COMPOSICIÓN:

Cada TABLETA recubierta contiene midazolam maleato (10.2 mg) equivale a midazolam base 7.5 mg.

INDICACIONES: Trastornos en el ritmo del sueño y todas las formas del insomnio. Sedación en premedicación antes de intervenciones quirúrgicas o procedimientos de diagnóstico.

PROPIEDADES:

Mecanismo de acción: El midazolam es un medicamento inductor del sueño caracterizado por un rápido inicio y una corta duración de la acción. También ejerce efectos ansiolíticos, hipnóticos, relajantes musculares y antiepilépticos. Midazolam afecta a la función psicomotriz tras la administración de una única y/o múltiples dosis pero produce mínimos cambios hemodinámicos. El midazolam se une a receptores de benzodiacepina estereoespecíficos en la neurona postsináptica (donde se une el ácido gamma-aminobutírico: GABA), en varios sitios del sistema nervioso central, incluyendo el sistema límbico, tálamo e hipotálamo. Las benzodiacepinas potencian el efecto inhibidor del GABA dando como resultado la excitabilidad neuronal por aumento de la permeabilidad de la membrana neuronal a iones cloruro. Este cambio de iones cloruro produce una hiperpolarización de la membrana que impide su posterior excitación. Los receptores de las benzodiacepinas y los efectos parecen estar ligados a los receptores GABA-A. Las benzodiacepinas no se unen a los receptores GABA-B.

FARMACOCINÉTICA:

Absorción: Midazolam se absorbe rápida y completamente tras su administración vía oral. Debido a un sustancial efecto de primer paso, la biodisponibilidad absoluta del midazolam oral oscila entre el 40-50%. Los parámetros farmacocinéticos del midazolam son lineales en el rango de dosis: 7,5-20 mg. Después de la administración de una dosis de 15 mg se alcanzan concentraciones plasmáticas máximas de 70-120 ng/mL en una hora. La ingestión de alimento prolonga el tiempo (aproximadamente en una hora) para alcanzar la concentración plasmática más alta. Esto indica una reducción de la tasa de absorción del midazolam. La semivida de absorción es de 5 a 20 minutos.

Distribución: La distribución a tejidos del midazolam es muy rápida y en la mayoría de los casos la fase de distribución no es aparente o finaliza en 1-2 horas tras la administración oral. En estado de equilibrio, el volumen de distribución varía entre 0,7 y 1,2 L/kg. Aproximadamente del 96-98% del midazolam se une a las proteínas plasmáticas. La fracción principal de la unión a las proteínas plasmáticas se debe a la albúmina. Existe un paso lento y no significativo del midazolam hacia el líquido cefalorraquídeo. En humanos el midazolam ha mostrado que atraviesa la placenta lentamente y entra en la circulación fetal. En la leche materna se encuentran pequeñas cantidades de midazolam.

Metabolismo: El midazolam se elimina casi por completo por biotransformación. El midazolam es hidroxilado por la isoenzima del citocromo P450 CYP3A. Las isoenzimas CYP3A4 y CYP3A5 participan activamente en el metabolismo hepático oxidativo del midazolam.

Hay dos principales metabolitos oxidados, el 1’-hidroximidazolam (también llamado a-hidroximidazolam) y el 4-hidroximidazolam. El 1’-hidroximidazolam es el principal metabolito en plasma y en orina. Del 60 al 80% de la dosis es glucuronizado y se excreta en la orina como conjugado del 1’-hidroximidazolam. Las concentraciones plasmáticas del 1’-hidroximidazolam pueden alcanzar el 30-50% del compuesto inicial. El 1’-hidroximidazolam es farmacológicamente activo y contribuye significativamente (alrededor de un 34%) a los efectos del midazolam oral.

Investigaciones previas no mostraron un polimorfismo genético clínicamente relevante en el metabolismo oxidativo de midazolam.

Eliminación: En voluntarios jóvenes sanos, la semivida de eliminación del midazolam oscila entre 1,5 y 2,5 horas. El midazolam es un medicamento que no se acumula en el organismo cuando se administra una vez al día. La administración repetida de midazolam no produce inducción enzimática. El midazolam se excreta por vía renal en un 90% después de 24 horas de la dosis administrada, como conjugado glucuronido hidroxilado en un 60 a 70% y como fármaco inalterado menos del 0.03% de la dosis administrada. La excreción por las heces es del 2 al 10% después de 5 días de administración.

La semivida de eliminación del 1’-hidroximidazolam es inferior a 1 hora.

Farmacocinética en el caso de poblaciones especiales:

Pacientes de edad avanzada: La semivida de eliminación del midazolam en varones mayores de 60 años aumentó significativamente 2,5 veces en comparación con pacientes varones jóvenes. En pacientes varones ancianos el aclaramiento total del midazolam se vio significativamente reducido y la biodisponibilidad oral de los comprimidos aumentó significativamente. Sin embargo, estas diferencias significativas no se observaron en mujeres ancianas en comparación con pacientes más jóvenes.

Pacientes con insuficiencia hepática: La farmacocinética del midazolam se vio significativamente modificada en pacientes con insuficiencia hepática crónica, incluyendo cirrosis hepática avanzada. En particular, la semivida de eliminación se prolongó y la biodisponibilidad absoluta del midazolam oral se vio significativamente aumentada en pacientes cirróticos en comparación con el grupo control como consecuencia de una disminución del aclaramiento hepático. Por tanto, el midazolam oral debe ser administrado con precaución en pacientes con insuficiencia hepática.

Pacientes con insuficiencia renal: La farmacocinética del midazolam no se vio alterada en pacientes con insuficiencia renal crónica. Sin embargo el principal metabolito del midazolam, el 1’-hidroximidazolam glucurónido que se excreta a través del riñón, se acumula en pacientes con insuficiencia renal crónica grave. Esta acumulación produce una sedación prolongada. Por consiguiente, el midazolam oral debe ser administrado con precaución en pacientes con insuficiencia renal.

Pacientes obesos: El volumen de distribución del midazolam aumenta en pacientes obesos. Como consecuencia, la media de la semivida de eliminación del midazolam es mayor en pacientes obesos que en pacientes no obesos (5,9 frente a 2,3 horas). La biodisponibilidad oral de los comprimidos de midazolam no fue diferente en pacientes obesos en comparación con pacientes no obesos.

CONTRAINDICACIONES: Hipersensibilidad a las Benzodiacepinas, psicosis y depresión grave, trastornos cerebrales orgánicos, insuficiencia respiratoria, primer trimestre de embarazo.

REACCIONES ADVERSAS: Se han notificado (frecuencia desconocida, no se puede estimar a partir de los datos disponibles) las siguientes reacciones adversas cuando se administra midazolam por vía oral: Las categorías de las frecuencias son las siguientes: Muy frecuentes: ≥1/10, Frecuentes: ≥1/100 a <1/10, Poco frecuentes: ≥1/1.000 a <1/100, Raras: ≥1/10.000 a <1/1.000, Muy raras: <1/10.000, Frecuencia no conocida (no puede estimarse a partir de los datos disponibles). Trastornos del sistema inmunológico: Frecuencia no conocida: Reacciones de hipersensibilidad generalizada (reacciones de la piel, reacciones cardiovasculares, broncoespasmo), shock anafiláctico. Trastornos psiquiátricos: Frecuencia no conocida: Estados de confusión, trastorno emocional, trastornos de la líbido, depresión (la utilización de benzodiacepinas puede desenmascarar una depresión preexistente), Intranquilidad*, agitación*, irritabilidad*, agresividad*, delirio*, ira*, pesadillas*, alucinaciones*, psicosis*, comportamiento inadecuado, Dependencia física y síndrome de retirada. Abuso. Trastornos del Sistema Nervioso: Frecuencia no conocida: Somnolencia***, cefalea***, vértigos***, disminución de la alerta***, ataxia***, Sedación (post-quirúrgica), Amnesia anterógrada**. Trastornos oculares: Frecuencia no conocida: Diplopia***. Trastornos cardiacos: Frecuencia no conocida: Paro cardíaco, insuficiencia cardiaca. Trastornos musculoesqueléticos y del tejido conjuntivo: Frecuencia no conocida: Debilidad muscular***. Trastornos respiratorios: Frecuencia no conocida: Depresión respiratoria. Trastornos gastrointestinales: Náuseas, vómito, estreñimiento, sequedad en la boca. Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo: Frecuencia no conocida: Alteraciones cutáneas. Trastornos generales: Frecuencia no conocida: Fatiga***. Lesiones traumáticas, intoxicaciones y complicaciones de procedimientos terapéuticos: Frecuencia no conocida: Caídas, fracturas****. Dependencia: El uso de midazolam (incluso a dosis terapéuticas) puede desarrollar dependencia física. La interrupción del tratamiento puede provocar síndrome de abstinencia o efecto de rebote como insomnio de rebote, cambios de humor, ansiedad e inquietud. Puede desarrollarse dependencia física. Se han notificado casos de abuso en personas politoxicómanas. *Este tipo de reacciones paroxísticas se han notificado principalmente con el uso de benzodiacepinas o derivados benzodiacepínicos. Si este fuese el caso se debe interrumpir el uso del fármaco. Es más frecuente la aparición de estos efectos en pacientes de edad avanzada. ** La amnesia anterógrada puede aparecer a dosis terapéuticas. El riesgo aumenta a dosis más altas. Los efectos anestésicos pueden estar asociados con un comportamiento inapropiado. *** Estos efectos se producen predominantemente al comienzo del tratamiento y desaparecen generalmente con la administración repetida. **** El riesgo de caídas y fracturas es mayor en aquellos pacientes que tomen concomitantemente otros medicamentos sedantes (incluyendo bebidas alcohólicas) y en los pacientes de edad avanzada.

INTERACCIONES:

Interacciones farmacocinéticas: El midazolam es metabolizado por el citocromo CYP3A4. Los inhibidores y los inductores de CYP3A tienen la capacidad de incrementar o disminuir respectivamente las concentraciones plasmáticas y consecuentemente los efectos de midazolam, lo que requiere un ajuste de las dosis. Las interacciones farmacocinéticas con los inhibidores o inductores del CYP3A4 son más pronunciadas por vía oral en comparación con el midazolam intravenoso, debido a que el CYP3A4 también se encuentra en la parte superior del tracto gastrointestinal. Esto es debido a que en la ruta oral el aclaramiento y la disponibilidad estarán alterados, mientras que en la ruta intravenosa sólo se produce cambio en el aclaramiento sistémico. Después de una dosis de midazolam IV, la consecuencia de la inhibición del CYP3A4 sobre el efecto clínico máximo será menor, mientras la duración del efecto puede prolongarse. En cualquier caso, después de una dosificación prolongada de midazolam la magnitud y la duración del efecto se incrementarán en presencia de la inhibición del CYP3A4. No hay estudios disponibles de la modulación por CYP3A4 en la farmacocinética de midazolam tras la administración rectal o intramuscular. Se espera que estas interacciones sean menos pronunciadas por la vía rectal que por la vía oral debido a que no hay paso gastrointestinal, mientras que después de la administración IM los efectos de la modulación del CYP3A4 no deberían ser sustancialmente diferentes a los del midazolam IV. Se recomienda por tanto la vigilancia cuidadosa de los efectos clínicos y signos vitales durante el uso de midazolam, teniendo en cuenta que éstos podrán ser mayores y más prolongados, tras la coadministración una sola vez con un inhibidor CYP3A4. La administración de altas dosis o perfusión prolongada de midazolam en pacientes que reciben inhibidores potentes de CYP3A4, como por ejemplo durante los cuidados intensivos, pueden provocar efectos hipnóticos prolongados, recuperación retardada y depresión respiratoria, por lo que se requeriría un ajuste de la dosis. Con respecto a la inducción se debe considerar que el proceso de inducción precisa de varios días para alcanzar su efecto máximo, así como varios días para la disipación de dichos efectos. Contrariamente a un tratamiento de varios días con un inductor, con un tratamiento corto de éste se espera aparentemente una interacción menor con midazolam. Sin embargo para los inductores potentes no se puede excluir una inducción relevante, incluso después de un tratamiento corto. No se conoce que midazolam afecte a la farmacocinética de otros medicamentos. Amodiaquina: Inhibidor de la CYP2C8, puede incrementar las concentraciones séricas de amodiaquina. Evitar combinación. Buprenorfina: Los depresores del SNC pueden aumentar el efecto depresor del SNC de la buprenorfina. Considerar dosis reducidas de otros depresores del SNC, y evitar este tipo de fármacos en pacientes con alto riesgo de uso excesivo de buprenorfina/autoinyección. Iniciar parches de buprenorfina a 5 mcg/h en los adultos cuando se utiliza con otros depresores del SNC. Cobicistat: Puede incrementar las concentraciones séricas de midazolam. El midazolam oral está contraindicado con productos que contienen cobicistat. El midazolam IV se debe utilizar con precaución, vigilancia estrecha y la consideración de dosis de midazolam inferiores. Antifúngicos azólicos: Ketoconazol: aumenta en 5 veces las concentraciones plasmáticas de midazolam intravenoso, mientras que la semivida de eliminación aumentó 3 veces su valor. Si se administra midazolam por vía parenteral junto con ketoconazol, un potente inhibidor del CYP3A, debe hacerse en una unidad de cuidados intensivos (UCI) o similar que permita una estrecha monitorización clínica y medidas adecuadas para actuar en caso de depresión respiratoria o sedación prolongada. La dosis inicial y demás dosis administradas deben ajustarse, especialmente si se administra más de una dosis de midazolam. La misma recomendación es aplicable para otros antifúngicos azólicos, ya que se han notificado incrementos del efecto sedativo del midazolam intravenoso. Voriconazol aumenta en 3 veces las concentraciones plasmáticas de midazolam intravenoso, mientras que la semivida de eliminación aumentó también 3 veces. Fluconazol e itraconazol: Aumentan las concentraciones plasmáticas de midazolam intravenoso en 2 a 3 veces asociado con un incremento de la semivida de eliminación de 2,4 veces para el itraconazol y 1,5 veces para el fluconazol. Posaconazol: Aumentó al doble las concentraciones plasmáticas de midazolam intravenoso. Antibióticos macrólidos: La eritromicina provoca un incremento de las concentraciones plasmáticas del midazolam intravenoso de 1,6 a 2 veces asociado con un incremento de la semivida de eliminación de midazolam de 1.5 a 1.8 veces. La claritromicina incrementa las concentraciones plasmáticas de midazolam 2,5 veces, asociado con un incremento de la semivida de eliminación de 1,5 a 2 veces. VIH Inhibidores de la proteasa: Saquinavir y otros HIV inhibidores de la proteasa: La coadministración con inhibidores de la proteasa puede causar un incremento considerable en las concentraciones de midazolam. En la coadministración con Ritonavir-Lopinavir, la concentración plasmática de midazolam IV incrementa 5,4 veces, asociado con un incremento similar de la semivida de eliminación. Si el midazolam parenteral es coadministrado con inhibidores de la proteasa del VIH, el tratamiento debe administrarse según lo descrito en la sección de antifúngicos azólicos, ketoconazol. Los inhibidores de la proteasa (p.ej. Ritonavir, Indinavir, Saquinavir, y nelfinavir) también han demostrado aumentar las áreas bajo las curvas (AUC) del midazolam oral y de otras benzodiacepinas hasta en 300% potenciando de forma significativa la sedación producida por las mismas. Bloqueantes de los canales de calcio: Diltiazem: Una dosis única de diltiazem aumenta las concentraciones plasmáticas de midazolam intravenoso alrededor de un 25% y la semivida de eliminación se prolonga alrededor de un 43%. Verapamilo: La administración concomitante de midazolam y verapamilo incrementa en casi 3 veces la exposición sistémica (AUC) del midazolam. Los cambios farmacocinéticos fueron clínicamente importantes; por lo tanto, la dosis usual de midazolam deberá reducirse en por lo menos 50% durante el tratamiento concomitante con verapamilo. Carbamazepina y fenitoína: En pacientes con epilepsia que reciben carbamazepina y/o fenitoína, la exposición sistémica (AUC) al midazolam fue de únicamente el 6% del observado en voluntarios sanos y sus efectos sedantes fueron mínimos o nulos. Los resultados indican que existe una interacción farmacodinámica y farmacocinética clínicamente significativa entre midazolam y los fármacos antiepilépticos. Se requiere de dosis más elevadas de midazolam en pacientes que reciben carbamazepina y fenitoína. Mifepristona: La mifepristona inhibe in vitro el sistema CYP3A4. La administración concomitante de midazolam y mifepristona puede ocasionar un aumento de los niveles plasmáticos de midazolam. Además, dada la lenta eliminación de la mifepristona, estos efectos pueden aparecer mucho tiempo después de su administración. Rifampicina: Disminuye las concentraciones plasmáticas de midazolam intravenoso alrededor del 60% después de 7 días en tratamiento con rifampicina 600 mg/día. La semivida de eliminación disminuye entre el 50 y 60%. Alfentanilo - fentanilo: La combinación de midazolam y alfentanillo o fentanilo para inducir la anestesia reduce la dosis necesaria de la benzodiacepina y del opioide en comparación con cualquiera de ambos fármacos por separado. La interacción es sinérgica. Roxitromicina: La administración concomitante de midazolam y roxitromicina incrementa en casi 50% la exposición sistémica (AUC) del midazolam. Por lo tanto, la débil interacción farmacocinética y farmacodinámica es improbable que sea clínicamente importante y no debe poner en riesgo el uso terapéutico de midazolam. Azitromicina: Las concentraciones séricas y los efectos del midazolam el triazolam y la zopiclona se incrementan y prolongan notablemente debido a la ertitromicina. Alimentos y plantas: La hierba de San Juan disminuye la concentración de midazolam entre el 20 y el 40% acompañado de una disminución de la semivida de eliminación de entre el 15 al 17%. Dependiendo del extracto específico de Hierba de San Juan, el efecto inductor del CYP3A4 puede variar. Probenecid: El pretratamiento con probenecid acorta el tiempo de inducción y aumenta la respuesta al midazolam probablemente por inhibir la excreción renal de sus metabolitos. AINES: El diclofenaco disminuye la dosis de midazolam necesaria para provocar sedación y efectos hipnóticos. Un estudio clínico se puso de manifiesto que la administración a 10 pacientes de 75 mg de diclofenaco por vía intravenosa redujo un 35% la dosis de midazolam por vía intravenosa, necesaria para producir sedación e hipnosis, en comparación con 10 individuos de control que no recibieron diclofenaco. No está clara la importancia clínica de este hecho. La inducción de la anestesia con midazolam es más rápida en pacientes previamente tratados con ácido acetilsalicílico. Un estudio realizado en pacientes que se iban a someter a una intervención quirúrgica se observó que el tratamiento previo con ácido acetilsalicílico en dosis de 1 g (administrado mediante una formulación intravenosa de acetilsalicílico de lisina) 1 minuto antes de la inducción a la anestesia, abreviaba el tiempo de inducción con midazolam por vía intravenosa en dosis de 300 µg/kg. Únicamente el 60% estaban “dormidos” al cabo de 3 minutos de recibir el midazolam solo, pero del 80-81% estaban “dormidos” a los 3 minutos de recibir el midazolam después del tratamiento con ácido acetilsalicílico. Opiodes: En general, el uso concomitante de opioides y benzodiacepinas como el midazolam, tiene efectos analgésicos beneficiosos y aumenta la sedación y la depresión respiratoria. Sin embargo en algunos casos, las benzodiacepinas han antagonizado los efectos depresores respiratorios de los opioides y raramente, han antagonizado sus efectos analgésicos. Halotano: El midazolam reduce la concentración mínima de halotano necesaria para una anestesia general, siendo necesarias menores dosis del anestésico. Midazolam disminuye la concentración alveolar mínima (CAM) de los anestésicos inhalados. Flumazenil: El flumazenil y las benzodiacepinas son farmacológicamente antagonistas. El flumazenil se utiliza específicamente para revertir los efectos de las benzodiacepinas, pero los clínicos deben tener en cuenta que muchas benzodiacepinas tienen un efecto mucho más prolongado que el del flumazenil y que es posible que sea necesario repetir las dosis de este último. Varios medicamentos/hierbas: La atorvastatina mostró incrementos en las concentraciones plasmáticas de midazolam IV de 1,4 veces en comparación con el grupo control. La equinacea parece no modificar el AUC, ni el aclaramiento del midazolam por vía oral, aunque puede aumentar su biodisponibilidad. El aclaramiento del midazolam por vía intravenosa puede aumentar en pacientes que toman equinacea. El jugo de pomelo aumenta las concentraciones máximas del midazolam y su AUC hasta en un 50% cuando se ingiere antes de una administración oral de la benzodiacepina. Esto es debido a la presencia de la 6,7-dihidroxibergomatina, un compuesto furano-cumarínico (*) que inhibe el CYP3A4 en los enterocitos. Se recomienda no beber este zumo antes o durante un tratamiento con midazolam. Ginkgo Biloba: Puede incrementar las concentraciones séricas de midazolam. Monitorizar terapia. Interacciones farmacodinámicas medicamento-medicamento: La coadministración de midazolam con otros agentes sedantes/hipnóticos y depresores del sistema nervioso central, incluido el alcohol, puede resultar en un incremento de la sedación y depresión respiratoria. Algunos ejemplos incluyen derivados opioides (pueden ser usados como analgésicos, antitusivos o tratamientos sustitutivos), antipsicóticos, otras benzodiacepinas usadas como ansiolíticos o hipnóticos, barbitúricos, propofol, ketamina, etomidato; antidepresivos sedantes, los anti-histamínicos H1 menos recientes y medicamentos antihipertensivos de acción central. El alcohol puede potenciar considerablemente el efecto sedante de midazolam. Se debe evitar el consumo de alcohol cuando se administre midazolam.

PRECAUCIONES: Evítese conducir vehículos y ejecutar actividades que requieran ánimo vigilante. Contiene alcohol bencílico, por lo tanto no debe usarse en lactantes y/o niños prematuros. Midazolam debe ser administrado únicamente por médicos con experiencia en un lugar debidamente adecuado para la monitorización y el soporte de las funciones respiratoria y cardiaca y por personal específicamente entrenado en el reconocimiento y manejo de reacciones adversas incluida la resucitación cardiopulmonar. Se han notificado reacciones adversas cardiorrespiratorios graves. Estos han consistido en depresión respiratoria, apnea, parada respiratoria y/o parada cardiaca. Es más probable que ocurran estos incidentes potencialmente mortales cuando la inyección se administre con demasiada rapidez o se emplee una dosis alta. Hay que tener especial cuidado en la indicación de sedación consciente en pacientes con afectación de la función respiratoria. Cuando el midazolam se utilice para premedicación, es obligatorio observar atentamente al paciente después de la administración porque la sensibilidad interindividual es variable y pueden sobrevenir síntomas de sobredosis. Hay que ser especialmente precavido cuando se administra midazolam a pacientes de alto riesgo: Adultos mayores de 60 años. Pacientes con enfermedades crónicas o debilitados, por ejemplo: Pacientes con insuficiencia respiratoria crónica. Pacientes con insuficiencia renal crónica, alteración de la función hepática o alteración de la función cardíaca. Pacientes pediátricos, especialmente aquellos con inestabilidad cardiovascular. Estos pacientes de alto riesgo requieren dosis menores, y se les debe vigilar continuamente para detectar signos precoces de alteraciones de las funciones vitales. Como ocurre con cualquier sustancia con propiedades miorrelajantes y depresoras del SNC, hay que ser particularmente cauteloso cuando se administre midazolam a los pacientes con miastenia gravis. Puede causar hipotensión; los efectos hemodinámicos son más frecuentes en pacientes pediátricos o con inestabilidad hemodinámica. La hipotensión puede ocurrir más frecuentemente en pacientes quienes reciben analgésicos opioides. Tener precaución en pacientes con falla cardíaca, en pacientes con trastornos de la deglución y enfermedad renal. Tolerancia. Se ha descrito cierta disminución de la eficacia cuando el midazolam se utiliza para sedación prolongada en las unidades de cuidados intensivos (UCI). Midazolam es una benzodiacepina de acción corta y puede ser de beneficio cuando se desea un agente de inicio de acción rápido y de acción corta (agitación aguda). La tolerancia desarrolla efectos sedantes y anticonvulsivos. No desarrolla efectos ansiolíticos. Dependencia: Cuando el midazolam se emplea para sedación prolongada en la UCI, hay que tener en cuenta que puede producir dependencia física. El riesgo de dependencia aumenta con la dosis y la duración del tratamiento; también es mayor en pacientes con historia médica de abuso de alcohol o de drogas. Síntomas de abstinencia: Durante el tratamiento prolongado con midazolam en la UCI puede aparecer dependencia física. Por tanto, la interrupción brusca del tratamiento se acompañará de síntomas de abstinencia. Se pueden producir los siguientes síntomas: cefalea, mialgias, ansiedad, tensión, inquietud, confusión, irritabilidad, insomnio de rebote, alteraciones del estado de ánimo, alucinaciones y convulsiones. Como el riesgo de síntomas de abstinencia es mayor después de suspender bruscamente el tratamiento, se recomienda disminuir las dosis de modo gradual. Amnesia: El midazolam causa amnesia anterógrada (a menudo este efecto es muy deseable en situaciones como antes y durante intervenciones quirúrgicas y procedimientos diagnósticos), cuya duración guarda una relación directa con la dosis administrada. La amnesia prolongada puede plantear problemas en el caso de los pacientes ambulatorios, para los que se prevé el alta después de la intervención. Tras recibir midazolam por vía parenteral, los pacientes pueden abandonar el hospital o el consultorio solo si van acompañados de otra persona. Reacciones paradójicas: Se han descrito con el midazolam reacciones paradójicas, como agitación, movimientos involuntarios (convulsiones tónicas/clónicas y temblor muscular), hiperactividad, hostilidad, reacción de ira, agresividad, excitación paroxística y amenazas e insultos. Estas reacciones pueden producirse con dosis elevadas o cuando la inyección se administra con rapidez. Tales reacciones se caracterizan por una máxima incidencia en el caso de los niños, las personas de edad avanzada o psiquiátricos. Puede considerarse tratamiento con flumazenil. Alteración en la eliminación del midazolam: La eliminación del midazolam puede alterarse en el caso de los pacientes que reciben compuestos que inhiben o inducen CYP3A4 y la dosis de midazolam puede necesitar ser reajustada. La eliminación de midazolam también puede retrasarse en el caso de los pacientes con insuficiencia hepática o gasto cardíaco bajo. Uso concomitante de alcohol/Depresores del SNC: Debe evitarse el uso concomitante de midazolam con alcohol o depresores del SNC. Debido a que el uso concomitante puede potenciar el incremento de los efectos clínicos de midazolam incluyendo sedación grave o depresión respiratoria clínicamente importante. Historia médica de abuso de alcohol o drogas: Midazolam como otras benzodiacepinas debe evitarse en pacientes con historial médico de abuso de alcohol o drogas. Criterio de alta: Después de recibir midazolam, los pacientes serán dados de alta del hospital o de la consulta sólo cuando lo recomiende el médico responsable del tratamiento y si están acompañados. Se recomienda que el paciente vaya acompañado cuando regrese a casa después de darle el alta. Además, por contener alcohol bencílico como excipiente, las dosis inferiores a 90 mg/kg/día pueden ocasionar reacciones anafilactoides y tóxicas en niños menores de tres años. Efectos sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas: La sedación, la amnesia, la disminución de la atención y la alteración de la función muscular pueden afectar de manera adversa a la capacidad para conducir o utilizar máquinas. Antes de recibir midazolam se debe aconsejar al paciente que no conduzca ni utilice maquinaria hasta haberse recuperado por completo. El médico decidirá cuando se pueden reanudar dichas actividades. Se recomienda que el paciente vaya acompañado al volver a su casa después del alta. Esta declaración tiene como finalidad informar a los padres y a los niños de que el producto contiene un nivel bajo de alcohol.

DOSIFICACIÓN: El tratamiento debe realizarse durante el menor tiempo posible. En general, la duración del tratamiento varía desde unos cuantos días hasta como máximo 2 semanas. El proceso de reducción gradual de la dosis se debe ajustar en cada paciente. El tratamiento con midazolam no debe ser suspendido de forma brusca.

En algunos casos, es necesario extender el tratamiento más allá del período máximo; en estas circunstancias, hay que revisar previamente la situación clínica del enfermo. Midazolam debe administrarse inmediatamente antes de acostarse debido a su rápido comienzo de acción.

Midazolam puede tomarse en cualquier momento del día, asegurando que el paciente pueda tener al menos 7-8 horas de sueño continuo.

Rango posológico: 7,5 – 15 mg al día.

El tratamiento debe iniciarse con la dosis mínima recomendada. Nunca debe excederse la dosis máxima porque aumenta el riesgo de reacciones adversas del SNC incluyendo probablemente depresión cardiovascular y respiratoria clínicamente relevante.

Niños:

Sedación: en los niños de 6 años la dosis de midazolam vía oral es de 250 a 500µg/kg hasta un máximo de 20 mg. En pacientes de 6 meses a menos de 6 años pueden requerir hasta un 1 mg/kg.

Poblaciones especiales:

Pacientes de edad avanzada y/o debilitados: La dosis recomendada en pacientes de edad avanzada y/o debilitados es de 7,5 mg al día.

El efecto sedante fue mayor en los pacientes ancianos, por lo que también pueden tener un mayor riesgo de depresión cardiorrespiratoria. Por consiguiente, midazolam debe utilizarse con mucha precaución en estos pacientes, y se debe considerar la administración de una dosis menor si fuera necesario.

Pacientes con insuficiencia hepática: La dosis recomendada en pacientes con insuficiencia hepática es de 7,5 mg al día y se debe considerar la administración de una dosis menor si fuera necesario.

Pacientes con insuficiencia renal: En pacientes con insuficiencia renal grave se puede producir acumulación del principal metabolito del midazolam, el 1´- hidroximidazolam glucurónido, produciéndose una sedación más prolongada y evidente incluyendo probablemente depresión cardiovascular y respiratoria clínicamente relevante. Por consiguiente midazolam debe dosificarse con precaución en este grupo de pacientes.

La dosis recomendada es de 7,5 mg y se debe considerar la administración de una dosis menor si fuera necesario.

SOBREDOSIFICACIÓN:

Síntomas: Como otras benzodiacepinas, midazolam causa habitualmente somnolencia, ataxia, disartria y nistagmo. Una sobredosis de midazolam rara vez pone en peligro la vida cuando se administra solo, pero puede causar arreflexia, apnea, hipotensión, depresión cardiorrespiratoria, apnea y en casos raros coma. El coma, si ocurre, normalmente se prolonga unas pocas horas, pero puede ser más prolongado y cíclico, particularmente en pacientes de avanzada edad. Los efectos de depresión respiratoria de las benzodiacepinas son más graves en pacientes con trastorno respiratorio. Las benzodiacepinas aumentan los efectos de otros depresores del SNC, incluido el alcohol. Tratamiento: Monitorización de los signos vitales del paciente y la instauración de las medidas de soporte según el estado clínico del paciente. En particular, los pacientes pueden requerir tratamiento sintomático para los efectos cardiorrespiratorios o los efectos del SNC. Si la depresión del SNC es importante, se considerará el uso de flumazenil (antagonista de las benzodiacepinas). Debe administrarse exclusivamente bajo condiciones de estrecha monitorización. Tiene una vida media muy corta (una hora) por lo tanto a los pacientes a los que se les ha administrado flumazenil requieren monitorización hasta que los efectos hayan desaparecido. Flumazenil debe usarse con extremada precaución en presencia de medicamentos que reducen el umbral convulsivo (por ejemplo, los antidepresivos tricíclicos). Remitirse a la información sobre prescripción de flumazenil para tener más información sobre el correcto uso de este medicamento.

PRESENTACIÓN: MIZOLAM® Tabletas: Caja por 10 tabletas en blíster PVC trasparente/aluminio. Reg. San. INVIMA 2009M-0010090.

HUMAX PHARMACEUTICAL, S. A.

CONSERVACIÓN: Consérvese a temperatura no mayor de 30 °C.