FÓRMULA CUALITATIVA Y CUANTITATIVA:

Cápsula de 4 mg: Cápsula dura con la tapa opaca de color azul oscuro y cuerpo opaco de color azul con la inscripción “POML 4 mg” en tinta blanca.

Cada cápsula de 4 mg contiene:

Pomalidomida 4 mg

Excipientes:

Manitol 101.00 mg

Almidón pregelatinizado 134.40 mg

Estearil fumarato de sodio 0.60 mg

POSOLOGÍA, DOSIFICACIÓN Y ADMINISTRACIÓN: El tratamiento debe iniciarse y monitorizarse bajo la supervisión de médicos con experiencia en el tratamiento del mieloma múltiple.

Posología: La dosis inicial recomendada es de 4 mg de POMALYST® una vez al día por vía oral, en los días del 1 al 21 de ciclos repetidos de 28 días. La dosis recomendada de dexametasona es de 40 mg por vía oral una vez al día, en los días 1, 8, 15 y 22 de cada ciclo de tratamiento de 28 días.

La posología se mantiene o modifica en función de los resultados clínicos y de laboratorio.El tratamiento debe suspenderse si existe evidencia de progresión de la enfermedad.

Modificación o interrupción de la dosis de pomalidomida: Las instrucciones para la interrupción y reducción de la dosis de pomalidomida relacionadas con reacciones adversas hematológicas se indican en la siguiente tabla:

Para iniciar un nuevo ciclo de pomalidomida, el recuento de neutrófilos debe ser ≥1 x 109/l y el recuento de plaquetas debe ser ≥50 x 109/l.

En caso de neutropenia, el médico debe considerar el uso de factores de crecimiento.

En el caso de otras reacciones adversas de grado 3 o 4 relacionadas con pomalidomida, el médico debe considerar interrumpir el tratamiento y reanudarlo con un 1 mg menos que la dosis previa una vez que se haya disminuido la reacción adversa a un grado inferior o igual a 2.

Si la reacción adversa ocurre tras disminuciones de la dosis a 1 mg, entonces debe suspenderse el tratamiento con este medicamento.

Instrucciones para la modificación de la dosis de dexametasona:

Niveles de reducción de la dosis de dexametasona:

Niveles de reducción de la dosis (≤ 75 años de edad): Dosis inicial 40 mg; nivel de dosis -1 20 mg; nivel de dosis -2 10 mg en los días 1, 8, 15 y 22 de cada ciclo de tratamiento de 28 días.

Niveles de reducción de la dosis (>75 años de edad): Dosis inicial 20 mg; nivel de dosis -1 12 mg; nivel de dosis -2 8 mg en los días 1, 8, 15 y 22 de cada ciclo de tratamiento de 28 días.

Si la recuperación de las toxicidades tarda más de 14 días, la dosis de dexametasona se reducirá en un nivel de dosis.

Poblaciones especiales:

Población pediátrica: No existe una recomendación de uso específica para POMALYST® en niños de 0 a 17 años para la indicación del mieloma múltiple.

Pacientes de edad avanzada: No se requiere ningún ajuste de dosis de pomalidomida. En pacientes de >75 años de edad, la dosis inicial de dexametasona es de 20 mg una vez al día en los días 1, 8, 15 y 22 de cada ciclo de tratamiento de 28 días.

Insuficiencia renal: Los pacientes con insuficiencia renal deben ser monitorizados cuidadosamente por la aparición de reacciones adversas. Con CrCl entre 15 y 60 mL/minuto la farmacocinética de Pomalidomida no se alteró significativamente. No se requiere ajustar la dosis en casos de insuficiencia renal.

Hemodiálisis: La dosis es de 3 mg los días de diálisis después de la sesión de hemodiálisis.

Insuficiencia hepática: En los pacientes con insuficiencia hepática Child-Pugh A o B la dosis es de 3 mg al día, y con Child-Pugh C es de 2 mg al día. Los pacientes con insuficiencia hepática deben ser monitoreados cuidadosamente por si presentan reacciones adversas y se debe reducir la dosis o suspender la administración de Pomalidomida según sea necesario.

Forma de administración: Vía oral.

POMALYST® debe tomarse a la misma hora cada día. Las cápsulas no deben abrirse, romperse ni masticarse. Este medicamento debe tomarse entero, preferiblemente con agua, con o sin alimentos. Si el paciente olvida tomar una dosis de POMALYST® un día, el paciente debe entonces tomar la próxima dosis al día siguiente a la hora habitual. Los pacientes no deben ajustar la dosis para compensar una dosis olvidada en días anteriores.

INDICACIONES: POMALYST® en combinación con dexametasona está indicado en el tratamiento de los pacientes adultos con mieloma múltiple resistente al tratamiento y recidivante que hayan recibido al menos dos tratamientos previos, incluyendo lenalidomida y bortezomib, y que hayan experimentado una progresión de la enfermedad en el último tratamiento.

ACCIÓN FARMACOLÓGICA:

Mecanismo de acción: Pomalidomida es un medicamento con actividad tumoricida directa contra el mieloma, con actividad inmunomoduladora y que es capaz de inhibir el apoyo de las células del estroma para el crecimiento de las células cancerosas del mieloma múltiple. En concreto, pomalidomida inhibe la proliferación e induce la apoptosis de las células hematopoyéticas tumorales. Además, pomalidomida inhibe la proliferación de las líneas celulares de mieloma múltiple resistentes a lenalidomida y presenta un efecto sinérgico con dexametasona tanto en las líneas celulares de mieloma múltiple resistentes a lenalidomida como en las sensibles a lenalidomida para inducir la apoptosis de las células tumorales. Pomalidomida potencia la inmunidad celular mediada por los linfocitos T y por los linfocitos natural killer (NK) e inhibe la producción de citocinas proinflamatorias (p. ej. TNFα e IL6) por los monocitos. Pomalidomida también inhibe la angiogénesis mediante el bloqueo de la migración y adhesión de células endoteliales.

ACCIÓN TERAPÉUTICA: Agente inmunomodulador.

Código ATC: L04AX06.

ACCIÓN FARMACOCINÉTICA:

Absorción: Pomalidomida se absorbe alcanzando una concentración plasmática máxima (Cmáx) a las 2 o 3 horas y, por lo menos, un 73% se absorbe después de administrar una dosis única por vía oral. Tras la administración de múltiples dosis, pomalidomida tiene una ratio de acumulación del 27 al 31% en el AUC. Pomalidomida puede administrarse con o sin alimentos.

Distribución: En el semen de sujetos sanos pomalidomida se distribuye a una concentración de aproximadamente el 67% del nivel de plasma a las 4 horas posteriores a la administración.La unión in vitro de los enantiómeros de pomalidomida a las proteínas plasmáticas en humanos oscila entre el 12% y el 44% y no es dependiente de la concentración.

Biotransformación: Los estudios in vitro identificaron al CYP1A2 y al CYP3A4 como las enzimas primarias implicadas en la hidroxilación de pomalidomida mediada por CYP, con contribuciones menores adicionales del CYP2C19 y CYP2D6. Pomalidomida es también un sustrato de la glicoproteína-P in vitro. La administración concomitante de pomalidomida con el potente inhibidor del CYP3A4/5 y de la Gp-P, ketoconazol, o con el potente inductor del CYP3A4/5, carbamazepina, no demostró ningún efecto clínicamente relevante en la exposición a pomalidomida. La administración concomitante de pomalidomida con el inhibidor potente del CYP1A2, fluvoxamina, en presencia de ketoconazol, incrementó la exposición a pomalidomida al 104%, con un intervalo de confianza del 90% [del 88% al 122%], frente a pomalidomida más ketoconazol. Se debe monitorizar estrechamente la aparición de efectos adversos en pacientes si se administran de forma concomitante potentes inhibidores del CYP1A2 (p. ej., ciprofloxacino, enoxacino y fluvoxamina) con pomalidomida.

Según los datos in vitro, pomalidomida no es un inhibidor o inductor de las isoenzimas del citocromo P-450 y no inhibió ninguno de los fármacos transportadores que fueron estudiados. No se espera que pomalidomida pueda causar interacciones medicamentosas clínicamente relevantes cuando se administra de forma concomitante con sustratos de estas rutas.

Eliminación: En sujetos sanos pomalidomida se elimina con una mediana de semivida plasmática de aproximadamente 9,5 horas y de unas 7,5 horas en pacientes con mieloma múltiple. Tras una dosis única por vía oral de [14C]-pomalidomida (2 mg) en sujetos sanos, aproximadamente el 73% y el 15% de la dosis radioactiva se eliminó por la orina y las heces, respectivamente, con aproximadamente el 2% y el 8% del radiocarbono administrado eliminado como pomalidomida en orina y heces.

Pomalidomida se metaboliza ampliamente antes de la excreción, con los metabolitos resultantes eliminados principalmente por la orina. Los metabolitos dependientes del CYP representan aproximadamente el 43% de la radiactividad total excretada, mientras que los metabolitos hidrolíticos no dependientes del CYP representan el 25%, y la excreción de pomalidomida inalterada representa el 10% (2% en orina y 8% en heces).

Población pediátrica: No existen datos disponibles sobre la administración de pomalidomida en niños o adolescentes (<18 años de edad).

Población de edad avanzada: No existen datos farmacocinéticos disponibles en personas de edad avanzada. En los estudios clínicos los pacientes de edad avanzada (> 65 años) expuestos a pomalidomida no requirieron ningún ajuste de dosis.

Insuficiencia renal: No se demostró variación significativa de los parámetros farmacocinéticos de la Pomalidomida en pacientes con insuficiencia renal.

Insuficiencia hepática: No se ha realizado ningún estudio con pomalidomida en sujetos con insuficiencia hepática.

CONTRAINDICACIONES:

— Embarazo.

— Mujeres con capacidad de gestación, a menos que se cumplan todas las condiciones del Programa de Prevención de Embarazo.

— Pacientes varones incapaces de seguir o cumplir las medidas anticonceptivas requeridas.

— Hipersensibilidad al principio activo o a alguno de los excipientes.

FERTILIDAD, EMBARAZO Y LACTANCIA:

Teratogenicidad: Pomalidomida no debe tomarse durante el embarazo ya que es esperable un efecto teratogénico. Pomalidomida está relacionada estructuralmente con talidomida. Talidomida es un teratógeno conocido en humanos, que causa defectos congénitos de nacimiento graves que pueden poner en peligro la vida del niño. Pomalidomida tiene un efecto teratogénico en ratas y conejos cuando se administra durante el periodo de mayor organogénesis. Se espera un efecto teratogénico de pomalidomida en humanos. Pomalidomida está contraindicada durante el embarazo y en mujeres con capacidad de gestación, a menos que se cumplan todas las condiciones para la prevención del embarazo.

Fertilidad: Se sabe que pomalidomida tiene un efecto negativo sobre la fertilidad y que es teratogénica en los animales. Tras su administración a conejas embarazadas, pomalidomida atravesó la placenta y se detectó en la sangre fetal.

Las mujeres con capacidad de gestación deben utilizar dos (2) métodos anticonceptivos efectivos. Si una mujer tratada con pomalidomida se queda embarazada, se debe suspender el tratamiento y derivar a la paciente a un médico especialista o con experiencia en teratología, para su evaluación y asesoramiento. Si un paciente varón toma pomalidomida y su pareja se queda embarazada, se recomienda derivar a la mujer a un médico especialista o con experiencia en teratología, para su evaluación y asesoramiento.

Todas las pacientes deben cumplir las condiciones del Programa de Prevención de Embarazo a menos que exista evidencia fiable de que la paciente no tiene capacidad de gestación.

Criterios para definir a las mujeres que no tienen capacidad de gestación: Se considera que una paciente o la pareja de un paciente varón no tiene capacidad de gestación si cumple por lo menos uno de los siguientes criterios:

• Edad ≥50 años y con amenorrea natural durante ≥2 años*.

• Insuficiencia ovárica prematura confirmada por un ginecólogo especialista.

• Salpingooforectomía bilateral o histerectomía previas.

• Genotipo XY, síndrome de Turner, agenesia uterina.

* La amenorrea que pueda aparecer después de un tratamiento oncológico o durante la lactancia no descarta la capacidad de gestación.

Asesoramiento: En mujeres con capacidad de gestación, pomalidomida está contraindicada a menos que la paciente cumpla todas las condiciones que se indican a continuación:

• Comprende el riesgo teratogénico esperado para el feto.

• Comprende la necesidad de utilizar dos (2) métodos anticonceptivos eficaces, sin interrupción, desde 4 semanas antes de iniciar el tratamiento, durante la duración completa del mismo y 4 semanas después de finalizarlo.

• Incluso si una mujer con capacidad de gestación tiene amenorrea, debe seguir todos los consejos sobre anticoncepción eficaz.

• Debe ser capaz de cumplir las medidas anticonceptivas eficaces.

• Está informada y comprende las potenciales consecuencias del embarazo, y la necesidad de consultar rápidamente a un especialista si hay riesgo de embarazo.

• Comprende la necesidad de comenzar a utilizar métodos anticonceptivos tan pronto como se le dispense pomalidomida y tras haber obtenido un resultado negativo en la prueba de embarazo.

• Comprende la necesidad de realizar pruebas de embarazo y acepta hacérselas cada 4 semanas, excepto en el caso de que se halla sometido previamente a una ligadura de trompas de eficacia confirmada.

• Confirma que comprende los peligros y las precauciones necesarias asociadas al uso de pomalidomida.

El médico prescriptor debe comprobar que, en el caso de las mujeres con capacidad de gestación:

• La paciente cumple las condiciones del Programa de Prevención de Embarazo, incluida la confirmación de que tiene un nivel de comprensión adecuado.

• La paciente ha aceptado las condiciones mencionadas anteriormente.

En el caso de pacientes varones que toman pomalidomida, los datos farmacocinéticos han demostrado que pomalidomida está presente en el semen humano.

Como medida de precaución, todos los pacientes varones que tomen pomalidomida deben cumplir los siguientes requisitos:

• Comprende el riesgo teratogénico esperado si tiene relaciones sexuales con una mujer embarazada o con una mujer con capacidad de gestación.

• Comprende la necesidad del uso de preservativos si tiene relaciones sexuales con una mujer embarazada o con una mujer con capacidad de gestación que no utiliza métodos anticonceptivos eficaces, durante el tratamiento y durante los 7 días posteriores a la interrupción de la dosis y/o el cese del tratamiento. Los varones vasectomizados deben utilizar preservativos si tienen relaciones sexuales con una mujer embarazada ya que la pomalidomida puede estar presente en el semen aún en ausencia de espermatozoides.

• Comprende que si su pareja se queda embarazada mientras él está tomando pomalidomida o durante los 7 días posteriores a la suspensión del tratamiento con pomalidomida, debe informar inmediatamente a su médico y es recomendable derivar a su pareja a un médico especialista o con experiencia en teratología para su evaluación y asesoramiento.

Anticoncepción: Las mujeres con capacidad de gestación deben usar dos (2) métodos anticonceptivos eficaces desde 4 semanas antes del tratamiento, durante el tratamiento y hasta 4 semanas después del tratamiento con pomalidomida, e incluso en el caso de interrupción de la administración, a menos que la paciente se comprometa a mantener una abstinencia sexual absoluta y continua, que será confirmada mensualmente. Si la paciente no utiliza dos (2) métodos anticonceptivos eficaces, debe ser derivada a un profesional sanitario debidamente capacitado con objeto de que reciba asesoramiento para empezar a utilizar métodos anticonceptivos.

Debido al riesgo aumentado de tromboembolismo venoso (TEV) en pacientes con mieloma múltiple que toman pomalidomida y dexametasona, no se recomienda el uso concomitante de anticonceptivos orales combinados. Si una paciente está tomando anticonceptivos orales combinados, debe cambiar a otros métodos anticonceptivos eficaces.El riesgo aumentado de tromboembolismo venoso se mantiene durante un periodo de 4 a 6 semanas después de suspender el tratamiento con anticonceptivos orales combinados. La eficacia de los anticonceptivos esteroideos puede verse reducida durante el tratamiento concomitante con dexametasona.

Los dispositivos intrauterinos y los sistemas de liberación intrauterinos de levonorgestrel se asocian con un mayor riesgo de infección en el momento de la colocación y con hemorragia vaginal irregular. En especial en las pacientes con neutropenia debe considerarse el uso profiláctico de antibióticos.

La colocación de dispositivos intrauterinos de liberación de cobre no está recomendada, debido al potencial riesgo de infección en el momento de su colocación y a la pérdida de sangre menstrual, que pueden suponer un peligro para las pacientes con neutropenia grave o trombocitopenia grave.

Pruebas de embarazo: Las mujeres con capacidad de gestación deben efectuarse pruebas de embarazo con una sensibilidad mínima de 50 mUI/ml bajo supervisión médica y conforme a la práctica habitual

Antes de iniciar el tratamiento: Debe efectuarse una prueba de embarazo bajo supervisión médica durante la consulta, en el momento de prescribir pomalidomida o en los tres días anteriores a la visita al médico prescriptor, siempre que la paciente haya estado usando dos (2) métodos anticonceptivos eficaces durante al menos 4 semanas. La prueba debe garantizar que la paciente no esté embarazada cuando inicie el tratamiento con pomalidomida.

Seguimiento y finalización del tratamiento: Se debe repetir cada 4 semanas una prueba de embarazo bajo supervisión médica, y realizar otra 4 semanas después de la finalización del tratamiento, excepto en el caso de que la paciente se halla sometido a una ligadura de trompas de eficacia confirmada.

Varones: Pomalidomida está presente en el semen humano durante el tratamiento. Todos los pacientes varones que tomen pomalidomida, incluyendo a aquellos que se hayan sometido a una vasectomía, deben usar preservativos durante todo el tratamiento, durante la interrupción de la administración y hasta 7 días después del final del tratamiento, si su pareja está embarazada o tiene capacidad de gestación y no está usando ningún método anticonceptivo.

Los pacientes varones no deben donar semen o esperma durante el tratamiento (periodos de interrupción de la dosis incluidos) ni en el plazo de 7 días después de la suspensión del tratamiento con pomalidomida.

Lactancia: Se desconoce si pomalidomida se excreta en la leche materna. Se detectó la presencia de pomalidomida en la leche de ratas que estaban siendo amamantadas tras administrar el medicamento a la madre. Debido a las posibles reacciones adversas en lactantes asociadas a pomalidomida, se debe decidir si es necesario suspender la lactancia o suspender el tratamiento tras considerar la importancia del tratamiento para la madre.

EFECTOS SOBRE LA CAPACIDAD PARA CONDUCIR Y UTILIZAR MÁQUINAS: La influencia de POMALYST® sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas es pequeña o moderada. Se han notificado casos de fatiga, disminución del nivel de conciencia, confusión y mareo relacionados con el uso de pomalidomida. Si notan estos efectos, se debe advertir a los pacientes de que no deben conducir automóviles, utilizar máquinas o realizar cualquier actividad peligrosa durante su tratamiento con pomalidomida.

REACCIONES ADVERSAS:

Resumen del perfil de seguridad: Las reacciones adversas notificadas con mayor frecuencia en los estudios clínicos han sido los trastornos de la sangre y del sistema linfático, incluyendo anemia (45,7%), neutropenia (45,3%) y trombocitopenia (27%); trastornos generales y alteraciones en el lugar de la administración, incluyendo fatiga (28,3%), pirexia (21%) y edema periférico (13%); e infecciones e infestaciones incluyendo neumonía (10,7%). Las reacciones adversas relacionadas con neuropatía periférica fueron notificadas en el 12,3% de los pacientes y las reacciones adversas de embolismo o tromboembolismo venoso fueron notificadas en el 3,3% de los pacientes. Las reacciones adversas de grado 3 o 4 más frecuentes estaban relacionadas con trastornos de la sangre y del sistema linfático, incluyendo neutropenia (41,7%), anemia (27%) y trombocitopenia (20,7%); infecciones e infestaciones, incluyendo neumonía (9%); y trastornos generales y alteraciones en el lugar de la administración, incluyendo fatiga (4,7%), pirexia (3%) y edema periférico (1,3%). La reacción adversa grave notificada con mayor frecuencia fue la neumonía (9,3%). Otras reacciones adversas graves notificadas incluyen neutropenia febril (4,0%), neutropenia (2,0%), trombocitopenia (1,7%) y reacciones adversas de TEV (1,7%).

Se observó que las reacciones adversas tendían a ocurrir con mayor frecuencia dentro de los primeros 2 ciclos de tratamiento con pomalidomida.

Lista tabulada de reacciones adversas: En el estudio aleatorizado CC-4047-MM-003, un total de 302 pacientes con mieloma múltiple en recaída y refractario fueron tratados con 4 mg de pomalidomida administrada una vez al día durante 21 días en cada ciclo de 28 días, en combinación con una dosis baja semanal de dexametasona.

Las reacciones adversas observadas en los pacientes tratados con pomalidomida y dexametasona se incluyen a continuación, según el sistema de clasificación por órganos y la frecuencia (SOC por sus siglas en inglés) para todas las reacciones adversas y para las reacciones adversas de Grado 3 o 4.

Las frecuencias de las reacciones adversas son las notificadas en el grupo de pomalidomida más dexametasona del estudio CC-4047-MM-003 (n=302). Las reacciones adversas se presentan en orden decreciente de gravedad dentro de cada intervalo de SOC (por sus siglas en inglés) y de frecuencia. Las frecuencias se definen, según las guías actuales, como: Muy frecuentes (≥1/10); frecuentes (≥1/100 a < 1/10) y poco frecuentes (≥1/1.000 a <1/100).

Neutropenia y trombocitopenia: El 45,3% de los pacientes que recibieron pomalidomida más dosis bajas de dexametasona (Pom + LD-Dex) experimentó neutropenia, frente al 19,5% de los pacientes que recibieron dosis altas de dexametasona (HD-Dex). La neutropenia fue de grado 3 o 4 en un 41,7% de los pacientes que recibieron Pom + LD-Dex frente al 14,8% de los que recibieron HD-Dex. En los pacientes tratados con Pom + LD-Dex, la neutropenia fue grave en una minoría (2,0% de los pacientes), no tuvo como consecuencia la suspensión del tratamiento, y se asoció con la interrupción del tratamiento en un 21,0% de los pacientes y con una reducción de la dosis en un 7,7% de los pacientes.

El 6,7% de los pacientes que recibieron Pom + LD-Dex experimentó neutropenia febril (NF), frente a ninguno de aquellos que recibieron HD-Dex. Todos los casos fueron notificados como de grado 3 o 4. La NF fue notificada como grave en un 4,0% de los pacientes. Asimismo, la NF se asoció con una interrupción de la dosis en un 3,7% de los pacientes, con una reducción de la dosis en un 1,3% de los pacientes y con ningún caso de suspensión del tratamiento.

El 27,0% de los pacientes que recibieron Pom + LD-Dex experimentó trombocitopenia frente a un 26,8% de los pacientes que recibieron HD-Dex. La trombocitopenia fue de grado 3 o 4 en un 20,7% de los pacientes que recibieron Pom + LD-Dex frente a un 24,2% de los que recibieron HD-Dex. En los pacientes tratados con Pom + LD-Dex, la trombocitopenia fue grave en un 1,7% de los pacientes, conllevó una reducción de la dosis en un 6,3% de los pacientes, una interrupción de la dosis en un 8% de los pacientes y la suspensión del tratamiento en un 0,7% de los pacientes.

Infección: La infección fue la toxicidad no hematológica más frecuente, con una incidencia del 55,0% en los pacientes que recibieron Pom + LD-Dex frente al 48,3% en los pacientes que recibieron HD-Dex. Aproximadamente la mitad de dichas infecciones fueron de grado 3 o 4; un 24,0% en los pacientes tratados con Pom + LD-Dex y un 22,8% en los pacientes tratados con HD-Dex.

Entre los pacientes tratados con Pom + LD-Dex las infecciones notificadas con mayor frecuencia fueron la neumonía y la infección del tracto respiratorio superior (en un 10,7% y un 9,3% de los pacientes, respectivamente); con un 24,3% de las infecciones notificadas clasificadas como graves o mortales (grado 5) en el 2,7% de los pacientes tratados. En los pacientes tratados con Pom + LD-Dex las infecciones conllevaron la suspensión de la dosis en un 2,0% de los pacientes, la interrupción del tratamiento en un 14,3% de los pacientes y la reducción de la dosis en un 1,3% de los pacientes.

Eventos tromboembólicos: El 3,3% de los pacientes que recibieron Pom + LD-Dex y un 2,0% de los pacientes que recibieron HD-Dex experimentaron un embolismo o tromboembolismo venoso. El 1,3% de los pacientes que recibieron Pom + LD-Dex experimentó reacciones de grado 3 o 4 frente a ningún caso entre los pacientes que recibieron HD-Dex. En los pacientes tratados con Pom + LD-Dex, el TEV se notificó como grave en el 1,7%, no se notificó ninguna reacción adversa mortal en los estudios clínicos y el TEV no se asoció con suspensión de la dosis.

La profilaxis con ácido acetilsalicílico (y otros anticoagulantes en pacientes de alto riesgo) fue obligatoria para todos los pacientes participantes en los estudios clínicos. Se recomienda terapia anticoagulante (a no ser que esté contraindicada).

Neuropatía periférica: Se excluyó de los estudios clínicos a los pacientes con neuropatía periférica en curso de grado ≥2. El 12,3% de los pacientes que recibieron Pom + LD-Dex experimentaron una neuropatía periférica, la mayoría de grado 1 o 2, frente a un 10,7% de los pacientes que recibieron HD-Dex. El 1,0% de los pacientes que recibieron Pom + LD-Dex experimentó reacciones de grado 3 o 4 frente al 1,3% de los pacientes que recibieron HD-Dex. En los estudios clínicos, ninguna de las neuropatías periféricas se notificó como grave en los pacientes tratados con Pom + LD-Dex y la neuropatía periférica condujo a la suspensión de la dosis en un 0,3% de los pacientes.

La mediana del tiempo hasta la aparición de la neuropatía fue de 2,1 semanas, con una variación de 0,1 a 48,3 semanas. La mediana del tiempo hasta la aparición fue inferior en los pacientes que recibieron HD-Dex comparado con los pacientes tratados con Pom+LD-Dex (1,3 semanas frente a 2,1 semanas).

La mediana del tiempo hasta la desaparición de los síntomas fue de 22,4 semanas en los pacientes que recibieron Pom+LD-Dex y de 13,6 semanas en los pacientes que recibieron HD-Dex. El límite inferior del intervalo de confianza del 95% fue de 5,3 semanas en los pacientes tratados con Pom+LD-Dex y de 2,0 semanas en los pacientes que recibieron HD-Dex.

Para mayor información, comuníquese a la dirección médica y técnica a info@tecnofarma.com.co

INTERACCIONES MEDICAMENTOSAS:

Efecto de POMALYST® sobre otros medicamentos: No se espera que pomalidomida pueda causar interacciones medicamentosas farmacocinéticas clínicamente relevantes debido a la inhibición o inducción de la isoenzima P450, o inhibición de transportadores cuando se administra de forma concomitante con sustratos de estas enzimas o transportadores. No se ha evaluado clínicamente el potencial de estas interacciones medicamentosas, incluyendo el posible impacto de pomalidomida en la farmacocinética de los anticonceptivos orales combinados.

Efecto de otros medicamentos sobre POMALYST®: Pomalidomida se metaboliza parcialmente por CYP1A2 y CYP3A4/5.También es un sustrato de la glicoproteína P. La administración concomitante de pomalidomida con ketoconazol, inhibidor potente del CYP3A4/5 y de la Gp-P, o con el inductor potente del CYP3A4/5, carbamazepina, no demostró ningún efecto clínicamente relevante a la exposición a pomalidomida. La administración concomitante de pomalidomida con el inhibidor potente del CYP1A2 fluvoxamina en presencia de ketoconazol, incrementó la exposición a pomalidomida en un 107%, con un intervalo de confianza del 90% [del 91 al 124%], frente a pomalidomida más ketoconazol. La co-administración de fluvoxamina sola con pomalidomide aumenta la exposición media a pomalidomida en 125% con un intervalo de confianza del 90% [del 98% al 156%] comparado con pomalidomide sola.Se debe vigilar de cerca a los pacientes por la aparición de reacciones adversas, si se administran inhibidores potentes del CYP1A2 (p. ej., ciprofloxacino, enoxacino y fluvoxamina) de forma concomitante con pomalidomida y reducir la dosis de pomalidomide en un 50%.

Dexametasona: La administración concomitante de múltiples dosis de hasta 4 mg de pomalidomida con dexametasona de 20 mg a 40 mg (un inductor leve a moderado de varias enzimas CYP, incluido el CYP3A) en pacientes con mieloma múltiple no tuvo ningún efecto sobre la farmacocinética de pomalidomida frente a pomalidomida administrada sola.

Se desconoce el efecto de dexametasona sobre la warfarina. Se aconseja realizar una monitorización rigurosa de la concentración de warfarina durante el tratamiento.

Carcinogénesis, mutagénesis y fertilidad:

• Datos preclínicos sobre seguridad:

Desarrollo embriofetal: Pomalidomida resultó ser teratógena en ratas y conejos cuando se administró durante el periodo de mayor organogénesis. En el estudio de toxicidad sobre el desarrollo embriofetal de la rata, se observaron malformaciones relacionadas con la ausencia de vejiga urinaria, ausencia de la glándula tiroidea, así como la fusión y la desalineación de los elementos vertebrales torácicos y lumbares (arcos centrales y/o neurales) a todos los niveles de dosis (25, 50 y 1000 mg/kg/día).

En conejos, pomalidomida a dosis entre los 10 y 250 mg/kg/día produjo malformaciones en el desarrollo embriofetal. Se observaron aumentos de las anomalías cardíacas a todas las dosis con aumentos significativos a 250 mg/kg/día. A dosis de entre 100 y 250 mg/kg/día se registró un ligero aumento de la pérdida post-implantación y un ligero descenso en el peso del feto. A dosis de 250 mg/kg/día, las malformaciones fetales incluyeron anomalías en las extremidades (extremidades anteriores y posteriores dobladas y/o giradas, ausencia de dígito o dígito libre) y malformaciones esqueléticas asociadas (metacarpiano no osificado, metacarpiano y falange no alineados, ausencia de dígito, falange no osificada y tibia corta no osificada o doblada); dilatación moderada de los ventrículos laterales del cerebro; ubicación anormal de la arteria subclavia derecha; ausencia de los lóbulos intermedios pulmonares; par de riñones desplazados hacia abajo; morfología hepática alterada; ausencia de osificación de la pelvis u osificación incompleta; aumento medio de las costillas torácicas supernumerarias y reducción media de los tarsales osificados.

ADVERTENCIAS Y PRECAUCIONES:

Se ha presentado mayor mortalidad en pacientes con Mieloma Múltiple que cuando se agrega Pembrolizumab a la dexametasona y un análogo de Talidomida como Pomalidomida. Ni el pembrolizumab ni otros antucuerpos anti PD o PD_L1 están aprobados para el tratamiento del Mieloma Múltiple. Este aumento de mortalidad se evidenció en dos estudios clínicos: En el estudio KN183, los pacientes con mieloma múltiple en recaída o refractarios recibieron Pomalidomida con dexametosona con Pembrolizumab (n=125) o sin Pembrolizumab (n=124). El índice de riesgo para la sobrevida general fue de 1.61 (IC del 95%: 0.91, 2.85), lo que aumenta el riesgo relativo de muerte en más del 50% en el grupo con Pembrolizumab. Las causas de muerte, excluyendo la progresión de la enfermedad, incluyeron: Miocarditis, síndrome de Stevens-Johnson, infarto del miocardio, hemorragia pericárdica, insuficiencia cardíaca, infección del tracto respiratorio, sepsis neutropénica, sepsis, disfunción multiorgánica, e insuficiencia respiratoria.

En el estudio KIV185, los pacientes con mieloma múltiple recién diagnosticados recibieron Lenalidomoida con dexametasona con Pembrolizumab (n=151) o sin Pembrolizumab (n=150). El índice de riesgo para la SG fue de 2.06 ( IC95%: 0.93 - 4.55 ) lo que aumentó el riesgo relativo de muerte en 100% en el grupo con Pembrolizumab. Las causas de muerte de este brazo fueron, excluyendo la progresión de la enfermedad, isquemia intestinal, paro cardio-respiratorio, suicidio, embolia pulmonar, paro cardíaco, neumonía, muerte súbita, miocarditis, perforación del intestino grueso e insuficiencia cardíaca. La adición de un anticuerpo bloqueador PD-1 o PD-L1 a un análogo de talidomida no se recomienda para el tratamiento de pacientes con mieloma múltiple fuera de los ensayos clínicos controlados.

Se debe considerar la interrupción o suspensión de Pomalidomida en caso de exantema de grado 2-3. Se debe suspender el tratamiento con Pomalidomida en caso de angioedema, exantema de grado 4 y exantema ampolloso o exfoliativo, o si se sospecha de síndrome de Stevens-Johnson (SJS), necrólisis epidérmica tóxica (TEN) o reacción farmacológica con eosinofilia y síntomas sistémicos (DRESS), y no se debe reanudar una vez suspendido por estas reacciones.

Si se administran inhibidores potentes del CYP1A2 (p. ej., ciprofloxacino, enoxacino y fluvoxamina) de forma concomitante con Pomalidomida, se debe reducir la dosis de Pomalidomida en un 50%.

PRECAUCIONES ADICIONALES: Se debe indicar a los pacientes que no den nunca este medicamento a otra persona y que devuelvan las cápsulas sin usar al final del tratamiento.

Los pacientes no deben donar sangre, semen o esperma durante el tratamiento (períodos de interrupción de la dosis incluidos) ni en el plazo de 7 días después de la suspensión del tratamiento con pomalidomida.

Eventos hematológicos: La reacción adversa hematológica de Grado 3 o 4 notificada con mayor frecuencia en pacientes con mieloma múltiple en recaída/refractario fue la neutropenia, seguido de anemia y trombocitopenia. Se debe monitorizar a los pacientes en busca de posibles reacciones adversas hematológicas, especialmente neutropenia. Se debe advertir a los pacientes que informen rápidamente acerca de los episodios febriles que presenten. Los médicos deben estar atentos a los signos de hemorragia en los pacientes, incluyendo epistaxis, especialmente en el caso de medicación concomitante conocida por aumentar el riesgo de sangrado. Debe efectuarse a los pacientes un hemograma completo semanal en el momento basal, durante las primeras 8 semanas y después mensualmente. Puede ser necesaria una modificación de la dosis. Los pacientes pueden requerir el uso de hemoderivados y/o factores de crecimiento.

Eventos tromboembólicos: Se han observado eventos tromboembólicos venosos (predominantemente trombosis venosa profunda y embolia pulmonar) y eventos trombóticos arteriales en pacientes tratados con pomalidomida en combinación con dexametasona. Los pacientes con factores de riesgo conocidos de tromboembolismo, incluida una trombosis previa, deben estar estrechamente monitorizados. Se deben tomar medidas para intentar minimizar todos los factores de riesgo modificables (p. ej. tabaquismo, hipertensión e hiperlipidemia). Se aconseja a médicos y pacientes que estén atentos a los signos y síntomas de tromboembolismo. Se debe advertir a los pacientes que soliciten atención médica si presentan síntomas como respiración entrecortada, dolor torácico o edema de las extremidades. Es recomendable el uso de terapia anticoagulante (si no está contraindicada), como el ácido acetilsalicílico, warfarina, heparina o clopidogrel, especialmente en pacientes con factores de riesgo trombótico adicionales. Después de una cuidadosa evaluación de los factores de riesgo subyacentes del paciente individual, se debe tomar una decisión respecto al uso de medidas profilácticas. En los estudios clínicos los pacientes recibieron ácido aceltilsalicílico profiláctico o terapia antitrombótica alternativa. El uso de agentes eritropoyéticos conlleva un riesgo de eventos trombóticos incluyendo tromboembolismo. Por lo tanto, deben emplearse con precaución los agentes eritropoyéticos así como otros agentes que puedan aumentar el riesgo de eventos tromboembólicos.

Neuropatía periférica: Se excluyó de los estudios clínicos con pomalidomida a los pacientes con neuropatía periférica en curso de grado ≥2. Se deben adoptar las precauciones adecuadas al considerar el tratamiento de estos pacientes con pomalidomida.

Disfunción cardíaca significativa: Se excluyó de los estudios clínicos con pomalidomida a los pacientes con una disfunción cardíaca significativa (insuficiencia cardíaca congestiva [Clase III o IV de la NY Heart Association]; infarto de miocardio dentro de los 12 meses desde el inicio del estudio; angina de pecho inestable o mal controlada). Se deben adoptar las precauciones adecuadas al considerar el tratamiento de estos pacientes con pomalidomida.

Síndrome de lisis tumoral: Puede producirse un síndrome de lisis tumoral. Los pacientes con mayor riesgo de sufrir un síndrome de lisis tumoral son aquellos que presentan una carga tumoral elevada antes del tratamiento. Se debe monitorizar estrechamente a estos pacientes y se deben adoptar las precauciones adecuadas.

Segundas neoplasias malignas primarias: Se han notificado segundas neoplasias malignas primarias en pacientes en tratamiento con pomalidomida. Los médicos deben evaluar cuidadosamente a los pacientes antes y durante el tratamiento, utilizando pruebas estándar de detección de cáncer por si aparecieran segundas neoplasias malignas primarias e instaurar el tratamiento indicado.

Reacciones alérgicas: Se han reportado angioedema y reacciones dermatológicas severas incluyendo Sindrome de Stevens-Johnson (SJS), Necrolisis Epidermica Tóxica (TEN) y reacciones con eosinofilia y síntomas sistémicos (DRESS). Este puede presentarse con reacción cutánea (como rash o dermatitis exfoliativa), eosinofilia, fiebre, y/o linfadenopatía con complicaciones sistémicas como hepatitis, nefritis, neumonitis, miocarditis, y/o pericarditis. Estos eventos pueden ser fatales.

Los pacientes con historia previa de reacciones alérgicas severas a Talidomida o lenalidomida se excluyeron de los estudios clínicos y pueden tener mayor riesgo de reacciones de hipersensibilidad y no deberían recibir Pomalidomida. Se debe considerar la interrupción o descontinuación de Pomalidomida en casos de Rash cutáneo Grado 2 -3 y se debe suspender en angioedema, rash Grado 4, rash exfoliativo or bulloso o si se sopecha SJS, TEN o DRESS. No se debe reiniciar una vez resueltas estas reacciones.

Trastornos hepáticos: Se han observado elevaciones marcadas de alanine transferasa y bilirrubinas en pacientes tratados con Pomalidomida.Tambien ha habido casos de hepatitis que requieron la descontinuación de Pomalidomida. Se recomienda monitoreo de la función hepática.

Infección: Raras veces se ha reportado reactivación de hepatitis B en pacientes en tratamiento con Pomalidomida en combinación con dexametasona. Algunos casos progresaron a falla hepatica aguda y se tuvo que descontinuar la Pomalidomida. Debe tenerse precaución cuando se indique Pomalidomida y dexametasona a pacientes con historia de infección por Virus de Hepatitis B. Estos pacientes se deben vigilar para detectar síntomas y signos de infección activa por HBV.

Mareo y confusión: Se han notificado mareo y estados de confusión con pomalidomida. Los pacientes deben evitar las situaciones en que el mareo o la confusión puedan representar un problema y no tomar otros medicamentos que puedan causar mareo o confusión sin solicitar antes consejo médico.

Donación de sangre y esperma: Todos los pacientes, hombres o mujeres, deben aceptar no donar sangre o semen mientras estén tomando Pomalidomida - hasta por lo menos 1 semana despúes de la última dosis de Pomalidomida.

PRECAUCIONES ESPECIALES: No abra ni macere las cápsulas. Si el polvo de Pomalidomida entra en contacto con la piel, lávela inmediatamente con abundante agua y jabón. Si entra en contacto con membranas mucosas irríguelas con agua abundante.

SOBREDOSIS: Se han evaluado dosis de POMALYST® de hasta 50 mg en dosis única en voluntarios sanos y 10 mg en múltiples dosis una vez al día en pacientes con mieloma múltiple sin que se haya notificado ningún caso de efecto adverso grave relacionado con sobredosis.

La Pomalidomida se remueve con hemodiálisis. En caso de sobredosis, se recomienda terapia de soporte.

PRESENTACIÓN: POMALYST® 4 mg cápsula dura, tapa opaca de color azul oscuro y cuerpo opaco de color azul con la inscripción “POML 4 mg”. Cada envase contiene 21 cápsulas (Reg. San. INVIMA 2017M-0017899).

Mantener fuera del alcance de los niños.

Este medicamento se encuentra dentro del plan de fármacovigilancia activa, y presenta plan de gestión de riesgo. Este medicamento solo debe utilizarse bajo estricto control y vigilancia médica y no puede repetirse sin nueva receta.

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