COMPOSICIÓN:

Cada TABLETA recubierta contiene mirtazapina 30,00 mg.

INDICACIONES: Antidepresivo.

PROPIEDADES:

Mecanismo de acción: Mirtazapina es un antagonista central a2-presináptico que aumenta la neurotransmisión noradrenérgica y serotoninérgica a nivel central. La intensificación de la neurotransmisión serotoninérgica está mediada específicamente por los receptores 5-HT1, ya que bloquea los receptores 5-HT2 y 5-HT3. Se cree que ambos enantiómeros de Mirtazapina contribuyen a la actividad antidepresiva, el enantiómero S(+) bloqueando los receptores a2 y 5- HT2 y el enantiómero R(-) bloqueando los receptores 5-HT3.La actividad antihistamínica H1 de Mirtazapina se asocia a sus propiedades sedantes. Su actividad anticolinérgica es prácticamente nula y, a dosis terapéuticas, no tiene prácticamente efectos sobre el sistema cardiovascular.

FARMACOCINÉTICA:

Absorción e inicio de acción: Después de la administración oral de Mirtazapina, el principio activo se absorbe bien y rápidamente (biodisponibilidad ≈ 50%), alcanzando los niveles plasmáticos máximos después de aproximadamente 2 horas. Distribución: La unión de la Mirtazapina a las proteínas plasmáticas, es aproximadamente del 85 % y la semivida media de eliminación, es 20-40 horas. Se han registrado ocasionalmente semividas más largas, de hasta 65 horas, así como semividas más cortas en varones jóvenes. Esta semivida de eliminación es suficiente para justificar una administración única al día. El estado estacionario se alcanza en 3-4 días, sin que se produzca acumulación posteriormente. La Mirtazapina presenta una farmacocinética lineal en el intervalo de dosis recomendado. La ingesta de alimentos no influye en la farmacocinética de la Mirtazapina. Metabolismo: Mirtazapina se metaboliza en su mayor parte y se elimina por la orina y las heces en pocos días. Las vías principales de biotransformación son la desmetilación y la oxidación, seguidas de conjugación. Los datos in vitro de los microsomas hepáticos humanos indican que las enzimas CYP2D6 y CYP1A2 del citocromo P450 están implicadas en la formación del metabolito 8-hidroxi de la Mirtazapina, mientras que se considera que la CYP3A4 es responsable de la formación de los metabolitos N-desmetil y N-óxido. Excreción: El metabolito desmetil es farmacológicamente activo y parece que tiene el mismo perfil farmacocinético que el compuesto de origen. El aclaramiento de Mirtazapina puede disminuir a causa de insuficiencia hepática o renal. Se elimina predominantemente por la orina en un 75% y por las heces en un 15%.

CONTRAINDICACIONES: Hipersensibilidad a la mirtazapina o a cualquiera de los excipientes. Uso concomitante de mirtazapina con inhibidores de la monoaminooxidasa (iMAOS).

REACCIONES ADVERSAS: Los pacientes con depresión presentan varios síntomas relacionados con la enfermedad misma. Por tanto, a veces es difícil diferenciar los síntomas que son resultado de la propia enfermedad o debidos al tratamiento con Mirtazapina. Las reacciones adversas notificadas con mayor frecuencia, que se dan en más del 5 % de los pacientes tratados con Mirtazapina en ensayos clínicos controlados con placebo son: Somnolencia, sedación, boca seca, aumento de peso, aumento del apetito, mareos y fatiga. Se han evaluado todos los ensayos clínicos aleatorizados y controlados con placebo (incluyendo indicaciones diferentes a los episodios de depresión mayor) en cuanto a las reacciones adversas de Mirtazapina. A continuación, se muestra la clasificación de la incidencia de las reacciones adversas que ocurrieron con más frecuencia y de forma estadísticamente significativa, durante el tratamiento con mirtazapina en comparación con el placebo, en los ensayos clínicos, así como las reacciones adversas derivadas de notificaciones espontáneas. La frecuencia de las reacciones adversas de notificaciones espontáneas se basa en el índice de notificación de estos eventos en los ensayos clínicos. La frecuencia de las reacciones adversas de notificaciones espontáneas para las que no se observaron casos en los ensayos clínicos con mirtazapina, aleatorizados controlados con placebo, se ha clasificado como “desconocida”. La frecuencia de las reacciones adversas enumeradas a continuación se define utilizando la siguiente convención: Muy frecuentes (≥ 1/10); frecuentes (≥ 1/100 a < 1/10); poco frecuentes (≥ 1/1000 a < 1/100); raras (≥ 1/10000 a < 1/1000); muy raras (< 1/10000), frecuencia no conocida: no puede estimarse a partir de los datos disponibles. Exploraciones complementarias: Muy frecuentes: Aumento de peso1. Trastornos de la sangre y del sistema linfático: Frecuencia no conocida: Depresión de la medula ósea (granulocitopenia, agranulocitosis, anemia aplásica y trombocitopenia), eosinofilia. Trastornos del sistema nervioso: Muy frecuentes: Somnolencia1,4, sedación1,4, cefalea. Frecuentes: Letargia1, mareo, temblor. Poco frecuentes: Parestesia, síndrome de las piernas inquietas, síncope. Raras: Mioclonus. Frecuencia no conocida: Convulsiones (ataques), síndrome serotoninérgico, parestesia oral. Trastornos gastrointestinales: Muy frecuentes: Boca seca. Frecuentes: Diarrea, náuseas, vómitos. Poco frecuentes: Hipostesia oral. Frecuencia no conocida: Edema bucal. Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo: Frecuentes: Exantema2. Trastornos musculoesqueléticos y del tejido conjuntivo: Frecuentes: Artralgia, mialgia, dolor de espalda1. Trastornos del metabolismo y de la nutrición: Muy frecuentes: Aumento del apetito. Frecuencia no conocida: Hiponatremia. Trastornos vasculares: Frecuentes: Hipotensión ortostática. Poco frecuentes: Hipotensión2. Trastornos generales y alteraciones en el lugar de administración: Frecuentes: Edema periferico1, fatiga. Trastornos hepatobiliares: Raras: Aumento en la actividad de las transaminasas séricas. Trastornos psiquiátricos: Frecuentes: Sueños anormales, confusión, ansiedad2,5, insomnio3,5. Poco frecuentes: Pesadillas, manía, agitación2, alucinaciones, inquietud psicomotora (incluyendo acatisia, hipercinesia). Frecuencia no conocida: Ideación suicida, comportamiento suicida6. Trastornos endocrinos: Frecuencia no conocida: Secreción inadecuada de hormona antidiurética. 1. En ensayos clínicos estos eventos ocurrieron con más frecuencia durante el tratamiento con Mirtazapina que con el placebo. 2. En ensayos clínicos estos eventos ocurrieron con más frecuencia durante el tratamiento con placebo que con Mirtazapina, sin embargo no con mayor frecuencia estadística. 3. En ensayos clínicos estos eventos ocurrieron estadísticamente con más frecuencia durante el tratamiento con placebo que con Mirtazapina. 4. Nota: En general, la reducción de dosis no produce menor somnolencia/sedación sino que además puede comprometer la eficacia antidepresiva. 5. En el tratamiento con antidepresivos en general, se puede desarrollar o agravar la ansiedad o el insomnio (que puede ser síntomas de depresión). En el tratamiento con Mirtazapina, se ha notificado el desarrollo o agravamiento de la ansiedad y el insomnio. 6. Se han notificado casos de ideación suicida y comportamiento suicida durante la terapia con Mirtazapina o inmediatamente después de interrumpir el tratamiento. En las pruebas de laboratorio realizadas en ensayos clínicos, se han observado aumentos pasajeros de las transaminasas y de la gamma-glutamiltransferasa (sin embargo no se han notificado reacciones adversas asociadas de forma estadísticamente significativa con más frecuencia con Mirtazapina que con el placebo).

INTERACCIONES:

Interacciones farmacodinámicas: Mirtazapina no debe administrarse simultáneamente con inhibidores de la MAO, ni en las dos semanas posteriores a la suspensión del tratamiento con un medicamento de este grupo farmacológico. Por el contrario, deben pasar aproximadamente dos semanas antes de que los pacientes tratados con Mirtazapina sean tratados con inhibidores de la MAO. Igualmente que con los ISRSs, la administración en combinación con otros principios activos serotoninérgicos (L-triptófano, triptanos, tramadol, linezolid, ISRSs, venlafaxina, litio, y los preparados a base de Hierba de San Juan - Hypericum perforatum) puede conducir a efectos asociados a serotonina. Se recomienda precaución y se requiere una supervisión clínica cuidadosa si se combinan estos principios activos con Mirtazapina. Mirtazapina puede aumentar las propiedades sedantes de las benzodiacepinas y otros sedantes (principalmente la mayoría de antipsicóticos, agonistas antihistamínicos H1, opioides). Deben tomarse precauciones cuando se prescriben estos medicamentos junto con Mirtazapina. Mirtazapina puede aumentar la acción depresora del alcohol sobre el sistema nervioso central. Por tanto, debe advertirse a los pacientes que eviten las bebidas alcohólicas mientras toman Mirtazapina. Mirtazapina, a dosis de 30 mg al día, causó un reducido, pero estadísticamente significativo, incremento en la Relación Normalizada Internacional (INR) en sujetos tratados con warfarina. Como a una dosis más elevada de Mirtazapina no puede excluirse que el efecto sea más pronunciado, se recomienda monitorizar el INR en caso de tratamiento concomitante de warfarina con Mirtazapina. Interacciones farmacocinéticas. La carbamazepina y la fenitoína, inductores de la CYP3A4, aumentaron aproximadamente dos veces el aclaramiento de Mirtazapina, lo que resultó en una disminución de las concentraciones plasmáticas promedio de Mirtazapina de 60 % y 45 % respectivamente. Si se añade carbamazepina u otro inductor del metabolismo hepático (como rifampicina) a la terapia con Mirtazapina, puede ser necesario aumentar la dosis de Mirtazapina. Si el tratamiento con uno de estos medicamentos se suspende, puede ser necesario disminuir la dosis de Mirtazapina. La administración concomitante de ketoconazol, potente inhibidor de la CYP3A4, aumentó los niveles plasmáticos máximos y la AUC de Mirtazapina aproximadamente en un 40 % y 50 %, respectivamente. Si se administra cimetidina (inhibidor débil de la CYP1A2, CYP2D6 y CYP3A4) con Mirtazapina, la concentración plasmática media de Mirtazapina podría aumentar más del 50 %.Debe tenerse precaución y podría tenerse que disminuir la dosis si se administra Mirtazapina con inhibidores potentes de la CYP3A4, inhibidores de la proteasa del HIV, antifúngicos azólicos, eritromicina, cimetidina o nefazodona. Estudios de interacción no han indicado ningún efecto farmacocinético relevante en tratamientos concomitantes de Mirtazapina con paroxetina, amitriptilina, risperidona o litio.

PRECAUCIONES: Embarazo, lactancia, menores de 18 años de edad. Epilepsia y síndrome mental orgánico: a partir de la experiencia clínica parece que raramente se producen ataques en pacientes tratados con el producto, insuficiencia hepática o renal, enfermedades cardiacas, como alteraciones de la conducción, angina de pecho e infarto del miocardio reciente, situaciones en las que deberán tomarse las precauciones habituales y administrar con precaución los medicamentos concomitantes, hipotensión, alteraciones de la micción como hipertrofia prostática (aunque en este caso no es de esperar que se produzcan problemas debido a que el producto posee una actividad anticolinérgica muy débil). Glaucoma de ángulo agudo y presión intraocular elevada (en este caso también es muy poco probable que aparezcan problemas porque el producto tiene una actividad anticolinérgica muy débil), diabetes mellitus. Han sido reportados casos de prolongación del intervalo QT, torsades pointes, taquicardia ventricular, fibrilación ventricular y muerte súbita asociados al consumo de mirtazapina. La mayoría de los casos se produjeron con sobredosificación del medicamento o en pacientes con otros factores de riesgo de intervalo QT, incluyendo el uso concomitante de medicamentos que prolongan el intervalo QT. Se debe tener precaución cuando se prescribe mirtazapina en pacientes con enfermedad cardiovascular conocida o con antecedentes familiares de prolongación del intervalo QT, y/o en pacientes que concomitante consuman medicamentos que prolonguen el intervalo QT. Uso en niños y adolescentes menores de 18 años: Mirtazapina no debe utilizarse en el tratamiento de niños y adolescentes menores de 18 años. Se observaron comportamientos suicidas (intentos de suicidio e ideación suicida) y hostilidad (predominantemente agresión, comportamiento de confrontación e irritación) en los ensayos clínicos, con más frecuencia en niños y adolescentes tratados con antidepresivos frente a aquellos tratados con placebo. Si con base a las necesidades clínicas, se toma la decisión de tratar, debe supervisarse cuidadosamente la aparición de síntomas de suicidio en el paciente. Además, no hay datos de seguridad a largo plazo en niños y adolescentes en cuanto al crecimiento, la madurez y el desarrollo cognitivo y conductual. Suicidio/ ideación suicida o empeoramiento clínico: La depresión está asociada a un incremento del riesgo de ideación suicida, autolesiones y suicidio (episodios suicidas). Este riesgo persiste hasta que se produce una remisión significativa. Como la mejoría puede no aparecer hasta pasadas las primeras semanas de tratamiento, los pacientes deben ser controlados regularmente hasta que se evidencie esta mejoría. Según la experiencia clínica general, el riesgo de suicidio puede aumentar en las primeras fases de la recuperación. Los pacientes con antecedentes de episodios suicidas o aquellos que presentan un grado significativo de ideación suicida antes de comenzar el tratamiento, tienen un mayor riesgo de tener ideación e intentos suicidas y deben ser cuidadosamente controlados durante el tratamiento. Un meta-análisis de ensayos clínicos controlados con placebo de fármacos antidepresivos en adultos con trastornos psiquiátricos mostró un riesgo incrementado de casos de comportamiento suicida con antidepresivos frente a placebo en pacientes menores de 25 años. El tratamiento con antidepresivos debe acompañarse de una supervisión cuidadosa de los pacientes, en particular aquellos de alto riesgo, especialmente al principio del tratamiento y cuando se modifica la dosis. Debe alertarse a los pacientes (y a sus cuidadores) sobre la necesidad de controlar la aparición de un empeoramiento clínico, pensamientos o comportamiento suicida y cambios inusuales en el comportamiento y que consulten con su médico inmediatamente si se presentan estos síntomas. Depresión de la médula ósea: Durante el tratamiento con mirtazapina, se han notificado casos de depresión de la médula ósea, que normalmente se presentan como granulocitopenia o agranulocitosis. Se han notificado casos de agranulocitosis reversible como acontecimiento adverso raro en ensayos clínicos con mirtazapina. Después de la comercialización de Mirtazapina se ha notificado agranulocitosis en casos muy raros, la mayoría reversibles, pero en algunos casos con resultado de muerte. La mayoría de estos casos mortales están relacionados con pacientes mayores de 65 años. El médico debe vigilar la aparición de síntomas como fiebre, dolor de garganta, estomatitis u otros signos de infección; si se presentan tales síntomas debe suspenderse el tratamiento y realizarse un hemograma. Ictericia: El tratamiento debe suspenderse si se presenta ictericia. Situaciones que necesitan supervisión: Es necesario establecer la pauta posológica cuidadosamente, así como realizar un seguimiento regular en pacientes con: Epilepsia y síndrome orgánico cerebral: Aunque la experiencia clínica indica que raramente se producen convulsiones epilépticas en pacientes tratados con Mirtazapina, al igual que con otros antidepresivos, debe este medicamento debe introducirse con precaución, en pacientes con antecedentes de convulsiones. El tratamiento debe interrumpirse en todo paciente que desarrolle convulsiones o cuando haya un incremento de su frecuencia. Insuficiencia hepática: Tras una dosis oral única de 15 mg de Mirtazapina, su aclaramiento disminuyó aproximadamente un 35%, en pacientes con insuficiencia hepática de leve a moderada, frente a sujetos con la función hepática normal. La concentración plasmática promedio de Mirtazapina, aumentó aproximadamente un 55%. Insuficiencia renal: Tras una dosis oral única de 15 mg de Mirtazapina, en pacientes con insuficiencia renal moderada (aclaramiento de creatinina < 40 mL/min) y grave (aclaramiento de creatinina ≤ 10 mL/min) su aclaramiento disminuyó aproximadamente un 30% y 50%, respectivamente, frente a sujetos normales. La concentración plasmática promedio de Mirtazapina aumentó un 55 % y un 115%, respectivamente. No se encontraron diferencias significativas en pacientes con insuficiencia renal leve (aclaramiento de creatinina < 80 mL/min) en comparación con el grupo control. Diabetes mellitus: Los antidepresivos pueden alterar el control de la glicemia en pacientes diabéticos. Puede ser necesario ajustar las dosis de insulina y/o hipoglucemiante oral y se recomienda un riguroso control. Al igual que con otros antidepresivos, debe tenerse en cuenta lo siguiente: Puede darse un empeoramiento de los síntomas psicóticos cuando se administran antidepresivos a pacientes con esquizofrenia u otras alteraciones psicóticas; pueden intensificarse los pensamientos paranoicos. Si se trata la fase depresiva del trastorno bipolar, esta puede transformarse en fase maníaca. Los pacientes con antecedentes de manía/hipomanía deben ser controlados cuidadosamente. Debe abandonarse el tratamiento con Mirtazapina, si el paciente desarrolla una fase maníaca. Aunque Mirtazapina no produce adicción, la experiencia tras la comercialización muestra que la suspensión brusca del tratamiento después de la administración a largo plazo, a veces puede causar síndrome de abstinencia. La mayoría de las reacciones del síndrome de abstinencia son leves y autolimitadas. Entre los diferentes síntomas del síndrome de abstinencia citados, los más frecuentes son mareos, agitación, ansiedad, cefalea y náuseas. Aunque estos síntomas han sido comunicados como síndrome de abstinencia, debería tenerse en cuenta que pueden estar relacionados con la enfermedad subyacente. Se recomienda suspender el tratamiento con Mirtazapina gradualmente. Acatisia/inquietud psicomotora: Se ha asociado el uso de antidepresivos con el desarrollo de acatisia, caracterizada por una inquietud subjetivamente desagradable o angustiante y la necesidad de moverse a menudo, frecuentemente acompañada de la incapacidad de sentarse o estarse quieto. Esto podría ocurrir con más frecuencia en las primeras semanas de tratamiento. En pacientes que desarrollan estos síntomas, el aumento de dosis podría ser perjudicial. Hiponatremia: Se ha notificado, muy raramente, hiponatremia asociada al uso de Mirtazapina, probablemente debida a una secreción inadecuada de hormona antidiurética. Debe tenerse precaución en pacientes de riesgo, como los de edad avanzada o quienes son tratados concomitantemente con medicamentos que se sabe que provocan hiponatremia. Síndrome serotoninérgico: Interacción con fármacos serotoninérgicos: Puede aparecer un síndrome serotoninérgico cuando se dan inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina (ISRSs), en asociación con otros fármacos serotoninérgicos. Los síntomas del síndrome serotoninérgico pueden ser hipertermia, rigidez, mioclonus, inestabilidad del sistema nervioso con posibles fluctuaciones rápidas de las constantes vitales, cambios en el estado mental, como confusión, irritabilidad y agitación extrema que evoluciona a delirio y coma. A partir de la experiencia tras la comercialización se ha observado que el síndrome serotoninérgico se produce muy raramente en pacientes tratados con Mirtazapina como monoterapia. Pacientes de edad avanzada: Los pacientes de edad avanzada son frecuentemente más sensibles, especialmente a los efectos adversos de los antidepresivos. En investigación clínica con mirtazapina, no se han notificado efectos adversos con más frecuencia en los pacientes de edad avanzada que en otros grupos de edad. Efectos sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas: La influencia de Mirtazapina sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas es de leve a moderada. Mirtazapina puede disminuir la concentración y el estado de alerta (especialmente en la fase inicial del tratamiento). Los pacientes deben evitar realizar actividades potencialmente peligrosas que requieran un estado de alerta y concentración, como conducir un vehículo a motor o manejar maquinaria, en cualquier momento cuando se vean afectados. Este medicamento contiene lactosa. Los pacientes con intolerancia hereditaria a galactosa o malabsorción de glucosa o galactosa no deben tomar este medicamento.

DOSIFICACIÓN:

Episodio depresivo mayor: Adultos: La dosis inicial recomendada es de 15 mg/día, en una sola toma, de preferencia en la noche, antes de dormir. El intervalo de dosificación eficaz es de 15-45 mg/día. Los ajustes de dosis no deben hacerse a intervalos menores de 1-2 semanas. Pacientes de edad avanzada: No se requiere ajuste de dosis en pacientes con edad avanzada. Sin embargo, el aclaramiento de Mirtazapina puede estar disminuido en la vejez, por lo cual, el medicamento debe usarse con precaución. En pacientes ancianos, el aumento de dosis debe realizarse bajo estrecha supervisión, para conseguir una respuesta satisfactoria y segura. Niños y adolescentes menores de 18 años: Mirtazapina no debe utilizarse en menores de 18 años. Insuficiencia renal: El aclaramiento de Mirtazapina puede estar disminuido en pacientes con insuficiencia renal de moderada a grave (aclaramiento de creatinina < 40 mL/min). Esto debe considerarse, al momento de prescribir Mirtazapina a los pacientes o reajustar la dosis. Insuficiencia hepática: El aclaramiento de Mirtazapina puede estar disminuido en pacientes con insuficiencia hepática. Esto debe considerarse, al momento de prescribir Mirtazapina a los pacientes o reajustar la dosis. La Mirtazapina tiene una semivida de eliminación de 20-40 horas, por lo que puede administrarse una vez al día. Preferiblemente, debe tomarse una dosis única por la noche antes de acostarse. En algunos casos, puede administrarse repartida en dos dosis ((una por la mañana y otra por la noche. La dosis mayor debe tomarse por la noche). En pacientes con depresión, la duración del tratamiento debe extenderse durante un período, de al menos 6 meses. Cuando sea necesario, se recomienda abandonar gradualmente, el tratamiento con Mirtazapina, para minimizar la incidencia de síntomas y permitir la detección de síntomas reemergentes.

SOBREDOSIFICACIÓN: La experiencia hasta el momento, respecto a la sobredosis con Mirtazapina, indica que los síntomas son, en general, leves. Se han notificado casos de depresión del sistema nervioso central con desorientación y sedación prolongada, junto con taquicardia hipertensión o hipotensión leves. Sin embargo, existe la posibilidad de que se presenten efectos más graves (incluso mortales) a dosis muy por encima de la dosis terapéutica, sobre todo con sobredosificaciones mixtas. Los casos de sobredosis deben recibir terapia sintomática apropiada y de apoyo de las funciones vitales. Debe considerarse el uso de carbón activado o el lavado gástrico.

PRESENTACIÓN: Caja plegadiza por 10 tabletas en blíster en PVC/ PVDC blanco -aluminio por 10 tabletas cada uno. Caja plegadiza por 30 tabletas en blíster en PVC/ PVDC blanco -aluminio por 10 tabletas cada uno. Reg. San. INVIMA 2012M-0013910.

HUMAX PHARMACEUTICAL, S. A.

CONSERVACIÓN: Almacenar a temperatura inferior a 30 °C.