COMPOSICIÓN: Cada TABLETA contiene Clobazam 10 mg. Cada Tableta contiene Clobazam 20 mg.

INDICACIONES: Ansiolítico, útil en el tratamiento de epilepsia con manifestaciones mioclónicas.

PROPIEDADES:

Mecanismo de acción: El Clobazam es una 1,5-benzodiacepina que se caracteriza por una marcada acción ansiolítica y anticonvulsivante. El Clobazam actúa como depresor del SNC dependiendo de la concentración produciendo todos los niveles de depresión del SNC desde sedación leve hasta hipnosis y coma. Aunque el mecanismo de acción preciso de las benzodiacepinas no ha sido completamente establecido, ellas aumentan o facilitan la acción GABA (ácido gamma-amino butírico) uniéndose preferencialmente a receptor GABA tipo A en el cual actúan como agonistas, el receptor GABA es un complejo supramolecular acoplado a canales de cloro, la acción de las benzodiacepinas produce apertura de dichos canales con el aumento de las concentraciones intraneuronal de dicho ión, con el cual se produce hiperpolarización inhibiéndose el estímulo neuronal con disminución de la excitación neuronal. Las benzodiacepinas incrementan la frecuencia de apertura de estos canales; hay también evidencia que las benzodiacepinas actúan sobre receptores independientes de GABA. La hiperpolarización, la cual es aumentada por las benzodiacepinas, reduce la habilidad de la neurona para despolarizarse sobre el umbral requerido para generar un potencial de acción. Así el umbral convulsivo es disminuido. Las benzodiacepinas reprimen la propagación de la actividad convulsiva producida por el foco epiléptico en la corteza, en el tálamo y en la estructura límbica, pero no anula por completo la descarga anormal del foco.

FARMACOCINÉTICA:

Absorción: (oral): Las benzodiacepinas son bien absorbidas a través del tracto gastrointestinal, usualmente entre 1 a 2 horas. Cuando se administra Clobazam con comidas o sin comidas se reduce la absorción en aproximadamente 1 hora, pero no afecta la absorción total. La ingesta concomitante de alcohol puede incrementar la biodisponibilidad del Clobazam en un 50%. Distribución: Clobazam es lipofílico y se distribuye rápidamente a través del cuerpo. Después de una dosis oral única, el inicio de la acción depende en gran medida de la tasa de absorción. Después de varias dosis, los efectos dependerán en parte de la tasa y la magnitud de la acumulación de drogas, que a su vez se relacionan con la vida media de eliminación y limpieza. La duración de los efectos clínicos de las benzodiacepinas no siempre es predecible por la eliminación de la vida media. En las benzodiacepinas de vida media corta a intermedia la acumulación es mínima y las concentraciones en estado de equilibrio son alcanzadas en pocos días de iniciado la terapia. Tras la finalización del tratamiento, las concentraciones plasmáticas disminuye a niveles subterapéuticos en 24 horas y tienden a 0 en 4 días a menos. Biotransformación: El Clobazam se metaboliza rápidamente y en un alto grado en el hígado. El metabolismo de Clobazam se realiza principalmente por desmetilación hepática a N-desmetilclobazam (N-CLB) mediado por el CYP3A4 y en menor alcance por el CYP2C19. N-CLB es un metabolito activo y el metabolito principal circulante encontrado en plasma humano. La exposición plasmática del N-CLB es mayor que la de los compuestos originales. CYP2C19 es un metabolizador lento que hace que los niveles plasmáticos de N-CLB sean de 3 a 8 veces mayores respecto a metabolizadores rápidos. N-CLB experimenta una biotransformación posterior en el hígado para formar el 4-hidroxi-N-desmetilclobazam, mediado principalmente por el CYP2C19. Los metabolizadores CYP2C19 lentos muestran una concentración plasmática de N-CLB 5 veces mayor que los metabolizadores rápidos. El Clobazam es un inhibidor débil del CYP2D6. Eliminación: La vida media de eliminación del Clobazam es 18 horas y para su principal metabolito N-CLB es de 36 a 46 horas.

CONTRAINDICACIONES: Hipersensibilidad a las benzodiacepinas. Depresión del sistema nervioso central preexistente o coma, insuficiencia pulmonar, hepática o renal, miastenia grave, no debe administrarse concomitantemente con alcohol, antihistamínicos, analgésicos generales, otros hipnóticos o sedantes, neurolépticos y analgésicos opioides, embarazo y lactancia. Puede producir somnolencia, por lo tanto se deben evitar actividades que requieran ánimo vigilante. Adminístrese con precaución en pacientes con glaucoma. Producto de uso delicado que sólo debe ser administrado bajo estricta vigilancia médica. Usar con cuidado en pacientes intolerantes a la lactosa.

REACCIONES ADVERSAS:

Trastornos del sistema nervioso: Clobazam podría causar sedación, dando lugar a cansancio y adormecimiento, especialmente al inicio del tratamiento y cuando se utilizan dosis altas. Podría suceder enlentecimiento del tiempo de reacción, somnolencia, incapacidad de emocionarse, confusión, dolor de cabeza, vértigo, debilidad muscular, ataxia, o temblor fino distal. También podría suceder enlentecimiento o dificultad de articular palabras (trastornos de la articulación), inestabilidad de la marcha y de otras funciones motoras, pérdida de la libido. Estas reacciones se producen especialmente en el tratamiento con dosis altas o a largo plazo, y son reversibles. Tras el uso prolongado de benzodiacepinas, en casos muy raros y en especial en pacientes de edad avanzada, podría producirse alteración de la consciencia, en ocasiones combinada con trastornos respiratorios; estos efectos a veces persisten durante un período considerable. Puede desarrollarse una amnesia anterógrada incluso si las benzodiacepinas son utilizadas a dosis terapéuticas, pero especialmente a niveles de dosis altas. Los efectos amnésicos pueden asociarse a conductas inadecuadas. Trastornos psiquiátricos: Especialmente en pacientes de edad avanzada y niños, podría ocurrir reacciones paradójicas, tales como intranquilidad, dificultad para conciliar el sueño o mantenerlo, irritabilidad, estados agudos de agitación, ansiedad, agresividad, delirio, ataques de ira, pesadillas, alucinaciones, reacciones psicóticas, tendencias suicidas o espasmos musculares frecuentes. Si ocurrieran tales reacciones, el tratamiento con Clobazam debe discontinuarse. La utilización de benzodiacepinas puede desenmascarar una depresión pre-existente. Podría desarrollarse tolerancia y dependencia, especialmente durante el uso prolongado. Trastornos oculares: Trastornos visuales (diplopía, nistagmos). Estas reacciones suceden particularmente con dosis altas o en tratamientos a largo plazo, siendo reversibles. Trastornos respiratorios, torácicos y mediastínicos: Clobazam podría causar depresión respiratoria, especialmente si se administra a dosis altas. Por tanto, la insuficiencia respiratoria podría suceder o empeorar especialmente en pacientes con función respiratoria comprometida preexistente (por ej., en pacientes con asma bronquial) o daño cerebral. Trastornos gastrointestinales: Boca seca, estreñimiento, disminución del apetito, nauseas. Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo: En casos muy raros, podría desarrollarse reacciones cutáneas, tales como rash cutáneo o urticaria. Síndrome de Stevens-Johnson. Necrólisis epidérmica tóxica. Trastornos del metabolismo y de la nutrición: Aumento de peso. Esta reacción sucede especialmente con dosis altas o en tratamientos a largo plazo, y es reversible. Dependencia: Las benzodiacepinas, incluyendo Clobazam, podrían conducir a dependencia física y psicológica. El riesgo de dependencia aumenta con la dosis y la duración del tratamiento; Sin embargo, el riesgo está presente incluso con la ingesta diaria de Clobazam en períodos de sólo unas pocas semanas, y aplica no sólo al posible abuso con dosis particularmente alta sino también en el intervalo de dosis terapéutica. El riesgo de dependencia aumenta en pacientes con un historial de alcoholismo o abuso de drogas. Debe valorarse el beneficio terapéutico frente al riesgo de dependencia durante el uso prolongado. La supresión de las benzodiacepinas, especialmente si sucede de forma brusca, podría dar lugar a fenómenos de rebote o a síndrome de retirada. También podría suceder un síndrome de retirada cuando se cambia de forma brusca de una benzodiacepina con una mayor duración de acción (por ejemplo, Clobazam) a una con una menor duración de acción.

INTERACCIONES:

Alcohol: Cuando se administra el producto en combinación con alcohol, este puede aumentar la biodisponibilidad de Clobazam alrededor de un 50% y por tanto producir un aumento de los efectos de Clobazam. Medicamentos depresores del sistema nervioso central: Se puede producir una potenciación del efecto depresor sobre el SNC al administrar concomitantemente antipsicóticos, hipnóticos o analgésicos narcóticos, ansiolíticos, ciertos agentes antidepresivos, anticonvulsivantes, anestésicos, antihistamínicos sedantes u otros sedantes. También es necesario prestar especial precaución cuando se administra Clobazam en casos de intoxicación, con tales sustancias o con litio. Anticonvulsivantes: Si el Clobazam se administra simultáneamente con anticonvulsivantes en el tratamiento de la epilepsia, deberá ajustarse su dosis bajo supervisión médica periódica (monitorización electroencefalográfica), ya que podrían producirse interacciones con la medicación anticonvulsivante básica del paciente. En los pacientes en tratamiento concomitante con ácido valproico, podría producirse un aumento de grado leve a moderado en las concentraciones plasmáticas de ácido valproico. También pueden elevarse los niveles plasmáticos de fenitoína si el paciente recibe tratamiento concomitante con Clobazam. En la medida de lo posible, en la administración concomitante de estos productos se recomienda la monitorización de los niveles hemáticos del ácido valproico o de la fenitoína. La carbamazepina y la fenitoína pueden provocar un incremento de la conversión metabólica del Clobazam a su metabolito activo N-desmetilclobazam. El estiripentol aumenta los niveles plasmáticos de clobazam y de su metabolito activo N-desmetilclobazam, por inhibición del CYP3A y CYP2C1. Se recomienda la monitorización de los niveles plasmáticos, antes del inicio con estiripentol, y una vez que se ha alcanzado la concentración en estado de equilibrio, es decir, 2 semanas después aproximadamente. Analgésicos narcóticos: Si se usa Clobazam concomitantemente con analgésicos narcóticos, podría aumentar la sensación de euforia; esto podría producir un aumento de la dependencia psicológica. Relajantes musculares: La administración Clobazam puede aumentar los efectos de los relajantes musculares y del óxido nitroso. Las isoenzimas CYP3A, están implicados en el metabolismo de diferentes benzodiacepinas entre ellas diazepam, y Clobazam. El uso concomitante con medicamentos que inhiben las isoenzimas CYP3A, debe realizarse con precaución, y la reducción de la dosis de benzodiacepinas debe ser considerado. El uso simultáneo preanestésicos utilizados en la cirugía puede potenciar los efectos hipotensores de las benzodiacepinas; puede ser necesario el ajustes de la dosis. Pacientes que reciben Clobazam y recibe simultáneamente mecamilamina o trimetafán utilizados en la cirugía puede potenciar la respuesta hipotensora, con un mayor riesgo de hipotensión grave, shock y colapso cardiovascular durante la cirugía. Zidovudina: El uso concomitante con benzodiacepinas, pueden, en teoría, inhibir competitivamente la glucuronidación hepática y disminuir el aclaramiento de zidovudina, aumentando la toxicidad de la zidovudina. Levodopa: El uso concomitante con benzodiacepinas pueden disminuir los efectos terapéuticos de la levodopa. Combinaciones que contengan cualquiera de estos medicamentos: Cimetidina, Anticonceptivos orales que contienen estrógeno, diltiazem, disulfiram, eritromicina, fluoxetina, fluvoxamina, jugo de toronja, nefazodona, Propoxifeno, Ranitidina, Verapamilo; dependiendo de la cantidad presente, también puede interactuar con este medicamento.

PRECAUCIONES: Se recomienda que los pacientes se abstengan de beber alcohol durante el tratamiento con Clobazam (aumento del riesgo de sedación y de otros efectos adversos). Podría producirse amnesia anterógrada cuando se utilizan las benzodiacepinas en el intervalo normal de dosis, pero especialmente a nivel de dosis altas. El tratamiento con benzodiacepinas puede provocar el desarrollo de dependencia física y psíquica. El riesgo de dependencia se incrementa con la dosis y duración del tratamiento y es también mayor en pacientes con antecedentes de consumo de drogas de abuso o alcohol. Cuando se retiran las benzodiacepinas, especialmente si sucede de forma brusca, podría producirse un fenómeno de rebote o un síndrome de retirada. El fenómeno de rebote se caracteriza por una recurrencia de forma acentuada de los síntomas que originariamente condujeron al tratamiento con Clobazam (por ej., ansiedad, convulsiones). Esto podría estar acompañado por otras reacciones, incluyendo cambios de humor, ansiedad o trastornos del sueño e intranquilidad. En los síntomas de retirada podrían incluir dolor de cabeza, trastornos del sueño, aumento del sueño, ansiedad extrema, intranquilidad, confusión, y excitabilidad, falta de realización, despersonalización, alucinaciones, y psicosis sintomática (por ej., delirio por retirada), hormigueo y calambres en las extremidades, dolor muscular, temblor, sudoración, náuseas, vómitos, hiperacusia, hipersensibilidad a la luz, sonidos y contacto físico, así como convulsiones epilépticas. También podría suceder un síndrome de retirada cuando se cambia de forma abrupta de una benzodiacepina de larga duración de acción (por ejemplo, Clobazam) a una de corta duración de acción. La duración del tratamiento debe ser la más corta posible. No debe exceder las 8 a 12 semanas, incluyendo el tiempo necesario para proceder a la retirada gradual de la medicación. Nunca debe prolongarse el tratamiento sin una reevaluación de la situación del paciente. Puede ser útil informar al paciente al comienzo del tratamiento que este es de duración limitada y explicarle de forma precisa cómo disminuir la dosis progresivamente. Además, es importante que el paciente sea consciente de la posibilidad de aparición de un fenómeno de rebote, lo que disminuirá su ansiedad ante los síntomas que pueden aparecer al suprimir la medicación. Las benzodiacepinas pueden producir reacciones tales como, intranquilidad, agitación, irritabilidad, agresividad, delirios, ataques de ira, pesadillas, alucinaciones, psicosis, comportamiento inadecuado y otros efectos adversos sobre la conducta. En caso de que esto ocurriera, se deberá suspender el tratamiento. Estas reacciones son más frecuentes en niños y pacientes de edad avanzada. Clobazam podría causar depresión respiratoria, especialmente si se administra a dosis altas. Por tanto, en pacientes con insuficiencia respiratoria crónica o aguda, debe monitorizarse la función respiratoria, y podría ser necesaria una reducción de dosis. En pacientes con insuficiencia renal o hepática, la sensibilidad a Clobazam y la susceptibilidad a efectos adversos están incrementados, y podría ser necesario una reducción de dosis. En tratamientos a largo plazo, la función renal y hepática de controlarse regularmente. El Clobazam puede provocar debilidad muscular. Por tanto, en los pacientes con debilidad muscular preexistente o con ataxia espinal o cerebelosa, se precisará un control especial y puede ser necesaria la reducción de la dosis. En los pacientes de edad avanzada, debido al aumento de sensibilidad a efectos adversos como somnolencia, vértigo, debilidad muscular, aumento del riesgo de caída que podría resultar en heridas graves. Se recomienda una reducción de la dosis. Las benzodiacepinas no están recomendadas para el tratamiento de primera línea de la enfermedad psicótica o esquizofrenia. En pacientes con depresión o con ansiedad asociada a depresión, Clobazam debe únicamente usarse en conjunto con el tratamiento concomitante adecuado. Las benzodiacepinas no deben usarse solas para el tratamiento de la ansiedad asociada a la depresión (riesgo de suicidio). Antes del tratamiento de los estados de ansiedad asociados con inestabilidad emocional, primero debe determinarse si el paciente sufre un trastorno depresivo que requiera un tratamiento adyuvante o un tratamiento diferente. Las benzodiacepinas no deben administrarse a niños a no ser que sea estrictamente necesario. Clobazam no debe ser administrado a niños menores de tres años, salvo casos excepcionales, como tratamiento anticonvulsivante, cuando este resulte imprescindible; la duración del tratamiento debe ser la mínima posible. La depresión prolongada del SNC puede ser producida en el neonato a causa de la inhabilidad para la biotransformación de las benzodiacepinas a metabolitos inactivos. Los pacientes geriátricos son usualmente más sensibles a los efectos del SNC de las benzodiacepinas. Por esto se recomienda que la dosis sea limitada a la dosis efectiva más baja e ir incrementando gradualmente, si es necesario, o disminuir ante la posibilidad de desarrollar ataxia, mareos o sobresedación, los cuales pueden llevar a caídas u otros accidentes. Un estudio retrospectivo de casos y controles mostró que los pacientes ancianos que reciben benzodiacepinas de acción prolongada sufren más caídas y fracturas relacionadas con las caídas que los que reciben benzodiacepinas de corta acción. Sin embargo ambos grupos tuvieron un incremento del riesgo de estas secuelas en comparación con el grupo de pacientes ancianos quienes no recibieron benzodiacepinas o quienes recibieron otros sedantes-hipnóticos de corta acción. La vida media de las benzodiacepinas puede ser más largo en ancianos que en pacientes jóvenes. Este medicamento contiene lactosa. Los pacientes con intolerancia hereditaria a galactosa o malabsorción de glucosa o galactosa no deben tomar este medicamento.

DOSIFICACIÓN: En general, la dosis diaria debería ser tan baja como sea posible y la duración del tratamiento tan corta como sea posible. Los pacientes con alteración de la función renal o hepática, tienen incremento en la respuesta al medicamento, con una mayor susceptibilidad a presentar efectos adversos, por lo que deben recomendarse dosis bajas al inicio del tratamiento, con incrementos graduales, bajo observación cuidadosa. Las tabletas de Clobazam deben ser deglutidas enteras, sin masticar, con una cantidad suficiente de agua.

Ansiedad: Adultos y adolescentes mayores de 15 años: La dosis usual es de 20 mg al día. Si es necesario, la dosis podría incrementarse, sin sobrepasar los 30 mg diarios. Ancianos y niños entre 3 a 15 años: Puede observarse un incremento en la respuesta al producto, acompañado de mayor susceptibilidad a presentar efectos adversos, en los ancianos y niños, requiriendo dosis bajas iniciales, con incrementos graduales, bajo observación cuidadosa. Una dosis de mantenimiento de 10-15 mg de Clobazam al día, es frecuentemente suficiente en ancianos; así como una dosis de 5-10 mg de Clobazam al día, en niños y adolescentes, entre 3-15 años, es usualmente suficiente. Duración del tratamiento: Debe ser tan corta como sea posible. El paciente deberá ser revaluado en períodos no mayores a 4 semanas, para definir la necesidad de continuar el tratamiento, especialmente cuando se encuentra libre de síntomas. Generalmente, la duración del tratamiento no debería exceder 8-12 semanas, incluyendo la fase de ajuste. La extensión más allá de estos límites, no debería hacerse sin una revaluación. Los períodos prolongados de uso deben evitarse, ya que pueden llevar a dependencia. Ajuste de dosis secundario: Después de la mejoría de los síntomas, la dosis puede ser reducida. Momento de administración de la dosis: Si la dosis se distribuye a lo largo del día, se recomienda que la mayor porción se tome en la tarde. Descontinuación del tratamiento: No se recomienda suspender abruptamente el uso de Clobazam, luego de un tratamiento prolongado. El medicamento debe reducirse gradualmente, bajo supervisión médica; de otra manera, puede presentarse un síndrome de abstinencia. Epilepsia en combinación con uno o más anticonvulsivantes: Adultos y adolescentes mayores de 15 años: Se recomienda que la administración inicie a dosis pequeñas (5-15 mg diarios), aumentando la dosis gradualmente, en caso de ser necesario, hasta un máximo de 80 mg diarios. Niños entre 3 a 15 años: Se recomienda una dosis inicial de 5 mg diarios. Una dosis de mantenimiento entre 0.3 a 1.0 mg/kg/día, es usualmente suficiente. Momento de administración de la dosis: Si la dosis se distribuye a lo largo del día, se recomienda que la mayor porción se tome en la tarde. Duración del tratamiento: El paciente deberá ser revaluado en períodos no mayores a 4 semanas, para definir la necesidad de continuar el tratamiento. Descontinuación del tratamiento: No se recomienda suspender abruptamente el uso de Clobazam, luego de un tratamiento prolongado. El medicamento debe reducirse gradualmente, bajo supervisión médica; de otra manera, puede presentarse un síndrome de abstinencia o reaparición de las convulsiones.

SOBREDOSIFICACIÓN: Al igual que ocurre con otras benzodiacepinas, la sobredosis no representa una amenaza vital a no ser que su administración se combine con otros depresores centrales (incluyendo alcohol). Sin embargo, las muertes han ocurrido después de la sobredosis de solo benzodiacepinas. Además, cuando las benzodiacepinas son usadas concomitantemente con el alcohol, las muertes se han producido a concentraciones plasmáticas de benzodiacepinas y alcohol, inferiores a las que habitualmente son asociadas con la muerte por sobredosis con cada fármaco por separado. El manejo clínico de la sobredosis de cualquier medicamento, siempre debe tener en cuenta la posibilidad de que el paciente haya ingerido múltiples productos. Tras una sobredosis de benzodiacepinas, debe inducirse el vómito (antes de una hora) si el paciente conserva la conciencia o realizarse un lavado gástrico con un tubo endotraqueal para prevenir la bronco-aspiración del vómito si está inconsciente. Si el vaciado gástrico no aporta ninguna ventaja, deberá administrarse carbón activado para reducir la absorción. Deberá prestarse especial atención a las funciones respiratoria y cardiovascular si el paciente requiere ingreso en una unidad de cuidados intensivos. La sobredosis con benzodiacepinas, incluyendo Clobazam, se manifiesta generalmente por distintos grados de depresión del sistema nervioso central, asociado con somnolencia, confusión y letargia, posiblemente progresando a ataxia, depresión respiratoria, hipotensión y, raramente, coma. El riesgo de muerte aumenta en casos de intoxicación combinada con otros depresores del sistema nervioso central. Los líquidos intravenosos pueden ser administrados para promover la diuresis. Como antídoto, puede usarse el flumazenil, un antagonista del receptor de benzodiacepinas, para revertir los efectos sedantes. Los pacientes deben ser monitoreados para el retorno de la sedación después de la administración de flumazenil. El flumazenil puede precipitar convulsiones, especialmente en pacientes que han estado usando largas terapias de benzodiacepinas o que han usado concomitantemente un antidepresivo cíclico. Debido al riesgo de inducción de convulsiones, uso de flumazenil no está recomendado en pacientes epilépticos que han recibido tratamiento con benzodiacepinas. Se debe administrar oxígeno, si se deprime la respiración. La hipotensión puede ser controlada, en caso necesario, mediante la administración intravenosa de vasopresores como la dopamina, la noradrenalina, o metaraminol.

PRESENTACIÓN: OBAX® 10 mg: Caja por 2 blíster de aluminio/PVC/ PVDC azul por 20 tabletas. (Reg. San. INVIMA 2012M-0013385). OBAX® 20 mg: Caja por 20 tabletas en blíster de PVC/PVDC azul por 2 blíster de 10 tabletas. (Reg. San. INVIMA 2012M-0013386).

HUMAX PHARMACEUTICAL, S. A.

CONSERVACIÓN: Almacenar a temperatura no mayor a 30 °C.