COMPOSICIÓN: Cada COMPRIMIDO de liberación prolongada contiene: 0,375; 0,75; 1,5; 3,0; 3,75 o 4,5 mg.

(S)-2-amino-4,5,6,7-tetrahidro-6-propilamino- benzotiazol diclorhidrato monohidrato equivalentes a 0,26; 0,52; 1,05; 2,1 o 3,15 mg de pramipexol base.

Excipientes: Hipromelosa 2208, almidón de maíz, Carbomero 941, sílice coloidal anhidra, estearato de magnesio.

INDICACIONES: MIRAPEX® ER comprimidos de liberación prolongada está indicado para el tratamiento de los signos y síntomas de la enfermedad de Parkinson idiopática.

Puede administrarse como monoterapia o combinado con levodopa.

USO EN POBLACIONES ESPECÍFICAS:

• Embarazo, lactancia y fertilidad:

— Embarazo:

Los efectos de pramipexol en el embarazo y la lactancia no se han investigado en humanos. Pramipexol no fue teratogénico en ratas ni conejos, pero fue embriotóxico en ratas a dosis maternotóxicas.

MIRAPEX® deberá utilizarse en el embarazo solo si los beneficios potenciales justifican el riesgo potencial para el feto.

— Lactancia:

La excreción de MIRAPEX® en la leche materna no se ha estudiado en mujeres. En ratas, la concentración del medicamento fue mayor en la leche humana que en el plasma. Debido a que MIRAPEX® inhibe la secreción de prolactina en humanos, se esperaría una inhibición de la lactancia. Por lo tanto, no es recomendable su uso durante la lactancia.

— Fertilidad:

No se han realizado estudios del efecto en la fertilidad humana. Los estudios en animales no indicaron efectos perjudiciales directos ni indirectos con respecto a la fertilidad masculina.

PROPIEDADES FARMACOLÓGICAS:

Grupo farmacoterapéutico: Agonista dopaminérgico, código ATC: N04BC05

Modo de acción: Pramipexol, el principio activo de MIRAPEX® ER, es un agonista de la dopamina y se une con elevada afinidad y especificidad a la subfamilia D2 de receptores de dopamina, presentando una afinidad preferente por los receptores D3; cuenta con una actividad intrínseca completa.

MIRAPEX® ER alivia las deficiencias motrices de la enfermedad de Parkinson mediante estimulación de los receptores de la dopamina en el cuerpo estriado. Los estudios preclínicos mostraron que pramipexol inhibe la síntesis, la liberación y el recambio de la dopamina. Pramipexol protege a las neuronas dopaminérgicas contra la degeneración consecutiva a isquemia o a neurotoxicidad provocada por metanfetaminas.

Los estudios in vitro demostraron que el pramipexol protege a las neuronas de la neurotoxicidad por levodopa.

Farmacodinamia: En estudios realizados en voluntarios sanos, se observó una disminución de las concentraciones de prolactina, proporcional a la dosis administrada. En un estudio clínico realizado en voluntarios sanos, en el que se tituló MIRAPEX® comprimidos de liberación prolongada más rápidamente que lo recomendado (cada 3 días) hasta alcanzar 4,5 mg por día, se observó un aumento en la presión sanguínea y la frecuencia cardíaca. Dicho efecto no se observó en los estudios de pacientes.

CONTRAINDICACIONES: Hipersensibilidad al pramipexol o a cualquiera de los componentes del producto.

MANEJO Y USO DE MÁQUINAs: Los pacientes deben estar pendientes del hecho de que algunas alucinaciones puedan ocurrir y que puedan afectar la habilidad para manejar.

Debe alertarse a los pacientes sobre los efectos sedantes potenciales de MIRAPEX® ER que incluyen la somnolencia y la posibilidad de quedarse dormido durante las actividades propias de la vida diaria. (Véase la sección Advertencias especiales y precauciones).

INTERACCIONES: Pramipexol se une a proteínas plasmáticas en una baja proporción (< 20%) y se observa escasa biotransformación en hombres. Por lo tanto, las interacciones con otros medicamentos que afectan la unión a proteínas plasmáticas o la eliminación por biotransformación son poco probables.

Los medicamentos que inhiben la secreción tubular renal activa de fármacos básicos (catiónicos), como la cimetidina, o que se eliminan por secreción tubular renal activa, pueden interactuar con MIRAPEX® ER, lo que produce una disminución de la eliminación de cualquiera de estos o de ambos. En caso de administrarse concomitantemente este tipo de medicamentos (inclusive amantadina) con pramipexol, debe ponerse atención a la aparición de signos de sobre estimulación dopaminérgica, tales como disquinesias, agitación o alucinaciones. En estos casos será necesario disminuir la dosis de pramipexol.

Selegelina y levodopa no modifican las características farmacocinéticas de pramipexol, en tanto que este no altera la absorción ni la eliminación de la levodopa. No se ha estudiado la interacción con anticolinérgicos ni con amantadina.

Debido a que los anticolinérgicos se eliminan por metabolismo hepático, las interacciones farmacológicas directas con pramipexol son poco probables. Con amantadina, es posible una interacción debido a que los dos fármacos se eliminan por vía renal.

Medicamentos antipsicóticos: No se recomienda la administración concomitante de antipsicóticos y pramipexol; por ejemplo, cuando se prevén efectos antagonistas de la dopamina. (Véase la sección Advertencias especiales y precauciones).

Cuando se aumenta la dosis de MIRAPEX® ER en pacientes con enfermedad de Parkinson se recomienda disminuir la dosis de levodopa, y mantener constante la dosis de otros medicamentos antiparkinsonianos.

Deben tomarse ciertas precauciones en pacientes que se encuentran ingiriendo otra medicación sedante o alcohol en combinación con MIRAPEX ER por los posibles efectos aditivos, así como cuando se agreguen medicamentos que incrementen los niveles plasmáticos de pramipexol (p. ej. cimetidina).

Categorías de frecuencia:

— Muy común: ≥ 1/10

— Común: ≥ 1/100 < 1/10

— Poco común: ≥ 1/1000 < 1/100

— Rara: ≥ 1/10000 < 1/1000

— Muy rara: < 1/10000

— Desconocida: No puede estimarse a partir de los datos disponibles

Nota: Las categorías de frecuencia mencionadas anteriormente se basan en la Guía europea de SmPC (septiembre 2009); por consiguiente, podrían existir otras definiciones en los países que no pertenecen a la Unión Europea.

Descripción de reacciones adversas seleccionadas:

Inicio súbito del sueño y somnolencia: Pacientes en tratamiento con pramipexol han reportado quedarse dormidos durante las actividades de la vida diaria, inclusive la operación de vehículos motorizados lo cual, en algunas ocasiones, ha causado accidentes. Algunos de ellos no reportaron signos de alerta, tal como la somnolencia, la cual es común que suceda en pacientes a los cuales se les administró pramipexol y que, de acuerdo con el conocimiento actual de la fisiología del sueño, siempre lo precede. No existe una relación clara en cuanto a la duración del tratamiento. Algunos pacientes se encontraban ingiriendo otro medicamento con propiedades sedativas potenciales. En muchos casos donde existió información disponible, no existieron más episodios tras la reducción de la dosis o con la interrupción del tratamiento.

Hipotensión: La incidencia de hipotensión bajo tratamiento con MIRPAEX®, comparada con el tratamiento con placebo no se vio incrementada. Sin embargo, en algunos pacientes la hipotensión puede suceder al inicio del tratamiento, especialmente si la dosis de MIRAPEX® se incrementa muy rápidamente [4-6, 9, 11-16].

Alteraciones de la libido: MIRAPEX® ER puede estar asociado con alteraciones de la libido (aumento o disminución).

Falla cardíaca: En estudios clínicos y la experiencia posterior a la comercialización, se ha reportado falla cardíaca en pacientes en tratamiento con pramipexol. En un estudio fármaco-epidemiológico, el uso de pramipexol se asoció con un incremento en el riesgo de falla cardíaca, comparado con el no uso de pramipexol. No se ha demostrado una relación causal entre pramipexol y falla cardíaca.

ENSAYOS CLÍNICOS:

Enfermedad de Parkinson: La eficacia de MIRAPEX® ER se mantuvo a lo largo de los estudios clínicos controlados con una duración aproximada de 6 meses. En estudios abiertos de seguimiento con duración de más de tres años, no se observó ninguna disminución en la eficacia de MIRAPEX® ER.

• Farmacocinética:

Absorción: Después de su administración oral, pramipexol se absorbe rápida y completamente. La biodisponibilidad absoluta es mayor del 90%.

Las concentraciones plasmáticas máximas ocurren aproximadamente a las 6 horas. En general, los alimentos no afectan la biodisponibilidad de pramipexol. Un leve aumento de aproximadamente el 20% en la concentración máxima y un retraso de cerca de 2 horas para alcanzar la concentración máxima luego de una comida rica en grasas no se consideran clínicamente relevantes.

Pramipexol muestra una cinética lineal y una variación de niveles plasmáticos inter paciente relativamente pequeña irrespectivamente de la forma farmacéutica.

Distribución: En los seres humanos, su unión con las proteínas plasmáticas es muy baja (< 20%) y su volumen de distribución es extenso (400 L). Se detectaron altas concentraciones de pramipexol en tejido cerebral de rata (aproximadamente 8 veces más altas que las observadas a nivel plasmático).

Biotransformación: Pramipexol se metaboliza sólo escasamente en los seres humanos.

Elimincación: La principal vía de eliminación es la renal, por la cual se elimina cerca del 80% de la dosis administrada como fármaco inalterado. Aproximadamente el 90% de una dosis de pramipexol radiomarcado con C14 se elimina a través de los riñones, mientras que menos del 2% se elimina en las heces. La depuración total de pramipexol es de aproximadamente 500 ml/min, y la depuración renal es de aproximadamente 400 ml/min. La vida media de eliminación (t ½), varía desde 8 horas en adultos jóvenes, hasta 12 horas en sujetos de la tercera edad.

ADVERTENCIAS ESPECIALES Y PRECAUCIONES:

Insuficiencia renal: Cuando se prescriba MIRAPEX® a sujetos con insuficiencia renal es recomendable realizar una reducción de la dosis según se indica en la sección Posología y Forma de Administración.

Alucinaciones y comportamiento anormal: Las alucinaciones y las confusiones se reconocen como efectos secundarios del tratamiento de la enfermedad de Parkinson con agonistas de la dopamina y levodopa. Las alucinaciones fueron más frecuentes cuando se administró MIRAPEX® en combinación con levodopa en pacientes con enfermedad de Parkinson avanzada que en la monoterapia en pacientes con la enfermedad en estadio temprano. Los pacientes deben ser advertidos acerca del hecho de que algunas alucinaciones (generalmente visuales), puedan ocurrir.

Los pacientes deben estar pendientes del hecho de que algunas alucinaciones puedan ocurrir y que puedan afectar la habilidad para manejar.

Se debe advertir a los pacientes y sus cuidadores que se han reportado comportamientos anormales (lo que reflejó síntomas de enfermedades de control de impulsos y conductas compulsivas) tales como atracones de comida, compras compulsivas, hipersexualidad y ludopatía en pacientes tratados con medicamentos dopaminérgicos. En estos casos debe valorarse una reducción o interrupción gradual del tratamiento.

Pacientes con trastorno psicótico: Los pacientes con trastorno psicótico deben recibir tratamiento con agonistas de la dopamina sólo si los beneficios potenciales superan los riesgos. No se recomienda la administración concomitante de antipsicóticos y pramipexol; por ejemplo, cuando se prevén efectos antagonistas de la dopamina.

Inicio súbito del sueño y somnolencia: Se debe alertar a los pacientes sobre los efectos sedantes potenciales de MIRAPEX® que incluyen la somnolencia y la posibilidad de quedarse dormido durante las actividades propias de la vida diaria. Debido a que la somnolencia es un efecto adverso frecuente con consecuencias potencialmente serias, los pacientes no deben manejar vehículos ni operar maquinarias complejas hasta que hayan adquirido suficiente experiencia con MIRAPEX®, para medir si afecta adversamente o no su desempeño mental y/o motor. Se debe advertir a los pacientes que si durante el tratamiento, los episodios de somnolencia se incrementan o se quedan dormidos durante el desarrollo de las actividades de la vida diaria (p. ej. conversar, comer, etc.) deben evitar manejar y participar en actividades potencialmente peligrosas, y comentarlo inmediatamente con su médico.

Hipotensión postural: En sujetos con cardiopatías graves deberán tomarse precauciones especiales. Se recomienda el monitoreo de la presión arterial, especialmente al principio del tratamiento, debido al riesgo general de sufrir hipotensión postural asociada a un tratamiento dopaminérgico.

Distonía: Los pacientes que sufren la enfermedad de Parkinson pueden presentar distonía axial como antecollis, camptocormia o pleurotótono (síndrome de Pisa). En ocasiones se informó distonía tras el inicio del tratamiento con agonistas de la dopamina, incluso pramipexol, aunque no se estableció una relación causal clara. También puede ocurrir distonía varios meses después del inicio o del ajuste de la medicación. En caso de producirse, debe evaluarse el régimen de la medicación dopaminérgica y considerarse un ajuste.

Interrupción del tratamiento en el caso de la enfermedad de Parkinson: Se han reportado síntomas sugestivos de síndrome neuroléptico maligno con el retiro abrupto del tratamiento dopaminérgico. (Véase la sección Posología y forma de administración).

Síndrome de abstinencia del medicamento: Se ha reportado síndrome de abstinencia del medicamento durante o luego de la interrupción de los agonistas de la dopamina, incluido el pramipexol. Los factores de riesgo pueden incluir la alta exposición acumulada a los dopaminérgicos. Los síntomas de abstinencia no responden a la levodopa y pueden incluir apatía, ansiedad, depresión, fatiga, sudoración y dolor. Antes de la interrupción, se deberá informar a los pacientes acerca de los potenciales síntomas de la abstinencia, y hacer un seguimiento estrecho durante y luego de la interrupción del medicamento. En caso de síntomas de abstinencia graves, se podrá considerar la administración temporaria de un agonista de la dopamina en la dosis efectiva más baja.

Melanoma: Estudios epidemiológicos han demostrado que los pacientes con enfermedad de Parkinson tienen un mayor riesgo (de 2 a 6 veces más aproximadamente) de desarrollar melanoma que la población en general. La relación del aumento en el riesgo debido a la enfermedad de Parkinson u otros factores, así como por los medicamentos para tratar el Parkinson, se desconoce.

Debido a las razones mencionadas, se debe advertir tanto a pacientes como médicos de monitorear la presencia de melanoma cuando se utiliza pramipexol u otros medicamentos dopaminérgicos.

Cambios retinianos en ratas albinas: Se observaron cambios patológicos, tales como degeneración y pérdida de células fotorreceptoras, en la retina de ratas albinas en un estudio de carcinogenicidad de 2 años. No se revelaron cambios similares en la evaluación de las retinas de ratones albinos, ratas pigmentadas, monos ni cerdos miniatura. No se ha establecido la relación de este efecto en humanos, pero no se puede descartar porque puede estar involucrada la interrupción de un mecanismo que universalmente está presente en los vertebrados (a saber, renovación de discos).

Restos en las heces: Algunos pacientes informaron la aparición de restos semejantes a comprimidos de liberación prolongada de MIRAPEX® ER intactos en las heces. En caso de que los pacientes hagan esa observación, el médico deberá evaluar nuevamente la respuesta del paciente al tratamiento.

Complicaciones fibróticas: Se han reportado casos de fibrosis retroperitoneal, infiltrados pulmonares, derrame pleural, engrosamiento pleural, pericarditis y valvulopatías con el uso de agentes dopaminérgicos derivados del ergot. Aunque estos eventos adversos se relacionan con compuestos relacionados con la estructura ergolina, se desconoce si este efecto puede ser producido por no derivados ergotamínicos. Casos de posibles complicaciones fibróticas, incluida fibrosis peritoneal, fibrosis pleural y fibrosis pulmonar han sido reportados en experiencia postmercadeo con tabletas de MIRAPEX®, aunque la evidencia no es suficiente para establecer una relación de causalidad entre las tabletas de MIRAPEX® y las complicaciones fibróticas, la contribución de este medicamento no ha sido completamente excluida.

POSOLOGÍA Y FORMA DE ADMINISTRACIÓN:

Enfermedad de Parkinson

Dosis:

Tratamiento inicial: Como se indica a continuación, la dosis debe aumentarse gradualmente, comenzando con 0,375 mg por día, y luego incrementarse cada 5-7 días. En caso de que los pacientes no sufran de efectos secundarios intolerables, la dosis deberá ajustarse hasta lograr un efecto terapéutico máximo.

En caso de que sea necesario incrementar la dosis, ésta deberá aumentarse administrando 0,75 mg adicionales en intervalos semanales, hasta llegar a una dosis máxima de 4,5 mg por día.

Los pacientes que ya se encontraban tomando MIRAPEX® comprimidos pueden cambiar de manera repentina a MIRAPEX® ER comprimidos de liberación prolongada, con la misma dosis.

Tratamiento de mantenimiento: La dosis individual deberá encontrarse en el rango de 0,375 mg hasta un máximo de 4,5 mg al día. Durante el escalamiento de las dosis en los estudios pivotes realizados tanto en pacientes con enfermedad en estadio inicial como avanzado, se logró la efectividad terapéutica iniciando la administración con dosis diarias de 1,5 mg. Esto no excluye la posibilidad de que dosis mayores a 1,5 mg por día proporcionen un beneficio terapéutico adicional.

Esto aplica particularmente a pacientes con estadios avanzados en los que se pretende disminuir la dosis de levodopa.

Interrupción del tratamiento: MIRAPEX® ER comprimidos de liberación prolongada debe retirarse paulatinamente a razón de 0,75 mg por día hasta que la dosis diaria se haya reducido a 0,75 mg. A partir de entonces, la dosis debe reducirse en 0,375 mg por día.

Dosis omitida:

— Dosis en pacientes bajo tratamiento concomitante con levodopa: En los pacientes que reciben levodopa concomitante, se recomienda que la dosis de levodopa se disminuya tanto al momento en que se aumente la dosis como durante el mantenimiento de MIRAPEX® a fin de evitar una excesiva estimulación dopaminérgica.

— Dosis en pacientes con insuficiencia renal: La eliminación de pramipexol es dependiente de la función renal.

Se sugiere el siguiente esquema de dosis para el inicio del tratamiento:

Los pacientes con depuración de creatinina mayor a 50 ml/min no requieren reducción de la dosis diaria ni de la frecuencia de la dosis.

Comprimidos de liberación prolongada: En los pacientes con depuración de creatinina entre 30 y 50 ml/min, el tratamiento deberá comenzarse con una dosis de 0,375 mg de MIRAPEX® ER comprimidos de liberación prolongada día por medio. Se deberá tener precaución, y se deberá evaluar exhaustivamente la respuesta terapéutica y la tolerabilidad antes de pasar a la dosis diaria luego de una semana. Si fuera necesario aumentar más la dosis, las dosis diarias de pramipexol deberán incrementarse en 0,375 mg a intervalos semanales hasta una dosis máxima de 2,25 mg de pramipexol por día.

No se cuenta con datos disponibles sobre el tratamiento con MIRAPEX® ER comprimidos de liberación prolongada en pacientes con depuración de creatinina por debajo de 30 ml/min. Se deberá considerar el uso de MIRAPEX® comprimidos.

Si la función renal disminuye durante el tratamiento de mantenimiento, se deberán seguir las recomendaciones mencionadas anteriormente.

Dosis en pacientes con insuficiencia hepática: No es necesario reducir la dosis en sujetos con insuficiencia hepática.

Dosis en niños y adolescentes: La seguridad y eficacia de MIRAPEX® en niños y adolescentes menores de 18 años no se ha establecido.

TOXICIDAD: Los estudios de toxicidad a dosis repetidas mostraron que pramipexol ejerce efectos funcionales, relacionados principalmente con el sistema nervioso central y, en ratas, con el sistema reproductor femenino, probablemente como resultado de un efecto farmacodinámico exagerado de pramipexol.

Se observó una disminución de la presión diastólica y sistólica, así como de la frecuencia cardíaca del cerdo miniatura y también se observó una tendencia hacia un efecto hipotensor en el mono.

Toxicidad reproductiva y del desarrollo: Los efectos potenciales de pramipexol sobre la función reproductiva se han investigado en ratas y conejos. Pramipexol no fue teratogénico en ratas ni conejos, pero fue embriotóxico en ratas a dosis maternotóxicas. Debido al efecto hipoprolactinémico del compuesto y del rol especial de la prolactina en la función reproductiva en las ratas hembra, los efectos de pramipexol en el embarazo y la fertilidad femenina no han sido totalmente dilucidados.

En ratas se observó un retraso en el desarrollo sexual (a saber, separación del prepucio y abertura vaginal). Se desconoce la relevancia para los humanos.

Genotixicidad y carcinogenia: Pramipexol no fue genotóxico. En un estudio de carcinogenia, las ratas macho desarrollaron hiperplasia en las células de Leydig y adenomas que se explica por el efecto inhibitorio de pramipexol sobre la prolactina. Este hallazgo no es clínicamente relevante para el ser humano. El mismo estudio mostró que a dosis de 2 mg/kg (de la forma sal) o mayores, pramipexol se asoció con degeneración de la retina en ratas albinas. Estos últimos hallazgos no se observaron en ratas pigmentadas, ni tampoco en un estudio de carcinogenia de dos años en ratones albinos o en algunas otras especies investigadas.

SOBREDOSIS:

Síntomas: No existe experiencia clínica relacionada con la sobredosificación. Sin embargo, los eventos adversos esperados están relacionados con el perfil farmacodinámico de un agonista dopaminérgico, que incluyen náuseas, vómitos, hiperquinesia, alucinaciones, agitación e hipotensión arterial.

Tratamiento: No existe un antídoto específico para sobredosis por agonistas dopaminérgicos. En caso de manifestarse signos de estimulación del sistema nervioso central, se pueden emplear agentes neurolépticos. El manejo de la sobredosis puede requerir medidas de soporte general como lavado gástrico, administración intravenosa de líquidos y monitoreo electrocardiográfico.

La hemodiálisis no parece ser de utilidad.

En Colombia: Ante una eventualidad llamar a Línea de Toxicología en Bogotá teléfono: 2886012 y a nivel nacional y 018000916012.

PRESENTACIONES:

MIRAPEX® ER 0,375 mg: Caja por 10 tabletas de liberación prolongada en blíster (Reg. San No. INVIMA 2020M-0010840-R1).

MIRAPEX® ER 0,75 mg: Caja por 10 tabletas de liberación prolongada en blíster (Reg. San No. INVIMA 2020M-0010795-R1)

MIRAPEX® ER 1,5 mg: Tabletas de liberación prolongada, Caja por 10 y 30 tabletas de liberación prolongada en blíster (Reg. San No. INVIMA 2020M-0011168-R2)

MIRAPEX® ER 3 mg: Caja por 10 y 30 tabletas de liberación prolongada en blíster (Reg. San No. INVIMA 2020M-0010975-R1)

MIRAPEX® ER 4,5 mg: Caja por 30 tabletas de liberación prolongada en blíster (Reg. San No. INVIMA 2020M-0011145-R2)

“¡Almacenar en un lugar seguro; fuera del alcance de los niños!

La información de seguridad del producto puede cambiar, consulte la información vigente en la Dirección Médica.

Teléfono: (+60 1) 319 91 00

e-mail: medfora.co@boehringer-ingelheim.com

Carrera 11 No. 84A-09 Piso 5, Bogotá D.C. Colombia.

BOEHRINGER INGELHEIM S.A.

Versión_18Mod. 12 de septiembre de 2017