COMPOSICIÓN:

Blíster Aluminio/Aluminio (PA/ALUMINIO/PVC).

PLAVIX® 75 mg, caja por 4, 14 y 28 tabletas. Muestra médica por 2 y 14 tabletas (Reg. San. No. INVIMA 2008 M-011829 R-1).

PLAVIX® 300 mg, caja por 4, 30 y 100 tabletas. Muestra médica por 1 y 2 tabletas (Reg. San. No. INVIMA 2008M-0008621).

CCDS V20

SANOFI-AVENTIS DE COLOMBIA S. A.

Transversal 23 No. 97-73, Pisos 8 y 9

Teléfono: 6214400, Fax: 7444237

Bogotá, D.C., Colombia

COMPOSICIÓN CUALITATIVA Y CUANTITATIVA: Cada COMPRIMIDO Recubierto de PLAVIX® 300 mg contiene: Clopidogrel base 300 mg (equivalente a 391,5 mg de sulfato hidrogenado de Clopidogrel o bisulfato de Clopidogrel).

Excipientes: c.s.

Cada COMPRIMIDO Recubierto de PLAVIX® 75 mg contiene: Clopidogrel base 75 mg (equivalente a 97,875 mg de sulfato hidrogenado de clopidogrel o bisulfato de clopidogrel).

Excipientes: c.s.

INDICACIONES TERAPÉUTICAS: Antiagregante plaquetario.

Código ATC: B01AC04

PLAVIX® está indicado en adultos para la prevención de los eventos aterotrombóticos en:

• Infarto de miocardio reciente, accidente cerebrovascular reciente o enfermedad vascular periférica establecida: En pacientes con historia de infarto de miocardio (IM) reciente, Accidente Cerebrovascular (ACV) reciente o Enfermedad Vascular Periférica (EVP) establecida, clopidogrel ha demostrado reducir la tasa del criterio combinado de valoración de nuevo ACV isquémico (fatal o no-fatal), nuevo IM (fatal o no-fatal) y otras causas de muerte vascular.

• Síndrome coronario agudo

— En pacientes con síndrome coronario agudo sin elevación del segmento ST (angina inestable / Infarto de miocardio [IM] sin onda Q) incluyendo los pacientes que son manejados médicamente y aquellos que deben ser son manejados mediante sometidos a intervención coronaria percutánea (con o sin Stents) o puentes aortocoronarios, clopidogrel ha demostrado disminuir la tasa del criterio combinado de valoración de muerte cardiovascular, IM o ACV, así como la tasa del criterio combinado de valoración de muerte cardiovascular, IM, ACV o isquemia refractaria.

— En pacientes con infarto agudo de miocardio con elevación del segmento ST, clopidogrel ha demostrado reducir la tasa general de muerte y la tasa del criterio combinado de valoración de muerte, re-infarto o ACV.

• Clopidogrel está indicado en adultos para la prevención de eventos aterotrombóticos y tromboembólicas en:

— Fibrilación auricular

En pacientes adultos con fibrilación auricular que tiene al menos un factor de riesgo para eventos vasculares, que no son elegibles para el tratamiento con antagonistas de la Vitamina K (AVK) y que tienen un índice de hemorragia bajo, clopidogrel en combinación con AAS está indicado para la prevención de eventos aterotrombóticos y tromboembólicos, incluyendo accidente cerebrovascular.

En pacientes con fibrilación auricular (FA) y con un incremento del riesgo de sufrir eventos vasculares, quienes pueden usar terapia con antagonistas de la vitamina K (AVK), los AVK han demostrado un mejor beneficio clínico que el Ácido Acetil Salicílico (AAS) solo o la combinación de clopidogrel y AAS para la reducción de accidente cerebrovascular.

En pacientes con fibrilación auricular quienes tienen al menos un factor de riesgo de sufrir eventos vasculares y quienes no pueden ser tratados con AVK (Ej.: Riesgo específico de sangrado, imposibilidad de cumplir con el monitoreo del INR según criterio médico, o en los que el uso de AVK es inapropiado), clopidogrel está indicado en combinación con AAS para la prevención de eventos aterotrombóticos y tromboembólicos, incluyendo el accidente cerebrovascular. Clopidogrel en combinación con AAS ha demostrado reducir la tasa de eventos del criterio de evaluación compuesto por accidente cerebrovascular, infarto de miocardio, eventos embólicos sistémicos fuera del sistema nervioso central, o muerte vascular sobre todo a expensas de la disminución de los eventos cerebrovasculares. (ver Farmacodinamia).

INFORMACIÓN FARMACÉUTICA

Lista de excipientes

— Manitol.

— Celulosa Microcristalina (bajo contenido de agua 90 um).

— Macrogol 6000.

— Hidroxipropilcelulosa de baja sustitución.

— Aceite Hidrogenado de Castor.

Revestimiento

— Polvo para suspensión de revestimiento (tipo Opadry 32k14834)**

— Cera de Carnauba.

— Solvente de revestimiento eliminado durante la fabricación:

- Agua Purificada

- Masa de la película de revestimiento del comprimido.

PROPIEDADES FARMACOCINÉTICAS

Absorción: Después de dosis únicas o repetidas de 75 mg/día, clopidogrel se absorbe rápidamente. Los niveles plasmáticos pico promedio de clopidogrel sin cambios (aproximadamente 2,2 - 2,5 ng/mL después de una dosis oral única de 75 mg) se alcanzan aproximadamente después de 45 mg de la administración. La absorción es de al menos el 50% tomando en cuenta la excreción urinaria de los metabolitos de clopidogrel.

Distribución: Clopidogrel y el principal metabolito (inactivo) circulante se unen reversiblemente in vitro a las proteínas plasmáticas humanas (98% y 94%, respectivamente). La unión no es saturable in vitro hasta una concentración de 100 mg/L.

Metabolismo: Clopidogrel es metabolizado extensamente en el hígado. Tanto in vitro como in vivo, clopidogrel es metabolizado de acuerdo a dos vías metabólicas principales: Una mediada por esterasas y que da lugar a su derivado ácido carboxílico inactivo (85% de los metabolitos circulantes), y una mediada por múltiples citocromos P450. Clopidogrel es metabolizado primero a un metabolito intermedio 2-oxo-clopidogrel. El metabolismo subsiguiente del metabolito intermedio 2-oxo-clopidogrel resulta en la formación del metabolito activo, un derivado tiol del clopidogrel. El metabolito activo es formado principalmente por CYP2C19 y contribuyen otras enzimas CYP, incluidas CYP1A2, CYP2B6 y CYP3A4.

El metabolito tiol activo, el cual ha sido aislado in vitro, se une rápida e irreversiblemente a receptores plaquetarios, inhibiendo así la agregación plaquetaria.

La Cmáx del metabolito activo es dos veces mayor después de una dosis única de carga de 300 mg de clopidogrel así como después de una dosis de mantenimiento de 75 mg/día por 4 días. La concentración máxima ocurre aproximadamente de 30 a 60 minutos después de la dosis.

Eliminación: Después de una dosis oral de clopidogrel marcado con C14 en hombres, aproximadamente el 50% fue excretado en la orina y aproximadamente 46% en las heces en el intervalo de 120 horas posteriores a la administración. Después de una dosis oral única de 75 mg, clopidogrel tuvo una vida media de aproximadamente 6 horas. La vida media de eliminación del principal metabolito (inactivo) circulante fue de 8 horas después de una dosis única o repetida.

Farmacogenética: El CYP2C19 está involucrado tanto en la formación del metabolito activo como del metabolito intermedio 2-oxo-clopidogrel. La farmacocinética del metabolito activo del clopidogrel y los efectos antiplaquetarios, medidos mediante ensayos de agregación plaquetaria ex vivo, difieren dependiendo del genotipo del CYP2C19. El alelo CYP2C19*1 corresponde a un metabolismo totalmente funcional, mientras que los alelos CYP2C19*2 y CYP2C19*3 corresponden a un metabolismo no funcional. Los alelos CYP2C19*2 y CYP2C19*3 representan la mayor parte de alelos con función reducida en blancos (85%) y metabolizadores lentos asiáticos (99%). Otros alelos asociados con ausencia o reducción del metabolismo, son menos frecuentes e incluyen, pero no están limitados a, el CYP2C19*4, *5, *6, *7 y *8. Un paciente metabolizador lento presentará pérdida de la función de dos alelos tal como se mencionó arriba. Las frecuencias publicadas para el genotipo de los metabolizadores lentos CYP2C19 son aproximadamente 2% para blancos, 4% para negros y 14% para chinos. Existen exámenes disponibles para determinar el genotipo CYP2C19.

Un estudio cruzado en 40 sujetos sanos, asignados de a 10 a un grupo de metabolizadores CYP2C19 (ultrarrápido, rápido, intermedio y lento) evaluó la farmacocinética y la respuesta antiagregante utilizando 300 mg seguidos por 75 mg/día y 600 mg seguidos por 150 mg/día, cada uno por un total de 5 días (estado estable). No se observaron diferencias substanciales en la exposición al metabolito activo ni al promedio de inhibición de la agregación plaquetaria (IPA) entre los grupos ultrarrápido, rápido ni intermedio. En metabolizadores lentos la exposición al metabolito activo se disminuyó en un 63 - 71% en comparación con los metabolizadores rápidos. Después del esquema de dosificación de 300 mg/75 mg la respuesta antiplaquetaria se disminuyó en el metabolizador lento en un promedio de IAP (5 µM ADP) de 24% (24 horas) y 37% (Día 5) en comparación con IAP de 39% (24 horas) y 58% (Día 5) en los metabolizadores rápidos y un 37% (24 horas) y 60% (Día 5) en los metabolizadores intermedios. Cuando los metabolizadores lentos recibieron un esquema de dosificación de 600 mg/150 mg, la exposición al metabolito activo fue mayor que con el esquema de dosificación de 300 mg/75 mg. Adicionalmente, IAP fue 32% (24 horas) y 61% (Día 5), lo cual fue mayor a los metabolizadores lentos que recibieron el esquema de dosificación de 300 mg/75 mg y fue similar al otros grupos de metabolizadores que recibieron el esquema de 300 mg/75 mg. Un esquema de dosificación apropiado para esta población de pacientes no ha sido establecido por los resultados de estudios clínicos.

Consistentemente con los resultados arriba mencionados, en un metanálisis que incluyó 6 estudios y 335 sujetos tratados con clopidogrel en estado estable, demostró que la exposición al metabolito activo disminuyó en un 28% en los metabolizadores intermedios y un 72% en metabolizadores lentos, en tanto que la inhibición de la agregación plaquetaria (5µMADP) se disminuyó con diferencias en IAP de 5.9% y 21.4%, respectivamente, cuando se comparó con los metabolizadores rápidos.

La influencia del genotipo CYP2C19 en los resultados clínicos de pacientes tratados con clopidogrel no ha sido evaluada en estudios clínicos controlados, prospectivos y aleatorizados. Sin embargo, existen análisis retrospectivos para evaluar este efecto en pacientes tratados con clopidogrel, de los cuales existen resultados de genotipificación: CURE (n=2721), CHARISMA (n=2428), CLARITY-TIMI 28 (n=227), TRITON-TIMI 38 (n=1477), y ACTIVE-A (n=601), así como también estudios de cohorte publicados.

En TRITON-TIMI 38 y en 3 de los estudios de cohorte (Collet, Sibbing, Giusti) el grupo combinado de pacientes metabolizadores intermedios o lentos, tuvo una mayor tasa de eventos cardiovasculares (muerte, infarto de miocardio y accidente cerebrovascular) o trombosis del stent en comparación con los metabolizadores rápidos.

En el estudio CHARISMA y en un estudio de cohorte (Simón), se observó un incremento en la tasa de eventos cardiovasculares únicamente en metabolizadores lentos en comparación con metabolizadores rápidos.

En CURE, CLARITY, ACTIVE-A y uno de los estudios de cohorte (Trenk), no se observó un incremento en la tasa de eventos basado en el perfil del metabolizador.

Para ninguno de los análisis se calculó adecuadamente el tamaño de la muestra para detectar diferencias en los resultados en metabolizadores lentos.

FARMACODINÁMIA: Clopidogrel es un profármaco, uno de sus metabolitos es un inhibidor de la agregación plaquetaria. Clopidogrel tiene que ser metabolizado por las enzimas CYP450 para dar lugar al metabolito activo que inhibe la agregación plaquetaria. El metabolito activo de clopidogrel inhibe selectivamente la unión del difosfato de adenosina (ADP) a su receptor plaquetario P2Y12 y su consiguiente activación mediada por ADP del complejo de glicoproteína GPIIb/IIIa, inhibiendo de este modo la agregación plaquetaria. Debido a la unión irreversible, las plaquetas expuestas son afectadas por el resto de sus vidas (aproximadamente 7 - 10 días) y la recuperación de la función plaquetaria normal ocurre a una tasa consistente con el recambio plaquetario. La agregación plaquetaria inducida por agonistas diferentes al ADP es inhibida también debido al bloqueo de la amplificación de la activación plaquetaria por el ADP liberado.

Puesto que el metabolito activo es sintetizado por las enzimas CYP450, algunas de las cuales son polimórficas o sujetas a inhibición por otros medicamentos, no todos los pacientes tendrán una adecuada inhibición plaquetaria.

Las dosis repetidas de 75 mg/día de PLAVIX® inhiben la agregación plaquetaria inducida por el ADP desde el primer día; ésta aumenta progresivamente y alcanza un estado estable entre los días 3 y 7. En el estado estable, el nivel promedio de inhibición observado con una dosis de 75 mg/día de PLAVIX® fue entre 40% y 60%. La agregación plaquetaria y el tiempo de sangría regresan gradualmente a los valores basales después de que se abandona el tratamiento, en un promedio aproximado de 5 días.

CONTRAINDICACIONES

— Hipersensibilidad al principio activo o a cualquier componente de la fórmula.

— Sangrado patológico activo, tal como úlcera péptica o hemorragia intracraneal.

— Insuficiencia hepática grave.

EMBARAZO Y LACTANCIA

Embarazo: Se han realizado estudios de reproducción en ratas en dosis de hasta 500 mg/kg al día, y en conejos en dosis de hasta 300 mg/kg al día, y no se ha demostrado evidencia de disminución de la fertilidad o daño para el feto, debidos a clopidogrel. No se dispone, sin embargo, de estudios adecuados y bien controlados en mujeres embarazadas. Puesto que los estudios de reproducción en animales no siempre son predictivos de la respuesta en humanos, este medicamento no debe usarse durante el embarazo, a menos que, en opinión del médico, exista una clara necesidad.

Lactancia: Estudios en ratas han mostrado que clopidogrel y/o sus metabolitos se excretan en la leche. Se desconoce si este compuesto se excreta en la leche humana. Debido a que muchos fármacos se excretan en la leche humana y al potencial de reacciones adversas graves en lactantes, debe tomarse la decisión de descontinuar la lactancia o descontinuar la droga, teniendo en consideración la importancia del medicamento para la madre lactante.

EFECTO SOBRE LA HABILIDAD DE CONDUCIR Y EL USO DE MÁQUINAS: No se observó deterioro de la habilidad para conducir o del rendimiento psicomotor, luego de la administración de clopidogrel.

EFECTOS INDESEABLES: La seguridad de clopidogrel se evaluó en más de 44.000 pacientes, incluyendo más de 12.000 pacientes tratados durante un año o más. En el estudio CAPRIE, una dosis de clopidogrel 75 mg/día fue bien tolerado, en comparación con ácido acetilsalicílico (AAS) 325 mg/día. La tolerabilidad general de clopidogrel en este estudio fue similar a la de AAS, independientemente de la edad, el género o la raza. Los eventos adversos clínicamente relevantes observados en los estudios CAPRIE, CURE, CLARITY, COMMIT y ACTIVE A se mencionan a continuación.

Trastornos hemorrágicos: En el estudio CAPRIE, la incidencia general de sangrado fue similar tanto con clopidogrel como con AAS (9,3%). La incidencia de casos severos fue de 1,4% y de 1,6%, en los grupos clopidogrel y AAS, respectivamente.

En pacientes que recibieron clopidogrel, la tasa de sangrado gastrointestinal fue de 2% y requirieron hospitalización 0,7%. En pacientes que recibieron AAS, las correspondientes tasas fueron de 2,7% y 1,1% respectivamente.

La incidencia general de otros trastornos hemorrágicos fue mayor en el grupo clopidogrel (7,3%), en comparación con AAS (6,5%). Sin embargo, la incidencia de eventos severos fue similar en ambos grupos de tratamiento (0,6% vs. a 0,4%). Los eventos más frecuentemente reportados fueron púrpura / moretones y epistaxis. Otros eventos reportados con menor frecuencia fueron hematoma, hematuria y hemorragia ocular (principalmente de la conjuntiva).

La incidencia de sangrado intracraneal fue de 0,4% con clopidogrel, en comparación con 0,5% con AAS.

En el estudio CURE, hubo un incremento de hemorragia mayor y menor entre el grupo clopidogrel + AAS, en comparación con el grupo placebo + AAS (la tasa de eventos fue de 3,7% frente a 2,7% de hemorragia mayor y de 5,1% vs. 2,4% de hemorragia menor, respectivamente). Los principales lugares anatómicos de hemorragia mayor incluyeron aparato gastrointestinal y sitios de punción arterial.

El incremento en sangrado potencialmente fatal en el grupo clopidogrel + AAS, en comparación con el grupo placebo + AAS, no fue estadísticamente significativo (2,2% vs. 1,8%). Entre los dos grupos no hubo diferencia en la tasa de hemorragia fatal (0,2% en ambos grupos). La tasa de sangrado mayor no potencialmente fatal fue significativamente mayor en el grupo clopidogrel + AAS, en comparación con el grupo placebo + AAS (1,6% vs. 1%), y la incidencia de hemorragia intracraneal fue 0.1% en ambos grupos.

La tasa de sangrado mayor en el grupo clopidogrel + AAS fue dependiente de la dosis de AAS (< 100 mg: 2,6%; 100-200 mg: 3,5%; > 200 mg: 4,9%). Otro tanto ocurrió con la tasa de sangrado mayor en el grupo placebo + AAS (< 100 mg: 2,0%; 100-200 mg: 2,3%; > 200 mg: 4,0%).

No se presentó exceso de sangrado mayor dentro de los siete días siguientes a cirugía de injerto coronario en pacientes que suspendieron la terapia más de cinco días antes de la cirugía (4,4%, clopidogrel + AAS frente a 5,3%, placebo + AAS). En pacientes que permanecieron bajo terapia dentro de los cinco días siguientes a cirugía de injerto coronario, la tasa de eventos fue de 9,6% con clopidogrel + AAS y de 6,3% con placebo + AAS.

En el estudio CLARITY, la incidencia de sangrado mayor (definido como hemorragia intracraneal o hemorragia asociada a descenso de la hemoglobina > 5 g/dL) fue similar entre los grupos (1,3% vs. 1,1% en los grupos clopidogrel + AAS y placebo + AAS, respectivamente). Esto fue consistente a lo largo de los subgrupos de pacientes definidos por las características basales, y el tipo fibrinolíticos o terapia con heparina. La incidencia de hemorragia fatal (0,8% vs. 0,6% en los grupos clopidogrel + AAS y placebo + AAS, respectivamente) y hemorragia intracraneal (0,5% s. 0,7%, respectivamente) fue baja y similar en ambos grupos.

La tasa global de hemorragia mayor no-cerebral o de hemorragia cerebral en COMMIT fue baja y similar en ambos grupos.

En ACTIVE-A la tasa de sangrado mayor fue más elevada que en el grupo de clopidogrel + AAS (6,7% vs. 4,3%). El sangrado mayor fue sobretodo de origen extracraneal en ambos grupos (5,3% en clopidogrel+ AAS vs. 3,5% en placebo + AAS), principalmente en el tracto gastrointestinal (3,5% vs. 1,8%). Hubo un exceso de sangrado intracraneal en el grupo de clopidogrel + AAS en comparación con el grupo de placebo + AAS (1,4% vs. 0,8% respectivamente). No hubo diferencia estadísticamente significativa en las tasas de sangrado fatal (1,1% vs. 0,7%) y accidente cerebrovascular (0,8% y 0,6% respectivamente).

Hematológicos: En el estudio CAPRIE se observó neutropenia severa (< 450 neutrófilos/mm3) en 4 pacientes (0,04%) con clopidogrel y en 2 pacientes (0,02%) con AAS.

Dos de los 9.599 pacientes que recibieron clopidogrel y ninguno de los 9.586 pacientes que recibieron AAS, tuvieron un recuento de neutrófilos de cero. Aunque el riesgo de mielotoxicidad con clopidogrel parece ser bastante bajo, debe considerarse esta posibilidad cuando un paciente que recibe clopidogrel presenta fiebre u otros signos de infección.

Se presentó un caso de anemia aplásica en el grupo de tratamiento con clopidogrel.

La incidencia de trombocitopenia severa (< 80.000 plaquetas/mm3) fue de 0,2% con clopidogrel y de 0,1% con AAS. Se han reportado muy raros casos de recuento de plaquetas = 30.000 plaquetas/mm3.

En el estudio CURE y CLARITY el número de pacientes con trombocitopenia o con neutropenia fue similar en ambos grupos.

Otros efectos adversos clínicamente relevantes observados en los estudios CAPRIE, CURE, CLARITY,COMMIT y ACTIVE A se presentan a continuación.

Cuando aplique, se utilizará la siguiente evaluación de frecuencia CIOMS: Muy común = 10%; Común = 1 y <10%; Poco común = 0.1 y < 1%; Rara vez = 0.01 y < 0.1%; Muy rara vez < 0.01% desconocida (no puede ser estimada en base a los datos disponibles).

• Trastornos del sistema nervioso central y periférico:

— Poco común: Cefalea, mareos, parestesias.

— Rara vez: Vértigo.

• Trastornos del sistema gastrointestinal

— Común: Dispepsia, dolor abdominal, diarrea.

— Poco común: Náuseas, gastritis, flatulencia, estreñimiento, vómito, úlcera gástrica, úlcera duodenal.

• Trastornos de las plaquetas, la coagulación y hemorragias

— Poco común: Prolongación del tiempo de sangrado, disminución de las plaquetas.

• Trastornos de la piel y sus apéndices

— Poco común: Rash (erupción cutánea), prurito.

• Trastornos de los glóbulos blancos y el Sistema Retículo Endotelial (SER)

— Poco común: Leucopenia, disminución de los neutrófilos, eosinofilia.

INCOMPATIBILIDADES: No son relevantes.

INTERACCIONES MEDICAMENTOSAS Y OTRAS FORMAS DE INTERACCIÓN

Medicamentos asociados con riesgo de sangrado: Existe un mayor riesgo de sangrado debido al potencial efecto aditivo. La administración concomitante de medicamentos asociados con riesgo de sangrado debe realizarse con precaución.

Trombolíticos: La seguridad de la administración concomitante de clopidogrel, trombolíticos y heparina se evaluó en pacientes con infarto agudo de miocardio. La incidencia de sangrado clínicamente significativo fue similar a la observada cuando trombolíticos y heparina fueron administrados con ácido acetilsalicílico.

Inhibidores de la glicoproteína IIb/IIIa: Puesto que es posible una interacción farmacodinámica entre clopidogrel e inhibidores de la glicoproteína IIb/IIIa, su uso concomitante debe hacerse con precaución.

Anticoagulantes inyectables: En un estudio clínico realizado en sujetos sanos, clopidogrel no requirió modificación de la dosis de heparina ni alteró el efecto de heparina sobre la coagulación. La coadministración de heparina no tuvo efecto sobre la inhibición de la agregación plaquetaria inducida por clopidogrel. Ya que es posible una interacción farmacodinámica entre clopidogrel y heparina, su uso concomitante debe hacerse con precaución.

Anticoagulantes orales: A causa del incremento del riesgo de sangrado, la administración concomitante de warfarina y clopidogrel debe hacerse con precaución.

Ácido acetilsalicílico: El ácido acetilsalicílico no modifica la inhibición mediada por clopidogrel de la agregación plaquetaria inducida por ADP, pero clopidogrel potencia el efecto del ácido acetilsalicílico sobre la agregación plaquetaria inducida por colágeno. Sin embargo, la administración concomitante de 500 mg de ácido acetilsalicílico, dos veces al día, durante un día, no aumentó en forma significativa la prolongación del tiempo de sangría inducida por la toma de clopidogrel. Como es posible una interacción farmacodinámica entre clopidogrel y ácido acetilsalicílico, su uso concomitante debe hacerse con precaución, aunque, clopidogrel y AAS (75-325 mg, una vez al día) se han administrado conjuntamente hasta por un año.

Antiinflamatorios no esteroides (AINE): En un estudio clínico realizado en voluntarios sanos, la administración concomitante de clopidogrel y naproxeno incrementó la pérdida de sangre oculta por el tracto gastrointestinal. Sin embargo, debido a la falta de estudios de interacción con otros AINE, no está claro en la actualidad si existe un aumento del riesgo de sangrado gastrointestinal con todos los AINE. En consecuencia, AINE y clopidogrel deben administrarse con precaución.

Inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina (ISRS): Dado que los ISRS afectan la activación plaquetaria y aumentan el riesgo de sangrado, la administración concomitante de ISRS con clopidogrel debe realizarse con precaución.

Otras terapias concomitantes: Puesto que clopidogrel es metabolizado a su metabolito activo, en parte, por el CYP2C19, es de esperar que el uso de medicamentos que inhiban la actividad de esta enzima de lugar a una reducción de los niveles del metabolito activo del clopidogrel. La relevancia clínica de esta interacción es incierta. Se debe desaconsejar el empleo concomitante de medicamentos que inhiban de manera moderada o potente la vía CYP2C19 (Ej. Omeprazol), (ver sección Advertencias especiales y precauciones especiales de uso y sección Farmacocinética, Farmacogenética). Si un inhibidor de la bomba de protones va a utilizarse con clopidogrel concomitantemente, considere usar el que menos actividad inhibitoria tenga sobre la vía CYP2C19 tal como pantoprazol.

Inhibidores de la bomba de protones (IBP): En un estudio clínico cruzado, clopidogrel (300 mg dosis de carga seguido por 75 mg día) solo y con omeprazol (80 mg al mismo tiempo que clopidogrel) fueron administrados por 5 días. La exposición al metabolito activo de clopidogrel disminuyó en un 45% (día 1) y en un 40% (día 5) cuando clopidogrel y omeprazol fueron administrados concomitantemente. El promedio de la Inhibición de la Agregación Plaquetaria (IAP) con 5 µM ADP fue disminuida en un 39% (24h) y en un 21% (día 5) cuando clopidogrel y omeprazol fueron administrados concomitantemente.

En un segundo estudio de interacción con omeprazol 80 mg administrado 12 horas después del esquema estándar de clopidogrel los resultados fueron similares, indicando que administrar clopidogrel y omeprazol en diferentes momentos no previene su interacción que parece ser dada por el efecto inhibitorio de omeprazol sobre la CYP2C19.

En un tercer estudio de interacción con omeprazol 80 mg administrados con un régimen de dosis más alta de clopidogrel (dosis de carga de 600 mg seguida de 150 mg/día), se observó un grado de interacción similar al observado en los otros estudios de interacción omeprazol. Sin embargo, la formación de su metabolito activo y la agregación plaquetaria se encontraban en el mismo nivel que el clopidogrel administrado solo en el régimen de dosis estándar.

En un estudio clínico cruzado, en sujetos sanos, fue administrado clopidogrel (300 mg dosis de carga, seguido de 75 mg día) solo o con pantoprazol (80 mg al mismo tiempo que clopidogrel) por 5 días. La exposición al metabolito activo de clopidogrel disminuyó en un 20% (día 1) y 14% (día 5) cuando clopidogrel y pantoprazol fueron administrados concomitantemente. El promedio de la Inhibición de la Agregación Plaquetaria (IAP) disminuyó en un 15% (24h) y en un 11% (al día 5) cuando clopidogrel y pantoprazol fueron administrados concomitantemente. Estos resultados indican que clopidogrel puede ser administrado con pantoprazol.

El estudio CURRENT comparó 2 esquemas de dosificación de clopidogrel (600 mg dosis de carga, seguidos de 150 mg día por 6 días, seguidos de 75 mg día hasta el día 30 vs. 300 mg dosis de carga, seguidos por 75 mg al día hasta el día 30). Un sub análisis (n=18.432) correlacionó el uso de IBP (principalmente omeprazol y pantoprazol) al momento de la aleatorización y del alta hospitalaria y demostró que no hubo interacciones entre clopidogrel y el uso de los IBP para el criterio de evaluación primaria (muerte cardiovascular, IAM o ACV) o cualquiera de los criterios de evaluación secundaria incluida la trombosis del stent.

Se han adelantado diversos estudios clínicos con clopidogrel y otras medicaciones concomitantes para investigar el potencial de interacciones farmacodinámicas y farmacocinéticas.

No se observaron interacciones farmacodinámicas clínicamente significativas cuando clopidogrel se coadministró con atenolol, nifedipina, o ambos, atenolol y nifedipina. Por otra parte, la actividad farmacodinámica de clopidogrel no se influyó en forma significativa con la coadministración de fenobarbital, o estrógenos.

La farmacocinética de digoxina o teofilina no se modificó con la coadministración de clopidogrel. Los antiácidos no modificaron el volumen de absorción de clopidogrel.

Aunque la administración de clopidogrel 75 mg/día no modificó la farmacocinética de la S-warfarina (un substrato de la CYP2C9) o el INR en pacientes en terapia a largo plazo con warfarina, la coadministración de clopidogrel con warfarina incrementa el riesgo de sangrado por los efectos independientes de cada uno sobre la hemostasis. Sin embargo, a altas concentraciones in Vitro, clopidogrel inhibe la CYP2C9.

Es improbable que clopidogrel pueda interferir con el metabolismo de medicamentos como fenitoína y AINE, que son metabolizados por el citocromo P450 2C9. Los datos del estudio CAPRIE indican que fenitoína y tolbutamida pueden coadministrarse en forma segura con clopidogrel.

Medicamentos sustrato CYP2C8: Se ha demostrado que Clopidogrel aumenta la exposición a repaglinida en voluntarios sanos. Los estudios in vitro han mostrado que el incremento de la exposición a la repaglinida es debido a la inhibición de CYP2C8 causada por el metabolito glucurónido de clopidogrel.

Debido al riesgo de aumento de las concentraciones plasmáticas, la administración concomitante de clopidogrel con medicamentos que se metabolizan principalmente por CYP2C8 (ejemplo repaglinida, paclitaxel) debe realizarse con precaución.

Además de los anteriores estudios de interacciones específicas, los pacientes incluidos en dos amplios estudios clínicos (CAPRIE y CURE) recibieron una variedad de medicaciones concomitantes, incluyendo diuréticos, betabloqueadores, inhibidores de la enzima convertidora de angiotensina, antagonistas del calcio, reductores del colesterol, inhibidores de la GPIIb/IIIa, vasodilatadores coronarios, antidiabéticos, antiepilépticos y terapia de reemplazo hormonal, sin evidencia de interacciones adversas clínicamente significativas.

ADVERTENCIAS ESPECIALES Y PRECAUCIONES ESPECIALES DE USO

Desórdenes de sangrado y hematológicos: Debido al riesgo de sangrado, así como a efectos hematológicos indeseables, debe practicarse con rapidez determinación del recuento celular sanguíneo y/u otros exámenes pertinentes, cuando quiera que se sospeche que tales síntomas clínicos emergen durante el tratamiento en curso (véase Efectos indeseables). Por el incremento del riesgo de sangrado, la administración concomitante de warfarina con clopidogrel debe ser tomado con precaución.

Como con otros compuestos antiplaquetarios, clopidogrel debe usarse con precaución en pacientes que podrían estar en riesgo inminente de sangrado a causa de trauma, cirugía u otras condiciones patológicas, y en pacientes que están recibiendo tratamiento con ácido acetil salicílico, heparinas, inhibidores de la glicoproteína IIb/IIIa, antiinflamatorios no esteroideos (AINEs), o Inhibidores selectivos de la recaptación de la serotonina. Si un paciente está programado para cirugía electiva y no se desean efectos antiplaquetarios, debe descontinuarse clopidogrel 5 a 7 días antes de la cirugía.

Clopidogrel prolonga el tiempo de sangría y debe ser usado con precaución en pacientes que tengan lesiones con tendencia al sangrado (particularmente gastrointestinal o intraocular). Medicamentos que puedan inducir a lesiones gastrointestinales (tales como el AAS y los medicamentos antiinflamatorios no esteroideos) deben ser utilizados con precaución en pacientes que estén tomando clopidogrel.

Se debe informar a los pacientes que cuando están tomando clopidogrel, solo o en combinación con AAS, un sangrado puede tomar más tiempo del usual en detenerse y que ellos deben reportar cualquier sangrado inusual (sitio y duración) a su médico. Los pacientes deben informar a sus médicos y odontólogos que están tomando clopidogrel antes de programar cualquier cirugía y antes de tomar cualquier otro medicamento.

Accidente cerebrovascular isquémico reciente: En pacientes con accidente isquémico transitorio reciente o Accidente cerebrovascular (ACV) quienes están en alto riesgo de sufrir eventos isquémicos recurrentes, la combinación de AAS y clopidogrel, ha demostrado un incremento de sangrado mayor. Por lo tanto, ésta combinación debe realizarse con precaución fuera de las situaciones clínicas en que la combinación ha demostrado ser beneficiosa.

• Púrpura trombótica trombocitopénica (PTT)

Se ha reportado muy rara vez púrpura trombocitopénica trombótica (PTT) luego del uso de clopidogrel, algunas veces luego de una breve exposición. Se caracteriza por trombocitopenia y anemia hemolítica microangiopática, asociada con hallazgos neurológicos, disfunción renal o fiebre. PTT es una condición potencialmente fatal, que requiere rápido tratamiento, incluyendo plasmaféresis (intercambio de plasma).

• Hemofilia adquirida

Se ha reportado hemofilia adquirida después de la utilización de clopidrogrel. En casos confirmados de prolongación aislada del tiempo parcial de tromboplastina activada (aPTT, por su sigla en inglés), con o sin sangrado, se debe considerar la posibilidad de hemofilia adquirida. Los pacientes con diagnóstico confirmado de hemofilia adquirida deben ser manejados y tratados por especialistas, y se les debe suspender el clopidogrel.

• Citocromo P450 2C19 (CYP2C19)

Farmacogenética: En pacientes que son metabolizadores lentos por la vía CYP2C19, clopidogrel a las dosis recomendadas forma menos metabolito activo de clopidogrel y tiene menos efecto sobre la función plaquetaria.

Los metabolizadores lentos con síndrome coronario agudo o que van a intervención coronaria percutánea (ICP) tratados con clopidogrel a las dosis recomendadas pueden presentar tasas de eventos cardiovasculares más altas que los pacientes con función normal de la vía CYP2C19. (ver sección Farmacocinética, farmacogenética). Existen pruebas disponibles para identificar el genotipo CYP2C19 de los pacientes. Estas pruebas pueden ser usadas como ayuda para determinar la estrategia terapéutica. Considere el uso de dosis más altas de Clopidogrel en pacientes que son metabolizadores lentos por la vía CYP2C19 (ver sección Farmacogenética y sección Posología y método de administración).

Reactividad cruzada entre tienopiridinas: Los pacientes deben ser evaluados por historia previa de hipersensibilidad a otras tienopiridinas (como ticlopidina, prasugrel) pues se ha reportado reactividad cruzada entre diferentes tienopiridinas (ver sección Efectos indeseados). Las tienopiridinas pueden causar reacciones alérgicas moderadas a severas tales como, rash, angioedema o reacciones hematológicas tales como trombocitopenia. Pacientes quienes han desarrollado reacciones alérgicas y/o hematológicas previas a una tienopiridina pueden tener un incremento en el riesgo de desarrollo de la misma u otra reacción a otra tienopiridina. Se recomienda la monitorización de la reactividad cruzada.

Insuficiencia renal: En pacientes con insuficiencia renal severa, la experiencia con clopidogrel es limitada. Por tanto, clopidogrel debe usarse con precaución en esta población de pacientes.

Insuficiencia hepática: En pacientes con enfermedad hepática moderada, quienes pueden tener diátesis hemorrágica, la experiencia con clopidogrel es limitada. Por tanto, clopidogrel debe usarse con precaución en esta población de pacientes.

Excipientes: Los pacientes con problemas hereditarios poco comunes de intolerancia a la galactosa, deficiencia de Lapp lactasa o malabsorción de glucosa-galactosa, no deberán recibir este medicamento.

POBLACIONES ESPECIALES

Niños: La seguridad y efectividad en poblaciones pediátricas no se ha establecido. Un estudio aleatorizado, controlado con placebo (CLARINET) no demostró el beneficio clínico de clopidogrel en neonatos e infantes con enfermedad cardiaca congénita cianozante con fistula arterial sistémico pulmonar paliativa. En este estudio de 906 pacientes pediátricos (neonatos e infantes) con enfermedad congénita cianozante del corazón con fistula arterial sistémico pulmonar paliativa fueron aleatorizados a recibir clopidogrel 0.2 mg/kg/día (n=467) o placebo (n=439) al tiempo con terapia de base hasta el momento de la segunda etapa de la cirugía. El tiempo promedio entre la derivación paliativa y la primera administración de la medicación del estudio fue de 20 días. Aproximadamente el 88% de los pacientes recibieron ASA concomitante (rango de 1 - 23 mg/kg/día). No hubo diferencia significativa entre los grupos en el resultado del criterio de evaluación primario compuesto por muerte, trombosis de la fistula o intervenciones cardiacas antes de 120 días de edad seguida a un evento considerado como de naturaleza trombótica (89 [19,1%] para el grupo de clopidogrel y 90 [20,5%] para el grupo de placebo. El sangrado fue la reacción adversa más frecuentemente reportado en ambos grupos: Clopidogrel y placebo; sin embargo, no hubo una diferencia significativa en la tasa de sangrado entre ambos grupos.

Ancianos: No se requiere ajuste de la dosis en los pacientes ancianos.

Compromiso hepático: No es necesario realizar ajuste de la dosis. Ver sección Advertencias especiales y precauciones especiales de uso.

Compromiso renal: No es necesario realizar ajuste de la dosis. Ver sección Advertencias especiales y precauciones especiales de uso.

POSOLOGÍA Y MODO DE ADMINISTRACIÓN

• General

IM reciente, ACV reciente o EVP establecida: Clopidogrel debe administrarse como una dosis única diaria de 75 mg.

Síndromes coronarios agudos: En pacientes con síndromes coronarios agudos sin elevación del segmento ST (angina inestable / IM sin onda Q), clopidogrel debe iniciarse con una dosis de carga única de 300 mg y continuar luego con una dosis diaria de 75 mg. Debe iniciarse y continuarse con Ácido Acetil Salicílico (AAS) (75 mg hasta 325 mg una vez al día) en combinación con clopidogrel. En el estudio CURE, la mayoría de pacientes con Síndromes Coronarios Agudos recibieron también heparina.

En pacientes con Infarto agudo de miocardio con elevación del segmento ST, la dosis recomendada de clopidogrel es de 75 mg diarios una vez al día, administrada en combinación con AAS, con o sin trombolíticos. Clopidogrel puede iniciarse con o sin una dosis de carga (en CLARITY se utilizaron 300 mg).

Fibrilación auricular: Clopidogrel debe ser administrado como una dosis diaria de 75 mg. AAS (75-100 mg diarios) AAS debe ser iniciado y continuado en combinación con clopidogrel (ver Farmacodinamia).

Farmacogenética: La condición de metabolizador lento de la vía CYP2C19 se asocia con una disminución de la respuesta antiplaquetaria al clopidogrel. Un régimen de dosis más altas (600 mg de dosis de carga seguido de 150 mg una vez al día) en metabolizadores lentos incrementa la respuesta antiplaquetaria (ver Farmacocinética y farmacogenética). Considere el uso de dosis altas de clopidogrel en pacientes que sean metabolizadores lentos de la vía CYP2C19. Un régimen de dosis apropiado para esta población de pacientes no ha sido establecido por el resultado de un estudio clínico.

SOBREDOSIS: La sobredosis posterior a la administración de clopidogrel puede conducir a un tiempo de sangrado prolongado y a subsecuentes complicaciones hemorrágicas. Debe considerarse una terapia apropiada si se observa sangrado. No se ha encontrado antídoto a la actividad farmacológica de clopidogrel. Si se requiere una corrección inmediata del tiempo de sangrado prolongado, la transfusión de plaquetas puede revertir los efectos de clopidogrel.

EXPERIENCIA POSMERCADEO: Reacciones adversas han sido incluidas bajo la nomenclatura de la clase de órganos y sistemas. La frecuencia de las siguientes reacciones adversas no son conocidas (no pueden ser estimadas a partir de los datos disponibles).

• Trastornos hematológicos y del sistema linfático

— Casos serios de sangrado, principalmente sangrado cutáneo, musculoesquelético, de los ojos (conjuntival, ocular, retinal) y del tracto respiratorio, epistaxis, hematuria y hemorragia de la herida quirúrgica; casos de sangrado con desenlace fatal (especialmente hemorragia intracraneal, gastrointestinal y retroperitoneal), agranulocitosis, anemia aplásica/pancitopenia, púrpura trombocitopénica trombótica (PTT), hemofilia adquirida tipo A.

• Trastornos del sistema inmune

— Reacciones anafilactoides, enfermedad del suero.

— Reacciones de hipersensibilidad cruzada entre tienopiridinas (como ticlopidina, prasugrel) (ver sección Precauciones).

• Trastornos psiquiátricos

— Confusión, alucinaciones.

• Trastornos neurológicos

— Trastornos del gusto.

• Trastornos vasculares

— Vasculitis, hipotensión.

• Trastornos respiratorios, torácicos y mediastinales

— Broncoespasmo, neumonitis intersticial, neumonía eosinofílica.

• Trastornos gastrointestinales

— Colitis, (incluyendo colitis ulcerativa o linfocítica), pancreatitis, estomatitis.

• Trastornos hepáticos y biliares

— Hepatitis (no-infecciosa), falla hepática aguda.

• Trastornos de la piel y el tejido subcutáneo

— Erupción cutánea maculopapular, eritematosa o rash exfoliativo, urticaria, prurito, angioedema, dermatitis bullosa (eritema multiforme, síndrome de Stevens-Johnson, necrólisis epidérmica tóxica, pustulosis exantematosa aguda generalizada), síndrome de hipersensibilidad inducida por medicamentos, rash medicamentoso con eosinofilia y síntomas sistémicos (DRESS), eczema, liquen plano.

• Trastornos musculoesqueléticos, del tejido conectivo y óseos

— Artralgia, artritis, mialgia.

• Trastornos renales y urinarios

— Glomerulopatía.

• Trastornos del sistema reproductivo y seno

— Ginecomastia.

• Trastornos generales y condiciones del sitio de administración

— Fiebre.

• Investigaciones

— Anormalidad de las pruebas de función hepática, incremento de la creatinina en sangre.

PRECAUCIONES ESPECIALES DE ALMACENAMIENTO: Almacénese a temperatura inferior a 30 °C. Protegido de la humedad y la luz.

Fecha de expiración

— PLAVIX® 75 mg: 36 meses.

— PLAVIX® 300 mg: 36 meses.