COMPOSICIÓN CUALITATIVA Y CUANTITATIVA: Cada FRASCO contiene 40 mg de esomeprazol (en forma de sal sódica).

INDICACIONES TERAPÉUTICAS: NEXIUM® para solución inyectable e infusión está indicado para:

Adultos

• Tratamiento antisecretor gástrico cuando resulta imposible utilizar la vía oral, como por ejemplo para:

— La enfermedad por reflujo gastroesofágico (ERGE) en pacientes con esofagitis o síntomas de reflujo graves;

— La curación de úlceras gástricas inducidas por el tratamiento con antiinflamatorios no esteroides (AINE);

— La prevención de úlceras gástricas y duodenales inducidas por el tratamiento con AINE en pacientes de alto riesgo.

• Mantenimiento de la hemostasia a corto plazo y la prevención de recidivas hemorrágicas después del tratamiento endoscópico de hemorragias agudas de úlceras gástricas o duodenales.

• Tratamiento a corto plazo de la GERD (reflujo gastroesofágico) con esofagitis erosiva cuando la terapia oral no es posible o no es apropiada.

Niños y adolescentes de 1 mes a 17 años de edad: Tratamiento a corto plazo de la GERD (reflujo gastroesofágico) con esofagitis erosiva cuando la terapia oral no es posible o no es apropiada.

FORMA FARMACÉUTICA: Polvo para solución inyectable/infusión.

Pasta porosa o polvo de color blanco a blanquecino.

PROPIEDADES FARMACOCINÉTICAS

Distribución: El volumen de distribución aparente en el estado de equilibrio en voluntarios sanos es de aproximadamente 0.22 litros/kg. El esomeprazol se une en un 97% a las proteínas plasmáticas.

Metabolismo y excreción: El esomeprazol es metabolizado completamente por el citocromo P450 (CYP). La mayor parte del metabolismo del esomeprazol depende de la CYP2C19 polimorfa, responsable de la formación de los metabolitos hidroxi y desmetilado del esomeprazol. El resto del metabolismo depende de otra isoforma específica, la CYP3A4, responsable de la formación de sulfona de esomeprazol, que es el principal metabolito en el plasma.

Los siguientes parámetros reflejan principalmente la farmacocinética en personas con un funcionamiento normal de la enzima CYP2C19, denominadas “buenos metabolizadores”.

La depuración total del plasma es de unos 17 litros/hora después de una dosis única y de unos 9 litros/hora después de la administración repetida. La vida media de eliminación del plasma es de aproximadamente 1.3 horas después de la administración repetida una vez al día. La exposición total (ABC) aumenta con la administración repetida del esomeprazol. Este aumento depende de la dosis y genera una relación no lineal entre el ABC y la dosis después de la administración repetida. Dicha relación con el tiempo (y con la dosis) se debe a una disminución del metabolismo de primer paso y de la depuración sistémica, probablemente debida a una inhibición de la enzima CYP2C19 por el esomeprazol y/o su metabolito sulfónico.

El esomeprazol es eliminado totalmente del plasma entre las dosis y no tiende a acumularse durante la administración una vez al día.

Después de la administración repetida de dosis de 40 mg en forma de inyecciones intravenosas, la concentración plasmática máxima es en promedio de aproximadamente 13.6 mmol/L. La concentración plasmática máxima después de la administración de dosis orales equivalentes es en promedio de aproximadamente 4.6 mmol/L. Después de la administración intravenosa, el aumento de la exposición total (aprox. un 30%) es menor que con la administración oral.

Los principales metabolitos del esomeprazol no ejercen efecto alguno en la secreción de ácido gástrico. Casi el 80% de una dosis oral de esomeprazol se elimina en forma de metabolitos en la orina, y el resto en las heces. Se recupera menos del 1% del medicamento de origen en la orina.

Grupos especiales de pacientes

Deficiencia de la enzima CYP2C19: Alrededor del 2.9 ± 1.5% de la población no muestra un funcionamiento normal de la enzima CYP2C19, y estas personas se denominan “malos metabolizadores”. En ellas, es probable que el metabolismo del esomeprazol sea catalizado principalmente por la enzima CYP3A4. Después de la administración oral repetida una vez al día de 40 mg de esomeprazol, la exposición total media fue aproximadamente 100% mayor en los malos metabolizadores que en los sujetos con un funcionamiento normal de la enzima CYP2C19 (buenos metabolizadores). La media de las concentraciones plasmáticas máximas aumentó aproximadamente un 60%. Se han observado diferencias similares al administrar el esomeprazol por vía intravenosa. Estos hallazgos carecen de implicaciones en la posología del esomeprazol.

Edad y sexo: El metabolismo del esomeprazol no se modifica significativamente en los sujetos de edad avanzada (de 71 a 80 años).

Después de la administración oral de una dosis única de 40 mg de esomeprazol, la exposición total media es aproximadamente 30% mayor en las mujeres que en los varones. No se observa ninguna diferencia entre los sexos después de la administración repetida una vez al día. Se han observado diferencias similares al administrar el esomeprazol por vía intravenosa. Estos hallazgos carecen de implicaciones en la posología del esomeprazol.

La farmacocinética de esomeprazol en niños y adolescentes se relación con el peso corporal y la edad (véase “Población pediátrica” más adelante).

Insuficiencia hepática: El metabolismo del esomeprazol puede alterarse en los pacientes con disfunción hepática leve a moderada. Ya que los pacientes con disfunción hepática grave tienen un ritmo metabólico reducido, en ellos se duplica la exposición total al esomeprazol. Por lo tanto, no debe superarse la dosis máxima de 20 mg en los pacientes con enfermedad por reflujo gastroesofágico y disfunción hepática grave. En los pacientes con úlceras hemorrágicas y disfunción hepática grave, después de la administración de un bolo inicial de 80 mg, puede ser suficiente la dosis máxima de 4 mg/hora por infusión intravenosa continua durante 71.5 horas.

Ni el esomeprazol ni sus principales metabolitos tienden a acumularse con la administración una vez al día.

Insuficiencia renal: No se han realizado estudios en pacientes con disfunción renal. Ya que el riñón es responsable de la excreción de los metabolitos del esomeprazol, mas no de la eliminación del compuesto de origen, no se prevén cambios del metabolismo del esomeprazol en los pacientes con disfunción renal.

Población pediátrica: En un estudio aleatorizado, abierto, multinacional, de dosis repetida, se administró esomeprazol como una inyección de 3 minutos, una vez al día, en un total de 50 pacientes pediátricos de 0 a 17 años de edad para evaluar la farmacocinética de esomeprazol.

La exposición a esomeprazol observada después de la administración de esomeprazol 0.5 mg/kg IV en pacientes de 0 a 1 mes de edad* fue más baja que la observada con 1.0 mg/kg en los de 1 a 11 meses, pero similar a la observada con 10 mg en pacientes de 1 a 5 años, 10 mg en niños de 6 a 11 años y 20 mg en aquellos de 12 a 17 años. Los niveles de exposición con estas dosis fueron más altos que los observados con 20 mg de NEXIUM® IV en adultos, pero más bajos que con 40 mg de NEXIUM® IV en adultos. La exposición a esomeprazol observada después de esomeprazol 1.0 mg/kg IV en niños de 1 a 11 meses, 20 mg en pacientes de 6 a 11 años y 40 mg en pacientes de 12 a 17 años, fue similar a la observada con 40 mg de NEXIUM® IV en adultos. Las predicciones basadas en modelos indican que la Css,máx luego de administración IV de esomeprazol como infusiones de 10 minutos, 20 minutos y 30 minutos, se reducirá en promedio 37% a 49%, 54% a 66% y 61% a 72%, respectivamente, a través de todos los grupos de edad y dosis en comparación con la dosis administrada como inyección de 3 minutos.

* Un paciente en el grupo de edad de 0 hasta 1 mes se definió como aquel con una edad corregida de =32 semanas completas y < 44 semanas completas, donde la edad corregida es la suma de la edad gestacional y la edad después del nacimiento en semanas completas. Un paciente en el grupo de edad de 1 a 11 meses tenía una edad corregida de =44 semanas completas.

Lista de excipientes

• Edetato disódico

• Hidróxido de sodio (para corregir el pH)

• Incompatibilidades

Este medicamento no debe emplearse junto con otros medicamentos, excepto con los que figuran en la sección de “Instrucciones de uso, manipulación y desecho (si procede)”.

Plazo de caducidad: Véase la fecha de caducidad en la caja externa.

Plazo de caducidad después de la reconstitución: Se ha demostrado la estabilidad física y química de la solución reconstituida durante 12 horas a 30 °C. Por razones microbiológicas, el producto debe usarse inmediatamente.

Precauciones especiales de conservación: Conservar el medicamento en su envase original para protegerlo de la luz. Los frascos pueden quedarse fuera de su caja, expuestos a iluminación interior normal, durante un periodo máximo de 24 horas. No conservar a más de 30 °C.

Tamaño del envase: Véase el tamaño del envase en la caja externa.

Instrucciones de uso, manipulación y desecho (si procede): La solución reconstituida debe examinarse a simple vista antes de su administración para comprobar la ausencia de partículas sólidas o una descoloración. La solución no debe emplearse si no es límpida, y es exclusivamente para un solo uso. Para administrar una dosis de 20 mg, debe usarse solo la mitad de la solución reconstituida, desechando el resto de la solución.

Inyección: La solución inyectable se prepara añadiendo 5 ml de solución de cloruro de sodio al 0.9% para administración intravenosa al frasco que contiene el esomeprazol. La solución inyectable reconstituida es límpida e incolora o de un color amarillo muy claro.

En vista de que la degradación de la solución reconstituida depende en gran medida del pH, el producto debe reconstituirse únicamente con el volumen especificado de solución de cloruro de sodio al 0.9% para administración intravenosa. La solución reconstituida no debe mezclarse ni administrarse conjuntamente con algún otro medicamento en el mismo equipo de infusión.

Infusión: La solución para infusión se prepara disolviendo el contenido de un frasco de esomeprazol en hasta 100 ml de solución de cloruro de sodio al 0.9% para administración intravenosa.

La solución para infusión reconstituida es límpida e incolora o de un color amarillo muy claro.

Infusión de 80 mg: Para preparar una solución para infusión, disolver el contenido de dos frascos de 40 mg de esomeprazol en hasta 100 ml de solución de cloruro de sodio al 0.9% para administración intravenosa.

En vista de que la degradación de la solución reconstituida depende en gran medida del pH, el producto debe reconstituirse únicamente con el volumen especificado de solución de cloruro de sodio al 0.9% para administración intravenosa.

La solución reconstituida no debe mezclarse ni administrarse conjuntamente con algún otro medicamento en el mismo equipo de infusión.

La solución reconstituida debe administrarse separadamente de otros medicamentos.

PROPIEDADES FARMACODINÁMICAS

Grupo farmacoterapéutico: Inhibidor de la bomba de protones.

Código ATC: A02B C05

El esomeprazol es el isómero S del omeprazol y reduce la secreción de ácido gástrico por un mecanismo de acción selectivo. Es un inhibidor específico de la bomba de ácido en la célula parietal. Los isómeros R y S del omeprazol ejercen actividades farmacodinámicas similares.

Sitio y mecanismo de acción: El esomeprazol es una base débil que se concentra y convierte en su forma activa en el entorno sumamente ácido de los canalículos secretorios de la célula parietal, donde inhibe la enzima H+K+-ATPasa (la bomba de ácido), así como la secreción de ácido tanto basal como estimulada.

Efecto en la secreción de ácido gástrico: Después de 5 días de administración oral de 20 mg y 40 mg de esomeprazol en pacientes con enfermedad por reflujo gastroesofágico sintomática, se mantuvo un pH intragástrico superior a 4 durante un promedio de 13 y 17 horas, respectivamente, en un periodo de 24 horas. Los efectos son similares entre la administración oral e intravenosa.

Utilizando el ABC como parámetro sustituto de la concentración plasmática, después de la administración oral de esomeprazol se demostró una relación entre la inhibición de la secreción de ácido y la exposición.

Durante la infusión intravenosa de un bolo de 80 mg de esomeprazol en 30 minutos a voluntarios sanos, seguida de la infusión intravenosa continua de 8 mg/hora durante 23.5 horas, el pH intragástrico se mantuvo por encima de 4 durante un promedio de 21 horas y por encima de 6 durante 11 a 13 horas en un periodo de 24 horas.

Efectos terapéuticos de la inhibición de la acidez: El esomeprazol, con dosis de 40 mg, logra curar la esofagitis por reflujo en alrededor del 78% de los pacientes después de cuatro semanas y en el 93% después de ocho semanas.

En un estudio clínico aleatorizado, doble ciego y controlado con placebo, 764 pacientes con hemorragias de úlceras pépticas confirmadas mediante endoscopia fueron distribuidos al azar para recibir NEXIUM® en solución para infusión (n = 375) o un placebo (n = 389). Después de la hemostasia endoscópica, los pacientes recibieron 80 mg de esomeprazol por infusión intravenosa durante 30 minutos, seguida de una infusión continua de 8 mg por hora o un placebo durante 72 horas. Al cabo de este periodo inicial de 72 horas, todos los pacientes recibieron 40 mg de NEXIUM® por vía oral durante 27 días para suprimir la acidez. La incidencia de recidivas hemorrágicas en 3 días fue del 5.9% en el grupo tratado con NEXIUM® IV, frente al 10.3% en el grupo placebo (p=0.0256). A los 7 días de haber terminado el tratamiento, la incidencia de recidivas hemorrágicas fue del 7.2% en el grupo tratado con NEXIUM® frente al 12.9% en el grupo placebo (p=0.0096), y a los 30 días del 7.7% frente al 13.6%, respectivamente (p=0.0092).

Otros efectos relacionados con la inhibición de la acidez: Durante el tratamiento con fármacos antisecretores, la gastrina sérica aumenta en respuesta a la disminución de la secreción de ácido. La cromogranina A (CgA) también se incrementa debido a la reducción de la acidez gástrica. El aumento del nivel CgA puede interferir con las investigaciones de los tumores neuroendocrinos.

Los informes de la literatura indican que el tratamiento con inhibidores de la bomba de protones debe suspenderse de 5 a 14 días antes de la medición de CgA. Las mediciones deben repetirse si los niveles no se han normalizado en ese momento.

Durante el tratamiento oral a largo plazo con el esomeprazol en niños y adultos se ha observado un mayor número de células ECL posiblemente relacionadas con el incremento en los niveles de gastrina sérica. Se considera que los hallazgos no son clínicamente significativos.

Durante el tratamiento oral a largo plazo con medicamentos antisecretores se ha señalado un ligero aumento de la frecuencia de quistes glandulares gástricos. Estas alteraciones, que constituyen una consecuencia fisiológica de la inhibición pronunciada de la secreción de ácido, son benignas y parecen ser reversibles.

La disminución de la acidez gástrica por cualquier medio, lo cual incluye el tratamiento con inhibidores de la bomba de protones, eleva los recuentos gástricos de bacterias que están presentes normalmente en el aparato digestivo. El tratamiento con inhibidores de la bomba de protones puede aumentar ligeramente el riesgo de infecciones gastrointestinales causadas por bacterias como Salmonella y Campylobacter y en pacientes hospitalizados, posiblemente también Clostridium difficile.

Población pediátrica: Después de la administración repetida de una dosis oral de 0.5 mg/kg y 1.0 mg/kg de esomeprazol a lactantes <1 mes y de 1 a 11 meses de edad, respectivamente, el efecto sobre el pH intragástrico, expresado como cambio en el porcentaje de tiempo con pH intragástrico >4 desde el nivel basal, es similar al observado después de la administración de esomeprazol 20 mg en adultos. Además, 0.5 mg/kg y 1.0 mg/kg de esomeprazol en lactantes <1 mes y de 1 a 11 meses de edad, respectivamente, da como resultado una reducción significativa en la exposición esofágica al ácido.

CONTRAINDICACIONES: Hipersensibilidad al principio activo (esomeprazol), a otros benzimidazoles sustituidos o a alguno de los excipientes de este medicamento.

El esomeprazol no debe coadministrarse con el nelfinavir (véase la sección “Interacciones con otros medicamentos y otras formas de interacción”).

EMBARAZO Y LACTANCIA: Se dispone solamente de información limitada sobre la exposición al esomeprazol durante el embarazo. Los estudios en animales sobre el esomeprazol no han indicado efectos nocivos directos o indirectos en el desarrollo embrionario o fetal. Los estudios en animales sobre la mezcla racémica tampoco han revelado efectos nocivos directos o indirectos en la gestación, el parto o el desarrollo posnatal. Debe tenerse precaución al prescribir NEXIUM® a mujeres embarazadas.

No se sabe si el esomeprazol se secreta en la leche materna humana y no se han realizado estudios en mujeres durante la lactancia. Por lo tanto, NEXIUM® no debe utilizarse durante la lactancia.

EFECTOS EN LA CAPACIDAD PARA CONDUCIR O UTILIZAR MÁQUINAS: Es improbable que NEXIUM® afecte la capacidad para conducir o utilizar máquinas.

REACCIONES ADVERSAS: Durante el programa de estudios clínicos sobre el esomeprazol administrado por vía oral o intravenosa y durante la farmacovigilancia del producto oral se han identificado o sospechado las siguientes reacciones adversas. Las reacciones se clasifican por orden de frecuencia: Frecuentes (incidencia > 1/100, <1/10); poco frecuentes (incidencia >1/1000, < 1/100); raras (incidencia >1/10000, < 1/1000), muy raras (incidencia < 1/10000).

Trastornos de la sangre y del sistema linfático

Raros: Leucopenia, trombocitopenia

Muy raros: Agranulocitosis, pancitopenia

Trastornos del sistema inmunológico

Raros: Reacciones de hipersensibilidad, por ejemplo fiebre, angioedema y reacción o choque anafilácticos

Trastornos del metabolismo y de la nutrición

Poco frecuentes: Edema periférico

Raros: Hiponatremia

Muy raros: Hipomagnesemia: La hipomagnesemia grave puede causar hipocalcemia. La hipomagnesemia también puede producir hipokalemia.

Trastornos psiquiátricos

Poco frecuentes: Insomnio

Raros: Agitación, confusión, depresión

Muy raros: Agresividad, alucinaciones

Trastornos del sistema nervioso

Frecuentes: Cefalea

Poco frecuentes: Mareo, parestesia, somnolencia

Raros: Disgeusia

Trastornos oculares

Raros: Vista borrosa

Trastornos del oído y del laberinto

Poco frecuentes: Vértigo

Trastornos respiratorios, torácicos y mediastínicos

Raros: Broncoespasmo

Trastornos gastrointestinales

Frecuentes: Dolor abdominal, estreñimiento, diarrea, flatulencia, náuseas/vómito

Poco frecuentes: Boca seca

Raros: Estomatitis, candidiasis gastrointestinal

Muy raros: Colitis microscópica

Trastornos hepatobiliares

Poco frecuentes: Elevaciones de las enzimas hepáticas

Raros: Hepatitis acompañada o no de ictericia

Muy raros: Insuficiencia hepática, encefalopatía en pacientes con una enfermedad hepática preexistente

Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo

Frecuentes: Reacciones locales en el sitio de administración*

Poco frecuentes: Dermatitis, prurito, exantema, urticaria

Raros: Alopecia, fotosensibilidad

Muy raros: Eritema multiforme, síndrome de Stevens-Johnson, necrólisis epidérmica tóxica

Trastornos osteomusculares y del tejido conjuntivo

Raros: Artralgia, mialgia

Muy raros: Debilidad muscular

Trastornos renales y urinarios

Muy raros: Nefritis intersticial

Trastornos del aparato reproductor y de la mama

Muy raros: Ginecomastia

Trastornos generales y alteraciones en el lugar de administración

Raros: Malestar general, aumento de la sudación

* Las reacciones locales en el sitio de administración se observaron principalmente en un estudio que incluyó la exposición a dosis elevadas durante 3 días (72 horas). En el programa de estudios preclínicos sobre la formulación intravenosa del esomeprazol, no se observaron signos de irritación vascular aparte de una leve reacción inflamatoria local de los tejidos tras la inyección subcutánea (paravenosa). Los hallazgos preclínicos indicaron de alguna forma que el grado de irritación clínica de los tejidos dependía de la concentración.

Se han señalado casos aislados de trastornos visuales irreversibles en pacientes en estado crítico que han recibido el omeprazol (el racemato) en solución inyectable por vía intravenosa, especialmente con dosis altas, aunque no se ha establecido una relación de causa y efecto.

INTERACCIONES CON OTROS MEDICAMENTOS Y OTRAS FORMAS DE INTERACCIÓN

Efectos del esomeprazol en la farmacocinética de otros principios activos

Medicamentos cuya absorción depende del pH: La supresión ácida gástrica durante el tratamiento con NEXIUM® IV y otros PPIs podría aumentar o disminuir la absorción de medicamentos cuya absorción sea dependiente del pH gástrico. De igual manera que con el uso de otros inhibidores de la secreción ácida o antiácidos, la absorción de medicamentos tales como ketoconazol, itraconazol y erlotinib puede reducirse, mientras que la absorción de otros medicamentos, como digoxina, puede incrementarse durante el tratamiento con esomeprazol. La coadministración de omeprazol (20 mg al día) y digoxina en voluntarios sanos aumentó un 10% la biodisponibilidad de la digoxina (y hasta un 30% en dos de los diez sujetos).

Omeprazol, al igual que esomeprazol, actúan como inhibidores del CYP 2C19. Omeprazol, administrado en dosis de 40 mg a sujetos sanos en un estudio transverso, incrementó un 18% y 26% la Cmáx y el AUC de cilostazol, respectivamente, y uno de sus metabolitos activos un 29% y 69%, respectivamente.

Se ha notificado que el omeprazol interactúa con algunos inhibidores de la proteasa, aunque no siempre ha sido posible esclarecer la importancia clínica y los mecanismos subyacentes de tales interacciones. El aumento del pH gástrico durante el tratamiento con el omeprazol puede modificar la absorción de los inhibidores de la proteasa. La inhibición de la CYP 2C19 podría ser otro mecanismo posible de esta interacción. No se recomienda la administración concomitante del omeprazol con el atazanavir y el nelfinavir ya que se han notificado disminuciones de las concentraciones séricas de estos dos últimos fármacos.

La coadministración de omeprazol (40 mg una vez al día) y atazanavir (300 mg)/ritonavir (100 mg) en voluntarios sanos produjo una reducción importante de la exposición al atazanavir (disminución de aproximadamente un 75% del ABC, Cmáx y Cmín). No se logró compensar el efecto del omeprazol en la exposición al atazanavir aumentando la dosis de éste último a 400 mg.

La coadministración de omeprazol (20 mg una vez al día) con la asociación de atazanavir (400 mg) y ritonavir (100 mg) en voluntarios sanos redujo la exposición al atazanavir aproximadamente un 30% con respecto a la exposición observada al administrar únicamente la asociación de atazanavir (300 mg) y ritonavir (100 mg) sin el omeprazol. La coadministración del omeprazol (40 mg una vez al día) redujo un 36%-39% los valores medios del ABC, Cmáx y Cmín del nelfinavir, y un 75%-92% los valores medios del ABC, Cmáx y Cmín del metabolito activo M8. Con respecto al saquinavir (asociado con ritonavir), se han notificado aumentos de sus concentraciones séricas (80%-100%) al coadministrarlos con 40 mg de omeprazol al día. El tratamiento con 20 mg de omeprazol una vez al día no modificó la exposición al darunavir (asociado con ritonavir) ni al amprenavir (asociado con ritonavir). El tratamiento con 20 mg de esomeprazol una vez al día no modificó la exposición al amprenavir (asociado o no con ritonavir). El tratamiento con 40 mg de omeprazol una vez al día no modificó la exposición al lopinavir (asociado con ritonavir). Dado que el omeprazol y el esomeprazol tienen efectos farmacodinámicos y propiedades farmacocinéticas similares, no se recomienda la coadministración del esomeprazol con el atazanavir y está contraindicada la coadministración del esomeprazol con el nelfinavir.

Medicamentos metabolizados por la enzima CYP2C19: El esomeprazol inhibe la CYP2C19, es decir la principal enzima implicada en su metabolismo. De este modo, cuando el esomeprazol se combina con medicamentos metabolizados por la CYP2C19 tales como el diazepam, citalopram, imipramina, clomipramina, fenitoína, etc., pueden aumentar las concentraciones plasmáticas de estos medicamentos; en consecuencia, puede ser necesario reducir la dosis de los mismos. La administración oral concomitante de 30 mg de esomeprazol disminuyó en un 45% la depuración del diazepam, un sustrato de la CYP2C19. La administración oral concomitante de 40 mg de esomeprazol produjo un aumento del 13% de las concentraciones plasmáticas mínimas de fenitoína en pacientes epilépticos. Al introducir o suspender el tratamiento con el esomeprazol, se recomienda vigilar las concentraciones plasmáticas de fenitoína. El omeprazol (40 mg una vez al día) aumentó un 15% y un 41%, respectivamente, la Cmáx y el ABCt del voriconazol (sustrato de la CYP2C19).

En un estudio clínico en el que se administraron 40 mg de esomeprazol por vía oral a pacientes tratados con warfarina, los tiempos de coagulación permanecieron dentro de los límites aceptados; sin embargo, durante la farmacovigilancia del esomeprazol oral se han registrado unos cuantos casos aislados de elevación del INR de importancia clínica con el tratamiento concomitante. Se recomienda vigilar el INR al principio y al final del tratamiento concomitante con el esomeprazol en los pacientes que reciben warfarina u otros derivados cumarínicos.

En voluntarios sanos, la administración oral concomitante de 40 mg de esomeprazol y de cisaprida produjo un aumento del 32% del área bajo la curva de la concentración plasmática en función del tiempo (ABC) y una prolongación del 31% de la vida media de eliminación (t½), pero no elevó de manera significativa las concentraciones plasmáticas máximas de cisaprida. La ligera prolongación del intervalo QTc que se observa después de la administración de la cisaprida sola no se acentuó cuando se administró una combinación de cisaprida y esomeprazol.

Se ha informado que la administración concomitante de esomeprazol incrementa los niveles séricos de tacrolimus.

Se ha reportado que al ser administrado conjuntamente con inhibidores de la bomba de protones, los niveles de metotrexato aumentan en algunos pacientes. Cuando se administra metotrexato a dosis alta, puede ser necesario considerar la posibilidad de retirar temporalmente el esomeprazol.

Se han notificado interacciones entre el omeprazol y algunos antirretrovirales. No siempre se conocen la importancia clínica y los mecanismos subyacentes de tales interacciones. La elevación del pH gástrico durante el tratamiento con el omeprazol puede modificar la absorción del antirretroviral. Otro posible mecanismo de interacción es por conducto de la CYP2C19. Tras su coadministración con el omeprazol, se han observado disminuciones de las concentraciones séricas de algunos antirretrovirales como el atazanavir y el nelfinavir, por lo que no se recomienda dicha coadministración. Con otros antirretrovirales como el saquinavir, se han notificado aumentos de las concentraciones séricas. También se ha observado que las concentraciones séricas de algunos antirretrovirales no cambian después de su coadministración con el omeprazol. Dado que el omeprazol y el esomeprazol tienen efectos farmacodinámicos y propiedades farmacocinéticas similares, no se recomienda la coadministración del esomeprazol con antirretrovirales como el atazanavir y el nelfinavir.

Se ha demostrado que el esomeprazol carece de efectos de importancia clínica en la farmacocinética de la amoxicilina o la quinidina.

Clopidogrel: En un estudio clínico cruzado, se administró clopidogrel (300 mg dosis de carga seguida de 75 mg/día) solo y con omeprazol (80 mg al mismo tiempo que el clopidogrel) durante 5 días. La exposición al metabolito activo de clopidogrel se redujo en un 46% (día 1) y el 42% (día 5) cuando se administraron clopidogrel y omeprazol al mismo tiempo. La media de la inhibición de la agregación plaquetaria (IAP) se redujo en un 47% (24 horas) y un 30% (día 5) cuando se administraron clopidogrel y omeprazol al mismo tiempo. En otro estudio se demostró que la administración de clopidogrel y omeprazol en diferentes momentos no impide su interacción y que es probable que esto sea mediado por el efecto inhibitorio del omeprazol sobre el CYP2C19. Se han registrado en estudios observacionales y clínicos datos inconsistentes sobre las implicaciones clínicas de esta interacción PK/PD en términos de eventos cardiovasculares mayores.

Efectos de otros medicamentos en la farmacocinética del esomeprazol: El esomeprazol es metabolizado por las enzimas CYP2C19 y CYP3A4. La administración concomitante de esomeprazol y un inhibidor de la CYP3A4, la claritromicina (500 mg dos veces al día), duplicó la exposición (ABC) al esomeprazol. La coadministración de esomeprazol y de un fármaco que inhibe tanto la CYP2C19 como la CYP3A4 puede más que duplicar la exposición al esomeprazol. El voriconazol, un inhibidor de las enzimas CYP2C19 y CYP3A4, aumentó un 280% el ABCt del omeprazol. Generalmente no es necesario ajustar la dosis del esomeprazol en ninguna de estas dos situaciones. Sin embargo, debe considerarse la posibilidad de ajustar la dosis en los pacientes con insuficiencia hepática grave o cuando está indicado un tratamiento a largo plazo.

Los fármacos que inducen las enzimas CYP2C19 o CYP3A4 (o ambas), como por ejemplo la rifampicina y el hipérico (hierba de San Juan), pueden reducir las concentraciones séricas de esomeprazol mediante una aceleración de su metabolismo.

ADVERTENCIAS Y PRECAUCIONES ESPECIALES DE EMPLEO: Los pacientes tratados con esomeprazol durante periodos prolongados de tiempo tienen el riesgo de generar niveles bajos de magnesio sérico (hipomagnesemia) la cual puede manifestarse con alteraciones de la frecuencia cardiaca (palpitaciones rápidas) u otros síntomas como espasmos musculares temblores o convulsiones; en los niños, las tasas anormales del corazón pueden causar fatiga, malestar estomacal, mareos y aturdimiento. Evítese el consumo concomitante con medicamentos como furosemida, ácido etacrínico, clorotiazida, hidroclorotiazida, indapamida y metolazona. El esomeprazol puede reducir la actividad farmacológica del clopidogrel, debiéndose ajustar las dosis.

Si surge algún síntoma alarmante (por ejemplo, pérdida de peso considerable e involuntaria, vómito recurrente, disfagia, hematemesis o melena) y si se confirma o se sospecha de una úlcera gástrica, debe descartarse la presencia de una enfermedad maligna ya que el tratamiento con NEXIUM® puede aliviar los síntomas y retrasar su diagnóstico.

No se recomienda la coadministración del esomeprazol con medicamentos como el atazanavir y el nelfinavir (véase la sección “Interacciones con otros medicamentos y otras formas de interacción”).

No se recomienda la coadministración del esomeprazol con el atazanavir (véase la sección “Interacciones con otros medicamentos y otras formas de interacción”). Si se considera inevitable la coadministración del atazanavir con un inhibidor de la bomba de protones, se recomienda una estricta supervisión clínica junto con un aumento a 400 mg de la dosis de atazanavir asociada a 100 mg de ritonavir. No debe sobrepasarse la dosis de esomeprazol de 20 mg.

El esomeprazol es un inhibidor de la CYP2C19. Al iniciar o finalizar el tratamiento con esomeprazol, debe ser considerada la posibilidad de interacción con aquellos fármacos metabolizados por la CYP2C19. Se observa interacción entre clopidogrel y esomeprazol (ver Interacciones con otros medicamentos y otras formas de interacción). La relevancia clínica de esta interacción es incierta. Como medida de precaución, el uso concomitante de esomeprazol y clopidogrel debe evitarse.

Raramente se ha reportado hipomagnesemia, sintomática y asintomática, en pacientes tratados con inhibidores de bomba de protones durante un periodo de al menos tres meses, y en la mayoría de los casos después de un año de tratamiento. Los eventos adversos serios incluyen tetania, arritmias y convulsiones. En la mayoría de los pacientes, el tratamiento de la hipomagnesemia requirió el reemplazo con magnesio y la suspensión del inhibidor de bomba de protones. Para pacientes en quienes se espera que estén en tratamiento prolongado o que tomen inhibidores de bomba de protones con medicamentos como digoxina o medicamentos que pueden causar hipomagnesemia (por ejemplo, diuréticos), los profesionales de la salud pueden considerar monitorear los niveles de magnesio antes de la iniciación del tratamiento con inhibidores de bomba de protones y de forma periódica (véase la sección “Reacciones Adversas”).Algunos estudios de observación publicados indican que el tratamiento con inhibidores de la bomba de protones (IBP) podría implicar un pequeño aumento del riesgo de fracturas debidas a la osteoporosis. Sin embargo, en otros estudios similares de este tipo, no se observó ningún aumento de tal riesgo.

En los estudios clínicos controlados de AstraZeneca con un diseño doble ciego y aleatorizado sobre el omeprazol y el esomeprazol (incluidos dos estudios a largo plazo sin enmascaramiento con una duración de 12 años o más), no se encontraron indicios de una asociación entre el tratamiento con IBP y la incidencia de fracturas osteoporóticas.

Aunque no se ha confirmado una relación causal entre el omeprazol o el esomeprazol y la incidencia de fracturas osteoporóticas, se recomienda que los pacientes con un alto riesgo de presentar osteoporosis o fracturas osteoporóticas sean objeto de una supervisión clínica adecuada, conforme a las directrices vigentes en la materia.

Riesgo de diarrea por Clostridium difficile.

FORMA DE ADMINISTRACIÓN

Inyección (Vial 40 mg): La solución inyectable (8 mg/ml) se prepara añadiendo 5 ml de solución de cloruro de sodio al 0.9% para administración intravenosa al frasco.

Dosis de 40 mg: 5 ml de la solución reconstituida (8 mg/ml) debe administrarse por inyección intravenosa durante un periodo mínimo de 3 minutos.

Dosis de 20 mg: 2.5 ml o la mitad de la solución reconstituida (8 mg/ml) debe administrarse por inyección intravenosa durante un periodo de aproximadamente 3 minutos, desechando el resto de la solución.

Dosis 10 mg (Niños 1-11 años): 1.25 ml de la solución reconstituida (8 mg/ml) debe administrarse por inyección intravenosa durante un periodo mínimo de 3 minutos.

1 mg/kg (Niños 1-11 meses*): La solución inyectable (2 mg/ml) se prepara añadiendo 20 ml de solución de cloruro de sodio al 0.9% para administración intravenosa al frasco.

Calcule el volumen de la solución reconstituida (2 mg/ml) para la dosis requerida (1 mg/kg) y administre una inyección intravenosa durante un periodo mínimo de 3 minutos.

*Véase definición de la edad para lactantes prematuros en la sección “Población pediátrica”.

Infusión (Vial 40 mg): La solución para infusión se prepara disolviendo el contenido de un frasco en hasta 100 ml de solución de cloruro de sodio al 0.9% para administración intravenosa.

Dosis de 40 mg: La solución reconstituida debe administrarse por infusión intravenosa durante un periodo de 10 a 30 minutos.

Dosis de 20 mg: La mitad de la solución reconstituida debe administrarse por infusión intravenosa durante un periodo de 10 a 30 minutos, desechando el resto de la solución.

Dosis 10 mg (Niños 1-11 años): Se debe administrar un cuarto de la solución reconstituida como infusión intravenosa durante un periodo de 10 a 30 minutos.

Dosis 1 mg/kg (Niños 1-11 meses*): Calcule el volumen de la solución reconstituida para la dosis requerida (1 mg/kg) y administre como infusión intravenosa durante un periodo de 10 a 30 minutos.

* Véase definición de la edad para lactantes prematuros en la sección “Población pediátrica”.

Bolo de 80 mg: La solución reconstituida debe administrarse por infusión intravenosa continua durante 30 minutos.

Dosis de 8 mg/hora: La solución reconstituida debe administrarse por infusión intravenosa continua durante un periodo de 71.5 horas (velocidad de infusión calculada de 8 mg/hora). Véase el plazo de caducidad de la solución reconstituida en la sección “Plazo de caducidad”.

Disfunción renal: No es necesario ajustar la dosis en los pacientes con disfunción renal. Debido a experiencia limitada en la insuficiencia renal grave, tales pacientes deben tratarse con cuidado (véase la sección “Propiedades farmacocinéticas”).

Disfunción hepática: Enfermedad por reflujo gastroesofágico: No es necesario ajustar la dosis en los pacientes con disfunción hepática leve a moderada. En los pacientes con insuficiencia hepática grave, la dosis máxima de NEXIUM®, que no debe sobrepasarse, es de 20 mg (véase la sección “Propiedades farmacocinéticas”).

Úlceras hemorrágicas: No es necesario ajustar la dosis en los pacientes con disfunción hepática leve a moderada. En los pacientes con insuficiencia hepática grave, tras un bolo inicial de NEXIUM® para infusión de 80 mg, puede ser suficiente una dosis de 4 mg/hora por infusión intravenosa continua durante 71.5 horas (véase la sección “Propiedades farmacocinéticas”).

Pacientes de edad avanzada: No es necesario ajustar la dosis en los pacientes de edad avanzada.

POSOLOGÍA Y FORMA DE ADMINISTRACIÓN

Adultos

Tratamiento antisecretor gástrico cuando resulta imposible utilizar la vía oral: Los pacientes que no pueden ingerir medicamentos pueden ser tratados con 20-40 mg una vez al día por vía parenteral. Los pacientes con esofagitis por reflujo deben recibir 40 mg una vez al día. Para el tratamiento sintomático de la enfermedad por reflujo, la dosis recomendada es de 20 mg una vez al día. Para la curación de úlceras gástricas inducidas por el tratamiento con AINE, la dosis usual es de 20 mg. Para la prevención de úlceras gástricas y duodenales inducidas por el tratamiento con AINE en pacientes de alto riesgo, la dosis es de 20 mg una vez al día. Normalmente, el tratamiento intravenoso debe ser de corta duración, cambiando a la vía oral lo antes posible.

Mantenimiento de la hemostasia y prevención de recidivas hemorrágicas de úlceras gástricas o duodenales: Después del tratamiento endoscópico de hemorragias agudas de úlceras gástricas o duodenales, debe administrarse un bolo de 80 mg por infusión durante 30 minutos, seguido de una infusión intravenosa continua de 8 mg/hora durante 3 días (72 horas). El tratamiento por vía parenteral debe ir seguido de un tratamiento supresor de acidez con comprimidos NEXIUM® de 40 mg una vez al día durante 4 semanas (véase la información de prescripción de los comprimidos gastro-resistentes NEXIUM®).

Niños y adolescentes de 1 mes-17 años de edad: El tratamiento con NEXIUM® IV se puede administrar como parte de un periodo de tratamiento completo para ERGE. Cuando sea posible o apropiado el tratamiento oral, se debe descontinuar el tratamiento con NEXIUM® IV y continuar por vía oral.

En la siguiente Tabla se proveen las recomendaciones de dosificación.

SOBREDOSIS: Hasta la fecha es muy limitada la experiencia acerca de sobredosis deliberadas. Los síntomas que se describieron con la ingestión de una dosis oral de 280 mg fueron síntomas gastrointestinales y debilidad. Dosis orales únicas de 80 mg de esomeprazol y dosis intravenosas de 308 mg de esomeprazol en 24 horas no produjeron efectos anormales. No se conoce un antídoto específico. El esomeprazol se une considerablemente a las proteínas plasmáticas, por lo que no puede eliminarse fácilmente por diálisis. Como en cualquier caso de sobredosis, el tratamiento debe ser sintomático, acompañado de medidas complementarias.

PRESENTACIÓN: NEXIUM® IV 40 mg. Polvo para solución inyectable/infusión. (Reg. San. INVIMA 2015M-0003835-R1).

Venta con fórmula médica. Mantener fuera del alcance de los niños.

Texto basado en: CDS Diciembre de 2012

Fecha de preparación de la versión: Mayo 2015

Fuente: Doc ID-002260513. Versión 6.0

IPP Clave: 1-2015 (2)

NEXIUM® es una marca registrada del grupo AstraZeneca.

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AstraZeneca AB, Södertälje, Suecia

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