COMPOSICIÓN CUALITATIVA Y CUANTITATIVA: NOLVADEX®-D contiene 30.4 mg de citrato de tamoxifeno, Farmacopea Europea (equivalentes a 20 mg de tamoxifeno).

INDICACIONES TERAPÉUTICAS: Carcinoma de glándula mamaria hormono-dependiente.

FORMA FARMACÉUTICA: Comprimidos.

PROPIEDADES FARMACOCINÉTICAS: Tras la administración oral, NOLVADEX®-D se absorbe rápidamente, alcanzando concentraciones séricas máximas en un plazo de 4 a 7 horas. Después de cuatro semanas de tratamiento con 40 mg al día se alcanzan concentraciones estables (alrededor de 300 ng/ml). El medicamento se une considerablemente a la albúmina sérica (> 99%). Se metaboliza mediante hidroxilación, desmetilación y conjugación, y produce varios metabolitos que poseen un perfil farmacológico similar al del compuesto original, contribuyendo así al efecto terapéutico. Se excreta principalmente por las heces y se ha calculado que el medicamento en sí tiene una vida media de eliminación de aproximadamente siete días, mientras que la del N-desmetiltamoxifeno, que es el principal metabolito circulante, es de 14 días.

En un estudio que incluyó niñas de 2 a 10 años con síndrome de McCune-Albright (SMA) tratadas con 20 mg de tamoxifeno una vez al día durante un periodo de hasta 12 meses, la depuración disminuyó y la exposición (ABC) aumentó en función de la edad con respecto a las mujeres adultas (valores hasta un 50% más elevados en las pacientes más jóvenes).

Información preclínica sobre la seguridad importante para el médico: El tamoxifeno no mostró propiedades mutagénicas en una serie de ensayos de mutagénesis in vitro e in vivo. El tamoxifeno fue genotóxico en algunos ensayos in vitro y en ensayos de genotoxicidad in vivo realizados en roedores. En los estudios a largo plazo se señalaron tumores gonadales en ratones y tumores hepáticos en ratas que recibieron el tamoxifeno, aunque no se ha establecido la importancia clínica de estos hallazgos.

Ya se dispone de una vasta experiencia clínica sobre el tamoxifeno. El prospecto de envase contiene información útil para el médico.

Lista de excipientes

• Croscarmelosa sódica, Ph. Eur.

• Gelatina, Ph. Eur.

• Lactosa, Ph. Eur.

• Macrogol 300, Ph. Eur.

• Estearato de magnesio, Ph. Eur.

• Almidón de maíz, Ph. Eur.

• Hipromelosa (hidroxipropilmetilcelulosa o metilhidroxipropilcelulosa), Ph. Eur.

• Dióxido de titanio, Ph. Eur. (E171)

Incompatibilidades: No se conoce ninguna.

Plazo de caducidad: Consulte la fecha de caducidad en el blíster y en la caja de cartón.

Precauciones especiales de conservación: No conservar a más de 30 °C. Conservar en el envase original.

Tamaño del envase: El tamaño del envase está indicado en la caja.

Instrucciones de uso, manipulación y desecho: Siga las instrucciones del médico.

PROPIEDADES FARMACODINÁMICAS: NOLVADEX®-D (tamoxifeno) es un medicamento no esteroide derivado del trifeniletileno que ejerce un complejo espectro de efectos farmacológicos antagonistas y agonistas de los estrógenos en distintos tejidos. En las pacientes con cáncer de mama, el tamoxifeno actúa principalmente como un antiestrógeno a nivel del tumor, impidiendo la unión del estrógeno al receptor correspondiente. En el contexto clínico, se reconoce que el tamoxifeno también produce reducciones del orden del 10% al 20% de las concentraciones sanguíneas de colesterol total y de lipoproteínas de baja densidad en las mujeres postmenopáusicas. El tamoxifeno no afecta la densidad mineral ósea.

Se realizó un estudio no controlado en un grupo heterogéneo de 28 niñas de 2 a 10 años con síndrome de McCune-Albright (SMA) tratadas con 20 mg una vez al día durante un periodo de hasta 12 meses. Entre las pacientes que presentaban sangrado vaginal durante el periodo previo al estudio, el sangrado desapareció en el 62% (13 de 21 pacientes) durante 6 meses y en el 33% (7 de 21 pacientes) durante todo el estudio. El volumen uterino medio aumentó después de 6 meses de tratamiento y se duplicó al final de este estudio de un año. Si bien este hallazgo concuerda con las propiedades farmacodinámicas del tamoxifeno, no se ha establecido una relación de causa y efecto (véase “Advertencias y precauciones especiales de uso”). No se dispone de datos sobre la seguridad a largo plazo en niños. En particular, no se han estudiado los efectos a largo plazo del tamoxifeno en el crecimiento, la pubertad y el desarrollo en general.

CONTRAINDICACIONES: Embarazo supuesto o diagnosticado. Hipersensibilidad al medicamento, desórdenes en la coagulación, leucopenia.

Embarazo: NOLVADEX®-D no debe administrarse durante el embarazo. Las pacientes premenopáusicas deben ser objeto de un examen detallado antes del tratamiento a fin de descartar un posible embarazo (véase también “Embarazo y lactancia”).

NOLVADEX®-D no debe administrarse a pacientes que han mostrado hipersensibilidad al producto o a cualquiera de sus ingredientes.

EMBARAZO Y LACTANCIA

Embarazo: NOLVADEX®-D no debe administrarse durante el embarazo. Se han observado unos cuantos casos de abortos espontáneos, defectos congénitos y muertes fetales después del tratamiento de mujeres con NOLVADEX®-D, aunque no se ha establecido la relación de causa y efecto.

Los estudios de toxicología reproductiva en ratas, conejos y monos no han mostrado un potencial teratógeno.

En modelos de desarrollo del aparato reproductor fetal en roedores, el tratamiento con el tamoxifeno se acompañó de alteraciones similares a las provocadas por el estradiol, el etinilestradiol, el clomifeno y el dietilstilbestrol (DES). Aunque se desconoce la importancia clínica de estas alteraciones, algunas de ellas, en particular la adenosis vaginal, son similares a las observadas en mujeres jóvenes expuestas al DES in utero y que presentan un riesgo de 1 en 1000 de desarrollar un carcinoma de las células claras de la vagina o del cuello uterino. Solo pocas mujeres embarazadas han sido expuestas al tamoxifeno. No se ha señalado que tal exposición provoque posteriormente adenosis vaginal o carcinoma de las células claras de la vagina o del cuello uterino en mujeres jóvenes expuestas al tamoxifeno in utero.

Debe aconsejarse a las mujeres que no se embaracen mientras toman NOLVADEX®-D y, si tienen una actividad sexual, que utilicen métodos anticonceptivos de barrera u otros métodos no hormonales. Las pacientes premenopáusicas deben examinarse cuidadosamente antes del tratamiento para descartar un posible embarazo. Si llegaran a embarazarse mientras están tomando NOLVADEX®-D o en los dos meses siguientes a la suspensión del tratamiento, las mujeres deben recibir información sobre los posibles riesgos para el feto.

Lactancia: No se sabe si NOLVADEX®-D se secreta en la leche materna, por lo que el medicamento no se recomienda durante la lactancia. La decisión de suspender la lactancia o la administración de NOLVADEX®-D depende de la importancia del medicamento para la madre.

EFECTOS EN LA CAPACIDAD PARA CONDUCIR O UTILIZAR MÁQUINAS: Es improbable que NOLVADEX®-D afecte la capacidad de los pacientes para conducir u operar maquinaria. Sin embargo, se ha informado sobre casos de fatiga con el uso de NOLVADEX®-D y deben tomarse las medidas de seguridad adecuadas al conducir u operar maquinaria mientras los síntomas persistan.

REACCIONES ADVERSAS: Los efectos secundarios pueden clasificarse en dos grandes categorías: Por un lado, los efectos debidos a la acción farmacológica del medicamento tales como bochornos, sangrado vaginal, secreción vaginal, prurito vulvar y exacerbación del tumor y, por otro lado, efectos secundarios más generales tales como intolerancia gastrointestinal, cefalea, aturdimiento y, ocasionalmente, retención de líquidos y alopecia.

Cuando dichos efectos secundarios son graves, es posible controlarlos reduciendo simplemente la dosis (hasta un mínimo de 20 mg al día) sin perder el control de la enfermedad. Si no se obtiene una respuesta, puede ser necesario suspender el tratamiento.

Se han observado erupciones cutáneas (incluyendo casos raros de eritema multiforme, síndrome de Stevens-Johnson, vasculitis cutánea y pénfigo), así como reacciones de hipersensibilidad frecuentes que pueden incluir edema angioneurótico.

Se han notificado casos poco frecuentes de pacientes con metástasis óseas que han desarrollado hipercalcemia al principio del tratamiento.

Se ha señalado que el recuento de plaquetas disminuye en pacientes que toman el tamoxifeno para el tratamiento del cáncer de mama, generalmente hasta 80000-90000 por mm3, pero a veces menos.

Se han descrito casos de trastornos visuales en pacientes tratadas con NOLVADEX®-D, incluyendo casos raros de alteraciones de la córnea y casos frecuentes de retinopatía. Se han notificado frecuentemente cataratas en asociación con NOLVADEX®-D.

Se han notificado casos de neuropatía óptica y de neuritis óptica en pacientes tratadas con el tamoxifeno y, en un pequeño número de ellos, se ha señalado ceguera.

Se han notificado casos frecuentes de trastornos sensoriales (como parestesia y disgeusia) en pacientes tratadas con NOLVADEX.

Se han señalado fibromas uterinos, endometriosis y otras alteraciones del endometrio tales como hiperplasia y pólipos.

Se han observado raramente quistes ováricos en mujeres tratadas con NOLVADEX®-D. Se han observado casos raros de pólipos vaginales en pacientes tratadas con NOLVADEX®-D.

Se ha observado leucopenia después de la administración de NOLVADEX®-D, a veces acompañada de anemia y/o trombocitopenia. Se han notificado casos raros de neutropenia, que a veces puede llegar a ser grave, así como casos raros de agranulocitosis.

Existen pruebas de que ocurren frecuentemente accidentes cerebrovasculares isquémicos y acontecimientos tromboembólicos, incluidas trombosis de las venas profundas, trombosis microvasculares y embolias pulmonares, durante el tratamiento con NOLVADEX®-D (véanse “Contraindicaciones”, “Advertencias y precauciones especiales de uso” e “Interacciones con otros medicamentos y otras formas de interacción”). Cuando NOLVADEX®-D se utiliza en combinación con medicamentos citotóxicos, aumenta el riesgo de acontecimientos tromboembólicos.

Se han notificado frecuentemente calambres en las piernas y mialgia en las pacientes tratadas con NOLVADEX®-D.

Se han notificado casos poco frecuentes de neumonitis intersticial.

NOLVADEX®-D se ha asociado con cambios de las concentraciones de enzimas hepáticas y con distintas anomalías hepáticas más graves, e incluso mortales en algunos casos, tales como esteatosis hepática, colestasis, hepatitis, insuficiencia hepática, cirrosis y lesiones hepatocelulares (incluida necrosis hepática).

Frecuentemente, la utilización de NOLVADEX®-D puede acompañarse de una elevación de las concentraciones séricas de triglicéridos, en algunos casos con pancreatitis.

Se han notificado, en asociación con el tratamiento con NOLVADEX®-D, casos poco frecuentes de cáncer de endometrio y casos raros de sarcoma uterino (principalmente tumores malignos mixtos del conducto de Müller).

Se han observado casos muy raros de lupus eritematoso cutáneo en pacientes tratadas con NOLVADEX®-D.

Se han observado casos muy raros de porfiria cutánea tardía en pacientes tratadas con NOLVADEX®-D.

Se ha informado sobre casos de fatiga muy comunes en pacientes tratados con NOLVADEX®-D.

Se han observado casos muy raros de radiodermitis en pacientes tratados con NOLVADEX.

INTERACCIONES CON OTROS MEDICAMENTOS Y OTRAS FORMAS DE INTERACCIÓN: Cuando NOLVADEX®-D se emplea en combinación con anticoagulantes cumarínicos, puede aumentar significativamente el efecto anticoagulante. Si se empieza un régimen de administración concomitante de esta naturaleza, se recomienda vigilar cuidadosamente a la paciente.

Cuando NOLVADEX®-D se utiliza en combinación con medicamentos citotóxicos para el tratamiento del cáncer de mama, aumenta el riesgo de acontecimientos tromboembólicos (véanse “Advertencias y precauciones especiales de uso” y “Reacciones adversas”). Debido al aumento del riesgo de TEV, en estas pacientes debe considerarse una profilaxis antitrombótica durante el periodo de quimioterapia concomitante.

El uso del tamoxifeno asociado a un tratamiento adyuvante con un inhibidor de la aromatasa no ha mostrado una mayor eficacia que la monoterapia con el tamoxifeno.

Ya que NOLVADEX®-D es metabolizado por la enzima 3A4 del citocromo P450, se necesita precaución al administrarlo en forma concomitante con medicamentos que inducen esta enzima, como la rifampicina, porque podrían disminuir las concentraciones de tamoxifeno. Se desconoce la importancia de esta observación en la práctica clínica.

En la literatura científica se ha señalado una interacción farmacocinética con los inhibidores de la CYP2D6, que consiste en una disminución de la concentración plasmática de un metabolito activo del tamoxifeno, el 4-hidroxi-N-desmetiltamoxifeno (endoxifeno). Se ha notificado una disminución de la eficacia del tamoxifeno tras su coadministración con ciertos antidepresivos de la familia de los inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina (ISRS) (por ejemplo, paroxetina)”.

ADVERTENCIAS Y PRECAUCIONES ESPECIALES DE USO: En una cierta proporción de mujeres premenopáusicas que reciben NOLVADEX®-D para el tratamiento del cáncer de mama, se produce una supresión de la menstruación.

Se ha señalado, en asociación con el tratamiento con NOLVADEX®-D, un aumento de la incidencia de alteraciones del endometrio que incluyen hiperplasia, pólipos, cáncer y sarcoma uterino (principalmente tumores malignos mixtos del conducto de Müller). Aunque se desconoce el mecanismo subyacente, podría relacionarse con el efecto estrogénico de NOLVADEX®-D. Las pacientes que reciben o hayan recibido previamente NOLVADEX®-D y que señalen síntomas ginecológicos anormales, en particular sangrado vaginal, o que presenten irregularidades menstruales, secreción vaginal y síntomas como dolor o presión pélvicos, deben examinarse lo más pronto posible.

En los estudios clínicos se han señalado varios tumores secundarios, en lugares diferentes del endometrio y de la mama contralateral, después del tratamiento del cáncer de mama con el tamoxifeno. No se ha establecido una relación de causa y efecto y sigue siendo incierta la importancia clínica de estas observaciones.

En caso de reconstrucción microquirúrgica diferida de mama, NOLVADEX puede aumentar el riesgo de complicaciones microvasculares de los colgajos.

Tromboembolia venosa (TEV)

• Se ha demostrado que el riesgo de TEV aumenta de 2 a 3 veces en mujeres sanas tratadas con el tamoxifeno (véase “Reacciones adversas”).

• Los médicos deben recoger cuidadosamente los antecedentes personales y familiares de TEV de la paciente. Si éstos indican un riesgo protrombótico, deben investigarse los factores trombofílicos de la paciente. Si los resultados de los exámenes son positivos, la paciente deberá recibir información sobre su riesgo trombótico. La decisión de utilizar el tamoxifeno en estos casos debe basarse en el riesgo global para la paciente. En pacientes seleccionadas podría justificarse el uso del tamoxifeno junto con un tratamiento anticoagulante profiláctico (véase “Interacciones con otros medicamentos y otras formas de interacción”).

• La obesidad grave, la edad avanzada y todos los demás factores de riesgo de TEV aumentan el riesgo de TEV. Los riesgos y beneficios deben considerarse detenidamente en todas las pacientes antes de iniciar el tratamiento con el tamoxifeno. Este riesgo también aumenta si la paciente recibe una quimioterapia concomitante (véase “Interacciones con otros medicamentos y otras formas de interacción”). Un tratamiento anticoagulante profiláctico a largo plazo podría justificarse en algunas pacientes con múltiples factores de riesgo de TEV.

• Cirugía e inmovilidad: El tamoxifeno debe interrumpirse únicamente si el riesgo de trombosis inducida por el tamoxifeno supera claramente los riesgos asociados con la interrupción del tratamiento. Deben instaurarse medidas profilácticas adecuadas contra la trombosis en todas las pacientes, que deben incluir el uso de medias de compresión graduada durante el periodo de hospitalización, la ambulación precoz de ser posible, y un tratamiento anticoagulante.

• Si la paciente presenta TEV, interrumpir inmediatamente el tamoxifeno e iniciar medidas antitrombóticas adecuadas. La decisión de reanudar el tratamiento con el tamoxifeno depende del riesgo global para la paciente. En pacientes seleccionadas podría justificarse la continuación del tamoxifeno junto con un tratamiento anticoagulante profiláctico.

• Debe informarse a todas las pacientes que consulten inmediatamente a su médico si notan algún síntoma de TEV.

• En un estudio no controlado que incluyó 28 niñas de 2 a 10 años con síndrome de McCune-Albright (SMA) tratadas con 20 mg una vez al día durante un periodo de hasta 12 meses, el volumen uterino medio aumentó después de 6 meses de tratamiento y se duplicó al final de este estudio de un año. Si bien este hallazgo concuerda con las propiedades farmacodinámicas del tamoxifeno, no se ha establecido una relación de causa y efecto (véase “Propiedades farmacodinámicas”).

POSOLOGÍA Y FORMA DE ADMINISTRACIÓN

Vía de administración: Oral.

Adultos (incluyendo pacientes de edad avanzada): La dosis recomendada es de 20 a 40 mg al día, administrada en una o dos tomas al día.

Niños: No se recomienda el uso de NOLVADEX®-D en niños ya que no se han establecido su seguridad y su eficacia (véanse “Propiedades farmacodinámicas” y “Propiedades farmacocinéticas”).

SOBREDOSIS: Teóricamente, una sobredosis debería acentuar los efectos farmacológicos mencionados anteriormente. Las observaciones hechas en animales revelan que una sobredosis masiva (de 100 a 200 veces la dosis diaria recomendada) puede producir efectos estrogénicos.

Algunos informes publicados en la literatura indican que la administración de dosis de NOLVADEX®-D que equivalen a varias veces la dosis normal puede conducir a una prolongación del intervalo QT en el electrocardiograma.

No existe un antídoto específico para los casos de sobredosis, por lo que el tratamiento debe ser sintomático.

PRESENTACIÓN: NOLVADEX®-D 20 mg. Comprimidos. (Reg. San. INVIMA 2006M-005742-R1).

Fecha de revisión del texto: 10 de Febrero de 2015

NOLVADEX® es una marca registrada del grupo AstraZeneca.

© AstraZeneca 2001-2015

AstraZeneca UK Limited, Macclesfield, Cheshire, Reino Unido.

IPP Clave: 2-2015(2)

Fecha de preparación de la versión: Junio 2015

Fuente: Doc ID-002078023. Versión 5.0.

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