeron sin incrementar el consumo miocárdico de oxígeno. Milrinona disminuye las resistencias vasculares pulmonares. Además de aumentar la contractibilidad miocárdica, la Milrinona mejora la función diastólica tal y como se refleja en una mejoría de la relajación diastólica del ventrículo izquierdo.

FARMACOCINÉTICA:

Absorción después de la inyección IM: Tras inyecciones intravenosas de 12,5 a 125 µg/kg realizadas en pacientes con insuficiencia cardíaca congestiva, Milrinona presentó: Un volumen de distribución de 0,38 l/kg, una vida media de eliminación de 2,3 horas y un aclaramiento de 0,13 l/kg/hora. Tras perfusiones intravenosas de 0,20 a 0,70 µg/kg/min en pacientes con insuficiencia cardíaca congestiva, Milrinona presentó: Un volumen de distribución aproximadamente de 0,45 l/kg, una vida media de eliminación de 2,6 horas y un aclaramiento de 0,14 l/kg/hora. Estos parámetros fármacocinéticos no fueron dosis-dependientes. El área bajo la curva de concentración plasmática versus tiempo tras las inyecciones fue dosis-dependiente. Se ha demostrado (por ultracentrifugación) que la Milrinona se encuentra unida a proteínas plasmáticas en más de un 70% alcanzando concentraciones plasmáticas de 70 a 400 ng/mL. La principal vía de eliminación de la Milrinona es la vía urinaria. La excreción por orina de la Milrinona administrada por vía oral en humanos es, en un 83% en forma de Milrinona (sin modificar) y en un 12% se elimina unida a su metabolito O - glucurónido de Milrinona. En sujetos sanos, la vía de eliminación urinaria es rápida, con una eliminación aproximadamente del 60% en las dos primeras horas tras la administración de la dosis, y aproximadamente del 90% tras las 8 horas de la administración. El valor del aclaramiento renal de la Milrinona es aproximadamente de 0,3 l/min., indicativo de secreción renal activa. Población pediátrica: La Milrinona es aclarada más rápidamente en niños (de 2 a 11 años) que en adultos, aunque en niños de 28 días a 23 meses el aclaramiento es menor que en niños de 2 a 11 años, y los niños prematuros tienen incluso un aclaramiento menor. Como consecuencia de este aclaramiento más rápido respecto a adultos, el estado estacionario de las concentraciones plasmáticas de Milrinona fueron más bajas en niños (de 2 a 11 años) que en adultos. En población pediátrica con función renal normal, el estado estacionario de las concentraciones plasmáticas de Milrinona después de 6 a 12 horas de perfusión continua de 0,5 a 0,75 microgramos/kg/min fue alrededor de 100 a 300 ng/mL. Después de la perfusión intravenosa en neonatos y niños (de 28 días a 11 años) de 0,5 a 0,75 µg/kg/min después de cirugía cardiaca abierta, el volumen de distribución de la Milrinona varía de 0,35 a 0,9 litros/kg sin ninguna diferencia significativa entre los grupos de edad. Después de la perfusión intravenosa de 0,5 µg/kg/min en niños prematuros tempranos para prevenir el flujo sistémico bajo después del parto, Milrinona tiene un volumen de distribución de alrededor de 0,5 litros/kg. Varios estudios farmacocinéticos mostraron que, en población pediátrica, el aclaramiento aumenta con el incremento de la edad. Los niños de 28 días a 23 meses tienen un aclaramiento significativamente menor que los niños de 2 a 11 años (3,4 a 3,8 mL/kg/min frente a 5,9 a 6,7 mL/kg/min). El aclaramiento de Milrinona en neonatos fue alrededor de 1,64 mL/kg/min y los niños prematuros tienen incluso un aclaramiento menor (0,64 mL/kg/min). Milrinona tiene una semivida terminal media de 2 a 4 horas en niños (de 28 días a 11 años) y una semivida terminal de eliminación de 10 h en niños prematuros.

CONTRAINDICACIONES: Hipersensibilidad a Milrinona o a alguno de los componentes de la fórmula.

REACCIONES ADVERSAS: Las reacciones adversas se enumeran en orden decreciente de gravedad dentro de cada intervalo de frecuencia. Las frecuencias se definen como muy frecuentes (> 1/10), frecuentes (> 1/100, < 1/10), poco frecuentes (> 1/1.000, < 1/100), raras (> 1/10.000, < 1/1.000), muy raras (< 1/10.000), frecuencia no conocida (no puede estimarse a partir de los datos disponibles) y según la clasificación de órganos y sistemas en: Trastornos cardiacos: Frecuentes: Actividad ventricular ectópica, taquicardia ventricular (sostenida o no sostenida), arritmias supraventriculares, hipotensión. Poco frecuentes: Fibrilación ventricular, angina/dolor torácico. Muy raras: “Torsades de pointes”. La incidencia de arritmias ventriculares y supraventriculares no se han relacionado con la dosis o niveles plasmáticos de Milrinona. Las arritmias graves que pueden amenazar la vida del paciente se asocian a menudo a ciertos factores subyacentes como: antecedentes de arritmias, alteraciones metabólicas (p.ej., hipokalemia), niveles anormales de digoxina e inserción de catéter. Los datos clínicos sugieren que las arritmias relacionadas con la milrinona son menos frecuentes en niños que en adultos. Trastornos de la sangre y del sistema linfático: Poco frecuentes: Trombocitopenia* Frecuencia no conocida: reducción en el recuento de células rojas y/o concentración de hemoglobina. *En niños (de 28 días a 11 años), el riesgo de trombocitopenia aumenta significativamente con la duración de la perfusión. Los datos clínicos sugieren que la trombocitopenia relacionada con la Milrinona es más frecuente en niños que en adultos. Trastornos generales y alteraciones en el lugar de administración: Frecuencia no conocida: Reacciones en el lugar de la perfusión. Muy raras: Shock anafiláctico. Trastornos respiratorios, torácicos y mediastínicos: Muy raras: Broncoespasmo. Trastornos hepatobiliares: Poco frecuentes: Alteraciones de las pruebas funcionales hepáticas. Trastornos del sistema nervioso: Frecuentes: Cefaleas, habitualmente de grado leve a moderada. Muy raras: Temblor. Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo: Muy raras: reacciones cutáneas como el rash cutáneo. Trastornos del metabolismo y de la nutrición: Poco frecuentes: Hipokalemia. Población pediátrica: Trastornos del sistema nervioso: Frecuencia no conocida: Hemorragia intraventricular. Trastornos congénitos, familiares y genéticos: Frecuencia no conocida: Ductus arterioso persistente***. *** Las consecuencias críticas del ductus arterioso persistente se relacionan con una combinación de sobrecirculación pulmonar con edema pulmonar consecutivo y hemorragia y perfusión de órgano reducida con hemorragia intraventricular consecutiva y enterocolitis necrotizante con posible desenlace mortal y como se describe en la bibliografía. Los datos de seguridad a largo plazo en población pediátrica aún no se encuentran disponibles.

INTERACCIONES: La administración de Milrinona por vía intravenosa, junto con furosemida o bumetanida, forma un precipitado. Por consiguiente, no deberán administrarse concomitantemente por vía intravenosa con Milrinona. Milrinona no deberá diluirse en soluciones para perfusión intravenosa que contengan bicarbonato sódico. Durante el tratamiento con Milrinona deben monitorizarse cuidadosamente los cambios hidroelectrolíticos, así como los niveles séricos de creatinina. La mejora en el gasto cardiaco y consecuentemente, en la diuresis, podría requerir una reducción en la dosis de diurético. La pérdida de potasio debido a una diuresis excesiva podría predisponer a los pacientes digitalizados a sufrir arritmias. Por tanto, la hipokalemia deberá ser corregida con suplementos de potasio antes o durante el tratamiento con Milrinona. La administración concomitante de agentes inotrópicos incrementa los efectos inotrópicos positivos. MILROX® no se debe mezclar con otros medicamentos hasta que estén disponibles datos de compatibilidad.

PRECAUCIONES: Durante el tratamiento con Milrinona deberá realizarse una monitorización cuidadosa, incluyendo presión sanguínea, frecuencia cardiaca, estado clínico, electrocardiograma, equilibrio hídroelectrolítico y función renal (es decir, creatinina sérica). En pacientes con enfermedad valvular aórtica o pulmonar obstructiva severa o con estenosis subaórtica hipertrófica, MILROX® no debe ser usada en vez del tratamiento quirúrgico de la obstrucción. Como con otros medicamentos con propiedades inotrópicas/vasodilatadoras, MILROX® puede agravar la obstrucción del flujo en estas condiciones. Pacientes con miocarditis activa, cardiopatía amiloidea, enfermedad tiroidea no tratada, enfermedad pulmonar severa sintomática, enfermedad hepática severa, fibrilación ventricular, taquicardia ventricular no tratada. No se han realizado estudios clínicos en pacientes en fase aguda de infarto agudo de miocardio; el uso de MILROX® en tal contexto no es recomendado, ya que esto puede conducir a un incremento indeseable en el consumo de oxígeno miocárdico (MVO2). MILROX® no ha mostrado incrementar el consumo de oxígeno miocárdico en pacientes con insuficiencia cardiaca crónica. En estudios clínicos en pediatría, la exposición a Milrinona, pareció retrasar el cierre del ductus arteriosus. Por tal razón la necesidad terapéutica tiene que sopesarse contra los riesgos potenciales. MILROX® puede inducir hipotensión debido a su acción vasodilatadora. Se debe tener precaución en aquellos pacientes con hipotensión previa al tratamiento con MILROX® o en pacientes que presenten excesiva disminución de la presión arterial durante el tratamiento con MILROX®. En tales casos, la infusión debe ser descontinuada hasta que el efecto hipotensor se haya resuelto y luego reiniciarla, si es necesario, a una tasa de infusión menor. En pacientes que previamente han tenido una terapia diurética agresiva y en los cuales se sospecha que ha habido disminución de la presión de llenado, MILROX® debe ser administrado con precaución mientras se vigila la presión arterial, la tasa cardiaca y otros síntomas clínicamente relevantes. Cambios en el flujo sanguíneo y los electrolitos, así como los niveles de creatinina sérica, deben ser cuidadosamente vigilados durante el tratamiento con MILROX®. Una mejoría de la respuesta cardiaca y, consecuentemente, de la diuresis, puede requerir reducción en la dosis del agente diurético. La pérdida de potasio debido a la diuresis excesiva puede predisponer pacientes digitalizados a presentar arritmias. Por consiguiente, la hipokalemia debe ser corregida con suplementos de potasio antes o durante el uso de MILROX®. Como el potencial para arritmias, suele estar presente en pacientes con falla cardiaca, este puede estar incrementado por muchos medicamentos o combinaciones de medicamentos en los pacientes que reciben MILROX®; debe vigilarse de cerca durante la infusión de Milrinona, la tasa cardiaca, el estado clínico, el electrocardiograma, el balance de fluidos, electrolitos y la función renal (ejm., creatinina sérica). Arritmias supraventricular y ventricular han sido observadas en población de alto riesgo que requieren tratamiento con MILROX®. En algunos pacientes, un incremento en la ectopia ventricular, incluyendo taquicardia ventricular no sostenida, ha sido observado. Como MILROX® produce un aumento ligero en la conducción del nodo A-V, existe la posibilidad de una tasa de respuesta ventricular incrementada en pacientes con fibrilación atrial no controlada/flutter. En estos pacientes, debe ser considerada previa digitalización o tratamiento con otros agentes para prolongar el tiempo de conducción del nodo atrio-ventricular. No hay experiencia en estudios controlados con infusiones de Milrinona por periodos que exceden las 48 horas. Casos de reacción en el sitio de infusión han sido reportados con la terapia de Milrinona intravenosa. Consecuentemente, debe mantenerse una cuidadosa vigilancia del sitio de infusión, para evitar una posible extravasación. Ancianos: No hay recomendaciones especiales en pacientes ancianos. Estudios farmacocinéticos controlados no han revelado ningún efecto relacionado con la edad, en relación con la distribución y eliminación de la Milrinona. Daño renal: Un ajuste de dosis es requerido en los pacientes adultos. De acuerdo con la información de la literatura, la depuración de Milrinona puede resultar significativamente afectada en pacientes pediátricos con deterioro de la función renal y puede haber un aumento clínicamente significativo de los efectos secundarios. Por tal razón, el uso de Milrinona no se recomienda en esta población. Efectos sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas: No se han realizado estudios sobre el efecto en la capacidad para conducir y utilizar máquinas.

DOSIFICACIÓN:

Adultos: Se recomienda una dosis de carga de 50 microgramos (µg) /kg de peso, administrados durante 10 minutos, seguidos por una infusión de mantenimiento de 0,375 a 0,75 µg/kg/min. La velocidad de infusión debe ajustarse según la respuesta clínica y hemodinámica. La duración de la terapia depende de la capacidad de respuesta del paciente. Se recomienda una duración de 2 a 3 días, para el soporte inotrópico. Pacientes de edad avanzada: No se sugiere ajuste de la dosis de Milrinona en pacientes ancianos. Pacientes con insuficiencia renal: En pacientes con insuficiencia renal, se recomienda un ajuste de dosis de Milrinona, para obtener el máximo efecto hemodinámico sin exceder una dosis de 1,13 µg/kg/día, La siguiente tabla presenta las velocidades de infusión recomendadas, según el aclaramiento de creatinina:

SOBREDOSIFICACIÓN: Altas dosis de Milrinona pueden producir hipotensión y arritmias cardíacas. En caso de producirse, la administración de Milrinona se suspenderá hasta que se estabilice la situación del paciente. No se conoce antídoto específico para la Milrinona; en todo caso, se tomarán medidas de soporte de la función cardio-circulatoria.

PRESENTACIÓN: Caja por un vial de vidrio tipo I transparente, agrafe flip off azul, tapón gris por 10 mL de solución inyectable. Reg. San. INVIMA 2012M-0012956.

HUMAX PHARMACEUTICAL, S. A.

CONSERVACIÓN: Almacenar a temperatura inferior a 30 °C.