FÓRMULA CUALITATIVA Y CUANTITATIVA: Cada TABLETA contiene 25 mg o 50 mg de mirabegrón.

Excipientes:

Núcleo: Macrogoles, hidroxipropilcelulosa, butilhidroxitolueno, estearato de magnesio.

Recubrimiento: Hipromelosa, Macrogol, Óxido de hierro amarillo (E172), Óxido de hierro rojo (E172).

INDICACIÓN TERAPÉUTICA: MYRBETRIC® está indicado para el tratamiento sintomático de la urgencia, aumento de la frecuencia miccional y/o incontinencia de urgencia que se puede presentar en pacientes adultos con síndrome de vejiga hiperactiva (SVH).

CARACTERÍSTICAS FARMACOLÓGICAS:

Grupo Farmacoterapéutico: Urológicos, antiespasmódicos urinarios.

Código ATC: G04BD12.

Mecanismo de acción: Mirabegrón es un agonista potente y selectivo del receptor beta-3 (β3) adrenérgico. Mirabegrón demostró producir relajación del músculo liso de la vejiga en el tejido aislado de rata y humano, un aumento de las concentraciones del adenosín monofosfato cíclico (AMPc) en el tejido de vejiga de rata y mostró un efecto relajante de la vejiga en modelos funcionales de vejiga urinaria de rata.

Mirabegrón aumentó el volumen medio miccional por micción y redujo la frecuencia de las contracciones no miccionales, sin afectar la presión de vaciado o la orina residual en modelos de ratas de hiperactividad vesical. En un modelo de mono, mirabegrón mostró producir una disminución de la frecuencia de vaciado.

Estos resultados indican que mirabegrón mejora la función de llenado vesical mediante la estimulación de los receptores beta-3 adrenérgicos en la vejiga.

Durante la fase de llenado vesical, cuando la orina se acumula en la vejiga, predomina la estimulación del sistema nervioso simpático. La noradrenalina es liberada desde las terminales nerviosas, lo que conduce predominantemente a la activación del receptor beta adrenérgico en la musculatura vesical y, por consiguiente, la relajación del músculo liso vesical. Durante la fase de vaciado vesical, la vejiga está predominantemente bajo el control del sistema nervioso parasimpático. La acetilcolina, liberada a partir de las terminales nerviosas pélvicas, estimula a los receptores colinérgicos M2 y M3, induciendo la contracción de la vejiga. La activación de la vía M2 también inhibe el aumento de AMPc inducido por el receptor beta-3 adrenérgico. Por lo tanto, la estimulación del receptor beta-3 adrenérgico no debería interferir con el proceso de micción (vaciado). Esto se confirmó en ratas con obstrucción uretral parcial, donde el mirabegrón redujo la frecuencia de las contracciones no miccionales sin afectar el volumen miccional, la presión de vaciado o el volumen de orina residual.

PROPIEDADES FARMACOCINÉTICAS:

Absorción: Tras la administración oral de mirabegrón en voluntarios sanos, el fármaco se absorbe hasta alcanzar concentraciones plasmáticas máximas (Cmáx) entre 3 y 4 horas. La biodisponibilidad absoluta aumentó de 29% con una dosis de 25 mg a 35% con una dosis de 50 mg. La Cmáx media y el área bajo la curva (ABC) aumentaron proporcionalmente más que la dosis sobre el rango de dosis. En la población general de varones y mujeres, la duplicación de la dosis de 50 mg a 100 mg de mirabegrón aumentó la Cmáx y la ABCtau aproximadamente 2.9 y 2.6 veces, respectivamente, mientras que la cuadruplicación de la dosis de 50 mg a 200 mg de mirabegrón aumentó la Cmáx y la ABCtau aproximadamente 8.4 y 6.5 veces. Las concentraciones en estado estacionario (“steady state”) se alcanzaron en los 7 días siguientes a la administración de mirabegrón una vez al día. Después de la administración una vez al día, la exposición plasmática de mirabegrón en estado estacionario es aproximadamente el doble que la observada tras una dosis única.

Efectos de los alimentos en la absorción: La administración concomitante de una tableta de 50 mg con una comida alta en grasas redujo la Cmáx y el ABC de mirabegrón en 45% y 17%, respectivamente.

Una comida reducida en grasas redujo la Cmáx y el ABC del mirabegrón en 75% y 51%, respectivamente. En los estudios fase 3, mirabegrón se administró con o sin alimentos y demostró tanto la seguridad como la eficacia. Por lo tanto, mirabegrón puede tomarse con o sin alimentos a la dosis recomendada.

Distribución: Mirabegrón se distribuye ampliamente. El volumen de distribución en estado estacionario (Vss) es de aproximadamente 1,670 L. Mirabegrón se une (aproximadamente 71%) a proteínas plasmáticas humanas y muestra una afinidad moderada por la albúmina y la alfa-1 glicoproteína ácida. Mirabegrón se distribuye a los eritrocitos. In vitro, las concentraciones de 14C-Mirabegrón en los eritrocitos fueron alrededor de 2 veces más altas que en el plasma.

Biotransformación: Mirabegrón se metaboliza a través de múltiples vías que involucran desalquilación, oxidación, glucuronidación (directa) e hidrólisis de amidas. Mirabegrón es el principal componente circulante después de una dosis única de 14C-Mirabegrón. Se observaron dos metabolitos principales en el plasma humano; ambos son glucurónidos en fase 2 que representan el 16% y 11% de la exposición total. Estos metabolitos no son farmacológicamente activos.

Con base en los estudios in vivo, es poco probable que mirabegrón inhiba el metabolismo de los medicamentos administrados de forma concomitante que son metabolizados por las siguientes enzimas del citocromo P450: CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19 y CYP2E1, porque mirabegrón no inhibió la actividad de estas enzimas a concentraciones clínicamente relevantes. Mirabegrón no indujo la actividad del CYP1A2 ni CYP3A. Se prevé que mirabegrón no cause una inhibición clínicamente relevante del transporte mediado por el OCT (Transportador de Cationes Orgánicos).

Aunque los estudios in vivo sugieren un role del CYP2D6 y CYP3A4 en el metabolismo oxidativo de mirabegrón, los resultados in vivo indican que estas isoenzimas juegan un papel limitado en la eliminación total. Los estudios in vivo y ex vivo han mostrado la implicación de la butirilcolinesterasa, la UGT y, posiblemente, la alcohol deshidrogenasa (ADH) en el metabolismo de mirabegrón, además del CYP3A4 y CYP2D6.

Polimorfismo del CYP2D6: En sujetos sanos que genotípicamente son metabolizadores lentos de los sustratos del CYP2D6 (utilizado como un sustituto para la inhibición del CYP2D6), la Cmáx media y el ABCinf de una dosis única de 160 mg de la formulación de mirabegrón IR fueron 14% y 19% más altos que en aquellos que metabolizan el fármaco rápidamente, lo que indica que el polimorfismo genético del CYP2D6 tiene una repercusión mínima sobre la exposición plasmática media a mirabegrón. No se prevé la interacción de mirabegrón con inhibidores conocidos del CYP2D6 y no ha sido estudiada. No se requiere un ajuste de la dosis de mirabegrón cuando se administra con inhibidores del CYP2D6 o en pacientes que son metabolizadores lentos del CYP2D6.

Eliminación: La depuración corporal total (CLtot) del plasma es aproximadamente de 57 L/h. La vida media de la eliminación terminal (t1/2) es aproximadamente de 50 horas. La depuración renal (CLR) es aproximadamente de 13 L/h, lo que corresponde a casi el 25% de la CLtot. La eliminación por vía renal de mirabegrón se lleva a cabo principalmente a través de secreción tubular activa junto con la filtración glomerular. La excreción urinaria de mirabegrón inalterado es dosis-dependiente y oscila entre aproximadamente el 6.0% después de una dosis diaria de 25 mg al 12.2% después de una dosis diaria de 100 mg. Después de la administración de 160 mg de 14C-Mirabegrón a voluntarios sanos, aproximadamente el 55% del marcaje radiactivo se recuperó en la orina y el 34% en las heces. El mirabegrón inalterado representó el 45% de la radioactividad urinaria, lo que indica la presencia de metabolitos. El mirabegrón inalterado representó la mayoría de la radiactividad fecal.

Edad: La Cmáx y el ABC de mirabegrón y sus metabolitos después de dosis orales múltiples en voluntarios de edad avanzada (≥ 65 años) fueron similares a las de voluntarios más jóvenes (18 a 45 años).

Sexo: La Cmáx y el ABC son aproximadamente 40% a 50% más altos en mujeres que en varones. Las diferencias entre sexos en la Cmáx y el ABC se atribuyen a diferencias en el peso corporal y la biodisponibilidad.

Raza: La farmacocinética de mirabegrón no está influenciada por la raza.

Insuficiencia renal: Después de la administración de una dosis única de 100 mg de MYRBETRIC® en voluntarios con insuficiencia renal leve (eGFR-MDRD 60 a 89 mL/min/1.73 m2), la Cmáx media y el ABC de mirabegrón aumentaron un 6% y 31% en relación con los voluntarios con una función renal normal. En voluntarios con insuficiencia renal moderada (eGFR-MDRD 30 a 59 mL/min/1.73 m2), la Cmáx y el ABC aumentaron 23% y 66%, respectivamente. En voluntarios con insuficiencia renal severa (eGFR-MDRD 15 a 29 mL/min/1.73 m2), los valores medios de la Cmáx y el ABC fueron 92% y 118% más altos. Mirabegrón no se ha estudiado en pacientes con enfermedad renal en fase terminal (TFG < 15 mL/min/1.73 m2 ni en pacientes que requieren hemodiálisis).

Insuficiencia hepática: Después de la administración de una dosis única de 100 mg de MYRBETRIC® en voluntarios con insuficiencia hepática leve (Child-Pugh Clase A), la media de la Cmáx y el ABC de mirabegrón aumentaron 9% y 19% en comparación con los voluntarios con función hepática normal. En voluntarios con insuficiencia hepática moderada (Child-Pugh Clase B), los valores medios de la Cmáx y del ABC fueron 175% y 65% más altos. Mirabegrón no ha sido estudiado en pacientes con insuficiencia hepática severa (Child-Pugh Clase C).

Datos de seguridad pre clínica: Los estudios preclínicos han iden.pngicado toxicidad a órganos diana que son consistentes con las observaciones clínicas. En ratas se observó incremento en las enzimas hepáticas y cambios en los hepatocitos (necrosis y disminución de partículas de glucógeno). Se observó incremento en el ritmo cardíaco en ratones, conejos, perros y monos. Los estudios de genotoxicidad y carcinogenicidad no han demostrado potencial genotóxico y carcinogénico in vivo.

No se han observado efectos en la fertilidad a dosis sub-letales (la dosis equivalente en humanos fue 19 veces mayor que la dosis humana máxima recomendada (MHRD)). El descubrimiento principal en los estudios sobre desarrollo embriofetal en conejos incluyeron malformaciones del las observadas en MHRD. Adicionalmente, se observaron malformaciones de los pulmones (ausencia del lóbulo accesorio del pulmón) e incremento en la pérdida post-implantación en conejos a exposición sistémica 14 veces mayor a la observada en el MHRD, mientras que en ratones, se observaron efectos reversibles de osificación (costillas onduladas, retraso en la osificación, disminución del número de esternebras osificados, metacarpios o metatarsos) a dosis sistémicas 22 veces mayores que las observadas en el MHRD. La toxicidad embriofetal observada ocurrió a dosis asociadas con la toxicidad materna. Las malformaciones cardiovasculares observadas en conejos se mostraron mediadas por la activación del adrenoreceptor 1-beta.

Los estudios farmacocinética realizados con mirabegrón radio-etiquetado han mostrado que el compuesto original y/o sus metabolitos son excretados en la leche en ratas en niveles que fueron aproximadamente 1.7 mayores que los niveles plasmáticos 4 horas después de la administración.

CONTRAINDICACIONES:

Mirabegrón está contraindicado en pacientes con

— Hipersensibilidad al principio activo o a alguno de los excipientes.

— Hipertensión grave no controlada, definida como presión arterial sistólica ≥ 180 mm Hg y/o presión arterial diastólica ≥ 110 mm Hg.

FERTILIDAD, EMBARAZO Y LACTANCIA:

Embarazo: Existe una cantidad limitada de datos sobre el uso de MYRBETRIC® en mujeres embarazadas. Los estudios realizados en animales han mostrado toxicidad reproductiva. No se recomienda usar MYRBETRIC® durante el embarazo ni en las mujeres en edad reproductiva que no estén utilizando métodos anticonceptivos.

Lactancia: Mirabegrón se excreta en la leche de roedores y, por lo tanto, se espera que esté presente en la leche humana. No se han realizado estudios para evaluar la repercusión de mirabegrón en la producción de leche en humanos, su presencia en la leche materna humana o sus efectos en el lactante. MYRBETRIC® no se debe administrar durante la lactancia.

Fertilidad: No se observaron efectos relacionados con mirabegrón sobre la fertilidad en animales. No se ha establecido el efecto de mirabegrón sobre la fertilidad en humanos.

EFECTOS EN LA CAPACIDAD PARA OPERAR O MANEJAR MAQUINARIA: MYRBETRIC® no tiene o tiene poca influencia en la capacidad para operar y manejar maquinarias.

EFECTOS FARMACODINÁMICOS:

Urodinámica: MYRBETRIC® a dosis de 50 mg y 100 mg una vez al día durante 12 semanas en varones con síntomas del tracto urinario inferior (STUI) y obstrucción del tracto de salida vesical (BOO, por sus siglas en inglés) no mostró efecto en los parámetros de cistometría, y fue seguro y bien tolerado. Los efectos de mirabegrón sobre la tasa de flujo máxima y la presión del detrusor a la tasa de flujo máxima se evaluaron en un estudio urodinámico que constó de 200 pacientes del sexo masculino con STUI y BOO. La administración de mirabegrón a dosis de 50 mg y 100 mg una vez al día durante 12 semanas no afectó de manera adversa la tasa de flujo máxima ni la presión del detrusor a la tasa de flujo máxima. En este estudio realizado en pacientes del sexo masculino con STUI/BOO, el cambio (SE) medio ajustado desde el valor basal hasta el final del tratamiento en el volumen residual postmiccional (mL) fue de 0.55 (10.702), 17.89 (10.190), 30.77 (10.598) para los grupos de tratamiento con placebo, mirabegrón 50 mg y mirabegrón 100 mg, respectivamente.

Efecto en el intervalo QT: MYRBETRIC® a dosis de 50 mg o 100 mg no tuvo efecto en el intervalo QT corregido individualmente en función de la frecuencia cardíaca (intervalo QTcI) cuando se evaluó ya sea por sexo o por el grupo completo.

Un minucioso estudio sobre QT (TQT) (n = 164 voluntarios sanos del sexo masculino y n = 153 voluntarios sanos del sexo femenino con una edad media de 33 años) evaluó el efecto de la administración repetida de mirabegrón por vía oral a la dosis indicada (50 mg una vez al día) y a dos dosis supraterapéuticas (100 y 200 mg una vez al día) sobre el intervalo QTcI. Las dosis supraterapéuticas representan aproximadamente 2.6 y 6.5 veces la exposición de la dosis terapéutica, respectivamente. Se usó como control positvo una dosis única de 400 mg de moxifloxacino. Cada nivel de dosis de mirabegrón y moxifloxacino se evaluó en grupos de tratamiento separados que incluian cada uno control con placebo (diseño cruzado paralelo). Tanto en los varones como en las mujeres que recibieron mirabegrón en dosis de 50 mg y 100 mg, el límite superior del intervalo de confianza del 95% unilateral no excedió los 10 mseg en ninguno de los puntos temporales para la diferencia media de tiempo equivalente más larga con respecto al placebo en el intervalo QTcI. En las mujeres a las que se les administró mirabegrón a dosis de 50 mg, la diferencia media con respecto al placebo sobre el intervalo QTcI a las 5 horas después de la dosis fue de 3.67 mseg (límite superior del IC del 95% unilateral 5.72 mseg). En los varones, la diferencia fue de 2.89 mseg (límite superior del IC del 95% unilateral 4.90 mseg). A una dosis de mirabegrón de 200 mg, el intervalo QTcI no excedió los 10 mseg en ningún punto temporal en varones, mientras que en las mujeres el límite superior del IC del 95% unilateral excedió los 10 mseg entre 0.5 y 6 horas, con una diferencia máxima con respecto al placebo a las 5 horas donde el efecto medio fue de 10.42 mseg (límite superior del IC del 95% unilateral 13.44 mseg). Los resultados para el QTcF y el QTcIf coincidieron con los del QTcI.

En este estudio TQT, mirabegrón aumentó la frecuencia cardiaca en el ECG de manera dependiente de la dosis a lo largo del rango de dosis de 50 mg a 200 mg estudiado. La diferencia media máxima con respecto al placebo en la frecuencia cardiaca osciló entre 6.7 lpm con mirabegrón 50 mg hasta 17.3 lpm con mirabegrón 200 mg en sujetos sanos.

Efectos sobre la frecuencia del pulso y la presión arterial en pacientes con SVH: En pacientes con SVH (edad media de 59 años) a lo largo de tres estudios doble ciego fase 3, controlados con placebo de 12 semanas de duración que recibieron MYRBETRIC® 50 mg una vez al día, se observó un aumento en la diferencia media con respecto al placebo de aproximadamente 1 lpm en la frecuencia del pulso y de aproximadamente 1 mm Hg o menos en la presión arterial sistólica/presión arterial diastólica (PAS/PAD). Los cambios en la frecuencia del pulso y la presión arterial son reversibles tras la interrupción del tratamiento.

Efecto en la presión intraocular (PIO): Mirabegrón 100 mg una vez al día no aumentó la PIO en sujetos sanos después de 56 días de tratamiento. En un estudio fase 1 en el que se evaluó el efecto de MYRBETRIC® en la PIO usando tonometría de aplanación de Goldmann en 310 sujetos sanos, una dosis de MYRBETRIC® 100 mg no fue inferior al placebo para la variable principal de evaluación de la diferencia entre tratamientos en el cambio medio desde el valor de referencia hasta el día 56 en la PIO media por sujeto; el límite superior del IC del 95% bilateral para la diferencia entre tratamientos entre mirabegrón 100 mg y el placebo fue de 0.3 mm Hg.

Eficacia clínica y seguridad: La eficacia de MYRBETRIC® fue evaluada en tres estudios fase 3, aleatorizados, doble ciego, controlados con placebo, de 12 semanas de duración para el tratamiento de la vejiga hiperactiva con síntomas de urgencia y frecuencia con o sin incontinencia. Se incluyeron pacientes mujeres (72%) y varones (28%) con una edad media de 59 años (rango de edad de 18 a 95 años). La población del estudio estaba compuesta por aproximadamente el 48% de pacientes que no habían recibido previamente tratamiento antimuscarínico, así como aproximadamente el 52% de pacientes que habían sido tratados previamente con medicamentos antimuscarínicos. En un estudio, 495 pacientes recibieron un control activo (formulación de liberación prolongada de tolterodina).

Los criterios de valoración de eficacia co-primarios fueron (1) el cambio desde el valor de referencia hasta el final del tratamiento en el número medio de episodios de incontinencia durante 24 horas y (2) el cambio desde el valor de referencia hasta el final del tratamiento en el número medio de micciones en 24 horas con base en un diario miccional de 3 días. mirabegrón demostró mejoras estadísticamente significativas en comparación con el placebo tanto para los criterios de valoración co-primarios como para los criterios de valoración secundarios (véase las Tablas 1 y 2).

MYRBETRIC® 50 mg una vez al día fue eficaz en la primera medida de la semana 4, y la eficacia se mantuvo a lo largo de todo el período de tratamiento de 12 semanas. En un estudio a largo plazo, aleatorizado, controlado con fármaco activo, demostró que la eficacia se mantuvo a lo largo de todo el período de tratamiento de 1 año.

Mejora subjetiva en las mediciones de calidad de vida relacionada con la salud: En los tres estudios fase 3, doble ciego, controlados con placebo, de 12 semanas de duración, el tratamiento de los síntomas de SVH con mirabegrón una vez al día resultó en una mejoría estadísticamente significativa con respecto al placebo en las siguientes mediciones de calidad de vida relacionadas con la salud: satisfacción con el tratamiento y molestias relacionadas con los síntomas.

Eficacia en pacientes con o sin tratamiento previo antimuscarínico para el SVH: Se demostró la eficacia en pacientes con o sin tratamiento previo antimuscarínico para el SVH. Además, mirabegrón mostró eficacia en pacientes que previamente suspendieron el tratamiento antimuscarínico para el SVH debido a un efecto insuficiente (véase la Tabla 3).

REACCIONES ADVERSAS:

Resumen del perfil de seguridad: Se evaluó la seguridad de MYRBETRIC® en 8,433 pacientes con SVH, de los cuales 5,648 recibieron al menos una dosis de mirabegrón en el programa de desarrollo clínico fase 2/3 y 622 pacientes recibieron MYRBETRIC® al menos durante 1 año (365 días). En los tres estudios fase 3, doble ciego, controlados con placebo, de 12 semanas de duración, el 88% de los pacientes completó el tratamiento con MYRBETRIC® y el 4% de los pacientes lo suspendió debido a eventos adversos. La mayoría de las reacciones adversas tuvieron una intensidad de leve a moderada.

Las reacciones adversas más comunes reportadas en pacientes tratados con MYRBETRIC® 50 mg durante los tres estudios fase 3, doble ciego, controlados con placebo, de 12 semanas de duración, son taquicardia e infecciones de las vías urinarias. La frecuencia de la taquicardia fue de 1.2% en los pacientes que recibieron MYRBETRIC® 50 mg. La taquicardia indujo la interrupción del medicamento en el 0.1% de los pacientes que recibieron MYRBETRIC® 50 mg. La frecuencia de las infecciones de vías urinarias fue de 2.9% en los pacientes que recibieron MYRBETRIC® 50 mg. En ninguno de los pacientes que recibieron MYRBETRIC® 50 mg las infecciones de las vías urinarias causaron la interrupción del medicamento. Entre las reacciones adversas graves se incluyó la fibrilación auricular (0.2%).

Las reacciones adversas observadas durante el estudio controlado con fármaco activo (antagonista muscarínico) de 1 año de duración (largo plazo) fueron similares en tipo e intensidad a las observadas en los tres estudios fase 3, doble ciego, controlados con placebo, de 12 semanas de duración.

Lista tabulada de reacciones adversas: La siguiente tabla refleja las reacciones adversas observadas con mirabegrón en los tres estudios fase 3, doble ciego, controlados con placebo, de 12 semanas de duración.

La frecuencia de las reacciones adversas se define de la siguiente forma: muy frecuente (≥ 1/10); frecuente (≥ 1/100 a < 1/10); poco frecuente (≥ 1/1,000 a < 1/100); raro (≥ 1/10,000 a < 1/1,000); muy raro (< 1/10,000). Dentro de cada grupo de frecuencia, las reacciones adversas se presentan en orden decreciente de severidad.

INTERACCIONES MEDICAMENTOSAS:

Datos in vivo: Mirabegrón se transporta y se metaboliza a través de múltiples vías. Mirabegrón es un sustrato para citocromo P450 (CYP) 3A4, CYP2D6, butirilcolinesterasa, uridina difosfato-glucuronosiltranferasas (UGT), transportador de flujo de salida de glicoproteína P (P-gp) y de los transportadores de flujo de entrada de los cationes orgánicos (OCT) OCT1, OCT2 y OCT3. Los estudios de mirabegrón en microsomas hepáticos humanos y enzimas CYP humanas recombinantes mostraron que mirabegrón es un inhibidor moderado y tiempo-dependiente del CYP2D6 y un inhibidor débil del CYP3A. Mirabegrón inhibió el transporte de fármacos mediado por P-gp a concentraciones elevadas.

Datos in vivo:

Polimorfismos del CYP2D6: El polimorfismo genético del CYP2D6 tiene una mínima repercusión sobre la exposición media del plasma a mirabegrón. No se prevé la interacción de mirabegrón con un inhibidor conocido del CYP2D6, y esta no fue estudiada. No se requiere ajustar la dosis de mirabegrón cuando se administra con inhibidores del CYP2D6 o en pacientes que son metabolizadores lentos del CYP2D6.

Interacción con otros medicamentos: El efecto de los fármacos administrados conjuntamente sobre la farmacocinética de mirabegrón y el efecto de mirabegrón sobre la farmacocinética de otros medicamentos fue estudiado en estudios de dosis única y de dosis múltiples. La mayoría de las interacciones farmacológicas fueron estudiadas usando una dosis de 100 mg de mirabegrón administrada como tableta con formulación de sistema oral de absorción controlada (OCAS). En los estudios de interacción de mirabegrón con metoprolol y con metformina se usaron 160 mg de mirabegrón de liberación inmediata (IR).

No se esperan interacciones farmacológicas clínicamente relevantes entre mirabegrón y los medicamentos que inhiban, induzcan o sean sustrato para una de las isoenzimas CYP o transportadores, excepto en el caso del efecto inhibidor de mirabegrón sobre el metabolismo de los sustratos del CYP2D6.

Efecto de los inhibidores enzimáticos: En voluntarios sanos, la exposición de mirabegrón (ABC) se incrementó 1.8 veces en presencia del potente inhibidor del CYP3A/P-gp, ketoconazol. No se requiere ajuste de la dosis cuando MYRBETRIC® se combina con inhibidores del CYP3A y/o P-gp. Sin embargo, en los pacientes con insuficiencia renal de leve a moderada (TFG de 30 a 89 mL/min/1.73 m2) o con insuficiencia hepática leve (Child-Pugh Clase A) que reciban de forma concomitante inhibidores potentes del CYP3A, tales como itraconazol, ketoconazol, ritonavir y claritromicina, la dosis recomendada es de 25 mg una vez al día con o sin alimentos. No se recomienda usar MYRBETRIC® en pacientes con insuficiencia renal severa (TFG de 15 a 29 mL/min/1.73 m2) o en pacientes con insuficiencia hepática moderada (Child-Pugh Clase B) que reciban de forma concomitante inhibidores potentes del CYP3A.

Efecto de los inductores enzimáticos: Las sustancias que son inductores del CYP3A o P-gp disminuyen las concentraciones plasmáticas de mirabegrón. No se requiere ajuste de la dosis de mirabegrón cuando se administre con dosis terapéuticas de rifampicina u otros inductores del CYP3A o P-gp.

Efecto de mirabegrón sobre los sustratos de CYP2D6: En voluntarios sanos, la potencia inhibitoria de mirabegrón sobre CYP2D6 es moderada y la actividad del CYP2D6 se recupera dentro de los 15 días siguientes a la interrupción del tratamiento con mirabegrón. La administración de dosis múltiples de mirabegrón IR una vez al día resultó en un incremento del 90% en la Cmáx y en un incremento del 229% en el ABC de una dosis única de metoprolol.

La administración de dosis múltiples de mirabegrón una vez al día resultó en un incremento del 79% en la Cmáx y en un incremento del 241% en el ABC de una dosis única de desipramina.

Se recomienda precaución si mirabegrón se administra de forma concomitante con medicamentos que tienen un estrecho margen terapéutico y que sean metabolizados de forma significativa por el CYP2D6, tales como, tioridazina, antiarrítmicos Tipo 1C (p. ej. flecainida, propafenona) y antidepresivos tricíclicos (p. ej. imipramina, desipramina). También se recomienda precaución si mirabegrón se administra de forma concomitante con sustratos del CYP2D6 que son dosificados individualmente.

Efecto de mirabegrón sobre los transportadores: Mirabegrón es un inhibidor débil de P-gp. Mirabegrón aumentó la Cmáx y el ABC 29% y 27%, respectivamente, de la digoxina, sustrato de P-gp en voluntarios sanos. En el caso de los pacientes que están iniciando una combinación de MYRBETRIC® y digoxina, debería prescribirse inicialmente la menor dosis de digoxina. Las concentraciones séricas de digoxina deben monitorizarse y utilizarse para valorar la dosis de digoxina con la que se obtiene el efecto clínico deseado. Se debería considerar el potencial de mirabegrón para la inhibición de P-gp cuando se combina MYRBETRIC® con sustratos P-gp sensibles, como p. ej. dabigatrán.

Otras interacciones: No se han observado interacciones clínicamente relevantes cuando se administra mirabegrón de forma concomitante con dosis terapéuticas de solifenacina, tamsulosina, warfarina, metformina o un anticonceptivo oral combinado que contenga etinilestradiol y levonorgestrel. No se recomienda ajuste de dosis.

El aumento de la exposición a mirabegrón debido a las interacciones farmacológicas puede estar asociado con aumentos en la frecuencia del pulso.

PRECAUCIONES Y ADVERTENCIAS:

Insuficiencia renal: MYRBETRIC® no ha sido estudiado en pacientes con enfermedad renal en etapa terminal (TFG < 15 mL/min/1.73 m2 ni en pacientes que requieren hemodiálisis), por lo tanto, no se recomienda su uso en esta población de pacientes. Los datos son limitados en pacientes con insuficiencia renal severa (TFG de 15 a 29 mL/min/1.73 m2); con base en un estudio farmacocinético, se recomienda una reducción de la dosis a 25 mg en esta población. No se recomienda usar MYRBETRIC® en pacientes con insuficiencia renal severa (TFG de 15 a 29 mL/min/1.73 m2) que reciben de forma concomitante inhibidores potentes del CYP3A.

Insuficiencia hepática: MYRBETRIC® no ha sido estudiado en pacientes con insuficiencia hepática severa (Child-Pugh Clase C) por lo tanto, no se recomienda su uso en estos pacientes. No se recomienda usar MYRBETRIC® en pacientes con insuficiencia hepática moderada (Child-Pugh Clase B) que reciben de forma concomitante inhibidores potentes del CYP3A.

Hipertensión: Mirabegrón puede incrementar la presión arterial. La presión arterial debe medirse al iniciar el tratamiento y periódicamente durante el tratamiento con MYRBETRIC®, especialmente en pacientes hipertensos. MYRBETRIC® no ha sido evaluado en pacientes con hipertensión severa no controlada (presión arterial sistólica ≥ 180 mm Hg y/o presión arterial diastólica ≥ 110 mm Hg); por lo tanto, no se recomienda usarlo en esta población de pacientes. Los datos son limitados en pacientes con hipertensión en estadio 2 (presión arterial sistólica ≥ 160 mm Hg o presión arterial diastólica ≥ 100 mm Hg).

Pacientes con prolongación del intervalo QT congénita o adquirida: En estudios clínicos, las dosis terapéuticas de MYRBETRIC® no han demostrado producir una prolongación del intervalo QT clínicamente relevante. Sin embargo, dado que en estos estudios no se incluyó a pacientes con antecedentes conocidos de prolongación del intervalo QT o a pacientes que estuvieran tomando medicamentos que se saben prolongan el intervalo QT, se desconocen los efectos de mirabegrón en estos pacientes. Se debe tener precaución al administrar mirabegrón a estos pacientes.

Pacientes con obstrucción del tracto de salida vesical y pacientes que toman medicamentos antimuscarínicos para SVH: En la experiencia post-comercialización se ha reportado retención urinaria en pacientes con obstrucción del tracto de salida vesical (BOO, por sus siglas en inglés) y en pacientes que toman medicamentos antimuscarínicos para el tratamiento del SVH, en pacientes que toman mirabegrón. Un estudio clínico controlado de seguridad en pacientes con BOO no demostró un aumento de la retención urinaria en pacientes tratados con MYRBETRIC®; sin embargo, MYRBETRIC® se debe administrar con precaución a pacientes con BOO clínicamente significativa. MYRBETRIC® también se debe administrar con precaución a pacientes que toman medicamentos antimuscarínicos para el tratamiento del SVH.

DOSIS Y VÍA DE ADMINISTRACIÓN:

Dosis:

Adultos incluyendo adultos mayores: La dosis recomendada es de 50 mg una vez al día con o sin alimentos.

Poblaciones especiales:

Insuficiencia renal y hepática: MYRBETRIC® no se ha estudiado en pacientes con enfermedad renal en fase terminal (TFG < 15 mL/min/1.73 m2 ni en pacientes que requieren hemodiálisis), o en insuficiencia hepática severa (Child-Pugh Clase C) y, por lo tanto, no se recomienda su uso en estas poblaciones de pacientes. En la siguiente tabla se incluyen las dosis diarias recomendadas en pacientes con insuficiencia renal o hepática en ausencia y en presencia de inhibidores potentes del CYP3A.

Sexo: No es necesario ajustar la dosis en función del sexo.

Población pediátrica: No se ha establecido todavía la seguridad y eficacia del mirabegrón en niños menores de 18 años. No se dispone de datos.

Método de administración: La tableta debe tomarse una vez al día, con líquidos, debe tragarse entero sin masticar, partir o machacar.

SOBREDOSIS:

Síntomas: Mirabegrón se ha administrado a voluntarios sanos a dosis únicas de hasta 400 mg. A esta dosis, entre los eventos adversos no.pngicados se incluyeron palpitaciones (1 de 6 sujetos) y aumentos de la frecuencia del pulso que excedían de 100 latidos por minuto (lpm) (3 de 6 sujetos). Dosis múltiples de mirabegrón de hasta 300 mg diarios durante 10 días mostraron aumentos en la frecuencia del pulso y en la presión arterial sistólica cuando se administraban a voluntarios sanos.

Tratamiento: El tratamiento de la sobredosis deberá ser sintomático y de soporte. En caso de sobredosis, se recomienda realizar en seguimiento de la frecuencia del pulso, la presión arterial y el ECG.

PRESENTACIONES:

Tabletas de liberación prolongada: MYRBETRIC® 25 mg Tabletas de liberación prolongada: Tableta oval, café, grabada con el logo de la compañía y “325” en el mismo lado. MYRBETRIC® 50 mg Tabletas de liberación prolongada: Tableta oval, amarilla, grabada con el logo de la compañía y “355” en el mismo lado. Contenedor: Caja de cartón con blíster Alu-Alu con 10, 20, 30, 50, 60, 90, 100 o 200 tabletas. Es posible que solamente estén comercializados algunos tamaños de envases.

Línea de atención al usuario: Tel. 01-8000-180462 o safety-co@astellas.com

MYRBETRIC® es una marca registrada de

Astellas Pharma Inc.

17F069-MIR-COL

ALMACENAMIENTO: Almacenar a temperaturas menores a 30 °C.

Cualquier medicamento o material no usado debe ser desechado de acuerdo a los requerimientos locales.

Mantenga MYRBETRIC® y todos los medicamentos fuera del alcance de los niños.