COMPOSICIÓN CUALITATIVA Y CUANTITATIVA: Cada TABLETA Recubierta contiene 600 mg de darunavir (correspondiente a 650,46 mg de etanolato de darunavir). Cada TABLETA Recubierta contiene 800 mg de darunavir (correspondiente a 867,28 mg de etanolato de darunavir).

INDICACIONES:

Pacientes adultos: PREZISTA®, combinado con 100 mg de ritonavir (PREZISTA®/rtv) y con otros agentes antirretrovirales, está indicado en el tratamiento de la infección por el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH).

Pacientes pediátricos: PREZISTA® 100 mg/mL Suspensión Oral, combinado con dosis bajas de ritonavir (PREZISTA®/rtv) y con otros agentes antirretrovirales, está indicado en el tratamiento de la infección por el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH) en pacientes pediátricos mayores de 3 años.

PREZISTA® Tabletas recubiertas de 150 mg y PREZISTA® tabletas recubiertas de 75 mg, combinado con 100 mg de ritonavir (PREZISTA®/rtv) y con otros agentes antirretrovirales, está indicado en el tratamiento de la infección por el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH) en pacientes pediátricos. PREZISTA® combinado con dosis bajas de ritonavir (PREZISTA®/rtv) y con otros agentes antirretrovirales, está indicado en el tratamiento de la infección por el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH) en pacientes pediátricos mayores de 6 años con experiencia en tratamiento antirretroviral.

FORMA FARMACÉUTICA:

Tabletas recubiertas:

— 600 mg de color naranja y forma ovalada.

— 800 mg de color rojo oscuro y forma ovalada.

INFORMACIÓN FARMACÉUTICA:

Lista de excipientes

• Núcleo de la tableta:

— 600 mg: Sílice coloidal anhidra, crospovidona, estearato de magnesio, celulosa microcristalina.

— 800 mg: Sílice coloidal anhidra, crospovidona, estearato de magnesio, celulosa microcristalina e hipromelosa.

• Recubrimiento de la tableta:

— 600 mg: Alcohol polivinílico - parcialmente hidrolizado, macrogol 3350, dióxido de titanio (E171), talco, amarillo ocaso FCF (E110).

— 800 mg: Alcohol polivinílico - parcialmente hidrolizado, macrogol 3350, dióxido de titanio (E171), talco, óxido de hierro rojo (E172).

Incompatibilidades: No aplica.

Período de validez: Ver la fecha de caducidad señalada en el envase externo.

PROPIEDADES FARMACOCINÉTICAS: Las propiedades farmacocinéticas de PREZISTA®, co-administrado con ritonavir, se han evaluado en voluntarios adultos sanos y en pacientes infectados por el VIH-1. La exposición a darunavir fue mayor en los pacientes infectados por el VIH-1 que en los sujetos sanos. La exposición incrementada a darunavir en pacientes infectados por el VIH-1 en comparación con los sujetos sanos puede explicarse por las concentraciones más elevadas de la glucoproteína alfa-1 ácido en los pacientes infectados por el VIH-1, produciendo una mayor unión de darunavir a la glucoproteína alfa-1 ácido plasmática y, por tanto, mayores concentraciones plasmáticas.

Darunavir es metabolizado principalmente por la CYP3A. Ritonavir inhibe la CYP3A, aumentando así considerablemente las concentraciones plasmáticas de darunavir.

Absorción: Darunavir fue absorbido rápidamente después de la administración oral. La máxima concentración plasmática de darunavir en presencia de dosis baja de ritonavir se alcanzó generalmente a las 2.5-4.0 horas.

La biodisponibilidad oral absoluta de una única dosis de 600 mg de PREZISTA® solo fue aproximadamente 37% y aumentó hasta aproximadamente 82% en presencia de 100 mg de ritonavir dos veces al día. El efecto de la potenciación farmacocinética general de ritonavir fue 14 veces el icremento de la exposición sistémica de darunavir cuando se administró una única dosis de 600 mg de PREZISTA® por vía oral en combinación con 100 mg de ritonavir dos veces al día (ver sección Advertencias y Precauciones).

Cuando se administró sin los alimentos, la biodisponibilidad relativa de PREZISTA® en presencia de bajas dosis de ritonavir es 30% menor en comparación con la ingesta de los alimentos. Por lo tanto, las tabletas de PREZISTA® deberían tomarse con ritonavir y con los alimentos. El tipo de alimentos no afecta la exposición a darunavir.

Distribución: Darunavir se une a las proteínas plasmáticas en aproximadamente 95%. Darunavir se une principalmente a la glucoproteína alfa-1 ácido plasmática.

Metabolismo: Los experimentos in vitro con microsomas de hígado humano indican que darunavir sufre principalmente metabolismo oxidativo. Darunavir es extensamente metabolizado por el sistema hepático CYP y casi exclusivamente por la isoenzima CYP3A4. Un ensayo con 14C-darunavir en voluntarios sanos demostró que la mayor parte de la radioactividad en el plasma tras una sola dosis de PREZISTA®/rtv 400/100 mg se debió al fármaco precursor. Se han identificado por lo menos 3 metabolitos oxidativos de darunavir en humanos; todos mostraron actividad que fue por lo menos 10 veces menor que la actividad de darunavir contra el VIH de tipo salvaje.

Eliminación: Tras una dosis de 400/100 mg de 14C-darunavir/rtv, aproximadamente el 79.5% y el 13.9% de la dosis administrada de 14C-darunavir pudo recuperarse en las heces y orina, respectivamente. El darunavir no modificado representó aproximadamente el 41.2% y el 7.7% de la dosis administrada en heces y orina, respectivamente. La vida media de eliminación terminal de darunavir fue aproximadamente 15 horas, cuando se combinó con ritonavir.

El aclaramiento intravenoso de darunavir solo (150 mg) y en presencia de bajas dosis de ritonavir fue 32.8 L/h y 5.9 L/h, respectivamente.

• Poblaciones especiales:

Población pediátrica (17 años de edad y menores): La farmacocinética de darunavir en combinación con ritonavir en 74 pacientes pediátricos con experiencia en el tratamiento de 6 a < 18 años de edad con un peso de por lo menos 20kg mostró que la administración de la dosis basada en el peso produjo exposición a darunavir comparables a la de los adultos que recibieron PREZISTA®/rtv 600 mg/100 mg dos veces al día (ver sección Dosis y Administración). La mediana (rango) de los valores del ABC12h y la C0h de darunavir en esta población pediátrica fue 61.6 (35.9 - 100.8) mcg.h/mL y 3.7 (1.8-7.2) mcg/mL, respectivamente.

La farmacocinética del darunavir en combinación con ritonavir en 19 pacientes pediátricos que recibieron tratamiento de 3 a 6 años de edad y con un peso de por lo menos 10 kg a < 20 kg mostró que las dosis basadas en el peso produjeron exposición a darunavir que fue comparable a la alcanzada en los adultos que reciben PREZISTA®/rtv 600/100 mg dos veces al día (ver sección Dosis y Administración). La mediana de los valores (rango) de ABC12h y C0h de darunavir en pacientes pediátricos con un peso de 10 a <15 kg fueron 62.0 (44.8-131) mcg.h/mL y 4126 (2456-9361) ng/mL, respectivamente, y 65.8 (56.2-147) mcg.h/mL y 3965 (3046-10292) ng/mL, respectivamente, en pacientes pediátricos con un peso de 15 a < 20 kg.

La farmacocinética del darunavir en combinación con ritonavir en 12 pacientes pediátricos que no recibieron tratamiento antirretroviral previo de 12 a <18 años de edad y con un peso de por lo menos 40 kg, junto con simulaciones farmacocinéticas cruzadas de 3 a <18 años de edad mostró que las dosis basadas en el peso produjeron exposición a darunavir que fue comparable a la alcanzada en adultos que reciben PREZISTA®/rtv 800/100 mg una vez al día (ver sección Dosis y Administración). La mediana de los valores (rango) ABC12h y C0h de darunavir en los 12 pacientes pediátricos con un peso > 40 kg fue 86.7 (35.5 -123) µg.h/mL y 2234 (542-3776) ng/mL, respectivamente.

Ancianos (65 años de edad y mayores): Los análisis farmacocinéticos poblacionales en pacientes infectados por el VIH mostraron que la farmacocinética de PREZISTA® no es considerablemente diferente en el rango de la edad (18 - 75 años) evaluado en pacientes infectados por VIH (ver sección Advertencias y Precauciones).

Insuficiencia renal: Los resultados de un estudio de balance de masa con 14C-darunavir/rtv mostraron que aproximadamente el 7.7% de la dosis de darunavir administrada se excreta por la orina como fármaco inalterado.

Aunque PREZISTA® no se ha estudiado en pacientes con insuficiencia renal, los análisis farmacocinéticos poblacionales mostraron que la farmacocinética de PREZISTA® no fue afectada significativamente en pacientes infectados por el VIH con insuficiencia renal moderada (CrCl entre 30-60 mL/min, n=20) (ver sección Dosis y Administración y Advertencias y Precauciones).

Insuficiencia hepática: Darunavir se metaboliza y elimina principalmente por el hígado. En un estudio de dosis múltiples con PREZISTA® co-administrado con ritonavir (600/100 mg) dos veces al día, se demostró que los parámetros farmacocinéticos de darunavir en el estado estacionario en sujetos con insuficiencia hepática leve (clase A de Child-Pugh, n = 8) y moderada (clase B de Child-Pugh, n = 8) fueron comparables a lo de los sujetos sanos. No se ha estudiado el efecto de la insuficiencia hepática severa sobre la farmacocinética de darunavir (ver sección Dosis y Administración y Advertencias y Precauciones).

Sexo: El análisis farmacocinético poblacional mostró una exposición a darunavir ligeramente mayor en mujeres infectadas por el VIH en comparación con los varones. Esta diferencia no es clínicamente relevante.

Embarazo y post-parto: La exposición total a darunavir y ritonavir después de la ingesta de darunavir/ritonavir 600/100 mg dos veces al día y darunavir/ritonavir 800/100 mg una vez al dia como parte de un régimen antirretroviral fue generalmente menor durante el embarazo en comparación con el post-parto (ver tabla 13 y tabla 14). Sin embargo, para darunavir no unido (es decir, activo), los parámetros farmacocinéticos fueron menos reducidos durante el embarazo en comparación con el post-parto, debido a un aumento en la fracción no unida de darunavir durante el embarazo en comparación con el post-parto.

Tabla 11: Resultados farmacocinéticos de darunavir total después de la administración de darunavir/ritonavir 600/100 mg dos veces al día como parte de un régimen antirretroviral, durante el segundo y tercer trimestre del embarazo y post-parto
Farmacocinética de darunavir total (promedio ± DE)	2do trimestre del embarazo n=11a	3er trimestre del embarazo n=11	Post-parto (6-12 semanas) n=11
Cmax, ng/mL	4601 ± 1125	5111 ± 1517	6499 ± 2411
ABC12h, ng.h/mL	38950 ± 10010	43700 ± 16400	55300 ± 27020
Cmin, ng/mLb	1980 ± 839.9	2498 ± 1193	2711 ± 2268
a n = 10 para ABC12h b Excluyendo el valor de Cmin por debajo de LLOQ, n=10 para referencia

Tabla 12: Resultados farmacocinéticos de darunavir total después de la administración de darunavir/ritonavir 800/100 mg una vez al día como parte de un régimen antirretroviral, durante el segundo y tercer trimestre del embarazo y post-parto
Farmacocinética de darunavir total (promedio ± DE)	2do trimestre del embarazo n=16a	3er trimestre del embarazo n=14	Post-parto (6-12 semanas) n=15
Cmax, ng/mL	4988 ± 1551	5138 ± 1243	7445 ± 1674
ABC12h, ng.h/mL	61303 ± 16232	60439 ± 14052	94529 ± 28572
Cmin, ng/mLb	1193 ± 509	1098 ± 609	1572 ± 1108
aN = 12 para el post-parto, N = 15 para el 2do trimestre y N = para el 3er trimestre

En las mujeres que recibieron darunavir/ritonavir 600/100 mg dos veces al día durante el segundo trimestre del embarazo, los valores promedios intra-individuales totales de la Cmax, ABC12h y Cmin de darunavir fueron 28%, 24% y 17% más bajos, respectivamente, en comparación con el post-parto; durante el tercer trimestre del embarazo, los valores totales de Cmax, ABC12h y Cmin de darunavir fueron 19%, 17% más bajos y 2% más altos, respectivamente, en comparación con el post-parto.

En las mujeres que recibieron darunavir/ritonavir 800/100 mg una vez al día durante el segundo trimestre del embarazo, los valores promedios intra-individuales totales de la Cmax, ABC24h y Cmin de darunavir fueron 34%, 34% y 32% más bajos, respectivamente, en comparación con el post-parto; durante el tercer trimestre del embarazo, los valores totales de la Cmax, ABC24h y Cmin de darunavir fueron 31%, 35% y 50% más bajos, respectivamente, en comparación con el post-parto.

PROPIEDADES FARMACODINÁMICAS:

Grupo farmacoterapéutico: Antivirales de uso sistémico, código ATC: J05A-E010.

Mecanismo de acción: Darunavir es un inhibidor de la dimerización y de la actividad catalítica de la proteasa del VIH-1. Inhibe selectivamente la división de las poliproteínas codificadas Gag-Pol del VIH en las células infectadas por el virus, previniendo así la formación de partículas virales maduras infecciosas.

Darunavir se une fuertemente a la proteasa del VIH-1 con una KD de 4.5 x 10-12 M. Darunavir muestra capacidad de recuperación de los efectos de las mutaciones asociadas a la resistencia (RAMs) a los inhibidores de la proteasa del VIH.

Darunavir no es un inhibidor de ninguna de las 13 proteasas de células humanas evaluadas.

CONTRAINDICACIONES:

— Hipersensibilidad al principio activo o a alguno de los excipientes (ver sección Lista de excipientes).

— Insuficiencia hepática severa.

— Coadministración con sustratos de la isoenzima CYP3A con un índice terapéutico estrecho inhibidores o inductores de la isoenzima CYP3A (ver sección Interacciones).

EMBARAZO, LACTANCIA Y FERTILIDAD:

Embarazo: No existen estudios adecuados y bien controlados sobre el resultado en el embarazo con darunavir en mujeres embarazadas. Los estudios en animales no han mostrado evidencia de toxicidad en el desarrollo o efectos en la función reproductiva y la fertilidad (ver sección Toxicología).

Para monitorear los resultados maternos-fetales de mujeres embarazadas, se ha establecido un registro de embarazos con uso de antirretrovirales (http://www.apregistry.com). Éste es un estudio voluntario observacional, prospectivo, de registro de la exposición, diseñado para recolectar y evaluar datos sobre los resultados de las exposiciones en el embarazo a productos antirretrovirales. Para darunavir, están disponibles suficientes exposiciones en el primer trimestre para permitir la detección del incremento de por lo menos el doble del riesgo de defectos del nacimiento en general. Hasta la fecha no se han detectado dichos incrementos.

Darunavir/ritonavir (600/100 mg dos veces al día u 800/100 mg una vez al día) en combinación con un régimen de base se evaluó en un estudio clínico de 34 mujeres embarazadas durante el segundo y el tercer trimestre y después del parto. Los datos farmacocinéticos demuestran que la exposición a darunavir y ritonavir como parte de un régimen antirretroviral fue menor durante el embarazo en comparación con el post-parto (6-12 semanas). La respuesta virológica se preservó a lo largo del periodo del estudio en ambos grupos. No ocurrió transmisión de madre a hijo en los recién nacidos de 29 sujetos que permanecieron con el tratamiento antirretroviral durante el parto. Darunavir/ritonavir fue bien tolerado durante el embarazo y después del parto. No hubo nuevos hallazgos de seguridad clínicamente relevantes en comparación con el perfil de seguridad conocido de darunavir/ritonavir en adultos infectados por VIH-1 (ver sección Propiedades Farmacocinéticas-Poblaciones Especiales – Embarazo).

PREZISTA® debería usarse durante el embarazo solo si el beneficio potencial justifica el riesgo potencial.

Lactancia: Se desconoce si darunavir es excretado en la leche humana. Los estudios en ratas han demostrado que darunavir se excreta en la leche. Debido al potencial de transmisión del VIH y de los eventos adversos graves en los lactantes, debería indicarse a las madres no amamantar a sus hijos si ellas están recibiendo PREZISTA®.

Fertilidad: No existen efectos sobre el apareamiento o la fertilidad con el tratamiento con PREZISTA® en ratas (ver sección Toxicología).

EFECTOS SOBRE LA CAPACIDAD PARA CONDUCIR Y UTILIZAR MÁQUINAS: No se han realizado ensayos sobre los efectos de PREZISTA® en combinación con ritonavir sobre la capacidad de conducir o utilizar máquinas. Sin embargo, se ha reportado mareo en algunos pacientes durante el tratamiento con regímenes que contenian PREZISTA® y debería tomarse en cuenta cuando se considera la capacidad de un paciente para conducir o utilizar máquinas (ver sección Reacciones Adversas).

EFECTOS FARMACODINÁMICOS:

• Microbiología:

Actividad antiviral in vitro: Darunavir exhibe actividad contra cepas de laboratorio y aislamientos clínicos del VIH-1 y cepas de laboratorio del VIH-2 en las líneas celulares T infectadas de forma aguda, células mononucleares de sangre humana periférica y monocitos/macrófagos humanos con una mediana de los valores de las concentraciones eficaces al 50% (CE50) que oscila de 1.2 a 8.5 nM (0.7 a 5.0 ng/mL). Darunavir demuestra actividad antiviral in vitro contra un amplio espectro de aislamientos primarios del grupo M (A, B, C, D, E, F, G) y del grupo O del VIH-1, con valores de las CE50 que oscilan de < 0.1 a 4.3 nM. Estos valores de las CE50 están muy por debajo del 50% del rango de concentración de toxicidad celular de 87 µM a > 100 µM.

El valor de las CE50 de darunavir aumenta mediante un factor de mediana de 5.4 en presencia de suero humano.

Darunavir mostró actividad sinérgica antiviral cuando se estudió en combinación con los inhibidores de la proteasa ritonavir, nelfinavir o amprenavir, y actividad antiviral aditiva cuando se estudió en combinación con los inhibidores de la proteasa indinavir, saquinavir, lopinavir, atazanavir o tipranavir, los INTIs zidovudina, lamivudina, zalcitabina, didanosina, estavudina, abacavir, emtricitabina o tenofovir, los INNTIs etravirina, nevirapina, delavirdina, rilpivirina o efavirenz y el inhibidor de fusión enfuvirtida. No se observó antagonismo entre darunavir y cualquiera de estos antirretrovirales.

Resistencia in vitro: La selección in vitro de virus resistente a darunavir del VIH-1 de tipo salvaje fue muy prolongada (>3 años). Los virus seleccionados fueron incapaces de crecer en presencia de concentraciones de darunavir superiores a 400 nM. Los virus seleccionados en estas condiciones y que mostraron susceptibilidad disminuida a darunavir (rango: 23 - 50 veces) contenian 2 a 4 sustituciones de aminoácidos en el gen de la proteasa. No fue posible explicar la disminución de la susceptibilidad a darunavir de los virus emergentes en el experimento de selección por el surgimiento de estas mutaciones de la proteasa.

La selección in vitro del VIH-1 resistente a darunavir (rango: de 53 - 641 veces el cambio en los valores de las CE50 [FC]) de 9 cepas del VIH-1 que contienen múltiples mutaciones asociadas a la resistencia al inhibidor de la proteasa (RAMs-IP) produjo la aparición en general de 22 mutaciones en la proteasa, de las cuales L10F, V32I, L33F, S37N, M46I, I47V, I50V, L63P, A71V y I84V estuvieron presentes en más del 50% de los 9 aislamientos resistentes a darunavir. Fueron necesarias un mínimo de 8 de estas mutaciones a darunavir seleccionadas in vitro, de las cuales por lo menos 2 ya estaban presentes en la proteasa previa a la selección en la proteasa del VIH-1 para conseguir un virus resistente (FC > 10) a darunavir.

En 1113 aislamientos clínicos resistentes a amprenavir, atazanavir, indinavir, lopinavir, nelfinavir, ritonavir, saquinavir y/o tipranavir y en 886 aislamientos basales de pacientes enrolados en los ensayos POWER 1 y POWER 2 y en el análisis POWER 3, sólo los subgrupos con > 10 RAMs-IP mostraron una mediana del FC para darunavir > 10.

Resistencia cruzada in vitro: Se ha observado resistencia cruzada entre los inhibidores de la proteasa del VIH. Darunavir tiene una susceptibilidad < 10 veces inferior contra el 90% de los 3309 aislamientos clínicos resistentes a amprenavir, atazanavir, indinavir, lopinavir, nelfinavir, ritonavir, saquinavir y/o tipranavir, mostrando que los virus resistentes a la mayoría de los IPs permanecen susceptibles a darunavir.

Siete de los 9 virus resistentes a darunavir seleccionados a partir de los virus resistentes al IP tuvieron datos fenotípicos para tipranavir. Seis de estos mostraron un FC < 3 para tipranavir, lo que indica resistencia cruzada limitada entre estos 2 inhibidores de la proteasa. La resistencia cruzada entre darunavir y los inhibidores nucleósidicos/nucleótidicos de la transcriptasa inversa, los inhibidores no nucleósidicos de la transcriptasa inversa, los inhibidores de entrada o el inhibidor de la integrasa es improbable ya que los objetivos virales para estos inhibidores son diferentes.

REACCIONES ADVERSAS: En toda esta sección se presentan las reacciones adversas. Las reacciones adversas son eventos adversos que se consideran estar razonablemente relacionados con el uso de darunavir basados en la evaluación completa de la información disponible del evento adverso. Una relación causal con darunavir no puede establecerse de manera confiable en casos individuales. Además, debido a que los ensayos clínicos se realizan en condiciones muy variables, las tasas de reacción adversa observadas en los ensayos clínicos de un fármaco no pueden compararse de manera directa con las tasas en los ensayos clínicos de otro fármaco y puede no reflejar las tasas observadas en la práctica clínica.

El perfil de seguridad general de PREZISTA® se basa en todos los datos de ensayos clínicos y post-comercialización disponibles, y es consistente con los datos que se presentan a continuación.

Debido a la necesidad de la co-administración de PREZISTA® con ritonavir, referirse a la información de prescripción de ritonavir para las reacciones adversas asociadas a ritonavir.

Reacciones adversas a PREZISTA®/rtv identificadas en los ensayos clínicos en adultos.

Reacciones adversas a PREZISTA®/rtv 800/100 mg una vez al día identificadas en pacientes adultos que no recibieron tratamiento antirretroviral previo

La evaluación de la seguridad se basa en todos los datos de seguridad hasta 192 semanas de tratamiento a partir del ensayo ARTEMIS de Fase III que compara PREZISTA®/rtv 800/100 mg una vez al día con lopinavir/ritonavir 800/200 mg diarios en pacientes adultos infectados por VIH-1 que no recibieron tratamiento antirretroviral previo. La exposición total paciente-años en el grupo de PREZISTA®/rtv y en el grupo de lopinavir/rtv fue de 1072.0 and 1021.4 respectivamente.

La mayoría de las reacciones adversas reportadas durante el tratamiento con PREZISTA®/rtv fueron de severidad leve.

Las reacciones adversas más frecuentes (≥ 5%) de intensidad moderada a severa (grado 2-4) fueron diarrea, dolor de cabeza y dolor abdominal.

Las reacciones adversas (grado 3 o 4) más frecuentes (≥ 1%) de intensidad severa fueron relacionadas con anormalidades de laboratorio. Todas las demás reacciones adversas de grado 3 o 4 fueron reportadas en menos del 1% de los pacientes.

El 2.3% de los pacientes en el grupo de PREZISTA®/rtv discontinuó el tratamiento debido a las reacciones adversas.

En la tabla 1 se presentan las reacciones adversas a PREZISTA®/rtv 800/100 mg una vez al día de intensidad al menos moderada (grado 2-4) en pacientes adultos infectados por el VIH-1 que no recibieron tratamiento antirretroviral previo:

Tabla 1: Reacciones adversas de por lo menos grado 2 de intensidad reportadas en ARTEMIS (192 semanas)
Clasificación por órganos y sistemas Reacción adversa*	PREZISTA®/rtv 800/100 mg una vez al día + TDF/FTC# N=343	lopinavir/rtv 800/200 mg diarios + TDF/FTC# N=346
Trastornos del sistema nervioso
Dolor de cabeza	6.7%	5.5%
Trastornos gastrointestinales
Dolor abdominal	5.8%	6.1%
Pancreatitis aguda	0.6%	0.6%
Diarrea	8.7%	15.9%
Dispepsia	0.3%	0.3%
Flatulencia	0.9%	0.9%
Náuseas	4.1%	3.8%
Vómitos	2.0%	3.5%
Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo
Angioedema+	0.6%	0%
Lipodistrofia (lipohipertrofia, lipodistrofia y lipoatrofia)	0.9%	1.7%
Prurito	1.2%	0.9%
Erupción	2.9%	4.6%
Síndrome de Stevens-Johnson	0.3%	0%
Urticaria+	1.2%	0.6%
Trastornos musculoesqueléticos y del tejido conectivo
Mialgia	0.6%	1.4%
Osteonecrosis+	0.3%	0%
Trastornos del metabolismo y la nutrición
Anorexia	1.5%	0.9%
Diabetes mellitus	0.6%	0.9%
Trastornos generales y condiciones en el lugar de la administración
Astenia	0.9%	0%
Fatiga	0.9%	2.9%
Trastornos del sistema inmunitario
Hipersensibilidad (Fármaco)+	0.6%	1.4%
Síndrome inflamatorio de reconstitución inmune	0.3%	0.3%
Trastornos hepatobiliares
Hepatitis aguda	0.3%	0.9%
Trastornos psiquiátricos
Sueños anormales	0.3%	0.3%
* No se incluyen anormalidades de laboratorio reportadas como reacciones adversas # Tenofovir disoproxil fumarato/emtricitabina + Reacciones adversas identificadas a partir de la experiencia posterior a la comercialización.

En la tabla 2 se muestran las anormalidades de laboratorio, de grado 2-4, consideradas reacciones adversas en pacientes adultos infectados por el VIH-1 que no recibieron tratamiento antirretroviral previo:

Tabla 2: Anormalidades de laboratorio, de grado 2-4, consideradas reacciones adversas en el análisis de ARTEMIS en la semana 192
Parámetro de laboratorio*	Límite	PREZISTA®/rtv 800/100 mg una vez al día + TDF/FTC# N=343	lopinavir/rtv 800/200 mg diarios + TDF/FTC# N=346
ALT
Grado 2	> 2.5 a ≤ 5.0 x LSN	8.8%	9.4%
Grado 3	> 5.0 a ≤ 10.0 x LSN	2.9%	3.5%
Grado 4	> 10.0 x LSN	0.9%	2.9%
AST
Grado 2	> 2.5 a ≤ 5.0 x LSN	7.3%	9.9%
Grado 3	> 5.0 a ≤ 10.0 x LSN	4.4%	2.3%
Grado 4	> 10.0 x LSN	1.2%	2.6%
ALP
Grado 2	> 2.5 a ≤ 5.0 x LSN	1.5%	1.5%
Grado 3	> 5.0 a ≤ 10.0 x LSN	0%	0.6%
Grado 4	> 10.0 x LSN	0%	0%
Triglicéridos
Grado 2	500-750 mg/dl	2.6%	9.9%
Grado 3	751-1200 mg/dl	1.8%	5.0%
Grado 4	> 1200 mg/dl	1.5%	1.2%
Colesterol total*
Grado 2	240-300 mg/dl	22.9%	27.1%
Grado 3	> 300 mg/dl	1.5%	5.5%
Colesterol LDL*
Grado 2	160-190 mg/dl	14.1%	12.3%
Grado 3	≥ 191 mg/dl	8.8%	6.1%
Niveles elevados de glucosa
Grado 2	126-250 mg/dl	10.8%	9.6%
Grado 3	251-500 mg/dl	1.2%	0.3%
Grado 4	> 500 mg/dl	0%	0%
Lipasa pancreática
Grado 2	> 1.5 a ≤ 3.0 x LSN	2.6%	1.7%
Grado 3	> 3.0 a ≤ 5.0 x LSN	0.6%	1.2%
Grado 4	> 5.0 x LSN	0%	0.9%
Amilasa pancreática
Grado 2	> 1.5 a ≤ 2.0 x LSN	4.7%	2.3%
Grado 3	> 2.0 a ≤ 5.0 x LSN	4.7%	4.1%
Grado 4	> 5.0 x LSN	0%	0.9%
*Los datos de grado 4 no son aplicables a la escala de graduación de la división de SIDA # Tenofovir disoproxil fumarato/emtricitabina

Reacciones adversas a PREZISTA®/rtv 600/100 mg dos veces al día identificadas en pacientes adultos con experiencia en el tratamiento antirretroviral.

La evaluación de seguridad se basa en todos los datos de seguridad a partir del ensayo TITAN de Fase III que compara PREZISTA®/rtv 600/100 mg dos veces al día con lopinavir/ritonavir 400/100 mg dos veces al día en pacientes adultos infectados por el VIH-1 que con experiencia en el tratamiento antirretroviral. La exposición total paciente-años en el grupo de PREZISTA®/rtv y en el grupo de lopinavir/rtv fue 462.5 and 436.1 respectivamente.

La mayoría de las reacciones adversas reportadas durante el tratamiento con PREZISTA®/rtv fueron de severidad leve. Las reacciones adversas más frecuentes (≥ 5%) de intensidad moderada a severa (grado 2-4) fueron diarrea, hipertrigliceridemia, hipercolesterolemia, náuseas, dolor abdominal, vómitos, lipodistrofia, aumento de enzimas hepáticas y erupción.

Las reacciones adversas (grado 3 o 4) más frecuentes (≥ 1%) fueron lipodistrofia o relacionadas a anormalidades de laboratorio. Todas las demás reacciones adversas de grado 3 o 4 fueron reportadas en menos del 1% de los pacientes. El 4.7% de los pacientes discontinuaron el tratamiento debido a las reacciones adversas.

En la tabla 3 se mencionan las reacciones adversas a PREZISTA®/rtv 600/100 mg dos veces al día de intensidad al menos moderada (grado 2-4) en pacientes adultos infectados por el VIH-1 con experiencia en el tratamiento antirretroviral en el ensayo TITAN:

Tabla 3: Reacciones adversas de por lo menos grado 2 de intesidad reportadas en el ensayo TITAN (96 semanas)
Clasificacion por órganos y sistemas Reacción adversa *	PREZISTA®/rtv 600/100 mg dos veces al día + RBO# N=298	lopinavir/rtv 400/100 mg dos veces al día + RBO# N=297
Trastornos del sistema nervioso
Dolor de cabeza	2.7%	3.0%
Trastornos Gastrointestinales
Distensión Abdominal	2.0%	0.3%
Dolor Abdominal	5.7%	2.7%
Pancreatitis aguda	0.3%	0.3%
Diarrea	14.4%	19.9%
Dispepsia	2.0%	1.0%
Flatulencia	0.3%	1.0%
Náusea	7.0%	6.4%
Vómito	5.4%	2.7%
Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo
Lipodistrofia (lipohipertrofia, lipodistrofia y lipoatrofia)	5.4%	4.4%
Prurito	1.0%	1.0%
Erupción	5.0%	2.0%
Urticaria+	0.3%	0%
Trastornos musculoesqueléticos y del tejido conectivo
Mialgia	1.0%	0.7%
Trastornos del metabolismo y de la nutrición
Anorexia	1.7%	2.0%
Diabetes mellitus	1.7%	0.3%
Trastornos generales y condiciones en el lugar de la administración
Astenia	3.4%	1.0%
Fatiga	2.0%	1.3%
Trastornos del sistema inmunitario
Síndrome de reconstitución inmune	0.3%	0%
Trastornos del sistema reproductivo y de las mamas
Ginecomastía	0.3%	0.3%
Trastornos psiquiátricos
Sueños anormales	0.7%	0%
*No se incluyen anormalidades de laboratorio reportadas como reacciones adversas. #Tratamiento de base optimizado +Reacciones adversas identificadas a partir de la experiencia posterior a la comercialización

En la tabla 4 se muestran las anormalidades de laboratorio, de grado 2-4, consideradas reacciones adversas en pacientes adultos infectados por el VIH-1 con experiencia en el tratamiento antirretroviral en el ensayo TITAN:

Tabla 4: Anormalidades de laboratorio, de grado 2-4, consideradas reacciones adversas en los análisis de TITAN de 96 semanas
Parámetro de laboratorio*	Límite	PREZISTA®/rtv 600/100 mg dos veces al día + RBO# N=298	lopinavir/rtv 400/100 mg dos veces al día + RBO# N=297
ALT
Grado 2	> 2.5 a ≤ 5,0 x LSN	6.9%	4.8%
Grado 3	> 5.0 a ≤ 10,0 x LSN	2.4%	2.4%
Grado 4	> 10.0 x LSN	1.0%	1.7%
AST
Grado 2	> 2.5 a ≤ 5.0 x LSN	5.5%	6.2%
Grado 3	> 5.0 a ≤ 10.0 x LSN	2.4%	1.7%
Grado 4	> 10.0 x LSN	0.7%	1.7%
ALP
Grado 2	> 2.5 a ≤ 5.0 x LSN	0.3%	0%
Grado 3	> 5.0 a ≤ 10.0 x LSN	0.3%	0.3%
Grado 4	> 10.0 x LSN	0%	0%
Triglicéridos
Grado 2	500-750 mg/dl	10.4%	11.4%
Grado 3	751-1200 mg/dl	6.9%	9.7%
Grado 4	> 1200 mg/dl	3.1%	6.2%
Colesterol total*
Grado 2	240-300 mg/dl	24.9%	23.2%
Grado 3	> 300 mg/dl	9.7%	13.5%
Colesterol LDL*
Grado 2	160-190 mg/dl	14.4%	13.5%
Grado 3	≥ 191 mg/dl	7.7%	9.3%
Niveles elevados de glucosa
Grado 2	126-250 mg/dl	10.0%	11.4%
Grado 3	251-500 mg/dl	1.4%	0.3%
Grado 4	> 500 mg/dl	0.3%	0%
Lipasa pancreática
Grado 2	> 1.5 a ≤ 3.0 x LSN	2.8%	3.5%
Grado 3	> 3.0 a ≤ 5.0 x LSN	2.1%	0.3%
Grado 4	> 5.0 x LSN	0.3%	0%
Amilasa pancreática
Grado 2	> 1.5 a ≤ 2.0 x LSN	6.2%	7.3%
Grado 3	> 2.0 a ≤ 5.0 x LSN	6.6%	2.8%
Grado 4	> 5.0 x LSN	0%	0%
*Los datos de grado 4 no son aplicables a la escala de graduación de la división de SIDA #Tratamiento de base optimizado

Reacciones adversas a PREZISTA®/rtv identificadas en pacientes adultos en otros ensayos clínicos: No aplica.

Reacciones adversas a PREZISTA®/rtv identificadas en pacientes pediátricos: La evaluación de la seguridad en niños y adolescentes se basa en los datos de seguridad del análisis de 48 semanas de tres ensayos de Fase II: DELFHI, en el cual 80 pacientes pediátricos infectados por el VIH-1 con experiencia en el tratamiento antirretroviral de 6 a < 18 años de edad y con un peso de por lo menos 20kg recibieron PREZISTA® tabletas en combinación con dosis bajas de ritonavir y otros agentes antirretrovirales, ARIEL, en el cual 21 pacientes pediátricos infectados por el VIH-1 con experiencia en el tratamiento antirretroviral de 3 a < 6 años de edad y con un peso de ≥ 10kg a < 20kg recibieron PREZISTA® suspensión oral en combinación con dosis bajas de ritonavir y otros agentes antirretrovirales, y DIONE, en el cual 12 pacientes pediátricos infectados por el VIH-1 que no recibieron tratamiento antirretroviral previo de 12 a < 18 años de edad y con un peso de por lo menos 40 kg recibieron PREZISTA® tabletas en combinación con dosis bajas de ritonavir y otros agentes antirretrovirales (ver sección Propiedades Farmacodinámicas).

La frecuencia, el tipo y la severidad de las reacciones adversas en los pacientes pediátricos fueron comparables a las observadas en los adultos.

Datos posteriores a la comercialización: Adicionalmente a las reacciones adversas reportadas durante los estudios clínicos y descritos anteriormente las siguientes reacciones adversas se han reportado durante la experiencia posterior a la comercialización.

Las frecuencias se proporcionan de acuerdo a la siguiente convención:

• Muy frecuente: ≥1/10

• Frecuente: ≥1/100 a < 1/10

• Poco frecuente: ≥1/1000 a < 1/100

• Raro: ≥1/10000 a < 1/1000

• Muy raro: < 1/10000, incluyendo reportes aislados.

En la tabla 5, se presentan las reacciones adversas identificadas durante la experiencia posterior a la comercialización por categoría de frecuencia basadas en las tasas de reportes espontáneos.

Tabla 5: Reacciones adversas posterior a la comercialización presentada por categoría de frecuencia basadas en las tasas de reportes espontáneos
Clasificación por órganos y sistemas	Reacción adversa	Incidencia
Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo	DRESS	Muy raro
	Necrólisis epidérmica tóxica	Muy raro
	Pustulosis exantemática generalizada aguda	Muy raro

Efectos del tratamiento antirretroviral combinado: El tratamiento antirretroviral combinado se ha asociado con la redistribución de la grasa corporal (lipodistrofia) en pacientes con VIH, incluyendo pérdida de grasa subcutánea periférica y facial, incremento de la grasa intra-abdominal y visceral, hipertrofia mamaria y acumulación de grasa dorsocervical (joroba de búfalo).

El tratamiento antirretroviral combinado también se ha asociado con anormalidades metabólicas tales como hipertrigliceridemia, hipercolesterolemia, resistencia a la insulina, hiperglucemia e hiperlactatemia.

En pacientes infectados por el VIH con inmunodeficiencia severa al momento de iniciar el tratamiento antirretroviral combinado, podría producirse una reacción inflamatoria a infecciones oportunistas asintomáticas o residuales (síndrome inflamatorio de reconstitución inmune). Desórdenes autoinmunes tales como enfermedad de Graves también se han reportado en el contexto del síndrome inflamatorio de reconstitución inmune (ver sección Advertencias y Precauciones).

Han habido reportes de aumento de hemorragia espontánea en pacientes hemofílicos que reciben IPs.

Se ha reportado incremento de la creatina-fosfoquinasa, mialgia, miositis y, raramente, rabdomiolisis, con el uso de inhibidores de la proteasa del VIH, en particular en combinación con los INTIs#.

Poblaciones especiales:

Pacientes coinfectados con el virus de la hepatitis B y/o hepatitis C: En los pacientes coinfectados con los virus de la hepatitis B o C que recibían PREZISTA®/rtv, la incidencia de eventos adversos y de anormalidades químicas clínicas no fue mayor que en los pacientes que recibian PREZISTA®/rtv quienes no estaban co-infectados, a excepción del aumento de las enzimas hepáticas (ver sección Advertencias y Precauciones). La exposición farmacocinética en pacientes coinfectados fue comparable a la de los pacientes sin coinfección.

INTERACCIONES: PREZISTA® no se debe usar en combinación con otros antiretrovirales que también requieren potenciación farmacocinética con ritonavir.

Cuando darunavir es utilizado en combinación con ritonavir es un inhibidor de la CYP3A, CRP2D6 y la gp-P. La co-administración de PREZISTA®/rtv y medicamentos metabolizados principalmente por la CYP3A, CYP2D6 o transportados por la gp-P puede producir concentraciones plasmáticas incrementadas de dichos medicamentos, que puede incrementar o prolongar su efecto terapéutico y los eventos adversos.

Darunavir y ritonavir son metabolizados por la CYP3A. Se esperaría que los medicamentos que inducen la actividad de la CYP3A incrementen el aclaramiento de darunavir y ritonavir produciendo menores concentraciones plasmáticas de darunavir y ritonavir. La co-administración con otros medicamentos que inhiben el CYP3A puede dismiunir el aclaramiento de darunavir y ritonavir y puede producir concentraciones plasmáticas incrementadas de darunavir y ritonavir.

La siguiente lista de interacciones fármaco-fármaco no es exhaustiva.

• Medicamentos antirretrovirales:

— Inhibidores de transferencia de cadenas de integrasa:

Dolutegravir: PREZISTA®/rtv (600/100 mg dos veces al día) no tuvo un efecto clínicamente relevante en la exposición a dolutegravir. Usando las comparaciones de estudios cruzados con datos de antecedentes farmacocinéticos, dolutegravir no tuvo efecto clínicamente significativo en la farmacocinética de darunavir.

PREZISTA®/rtv co-administrado con dolutegravir puede usarse sin ajustar la dosis.

Elvitegravir: Cuando PREZISTA®/rtv (600/100 mg dos veces al día) se utiliza en combinación con elvitegravir, la dosis de elvitegravir debería ser 150 mg una vez al día.

No se han establecido la farmacocinética y las recomendaciones de dosificación para otras dosis de darunavir o con elvitegravir/cobicistat. Por lo tanto, no se recomienda la co-administración de PREZISTA®/rtv en dosis distintas a 600/100 mg dos veces al día y elvitegravir.

No se recomienda la co-administración de PREZISTA®/rtv y elvitegravir en presencia de cobicistat.

Raltegravir: Algunos estudios clínicos sugieren que raltegravir puede causar una modesta disminución de las concentraciones plasmáticas de darunavir. En la actualidad el efecto de raltegravir sobre las concentraciones plasmáticas de darunavir no parece ser clínicamente relevante. PREZISTA® co-administrado con dosis bajas de ritonavir y raltegravir puede ser usado sin ajustar la dosis.

— Inhibidores nucleósídicos o nucleotídicos de la transcriptasa inversa (INTIs)

Didanosina: PREZISTA®/rtv (600/100 mg dos veces al día) no afectó significativamente la exposición a didanosina. Puede usarse la combinación de PREZISTA® co-admisnitrada con bajas dosis de ritonavir y didanosina sin ajustar la dosis. Se recomienda la administración de didanosina con el estómago vacio. La didanosina debería administrarse 1 hora antes ó 2 horas después de PREZISTA®/rtv (las cuales son administradas con los alimentos).

Tenofovir disoproxil fumarato: Los resultados de un ensayo de interacción con tenofovir (tenofovir disoproxil fumarato 300 mg una vez al día) demostraron que la exposición sistémica a tenofovir se incrementó en un 22% cuando se co-administró con PREZISTA®/rtv (300/100 mg dos veces al día). Este hallazgo no se consideró clínicamente relevante. No hubo cambios en la excreción urinaria de tenofovir o darunavir durante la co-administración. Tenofovir no tuvo una influencia significativa en la exposición a darunavir. No se requiere ajustar la dosis de PREZISTA®, ritonavir o tenofovir disoproxil fumarato cuando estos fármacos son co-administrados.

Emtricitabina/tenofovir alafenamide fumarato: Consultar la información local de prescripción de emtricitabina/tenofovir alafenamida. Alinear la recomendación de la dosificación de la coadministración con la descrita en la información local de prescripción de emtricitabina/tenofovir alafenamida.

Otros INTIs: Basadas en las diferentes vías de eliminación de los otros INTIs (zidovudina, zalcitabina, emtricitabina, estavudina, lamivudina y abacavir) que son excretados principalmente por la vía renal, no se espera interaccions de estos medicamentos con PREZISTA®/rtv.

— Inhibidores no nucleósídicos o no nucleotídicos de la transcriptasa inversa (INNTIs):

Delavirdina: La co-administración de PREZISTA®/rtv y delavirdina puede aumentar las concentraciones de darunavir y delavirdina (inhibición de CYP3A).

No se ha establecido la dosis apropiada de PREZISTA®/rtv y delavirdina. No se recomienda la combinación de PREZISTA®/rtv y delavirdina.

Etravirina: En un ensayo de interacción entre PREZISTA®/rtv (600/100 mg dos veces al día) y etravirina, hubo una disminución del 37% en la exposición a etravirina en presencia de PREZISTA®/rtv y no hubo cambio en la exposición a darunavir. Por lo tanto, PREZISTA®/rtv puede co-administrarse con etravirina 200 mg dos veces al día sin ajustar la dosis.

Efavirenz: Se ha realizado un ensayo de interacción entre PREZISTA®/rtv (300/100 mg dos veces al día) y efavirenz (600 mg una vez al día). En presencia de efavirenz, se observó una disminución del 13% en la exposición a darunavir. La exposición a efavirenz se incrementó en un 21% cuando se administró en combinación con PREZISTA®/rtv. Debido a esta diferencia se consideró no ser clinicamente relevante la combinación de PREZISTA®/rtv y efavirenz puede usarse sin ajustar la dosis.

Nevirapina: Los resultados de un ensayo de interacción con PREZISTA®/rtv (400/100 mg dos veces al día) y nevirapina (200 mg dos veces al día) demostraron que la exposición a darunavir no fue afectada cuando se administró concomitante con nevirapina. La exposición a nevirapina se incrementó en un 27% (en comparación con los controles históricos) cuando se administró en combinación con PREZISTA®/rtv.

Debido a esta diferencia se consideró no ser clinicamente, la combinación de PREZISTA®/rtv y nevirapina puede usarse sin ajustar la dosis.

Rilpivirina: En un estudio de interación entre PREZISTA®/rtv (800/100 mg una vez al día) y rilpivirina (150 mg una vez al día), no se observó efecto clinicamente relevante en la exposición a darunavir. La exposición a rilpivirina se incrementó en un 130% (2.3 veces) cuando se administró en combinación con PREZISTA®/rtv.

Debido a esta diferencia se consideró no ser clínicamente relevante, la combinación de PREZISTA®/rtv y rilpivirina puede utilizarse sin ajustar la dosis.

— Inhibidores de la proteasa (IPs) del VIH:

Ritonavir: El efecto de potenciación farmacocinética general de ritonavir fue un incremento aproximado de 14 veces en la exposición sistémica de darunavir cuando se administró oralmente una única dosis de 600 mg de PREZISTA® en combinación con ritonavir 100 mg dos veces al día.

Por lo tanto, PREZISTA® sólo debería usarse en combinación con un potenciador farmacocinético o con dosis bajas de ritonavir (ver sección Advertencias y Precauciones y Propiedades Farmacocinéticas).

Lopinavir/ritonavir: Los resultados de los ensayos de interacción con PREZISTA® con o sin ritonavir y lopinavir/ritonavir (1200 mg de darunavir dos veces al día con o sin 100 mg de ritonavir dos veces al día y 400/100 mg o 533/133.3 mg de lopinavir/ritonavir dos veces al día) demostraron una disminución de la exposición (ABC) de darunavir del 40%.

Las dosis apropiadas de la combinación no se han establecido. Por lo tanto, no se recomienda la co-administración de PREZISTA®/rtv con lopinavir/ritonavir.

Saquinavir: En un ensayo de interacción entre PREZISTA® (400 mg dos veces al día), saquinavir (1000 mg dos veces al día) y ritonavir (100 mg dos veces al día), la exposición a darunavir disminuyó en un 26% en presencia de saquinavir/rtv, la exposición a saquinavir no fue afectada por la presencia de PREZISTA®/rtv.

No se recomienda la combinación de saquinavir y PREZISTA®, con o sin dosis bajas de ritonavir.

Atazanavir: Un ensayo de interacción entre PREZISTA®/rtv (400/100 mg dos veces al día) y atazanavir (300 mg una vez al día) demostró que la exposición sistémica a darunavir y atazanavir no fue significativamente afectada cuando fueron co-administrados.

Atazanavir puede co-administrarse con PREZISTA®/rtv.

Indinavir: En un ensayo de interacción entre PREZISTA®/rtv (400/100 mg dos veces al día) e indinavir (800 mg dos veces al día), la exposición a darunavir se incrementó en un 24% en presencia de indinavir/rtv; la exposición a indinavir se incrementó en un 23% en presencia de PREZISTA®/rtv.

Cuando es usado en combinación con PREZISTA®/rtv, el ajuste de la dosis de indinavir de 800 mg dos veces al día a 600 mg dos veces al día puede justificarse en casos de intolerancia.

Otros inhibidores de la proteasa del VIH: No se ha estudiado la co-administración de PREZISTA®/rtv e IPs distintos a lopinavir/ritonavir, saquinavir, atazanavir e indinavir.

Por lo tanto, no se recomienda tal co-administración.

— Antagonista del CCR5:

Cuando se utiliza en combinación con PREZISTA®/rtv, la dosis de maraviroc debería ser 150 mg dos veces al día.

Un ensayo de interacción entre PREZISTA®/rtv (600/100 mg dos veces al día) y maraviroc (150 mg dos veces al día) demostró que en presencia de PREZISTA®/rtv la exposición de maraviroc se incrementó en un 305%. No hubo efecto aparente de maraviroc sobre la exposición de darunavir/ritonavir.

• Otros medicamentos:

Agentes reductores de ácido:

Antiácidos: Por ejemplo, hidróxido de aluminio/magnesio, carbonato de calcio.

No se espera interacción entre los antiácidos y PREZISTA®/rtv.

PREZISTA®/rtv y los antiácidos pueden usarse concomitantemente sin ajustar la dosis.

Antagonistas del receptor H2: Por ejemplo, cimetidina, famotidina, nizatidina, ranitidina.

La co-administración de ranitidina (150 mg dos veces al día) y PREZISTA®/rtv (400/100 mg dos veces al día) no afectó la exposición a darunavir.

PREZISTA®/rtv puede co-administrarse con antagonistas del receptor H2 sin ajustar la dosis.

Inhibidores de la bomba de protones: Por ejemplo, esomeprazol, lansoprazol, omeprazol, pantoprazol, rabeprazol.

La co-administración de omeprazol (20 mg una vez al día) y PREZISTA®/rtv (400/100 mg dos veces al día) no afectó la exposición a darunavir.

PREZISTA®/rtv y los inhibidores de la bomba de protones pueden co-administrarse sin ajustar la dosis.

Antagonistas alfa1-adrenorreceptor

— Alfuzosina:

La exposición a alfuzosina puede incrementarse cuando se co-administra con PREZISTA®/rtv.

Está contraindicado el uso concomitante de PREZISTA®/rtv con alfuzosina.

Antianginoso:

— Ranolazina:

La exposición a ranolazina puede incrementarse (inhibición de CYP3A) cuando se co-administra con PREZISTA®/rtv.

El uso concomitante de PREZISTA®/rtv con ranolazina está contraindicado.

Antiarrítmicos: Amiodarona, bepridilo, disopiramida, dronedarona, flecainida, mexiletina, propafenona, lidocaína sistémica y quinidina.

La exposición a estos antiarritmicos puede incrementarse cuando se co-administran con PREZISTA®/rtv.

Se recomienda precaución y monitoreo terapéutico de los fármacos antiarritmicos cuando sea posible.

El uso concomitante de PREZISTA®/rtv con dronedarona está contraindicado.

— Digoxina:

Un ensayo de interacción con PREZISTA®/rtv (600/100 mg dos veces al día) y una dosis única de digoxina (0.4 mg) mostró un incremento de digoxina del 77% en el ABCúltimo (la proporción de los promedios de los mínimos cuadrados fue 1.77, con un IC al 90% de 0.90 a 3.50).

Cuando se co-administra con PREZISTA®/rtv, se recomienda que la dosis más baja de digoxina debería inicialmente ser prescrita y la dosis de digoxina debería titularse para obtener el efecto clínico deseado. Las concentraciones de digoxina sérica deberían monitorearse para asistir en la titulación.

Antibacterianos:

— Claritromicina:

Un ensayo de interacción entre PREZISTA®/rtv (400/100 mg dos veces al día) y claritromicina (500 mg dos veces al día) mostró un incremento en la exposición a claritromicina del 57%; mientras que la exposición a darunavir no fue afectada. PREZISTA®/rtv y claritromicina pueden ser usados sin ajuste de dosis en pacientes con función renal normal. En pacientes con insuficiencia renal, debería considerarse una reducción de la dosis de claritromicina. Consultar la información de prescripción para claritromicina para la dosis recomendada.

Anticoagulantes:

— Apixabán, etexilato de dabigatrán, rivaroxabán:

La co-administración de PREZISTA®/rtv con estos anticoagulantes puede incrementar las concentraciones del anticoagulante (inhibición de CYP3A y/o glicoproteína P).

La co-administración de PREZISTA®/rtv y rivaroxabán no es recomendada. La combinación de PREZISTA®/rtv y etexilato de dabigatrán debe usarse con precaución y no es recomendada en sujetos con insuficiencia renal severa.

La dosis recomendada de apixabán cuando se co-administra con PREZISTA®/rtv es 2.5 mg dos veces al día.

— Warfarina:

Las concentraciones de warfarina pueden estar afectadas cuando se co-administra con PREZISTA®/rtv.

Se recomienda monitorear el índice internacional normalizado cuando se combina warfarina con PREZISTA®/rtv.

Anticonvulsivos:

— Fenobarbital y fenitoína:

El fenobarbital y la fenitoína son inductores de las enzimas CYP450. PREZISTA®/rtv no debería usarse en combinación con estos medicamentos, ya que la co-administración puede causar disminuciones significativas de las concentraciones plasmáticas de darunavir. Esto puede producir pérdida del efecto terapéutico de PREZISTA®.

— Carbamazepina:

Un ensayo de interacción entre PREZISTA®/rtv (600/100 mg dos veces al día) y carbamazepina (200 mg dos veces al día) mostró que la exposición a darunavir, co-administrado con ritonavir, no fue afectada por la carbamazepina. La exposición a ritonavir (ABC12h) disminuyó en un 49%. La ABC12h de la carbamazepina se incrementó en un 45%. No se recomienda ajustar la dosis de PREZISTA®/rtv. Si existe la necesidad de combinar PREZISTA®/rtv y carbamazepina, los pacientes deberían monitorearse por los eventos adversos potenciales asociados a la carbamazepina. Debería monitorearse las concentraciones de carbamazepina y su dosis debería titularse para la respuesta adecuada. Basados en los hallazgos, la dosis de carbamazepina puede necesitar ser reducida en un 25 % a 50% en presencia de PREZISTA®/rtv.

— Clonazepam

La coadministración de PREZISTA®/rtv con clonazepam puede aumentar las concentraciones de clonazepam.

Se recomienda el monitoreo clínico cuando se co-administra PREZISTA®/rtv con clonazepam.

Antidepresivos:

— Paroxetina y sertralina:

En un ensayo de interacción entre paroxetina (20 mg una vez al día) o sertralina (50 mg una vez al día) y PREZISTA®/rtv (400/100 mg dos veces al día), la exposición a darunavir no fue afectada por la presencia de sertralina o paroxetina. La exposición a sertralina y paroxetina disminuyó en un 49% y 39%, respectivamente, en presencia de PREZISTA®/rtv.

Si se co-administran los inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina (ISRS) con PREZISTA®/rtv, la propuesta recomendada es titular cuidadosamente la dosis de los ISRS en base a una evaluación clínica de la respuesta antidepresiva. Además, en los pacientes con una dosis estable de sertralina o paroxetina que inician el tratamiento con PREZISTA®/rtv debería monitorearse la respuesta antidepresiva.

— Amitriptilina, desipramina, imipramina, nortriptilina y trazodona:

El uso concomitante de PREZISTA®/rtv y estos antidepresivos puede incrementar las concentraciones del antidepresivo (inhibición de CYP2D6 y/o CYP3A). Se recomienda el monitoreo clínico cuando se co-administra PREZISTA®/rtv con estos antidepresivos y puede ser necesario ajustar la dosis del antidepresivo.

Antimicóticos:

— Itraconazol. ketoconazol, posaconazol y voriconazol:

Itraconazol, ketoconazol, posaconazol y voriconazol son inhibidores potentes del CYP3A y algunos son y sustratos del CYP3A.

El uso sistémico concomitante de estos antimicóticos con PREZISTA®/rtv puede incrementar las concentraciones plasmáticas de darunavir. Simultáneamente, las concentraciones plasmáticas de algunos de estos antimicóticos pueden ser incrementada por PREZISTA®/rtv. Esto se confirmó en un ensayo de interacción donde la administración concomitante de ketoconazol (200 mg dos veces al día) con PREZISTA®/rtv (400/100 mg dos veces al día) incrementó la exposición a ketoconazol y darunavir en un 212% y un 42%, respectivamente.

Las concentraciones plasmáticas de voriconazol pueden disminuir en presencia de PREZISTA®/rtv. Voriconazol no debe administrarse a pacientes que reciben PREZISTA®/rtv a menos que una evaluación de la proporción beneficio/riesgo justifique el uso de voriconazol.

Se recomienda el monitoreo clínico cuando se co-administra PREZISTA®/rtv con posaconazol.

Cuando sea necesaria la co-administración la dosis diaria de ketoconazol o de itraconazol no debería exceder los 200 mg.

— Clotrimazol y fluconazol:

La coadministración de PREZISTA®/rtv con estos antimicóticos puede aumentar las concentraciones de darunavir, ritonavir y/o el antimicótico.

Se recomienda monitoreo clínica cuando se co-administra PREZISTA®/rtv con estos antimicóticos.

Antigotosos:

— Colchicina:

El uso concomitante de colchicina y PREZISTA®/rtv puede aumentar la exposición a colchicina.

Se recomiendan los siguientes ajustes de la dosis de colchicina. Para el tratamiento de la exacerbación de la gota en pacientes con PREZISTA®/rtv, la dosis recomendada de colchicina es 0.6 mg, seguido de 0.3 mg 1 hora más tarde. El curso del tratamiento se repetirá no antes de los 3 días. Para la profilaxis de la exacerbación de la gota en pacientes con PREZISTA®/rtv, la dosis recomendada de colchicina es 0.3 mg una vez al día o una vez al día en días alternos. Para el tratamiento de la fiebre Mediterránea familiar en pacientes con PREZISTA®/rtv, la dosis máxima de colchicina es 0.6 mg una vez al día (puede administrarse como 0.3 mg dos veces al día).

La co-administración de PREZISTA®/rtv con colchicina en pacientes con insuficiencia renal o hepática está contraindicada.

Antihistamínicos:

— Astemizol, terfenadina:

La exposición a estos antihistamínicos puede ser incrementada cuando se co-administra con PREZISTA®/rtv.

Está contraindicado el uso concomitante de PREZISTA®/rtv con astemizol y terfenadina.

Antimaláricos:

— Arteméter/lumefantrina:

Un estudio de interacción entre PREZISTA®/rtv (600/100 mg dos veces al día) y artemeter/lumefantrina (80/480 mg, 6 dosis a 0, 8, 24, 36, 48, y 60 horas) mostró un incremento en la exposición a lumefantrina en 2.75 veces, mientras que la exposición a darunavir no fue afectada. La exposición a artemeter y su metabolito activo, dihidroartemisinina, disminuyó en un 16% y 18%, respectivamente.

La combinación de PREZISTA® y artemeter/lumefantrina puede ser utilizada sin ajustar la dosis; sin embargo, debido al incremento de la exposición a lumefantrina, la combinación debería utilizarse con precaución.

Antimicobacterianos

— Rifampicina y rifapentina:

La co-administración de PREZISTA®/rtv con rifampicina y rifapentina puede disminuir las concentraciones de darunavir (inducción de CYP3A), el cual puede producir pérdida del efecto terapéutico de PREZISTA®.

La co-administración de PREZISTA®/rtv con rifampicina está contraindicada.

No se recomienda la co-administración de PREZISTA®/rtv con rifapentina.

— Rifabutina:

Rifabutina es un sustrato de las enzimas CYP450. En un ensayo de interacción, se observó un incremento de la exposición sistémica a darunavir en un 57% cuando se administró PREZISTA®/rtv (600/100 mg dos veces al día) con rifabutina (150 mg una vez al día en días alternos). Basado en el perfil de seguridad de PREZISTA®/rtv, el incremento de la exposición a darunavir en presencia de rifabutina no requiere el ajuste de la dosis de PREZISTA®/rtv. El ensayo de interacción mostró una exposición sistémica comparable para rifabutina entre el tratamiento solo de 300 mg una vez al día y 150 mg una vez al día en días alternos en combinación con PREZISTA®/rtv (600/100 mg dos veces al día) con un incremento de la exposición al metabilito activo 25-O-desacetilrifabutina.

Se requiere una reducción de la dosis de rifabutina en un 75% de la dosis usual de 300 mg/día (es decir rifabutina una vez al día en dias alternos) e incrementar el monitoreo de los eventos adversos relacionados a rifabutina en pacientes que reciben la combinación.

Antineoplásicos:

— Dasatinib, everolimus, nilotinib, vinblastina, vincristina:

Se espera que las concentraciones plasmáticas de estos antineoplásicos aumenten con la co-administración de PREZISTA®/rtv (inhibición de CYP3A), dando como resultado el potencial de eventos adversos relacionados con estos agentes. Se debería tomar precaución cuando se combina uno de estos agentes antineoplásicos con PREZISTA®/rtv. No se recomienda el uso concomitante de everolimus y PREZISTA®/rtv.

Antipsicóticos/Neurolépticos:

— Lusasidona:

El uso concomitante de lurasidona y PREZISTA®/rtv puede incrementar la exposición a lurasidona (inhibición de CYP3A4). El uso concomitante de PREZISTA®/rtv con lurasidona está contraindicado.

— Pimozida:

El uso concomitante de pimozida y PREZISTA®/rtv puede incrementar la exposición a pimozida (inhibición de CYP3A y CYP2D6). El uso concomitante de PREZISTA®/rtv con pimozida está contraindicado.

— Perfenazina:

La coadministración de PREZISTA®/rtv y perfenazina puede aumentar las concentraciones del neuroléptico (inhibición del CYP3A o CYP2D6).

Se recomienda monitoreo clínico cuando se co-administra PREZISTA®/rtv con perfenazina y se debe considerar una dosis menor del neuroléptico.

— Risperidona, tioridazina:

El uso concomitante de risperidona o tioridazina y PREZISTA®/rtv puede incrementar la exposición a estos antipsicóticos (inhibición de CYP2D6 y/o gp-P).

Puede ser necesario disminuir la dosis de risperidona o tioridazina cuando se co-administran con PREZISTA®/rtv.

— Quetiapina:

El uso concomitante de quetiapina y PREZISTA®/rtv puede incrementar la exposición a quetiapina (inhibición de CYP3A). La dosis de quetiapina debería reducirse sustancialmente cuando se co-administra con PREZISTA®. Para más detalles, refiérase a la información de prescripción de quetiapina.

Bloqueadores b

— Carvedilol, metoprolol, timolol:

La co-administración de PREZISTA®/rtv y bloqueadores b puede incrementar las concentraciones de los bloqueadores b (inhibición de CYP2D6).

Se recomienda monitoreo clínico cuando PREZISTA®/rtv se co-administra con los bloqueadores b, y debería considerarse una menor dosis del bloqueador b.

Bloqueadores de los canales del calcio:

— Amlodipino, diltiazem, felodipino, nicardipina, nifedipino, verapamilo:

La exposición a los bloqueadores de los canales del calcio puede incrementarse cuando PREZISTA®/rtv se utiliza concomitantemente (inhibición de CYP2D6 y/o CYP3A). Se recomienda precaución y un cuidadoso monitoreo clínico.

Anticonceptivos:

— Etinilestradiol y noretindrona:

Los resultados de un ensayo de interacción entre PREZISTA®/rtv (600/100 mg dos veces al día) y etinilestradiol y noretindrona demostraron que, en el estado estacionario, las exposiciones sistémicas a etinilestradiol y noretindrona disminuyeron en un 44% y 14%, respectivamente. Por tanto, se recomienda métodos anticonceptivos no hormonales.

Corticoesteroides: sistémicos/inhalados/nasales:

Corticoesteroides primariamente metabolizados por el CYP3A (betametasona, budesonida, fluticasona, mometasona, prednisona, triamcinolona).

El uso concomitante de corticoesteroides y PREZISTA®/rtv puede incrementar las concentraciones plasmáticas de estos corticoesteroides. El uso concomitante incrementa el riesgo de desarrollar efectos sistémicos del corticoesteroide, incluyendo síndrome de Cushing y supresión suprarrenal.

Se recomienda monitoreo clínico cuando se co-administra PREZISTA®/rtv con corticosteroides. Se debería considerar alternativas, particularmente en el uso a largo plazo.

— Dexametasona sistémica:

La dexametasona sistémica induce la CYP3A y puede, por tanto, disminuir la exposición a darunavir. Esto podría producir la pérdida del efecto terapéutico.

Por lo tanto, esta combinación debería usarse con precaución.

Antagonistas del receptor de endotelina:

— Bosentán:

El uso concomitante de bosentan y PREZISTA®/rtv puede aumentar las concentraciones plasmáticas de bosentán.

En pacientes que han recibido PREZISTA®/rtv por lo menos durante 10 días, iniciar con 62.5 mg de bosentán una vez al día o una vez al día en día alternos basados en la tolerabilidad individual. Para los pacientes con bosentán e inician PREZISTA®/rtv, discontinuar el uso de bosentán por lo menos 36 horas antes de iniciar PREZISTA®/rtv. Después de por los menos 10 días tras iniciar PREZISTA®/rtv, reanudar con 62.5 mg de bosentán una vez al día o una vez al día en días alternos basados en la tolerabilidad individual.

Alcaloides del cornezuelo de centeno:

— Por ejemplo, ergotamina, ergonovina, dihidroergotamina y metilergonovina:

La exposición a los alcaloides del cornezuelo del centeno puede incrementarse cuando se co-administra con PREZISTA®/rtv.

El uso concomitante de PREZISTA®/rtv y los alcaloides del cornezuelo del centeno está contraindicado.

Agentes para la motilidad gastrointestinal:

— Cisaprida:

La exposición a cisaprida puede aumentar cuando se co-administra con PREZISTA®/rtv.

El uso concomitante de PREZISTA®/rtv con cisaprida está contraindicado.

Antivirales de acción directa sobre el virus de la Hepatitis C (VHC):

— Elbasvir/Grazoprevir:

El uso concomitante de elbasvir/grazoprevir y PREZISTA®/rtv puede incrementar la exposición a grazoprevir (inhibición de CYP3A).

El uso concomitante de PREZISTA®/rtv con elbasvir/grazoprevir está contrainidcado.

— Boceprevir:

En un estudio de interacción entre PREZISTA®/rtv (600/100 mg dos veces al día) y boceprevir (800 mg tres veces al día), la exposición a darunavir disminuyó en un 44% y la exposición a boceprevir disminuyó en un 32%.

No se recomienda co-administrar PREZISTA®/rtv con boceprevir.

— Telaprevir:

En un ensayo de interacción entre PREZISTA®/rtv (600/100 mg dos veces al día) y telaprevir (750 mg cada 8 horas), la exposición a darunavir disminuyó en un 40% y la exposición a telaprevir disminuyó en un 35%. No se recomienda co-administrar PREZISTA®/rtv con telaprevir.

— Simeprevir:

La co-administración de PREZISTA®/rtv (800/100 mg una vez al día) y simeprevir incrementó las concentraciones de darunavir y simeprevir (inhibición de CYP3A). En un ensayo de interacción entre PREZISTA®/rtv (800/100 mg una vez al día) y simeprevir (50 mg una vez al día), la exposición a simeprevir aumentó 2.59 veces y la exposición a darunavir aumentó 1.18 veces.

No se recomienda la combinación de PREZISTA®/rtv y simeprevir.

Productos naturales:

— Hierba de San Juan:

La co-administración de PREZISTA®/rtv con productos que contengan hierba de San Juan (Hypericum perforatum) puede causar disminuciones significativas en las concentraciones de darunavir (inducción de CYP3A), el cual puede producir pérdida del efecto terapéutico de PREZISTA®.

La co-administración de PREZISTA®/rtv con productos que contengan hierba de San Juan (Hypericum perforatum) está contraindicada.

Inhibidores de la HMG-CoA reductasa:

— Atorvastatina, lovastatina, pitavastatina, pravastatina, rosuvastatina, simvastatina

Los inhibidores de la HMG-CoA reductasa, tales como lovastatina y simvastatina, son altamente dependientes del metabolismo de la CYP3A, por tanto, se espera concentraciones plasmáticas marcadamente incrementadas cuando se co-administran con PREZISTA®/rtv. El incremento en las concentraciones de los inhibidores de la HMG-CoA reductasa puede causar miopatía, incluyendo rabdomiolisis.

El uso concomitante de PREZISTA®/rtv con lovastatina y simvastatina está contraindicada.

Los resultados de un ensayo de interacción con atorvastatina mostraron que la atorvastatina (10 mg una vez al día) en combinación con PREZISTA®/rtv (300/100 mg dos veces al día), proporciona una exposición a atorvastatina, el cual es solo 15% menor a la obtenida con atorvastatina (40 mg una vez al día) sola.

Cuando se desea administrar atorvastatina y PREZISTA®/rtv, se recomienda iniciar con una dosis de atorvastatina de 10 mg una vez al día. Un incremento gradual de la dosis de atorvastatina puede ser titulada hasta la respuesta clínica. PREZISTA®/rtv (600/100 mg dos veces al día) incrementó la exposición a una única dosis de pravastatina (40 mg) en aproximadamente 80%, pero sólo en un subgrupo de sujetos. Cuando sea necesaria administrar pravastatina y PREZISTA®/rtv, se recomienda iniciar con la dosis más baja posible de pravastatina y titularla hasta alcanzar los efectos clínicos deseados monitoreando la seguridad.

Un estudio de interacción que evaluó PREZISTA®/rtv (600/100 mg dos veces al día) en combinación con rosuvastatina (10 mg una vez al día) produjo una disminución de la exposición a rosuvastatina.

Se recomienda iniciar con la dosis más baja posible de rosuvastatina y titularla hasta alcanzar los efectos clínicos deseados monitoreando la seguridad.

Un estudio de interacción que evaluó PREZISTA®/rtv (800/100 mg una vez al día) en combinación con pitavastatina (4 mg una vez al día) produjo una disminución de la exposición a pitavastatina, el cual no es considerado clínicamente relevante.

PREZISTA®/rtv y pitavastatina pueden co-administrarse sin ajustar la dosis.

Inmunosupresores

— Ciclosporina, everolimus, sirolimus, tacrolimus:

La exposición a estos inmunosupresores puede incrementarse cuando son co-administrados con PREZISTA®/rtv.

Se recomienda monitoreo terapéutico de los fármacos inmunosupresores cuando se co-administran con PREZISTA®/rtv.

No se recomienda el uso concomitante de everolimus y PREZISTA®/rtv.

Inhalación de beta-agonista

— Salmeterol:

No se recomienda el uso concomitante de salmeterol y PREZISTA®/rtv.

La combinación puede producir aumento del riesgo de eventos adversos cardiovasculares con salmeterol, incluyendo prolongación del intervalo QT, palpitaciones y taquicardia sinusal.

Analgésico narcótico/Tratamiento de la dependencia a opioides

— Buprenorfina/naloxona:

Los resultados de un ensayo de interacción con PREZISTA®/rtv y buprenorfina/naloxona demostraron que la exposición a buprenorfina no fue afectado cuando se administró con PREZISTA®/rtv. La exposición del metabolito activo, norbuprenorfina, aumentó en un 46%. No es necesario ajustar la dosis de buprenorfina. Se recomienda monitoreo clínico cuidadoso si se co-administra PREZISTA®/rtv y buprenorfina.

— Fentanil, oxicodona, tramadol:

La co-administración de PREZISTA®/rtv con fentanil, oxicodona o tramadol puede aumentar las concentraciones del analgésico.

Se recomienda monitoreo clínico cuando se co-administra PREZISTA®/rtv con estos analgésicos.

— Metadona:

Un ensayo de interacción que investigó el efecto de PREZISTA®/rtv (600/100 mg dos veces al día) sobre una tereapia estable de mantenimiento con metadona mostró una disminución en el ABC del 16% para la R-metadona.

Basados en los hallazgos farmacocinéticos y clínicos, no se requiere ajustar la dosis de metadona cuando se inicia la co-administración de PREZISTA®/rtv. Sin embargo, se recomienda monitoreo clínico ya que puede ser necesario ajustar la terapia de mantenimiento en algunos pacientes.

• Inhibidores de la Fosfodiesterasa 5 (PDE-5):

Tratamiento de la disfunción eréctil:

— Avanafilo, sildenafilo, tadalafilo, vardenafilo:

En un ensayo de interacción se observó una exposición sistémica a sildenafilo comparable a una ingesta única de 100 mg de sildenafilo solo y una única ingesta de 25 mg de sildenafilo co-administrado con PREZISTA®/rtv (400/100 mg dos veces al día).

El uso concomitante de los inhibidores de la PDE-5 para el tratamiento de la disfunción eréctil con PREZISTA®/rtv debería realizarse con precaución. Si está indicado el uso concomitante de PREZISTA®/rtv con sildenafilo, vardenafilo o tadalafilo, se recomienda sildenafilo en una dosis única no superior a 25 mg en 48 horas, vardenafilo en una dosis única no superior a 2.5 mg en 72 horas o tadalafilo en una dosis única no superior a 10 mg en 72 horas.

No se recomienda la co-administración de PREZISTA®/rtv y avanafilo.

Tratamiento de la hipertensión arterial pulmonar:

— Sildenafilo, tadalafilo:

No se ha establecido una dosis segura y efectiva de sildenafilo cuando se combina con PREZISTA®/rtv para el tratamiento de la hipertensión arterial pulmonar. Existe un potencial incrementado de eventos adversos relacionados con sildenafilo (incluyendo trastornos visuales, hipotensión, erección prolongada y síncope).

Por lo tanto, está contraindicada la co-administración de PREZISTA®/rtv con sildenafilo cuando se usa para la hipertensión arterial pulmonar.

Para el tratamiento de la hipertensión arterial pulmonar con tadalafilo co-administrado con PREZISTA®/rtv, se requiere un ajuste de la dosis para tadalafilo. En pacientes que han estado recibiendo PREZISTA®/rtv por lo menos durante 1 semana, iniciar con 20 mg una vez al día de tadalafilo y aumentar a 40 mg una vez al día basado en la tolerabilidad individual. Para los pacientes con tadalafilo e iniciando con PREZISTA®/rtv, discontinuar el uso de tadalafilo por lo menos 24 horas previas al inicio de PREZISTA®/rtv y evitar el uso de tadalafilo durante el inicio de PREZISTA®/rtv. Después de por lo menos 1 semana tras el inicio de PREZISTA®/rtv, reanudar 20 mg una vez al día de tadalafilo y aumentar a 40 mg una vez al día basado en la tolerabilidad individual.

— Potenciador farmacocinético:

PREZISTA® se debe usar en combinación con dosis bajas de ritonavir.

PREZISTA® no debe usarse en combinación con otros antirretrovirales que también requieran potenciación farmacocinética con ritonavir.

Inhibidores de agregación plaquetaria:

— Ticagrelor:

La co-administración de PREZISTA®/rtv con ticagrelor puede aumentar las concentraciones de ticagrelor.

No se recomienda la co-administración de PREZISTA®/rtv y ticagrelor.

Sedantes/Hipnóticos

— Buspirona, clorazepato, diazepam, estazolam, flurazepam, midazolam, triazolam, zolpidem:

La co-administración de PREZISTA®/rtv con estos sedantes/hipnóticos puede incrementar las concentraciones del sedante/hipnótico (inhibición de CYP3A).

La co-administración de PREZISTA®/rtv con triazolam o midazolam oral está contraindicada.

La co-administración de midazolam parenteral debería realizarse en un entorno que asegure el monitoreo clínico cercano y el manejo médico adecuado en caso de depresión respiratoria y/o sedación prolongada. Debería considerarse la reducción de la dosis de midazolam parenteral, especialmente si se administra más de una dosis única de midazolam.

Se recomienda monitoreo clínico cuando PREZISTA®/rtv se co-administra con estos sedantes/hipnóticos y debe considerarse una dosis menor de los sedantes/hipnóticos.

ESTUDIOS CLÍNICOS:

• Descripción de estudios clínicos en adultos:

Eficacia de PREZISTA®/rtv en pacientes adultos que no recibieron tratamiento previo: La evidencia de la eficacia de PREZISTA®/rtv 800/100 mg una vez día se basa en los datos de los análisis de la semana 192 del estudio clínico abierto, aleatorizado, controlado de Fase III, ARTEMIS, en pacientes infectados por el VIH-1 que no recibieron tratamiento antirretroviral previo que compara PREZISTA®/rtv 800/100 mg una vez al día con lopinavir/rtv 800/200 mg diarios (administrado según un regimen de dos veces al día o una vez al día). Ambos grupos usaron un regimen de base fijo que consistía en tenofovir disoproxil fumarato 300 mg una vez al día (TDF) y emtricitabina 200 mg al día (FTC).

Los pacientes infectados por el VIH-1 que fueron elegidos para este ensayo, tenían > 5000 copias/mL de ARN del VIH-1 en el plasma. La aleatorización se estratificó según la carga viral plasmática y el recuento de células CD4+ analizadas. La respuesta virológica se definió como una carga viral plasmática confirmada de < 50 copias/mL de ARN del VIH-1.

Los características demográficos y basales se equilibraron entre el grupo de PREZISTA®/rtv y el grupo de lopinavir/rtv. Los 343 pacientes con PREZISTA®/rtv 800/100 mg una vez al día tuvieorn una mediana de la edad de 34 años (rango 18-70), el 70% fueron varones, 40% Blancos, 23% Negros, 23% Hispanos y 13% Asiáticos. El promedio del valor basal plasmático del ARN del VIH-1 fue 4.86 log10 copias/mL y la mediana del valor basal del recuento de células CD4+ fue 228 x 106 células/L (rango 4 – 750 x 106 células/l).

La tabla 6 muestra los datos de la eficacia de los análisis en la semana 48 y 192 del ensayo ARTEMIS:

Tabla 6: Datos de la eficacia del análisis en la semana 48 y 192 (ensayo ARTEMIS)
	En la semana 48a			En la semana 192b
Resultados	PREZISTA®/rtv 800/100 mg una vez al día N=343	Lopinavir/ rtv 800/200 mg diarios N=346	Diferencia en el tratamiento (IC al 95% de diferencia)	PREZISTA®/ rtv 800/100 mg una vez al día N=343	Lopinavir/ rtv 800/ 200 mg diarios N=346	Diferencia en el tratamiento (IC al 95% de diferencia)
ARN del VIH-1 < 50 copias/ mLc	287 (83.7%)	271 (78.3%)	5.3 (-0.5; 11.2)d	236 (68.8%)	198 (57.2%)	11.6 (4.4; 18.8)d
ARN del VIH-1 < 400 copias/mL)	301 (87.8%)	295 (85.3%)	2.5 (-2.6; 7.6)b	258 (75.2%)	225 (65.0%)	10.2 (3.4; 17.0)
Promedio del cambio logarí™ico desde el valor basal del ARN del VIH-1 (log10 copias/mL)e	-2.77	-2.65	-0.11f (-0.30; 0.07)d	–2.35	–2.03	-0.32f (-0.55; -0.09)
Mediana del cambio del recuento de células CD4+ desde el valor basal (x 106/L)e	137	141		258	263
a Datos basados en los análisis en la semana 48 b Datos basados en los análisis en la semana 192 c Imputaciones de acuerdo al algoritmo TLOVR (análisis del tiempo hasta la pérdida de respuesta virológica) d Basado en la aproximación normal a la diferencia en % de respuesta e Los que no completaron están imputados como fracaso: pacientes que discontinuaron prematuramente son imputados con un cambio igual a 0 f Diferencia en promedios

En el análisis en la semana 48, la respuesta virológica (ARN del VIH-1 < 50 copias/ml) para el grupo de PREZISTA®/rtv fue de 83.7% y para el grupo lopinavir/rtv fue 78.3%. Las comparaciones estadísticas entre los grupos de tratamiento en la semana 48 confirmaron la no inferioridad de DRV/rtv frente a lopinavir/rtv (valor p < 0.001) para la población con intención de tratar y la población en protocolo.

El análisis de datos en la semana 192 de tratamiento en el ensayo ARTEMIS demostró eficacia antirretroviral sostenida y beneficio inmunológico en el grupo de PREZISTA®/rtv. En el análisis en la semana 192, la respuesta virológica (ARN del VIH-1 < 50 copias/mL) fue 68.8% y 57.2% para el grupo de PREZISTA®/rtv y lopinavir/ritonavir, respectivamente. La no inferioridad en la respuesta virológica se demostró (p <0.001) para la población con intención de tratar y la población en protocolo. Además, se demostró estadísticamente la superioridad del grupo de PREZISTA®/rtv sobre el grupo lopinavir/rtv (p = 0.002) para la población con intención de tratar y para la población en protocolo.

La respuesta virológica (< 50 copias/mL) en la semana 192 por la carga viral basal y el recuento basal de las células CD4+ se presenta en la tabla 7:

Tabla 7: Respuesta virológica (< 50 copias/mL) en la semana 192 por la carga viral basal y el recuento basal de células CD4+
	PREZISTA®/rtv 800/100 mg una vez al día N=343		Lopinavir/rtv 800/200 mg diarios N=346		Diferencia en el tratamiento
	N	número de respondedores en la semana 192 (%)	N	número de respondedores en la semana 192 (%)	(IC al 95% de diferencia)a
Carga viral plasmática basal (copias/mL)
< 100000	226	157 (69.5%)	226	136 (60.2%)	9.3 (0.5; 18.1)
≥ 10 0000	117	79 (67.5%)	120	62 (51.7%)	15.9 (3.5; 28.3)
Recuento basal de células CD4+ (x 106/L)
< 200	141	92 (65.2%)	148	80 (54.1%)	11.2 (-0.1; 22.5)
≥ 200	202	144 (71.3%)	198	118 (59.6%)	11.7 (2.4; 21.0)
a Basado en una aproximación normal para la diferencia en el % de respuesta

Eficacia de PREZISTA®/rtv 800/100 mg una vez al día en pacientes adultos con experiencia en el tratamiento: La evidencia de la eficacia comparable de PREZISTA®/rtv 800/100 mg una vez al día y PREZISTA®/rtv 600/100 mg dos veces al día en pacientes con experiencia en el tratamiento sin RAMs a darunavir se basa en el análisis en la semana 48 del ensayo ODIN en Fase III.

ODIN es un ensayo abierto, aleatorizado que compara PREZISTA®/rtv 800/100 mg una vez al día con PREZISTA®/rtv 600/100 mg dos veces al día en pacientes infectados por el VIH-1 que recibieron tratamiento con pruebas de análisis de resistencia genotípica que no mostró RAMs a darunavir (es decir, V11I, V32I, L33F, I47V, I50V, I54M, I54L, T74P, L76V, I84V, L89V) y una carga viral de > 1000 copias/mL de ARN del VIH-1. Ambos grupos usaron un régimen de base optimizado que consistió en ≥ 2 INTIs seleccionados por el investigador.

Las características demográficas y basales fueron equilibradas entre el grupo de PREZISTA®/rtv una vez al día y en el grupo de PREZISTA®/rtv dos veces al día. En total, los 590 pacientes tuvieron una mediana de la edad de 40 años (rango 18-77), el 64% fueron hombres; 36% Blancos, 26% Negros, 18% Hispanos y 15% Asiáticos. El promedio del valor basal plasmático del ARN del VIH-1 fue 4.16 log10 copias/mL y la mediana del valor basal del recuento de células CD4+ fue 228 x 106 células/L (rango 24 – 1306 x 106 células/L).

La tabla 8 muestra los datos de la eficacia del análisis en la semana 48 del ensayo ODIN:

Tabla 8: Datos de la eficacia del análisis en la semana 48 (ensayo ODIN)
Resultados	PREZISTA®/rtv 800/100 mg una vez al día + RBO N=294	PREZISTA®/rtv 600/100 mg dos veces al día + RBO N=296	Diferencia en el tratamiento (IC al 95% de diferencia)
ARN del VIH-1 < 50 copias/ mLa	212 (72.1%)	210 (70.9%)	1.2% (-6.1; 8.5)b
Promedio del cambio logarítmico desde el valor basal de ARN del VIH- (log10 copias/mL) e	-1.84	-1.80	-0.04d (-0.24; 0.16)
Promedio del cambio del recuento de células CD4+ desde el valor basal (x 106/l)c	108	112	-5d (-25; 16)
a Imputaciones de acuerdo con el algoritmo TLOVR b En base a una aproximación normal de la diferencia en el % de respuesta c Imputación de la última observación realizada d Diferencia en los promedios e NC=F

En el análisis en la semana 48, la respuesta virológica definida como una carga viral plasmática confirmada de ARN del VIH-1 < 50 copias/mL, fue 72.1% para el grupo de PREZISTA®/rtv una vez al día y 70.9% para el grupo de PREZISTA®/rtv dos veces al día. Las comparaciones estadísticas entre los grupos de tratamiento en la semana 48 confirmaron la no inferioridad de PREZISTA®/rtv una vez al día frente a PREZISTA®/rtv dos veces al día para la población con intención de tratar y para la población en protocolo (valor p < 0.001).

Eficacia de PREZISTA®/rtv 600/100 mg dos veces al día en pacientes adultos con experiencia en el tratamiento: La evidencia de la eficacia de PREZISTA®/rtv 600/100 mg dos veces al día en pacientes con experiencia en el tratamiento se basa en los análisis en la semana 96 del ensayo TITAN de Fase III en pacientes con experiencia en el tratamiento y en pacientes que no recibieron tratamiento previo de lopinavir/rtv y en los análisis de los datos en la semana 96 de los ensayos POWER 1, 2 y 3 de Fase IIb, en pacientes con alto nivel de resistencia al IP.

TITAN es un ensayo abierto, aleatorizado, controlado, de Fase III que compara PREZISTA®/rtv 600/100 mg dos veces al día con lopinavir/rtv 400/100 mg dos veces al día en pacientes adultos infectados por el VIH-1 con experiencia en el tratamiento antirretroviral y en pacientes que no recibieron tratamiento previo con lopinavir/rtv. Ambos grupos utilizaron un regimen de base optimizado (RBO) consistente en por lo menos 2 antirretrovirales (INTIs con o sin INNTIs).

Los pacientes infectados por el VIH-1 que fueron elegidos para este ensayo tuvieron > 1000 copias/mL de ARN del VIH-1 en el plasma y estaban en un régimen de terapia antirretroviral altamente activo por lo menos durante 12 semanas.

La respuesta virológica se definió como una carga viral plasmática confirmada de < 400 copias/mL de ARN del VIH-1. Los análisis incluyeron 595 pacientes en el ensayo TITAN quienes habían completado las 96 semanas de tratamiento o lo habían discontinuado tempranamente.

Las características demográficos y basales se equilibraron entre el grupo de PREZISTA®/rtv y el grupo de lopinavir/ritonavir. Los 298 pacientes con PREZISTA®/rtv 600/100 mg dos veces al día tuvieron una mediana de la edad de 40 años (rango 18-68), el 77% fueron varones, 54% Blancos, 18% Negros, 15% Hispanos y 9% Asiáticos. El promedio del valor basal plasmático de ARN del VIH-1 fue 4.33 log10 copias/mL y la mediana del valor basal del recuento de células CD4+ fue 235 x 106 células/L (rango 3 – 831 x 106 células/l).

La tabla 9 muestra los datos de la eficacia de los análisis en la semana 48 y 96 del ensayo TITAN:

Tabla 9: Datos de la eficacia de los análisis en la semana 48 y 96 (ensayo TITAN)
	En la semana 48a			En la semana 96b
Resultados	PREZISTA®/rtv 600/100 mg dos veces al día + RBO N=298	lopinavir/rtv 400/100 mg dos veces al día + RBO N=297	Diferencia en el tratamiento (IC al 95% de diferencia)	PREZISTA®/rtv 600/100 mg dos veces al día + RBO N=298	lopinavir/rtv 400/100 mg dos veces al día + RBO N=297	Diferencia en el tratamiento (IC al 95% de diferencia)
ARN del VIH-1 < 400 copias/mLc	228 (76.5%)	199 (67.0%)	9.5% (2.3; 16.7)d	199 (66.8%)	175 (58.9%)	7.9% (0.1; 15.6)d
ARN del VIH-1 < 50 copias /mLc	211 (70.8%)	179 (60.3%)	10.5% (2.9; 18.1)d	180 (60.4%)	164 (55.2%)	5.2% (-2.8; 13.1)d
Promedio del cambio logarítmico desde el valor basal de ARN del VIH-1 (log10 copias /mL)	-1.95	-1.72	-0.23f (-0.44; -0.02)d	–1.71	–1.52	–0.19f) (–0.40; 0.03)
Mediana del cambio desde el valor basal del recuento de células CD4+ (x 106/l)e	88	81		81	93
a Data en base al análisis en la semana 48 b Data en base al análisis en la semana 96 c Imputación de acuerdo al algoritmo TLOVR (análisis del tiempo hasta la pérdida de respuesta virológica) d Basado en una aproximación normal de la diferencia en el % de respuesta e NC=F f Diferencia en los promedios

En el análisis en la semana 48, la respuesta virológica, definida como el porcentaje de sujetos con > 400 copias/mL de ARN del VIH-1 en el plasma, fue 76.5% y 67.0 para el grupo de PREZISTA®/rtv y el grupo de lopinavir/rtv, respectivamente. Se demostró la no inferioridad en la respuesta virológica (p < 0.001) para la población con intención de tratar y la población en protocolo, además, se demostró superioridad del grupo de PREZISTA®/rtv sobre el de lopinavir/rtv (p = 0.008). El 70.8% de los pacientes con PREZISTA®/rtv alcanzaron menos de 50 copias/mL de ARN del VIH-1 frente al 60.3% de los pacientes del grupo de lopinavir/rtv.

El análisis de datos en la semana 96 del tratamiento en el ensayo TITAN demostró eficacia antirretroviral sostenida y beneficio inmunológico. En el análisis en la semana 96, la respuesta virológica, definida como el porcentaje de sujetos con niveles plasmáticos de ARN del VIH-1 < 400 copias/mL, fue 66.8% y 58.9% para el grupo de PREZISTA®/rtv y el de lopinavir/ritonavir, respectivamente. La no inferioridad en la respuesta virológica se demostró (p <0.001) para la población con intención de tratar y la población en protocolo; además, se demostró la superioridad del grupo de PREZISTA®/rtv sobre el de lopinavir/rtv (p = 0.034 para la población con intención de tratar y p = 0.033 para la población en protocolo). El 60.4% de los pacientes con PREZISTA®/rtv alcanzaron menos de 50 copias/mL de ARN del VIH-1 frente al 55.2% de los pacientes del grupo de lopinavir/rtv.

POWER 1 y POWER 2 son ensayos aleatorizados, controlados en Fase IIb en pacientes adultos con un alto nivel de resistencia al IP que constan de 2 partes: un parte inicial, parcialmente ciega, para determinar las dosis y una segunda parte a largo plazo en la cual todos los pacientes aleatorizados a PREZISTA®/rtv recibieron la dosis recomendada de 600/100 mg dos veces al día.

Los pacientes infectados por el VIH-1 que fueron elegidos para estos ensayos, tuvieron > 1000 copias/mL de ARN del VIH-1 en el plasma, habían recibido tratamiento previo con IP(s), INNTI(s) e INTI(s), tuvieron por lo menos 1 mutación primaria (es decir mayor) al IP en el momento de la selección y estaban con un regimen estable que contenia IP en el momento de la selección por lo menos durante 8 semanas. La aleatorización se estratificó por el número de mutaciones al IP, la carga viral analizada y el uso de enfuvirtida.

Los caracteres demográficos y las características basales fueron equilibradas entre el grupo de PREZISTA®/rtv y el grupo comparador. En ambos ensayos combinados, los 131 pacientes con PREZISTA®/rtv 600/100 mg dos veces al día tuvieron una mediana de la edad de 43 años (rango 27 - 73), el 89% fueron varones, 81% Blancos, 10% Negros y 7% Hispanos. El promedio plasmático del valor basal de ARN del VIH-1 fue 4.61 log10 copias/mL y la mediana del valor basal del recuento de células CD4+ fue 153 x 106 células/L (rango 3 -776 x 106 células/L). La mediana de FC de darunavir fue 4.3. En el grupo con PREZISTA®/rtv 600/100 mg dos veces al día los pacientes tuvieron exposición previa a un promedio de 4 IPs, 5 INTIs y 1 INNTI frente a 4 IPs, 6 INTIs y 1 INNTI en el grupo comparador. El 20% de los pacientes del grupo con PREZISTA®/rtv había usado previamente enfuvirtida frente al 17% en el grupo comparador.

La respuesta virológica, definida como una disminución plasmática de la carga viral de ARN del VIH-1 de por lo menos 1.0 log10 frente al valor basal, fue evaluada en los pacientes que recibieron PREZISTA®/rtv más un regimen de base optimizado (RBO) frente a un grupo control que recibieron un regimen con IPs seleccionados por el investigador más un RBO. El RBO consistió de por lo menos 2 INTIs con o sin enfuvirtida (ENF). En base a las pruebas de resistencia y el antecedente clínico previo, los IPs seleccionados en el grupo control incluyeron: lopinavir/ritonavir en el 36%, (fos)amprenavir en el 34%, saquinavir en el 35% y atazanavir en el 17%. El 23% de los pacientes control utilizaron IPs doblemente reforzados. Aproximadamente el 47% de todos los pacientes utilizaron enfuvirtida y el 35% del uso fue en pacientes que no recibieron tratamiento previo con ENF.

POWER 3: Se ha obtenido datos adicionales de la eficacia de PREZISTA®/rtv 600/100 mg dos veces al día, en pacientes adultos con experiencia en el tratamiento que participaron en el ensayo no aleatorizado TMC114-C215. En la semana 48, 343 pacientes que habían iniciado la terapia con PREZISTA®/rtv con la dosis recomendada de 600/100 mg dos veces al día fueron incluidos en el análisis de la eficacia de POWER 3. El RBO consistió en por lo menos dos INTIs con o sin enfuvirtida. Los criterios de entrada fueron los mismos y las características basales eran comparables a los de POWER 1 y POWER 2. El promedio del valor basal plasmático de ARN del VIH-1 fue de 4.58 log10 copias/mL y la mediana del recuento de células CD4+ fue 120 x 106 células/L (rango 0-831 x 106 células/L). La mediana del FC de darunavir fue 3.2. Los pacientes tuvieron una exposición previa a un promedio de 5 IPs, 6 INTIs y 2 INNTIs, el 32% tuvo uso previo de enfuvirtida.

La tabla 10 muestra los datos de la eficacia de los análisis en la semana 48 de los ensayos agrupados POWER 1 y POWER 2, así como del POWER 3:

Tabla 10: Datos de la eficacia de los análisis en la semana 48 de los ensayos agrupados POWER 1, POWER 2 y POWER 3
	Datos agrupados de POWER 1 y POWER 2			POWER 3
Resultados	PREZISTA®/rtv 600/100 mg dos veces al día N=131	Control N=124	Diferencia en el tratamiento (IC al 95% de diferencia)	PREZISTA®/rtv 600/100 mg dos veces al día N=334
Promedio del cambio logarítmico desde el valor basal de ARN del VIH-1 (log10 copias/mL)a	-1.69	-0.37	-1.32 (-1.58; -1.05)	-1.62
ARN del VIH-1 > 1 log10 por debajo del valor basal d	81 (61.8)	20 (16.1%)	45.7% (35.0%; 56.4%)e	196 (58.7%)
ARN del VIH-1 < 400 copias/mld	72 (55.0%)	18 (14.5%)	40.4% (29.8%; 51.1%)e	183 (54.8%)
ARN del VIH-1 < 50 copias/mLd	59 (45.0%)	14 (11.3%)	33.7% (23.4%; 44.1%)e	155 (46.4%)
Promedio del cambio desde el valor basal del recuento de células CD4+ (x 106/L)c	103	17	86b (57; 114)	105
a No completar es una imputación de fracaso: los pacientes que discontinuaron prematuramente son imputados con un cambio igual a 0 b Valores p < 0.001, basado en el modelo ANOVA c Imputación de la última observación realizada d Imputaciones de acuerdo al algoritmo TLOVR (análisis del tiempo hasta la pérdida de respuesta virológica) e Intervalo de confianza alrededor de las diferencias observadas de las tasas de respuesta; Valores p < 0.001, basado en el modelo de regresión logística.

En el análisis agrupado de POWER 1 y POWER 2, la proporción de pacientes en el grupo PREZISTA®/rtv (600/100 mg dos veces al día) proporcionó disminuciones superiores en el log10 de la carga viral desde el valor basal en contraposición al grupo comparador. En la semana 48, la proporción de pacientes en el grupo de PREZISTA®/rtv produjo 62% de los pacientes con una reducción de la carga viral de por lo menos 1.0 log10 en contraposición al 16% del grupo comparador. La proporción de pacientes con < 50 copias/mL de ARN del VIH-1 fue 45% en el grupo con PREZISTA®/rtv en comparación con el 11% del grupo comparador.

El análisis de la eficacia en la semana 48 del POWER 3 confirmó la reducción de la carga viral y el incremento de células CD4+ observados en los ensayos POWER 1 y POWER 2. De los 334 pacientes incluidos en el análisis en la semana 48, el 59% tuvo una respuesta virológica definida como una disminución de por lo menos 1.0 log10 de la carga viral plasmática frente al valor basal, y el 46% de los pacientes alcanzaron menos de 50 copias/mL de ARN del VIH-1.

Los análisis de datos a lo largo de las 96 semanas de tratamiento en los ensayos POWER demostraron eficacia antirretroviral y beneficio inmunológico sostenido. El tratamiento con PREZISTA®/rtv (600/100 mg dos veces al día) produjo el 56.5% (POWER 1 y 2) y el 52.2% (POWER 3) de pacientes con una disminución de por lo menos 1 log10 en el ARN del VIH-1 desde el valor basal. El 38.9% (POWER 1 y 2) y 42.1% (POWER 3) de los pacientes alcanzaron un nivel de ARN del VIH-1 < 50 copias/mL. A las 96 semanas, el 49.6% (POWER 1 y 2) y 50.0% (POWER 3) de los pacientes alcanzaron menos de 400 ARN del VIH-1 copias/mL. Se observó la disminución promedio en el nivel de ARN del VIH-1 en comparación con el valor basal fue 1.58 (POWER 1 y 2) y 1.43 (POWER 3) log10 copias/mL y un aumento promedio en el recuento de células CD4+ de 133 x 106 células/L (POWER 1 y 2) y 103 x 106 células/L (POWER 3). Fuera de los 206 pacientes que respondieron con supresión viral completa (< 50 copias/mL) en la semana 48, 177 pacientes (86% de los que respondieron en la semana 48) continuaron respondiendo en la semana 96.

Selección in vivo de la resistencia víral durante la terapia con PREZISTA®/rtv: En el análisis en la semana 192 del ensayo ARTEMIS, el número de fracasos virológicos fue menor en el grupo de pacientes que recibieron PREZISTA®/rtv 800/100 mg una vez al día que el de los pacientes que recibieron lopinavir/ritonavir 800/200 mg una vez al día (16.0% frente a 20.5%, respectivamente). En los fracasos virológicos del grupo de PREZISTA®/rtv, 4 pacientes con desarrollo de RAMs al IP fueron identificados. En los fracasos virológicos del grupo de lopinavir/rtv, 9 pacientes con desarrollo de RAMs al IP fueron identificados. Ninguna de las mutaciones en desarrollo en el grupo de PREZISTA®/rtv o en el grupo de lopinavir/rtv fueron mutaciones primarias (es decir mayor) al IP. En 4 fracasos virológicos del grupo de PREZISTA®/rtv y en 7 fracasos virológicos del grupo lopinavir/rtv, fueron identificados un máximo de 2 RAMs a los INTIs. El desarrollo de RAM al INTI en la posición 184 (n=9) fue asociada con una disminución de la susceptibilidad al FTC incluido en el regimen de base.

En el análisis en la semana 48 del ensayo ODIN el número de fracasos virológicos fue comparable con el grupo de PREZISTA®/rtv 800/100 mg una vez al día y el grupo de PREZISTA®/rtv 600/100 mg dos veces al día (22.1% frente a 18.2%, respectivamente). En los fracasos virológicos en el grupo de PREZISTA®/rtv 800/100 mg una vez al día, 7 sujetos (12%) con desarrollo de RAMs al IP fueron identificados en comparación con los 4 sujetos (10%) en el grupo de PREZISTA®/rtv 600/100 mg dos veces al día. Un sujeto en el grupo e PREZISTA®/rtv 800/100 mg una vez al día desarrolló mutaciones primarias (es decir mayor) al IP el cual incluyó 3 RAMs a DRV, produciendo disminución de la susceptibilidad a darunavir. Todos los fracasos virológicos del grupo de PREZISTA®/rtv 600/100 mg dos veces al día mantuvieron la susceptibilidad a darunavir. Cuatro (6.7%) y 3 (7.1%) fracasos virológicos desarrollaron 1 o 2 RAMs al INTI en los grupos de PREZISTA®/rtv 800/100 mg una vez al día y PREZISTA®/rtv 600/100 mg dos veces al día, respectivamente. En 3 y 2 de estos fracasos virológicos en los grupos de PREZISTA®/rtv 800/100 mg una vez al día y PREZISTA®/rtv 600/100 mg dos veces al día, respectivamente, el desarrollo de estas RAMs al INTI se relacionó con una disminución de la susceptibilidad a un INTI incluido en el régimen de tratamiento.

En el análisis en la semana 96 del ensayo TITAN, el número de fracasos virológicos fue menor en el grupo de sujetos que recibieron PREZISTA®/rtv 600/100 mg dos veces al día que en los sujetos que recibieron lopinavir/ritonavir 400/100 mg dos veces al día (13.8% frente a 25.6%, respectivamente). Menos fracasos virológicos tratados con PREZISTA®/rtv 600/100 mg dos veces la día que con lopinavir/r ritonavir 400/100 mg dos veces al día desarrollaron mutaciones primarias (es decir mayor) al IP (7 frente a 25, respectivamente) o RAMs al INTI (4 frente a 20 respectivamente) o pérdida de susceptibilidad al IP (3 frente a 17 respectivamente) o a los INTIs (4 frente a 20 respectivamente) utilizados en el régimen de tratamiento.

En un análisis agrupado de los ensayos POWER y DUET, las sustituciones de aminoácidos identificados que se desarrollaron con PREZISTA®/rtv 600/100 mg dos veces al día en ≥ al 20% de los aislamientos de los pacientes que experimentaron fracasos virológicos por rebote fueron V32I, I54L y L89V. Las sustituciones de los aminoácidos que se desarrollaron en 10% al 20% de los aislamientos fueron V11I, I13V, L33F, I50V y F53L.

Resistencia cruzada in vivo con otros inhibidores de la proteasa del VIH

En los fracasos virológicos del ensayo ARTEMIS no se observó resistencia cruzada con otros IPs.

De los virus aislados de los sujetos que recibieron PREZISTA®/rtv 800/100 mg una vez al día que experimentaron fracasos virológicos en el ensayo ODIN, el 98% permaneció susceptible a darunavir después del tratamiento. En el mismo grupo de sujetos, el 96% al 100% de los que fueron susceptibles en el momento inicial a amprenavir, atazanavir, indinavir, lopinavir, saquinavir o tipranavir permanecieron susceptibles a estos inhibidores de proteasa después del tratamiento. En los fracasos virológicas que recibieron PREZISTA®/rtv 600/100 mg dos veces al día, no se observó resistencia cruzada con otros IPs.

De los virus aislados de los sujetos que recibieron PREZISTA®/rtv 600/100 mg dos veces experimentaron fracaso virológico en el ensayo TITAN, el 8% de los susceptibles a darunavir en el momento inicial desarrollaron susceptibilidades a darunavir durante el tratamiento con darunavir. En el mismo grupo de sujetos, el 97% al 100% de los que fueron susceptibles en el momento inicial a amprenavir, atazanavir, indinavir, lopinavir, saquinavir o tipranavir continuaron susceptibles después del tratamiento de PREZISTA®/rtv.

De los virus aislados de pacientes que experimentaron fracaso virológico por rebote del grupo de PREZISTA®/rtv 600/100 mg dos veces al día de los ensayos POWER y DUET, el 85% de los que fueron susceptibles a darunavir en el momento inicial desarrollaron disminución de la susceptibilidad a darunavir durante el tratamiento. En el mismo grupo de pacientes, el 71% de los virus que fueron susceptibles a tipranavir en el momento inicial permanecieron susceptibles después del tratamiento. En los ensayos POWER, los pacientes con resistencia a tipranavir (FC > 3) en el momento inicial mostraron un cambio en el promedio de la carga viral de -1.38 log10 en la semana 24. La resistencia cruzada con otros IPs no pudo estudiarse en los ensayos POWER y DUET, ya que la mayoría de los virus ya eran resistentes a estos IPs en el momento inicial. Los pacientes sin susceptibilidad al IP en el momento inicial (excluyendo tipranavir) mostraron un cambio en el promedio de la carga viral de -1.57 log10 en la semana 24.

Genotipo o fenotipo en el momento inicial y respuesta virológica

En un análisis agrupado de los grupos de 600/100 mg dos veces al día de los ensayos POWER y DUET, la presencia en el momento inicial de tres o más mutaciones V11I, V32I, L33F, I47V, I50V, I54L o M, T74P, L76V, I84V o L89V se asociaron con una disminución de la respuesta virológica a PREZISTA®/rtv.

En pacientes con experiencia en el tratamiento temprano (TITAN), tres o más de estas mutaciones fueron sólo encontradas en el 4% de los pacientes en el momento inicial.

Respuesta (ARN del VIH-1 < 50 copias/mL en la semana 24) a PREZISTA®/rtv 600/100 mg dos veces al día según genotipo en el momento inicial* y por el uso de enfuvirtida: como análisis tratados de los ensayos POWER y DUET

Número de mutaciones en el momento inicial*	Todos % (n/N)	Recibieron tratamiento previo con ENF % (n/N)	No recibieron tratamiento previo con ENF % (n/N)
Todos los rangos	45% (455/1014)	39% (290/741)	60% (165/273)
0-2	54% (359/660)	50% (238/477)	66% (121/183)
3	39% (67/172)	29% (35/120)	62% (32/52)
≥ 4	12% (20/171)	7% (10/135)	28% (10/36)
* Número de mutaciones de la lista de mutaciones asociadas con una disminución de la respuesta a PREZISTA®/rtv (V11I, V32I, L33F, I47V, I50V, I54L o M, T74P, L76V, I84V o L89V)

El fenotipo para darunavir en el momento inicial (cambio en la susceptibilidad respecto a la referencia) mostró ser un factor predictivo del resultado virológico.

Las tasas de respuesta evaluadas según el fenotipo de darunavir en el momento inicial se muestran en la tabla siguiente. Los datos son proporcionados para ofrecer a los médicos información sobre la probabilidad de éxito virológico basada en la susceptibilidad a darunavir previa al tratamiento.

Respuesta (ARN del VIH-1 < 50 copias/mL en la semana 24) a PREZISTA®/rtv 600/100 mg dos veces al día, según fenotipo para darunavir en el momento inicial y por el uso de enfuvirtida: como análisis tratados de los ensayos POWER y DUET:

Fenotipo para darunavir en el momento inicial	Todos % (n/N)	Recibieron tratamiento previo con ENF % (n/N)	No recibieron tratamiento previo con ENF % (n/N)
Todos los rangos	45% (455/1014)	39% (290/741)	60% (165/273)
≤ 10	55% (364/659)	51% (244/477)	66% (120/182)
10-40	29% (59/203)	17% (25/147)	61% (34/56)
> 40	8% (9/118)	5% (5/94)	17% (4/24)

Al decidir un nuevo régimen para los pacientes en quienes el régimen antirretroviral ha fracasado, deberían considerarse cuidadosamente los antecedentes del tratamiento y los resultados de la prueba de resistencia, cuando esten disponibles.

Descripción de los estudios clínico en pacientes pediátricos: La evidencia de la eficacia de PREZISTA®/rtv se basa en dos estudios Fase II en pacientes pediátricos con experiencia en el tratamiento antirretroviral y un estudio Fase II en pacientes pediátricos sin tratamiento antirretroviral previo.

DELPHI es un estudio abierto Fase II que evalúa la farmacocinética, seguridad, tolerancia y eficacia de PREZISTA®/rtv en 80 pacientes pediátricos infectados por el VIH-1 con experiencia en el tratamiento antirretroviral de 6 a <18 años de edad y con un peso de por lo menos 20 kg. En la semana 24 y 48 se evaluó la tasa de la respuesta virológica en los pacientes pediátricos que recibieron PREZISTA®/rtv en combinación con otros agentes antirretrovirales (ver sección Dosis y Administración para las recomendaciones de la dosis por peso corporal). La respuesta virológica se definió como una disminución plasmática de la carga viral de ARN del VIH-1 de por lo menos 1.0 log10 frente al valor basal. El promedio del valor basal plasmático de ARN del VIH-1 fue de 4.64 log10 copias/mL, y la mediana del valor basal del recuento de células CD4+ fue 330 x 106 células/l (rango: 6- 1505 x 106 células/l).

En el estudio, los pacientes con riesgo de discontinuar la terapia debido a la intolerancia a la solución oral de ritonavir (p. ej., aversión al sabor) fueron permitidos a cambiar a la formulación de la cápsula. De los 44 pacientes que tomaron ritonavir solución oral, 27 cambiaron a la formulación de cápsulas de 100 mg y excedieron la dosis de ritonavir basada en el peso sin cambios en la seguridad observada.

En la semana 24, el 73.8% de los pacientes pediátricos tuvieron por lo menos disminución de 1.0 log10 de ARN del VIH 1 desde el valor basal. La proporción de pacientes pediátricos que alcanzaron una carga viral no detectable (< 50 copias de ARN del VIH 1/mL) fue 50.0% y la proporción de pacientes pediátricos con < 400 copias/mL de ARN del VIH 1 fue 63.8%. El promedio del cambio plasmático de ARN del VIH-1 desde el valor basal fue -1.98 log10 copias/mL. El promedio del aumento del recuento de células CD4+ desde el valor basal fue 117 x 106 células/L.

A la semana 48, el 65.0% de los pacientes pediátricos tuvieron por lo menos disminución de 1.0 log10 de ARN del VIH-1 desde el valor basal. La proporción de pacientes pediátricos que alcanzaron carga viral indetectable (<50 copias/mL de ARN del VIH-1) fue 47.5% y la proporción de pacientes pediátricos con < 400 copias/mL de ARN del VIH 1 fue 58.8%. El promedio del cambio plasmático de ARN del VIH-1 desde el valor basal fue -1.81 log10 copias/mL. El promedio del aumento del recuento de células CD4+ desde el valor basal fue 147 x 106 células/L.

ARIEL es un estudio abierto Fase II que evalúa la farmacocinética, seguridad, tolerabilidad y la eficacia de PREZISTA® suspensión oral con dosis bajas de ritonavir en 21 pacientes pediátricos infectados por el VIH-1 con experiencia en el tratamiento antirretroviral de 3 a < 6 años de edad y con un peso de ≥ 10 Kg a <20 kg. A la semana 48, se evaluó la respuesta virológica, definida como el porcentaje de pacientes con carga viral plasmática confirmada < 50 copias/mL de ARN del VIH-1 (ITT-TLOVR) (ver sección Dosis y Administración para las recomendaciones de la dosis por peso corporal). El promedio de valor basal plasmático de ARN del VIH-1 fue 4.34 log10 copias/mL, la mediana del valor basal del recuento de células CD4+ fue 927 x 106 células/L (rango: 209 – 2429 x 106 células/L) y la mediana del porcentaje del valor basal de CD4+ fue 27.7% (rango: 15.6% - 51.1%).

En la semana 48, la proporción de pacientes que alcanzaron carga viral indetectable (<50 copias/mL de ARN del VIH-1) fue 81.0%, y la proporción de pacientes con < 400 copias/mL de ARN del VIH-1 fue 85.7%. Se obtuvo una disminución de ≥ 1.0 log10 de ARN del VIH-1 desde el valor basal en 90.5% de los pacientes. El promedio del cambio plasmático de ARN del VIH-1 desde el valor basal fue -2.14 log10 copias/mL. El promedio del aumento del recuento de células CD4+ y el promedio del cambio en el porcentaje de CD4+ desde el valor basal fue 187 x 106 células/L y 4%, respectivamente.

DIONE es un estudio abierto Fase II que evalúa la farmacocinética, seguridad, tolerabilidad y eficacia de PREZISTA®/rtv administrado una vez al día en combinación con 2 INTIs en 12 pacientes pediátricos infectados por el VIH-1 que no recibieron tratamiento antirretroviral previo de 12 a < 18 años de edad y con un peso de por lo menos 40 kg. En la semana 48, se evaluó la tasa de respuesta virológica en pacientes pediátricos que recibieron PREZISTA®/rtv en combinación con otros agentes antirretrovirales (ver sección Dosis y Administración para las recomendaciones de las dosis por peso corporal). La respuesta virológica se definió como una disminución en la carga viral plasmático de ARN del VIH-1 de por lo menos 1.0 log10 frente al valor basal.

El promedio del valor basal plasmático de ARN del VIH-1 fue 4.72 log10 copias/mL, y la mediana del valor basal del recuento de células CD4+ fue 282 x 106 células/L (rango: 204-515 x 106 células/L).

En la semana 48, el 100% de los pacientes pediátricos tuvieron por lo menos 1.0 log10 de ARN del VIH-1 desde el valor basal. La proporción de pacientes pediátricos que alcanzaron carga viral indetectable (<50 copias/mL de ARN del VIH-1) fue 83.3%. La proporción de pacientes pediátricos con < 400 copias/mL de ARN del VIH-1 fue 91.7%. El promedio del cambio plasmático de ARN del VIH-1 desde el valor basal fue 2.98 log10 copias/mL. El promedio del aumento del recuento de células CD4+ desde el valor basal fue 221 x 106.

INFORMACIÓN NO CLÍNICA:

Carcinogenicidad y Mutagenicidad: Se evaluó el potencial carcinogénico de darunavir mediante administración oral masiva a ratones y ratas hasta 104 semanas. Se administraron dosis diarias de 150, 450 y 1000 mg/kg a ratones y 50, 150 y 500 mg/kg a ratas. Se observaron incrementos relacionados con la dosis en las incidencias de carcinomas y adenomas hepatocelulares en machos y hembras de ambas especies. Se notaron adenomas foliculares de células tiroideas en ratas macho. La administración de darunavir no causó un aumento estadísticamente significativo en la incidencia de cualquier otra neoplasia benigna o maligna en ratones o ratas. Los hallazgos hepatocelulares observados en roedores se consideran de relevancia limitada para los humanos. La administración repetida de darunavir a ratas causó inducción de la enzima microsomal hepática y aumento la eliminación de la hormona tiroidea, el cual predispone a las ratas, pero no a los humanos, a neoplasias de tiroides. A dosis más altas evaluadas, las exposiciones sistémicas (basadas en ABC) a darunavir fueron entre 0.4 y 0.7 veces (ratones) y 0.7 y 1 vez (ratas), respecto a las observadas en humanos a dosis terapéuticas recomendadas (600/100 mg dos veces al día o 800/100 mg una vez al día).

Darunavir no fue mutagénico o genotóxico en una batería de ensayos in vitro e in vivo incluyendo mutación bacteriana inversa (Ames), aberración cromosómica en linfocitos humanos y la prueba de micronúcleos in vivo en ratones.

Toxicología: Se han realizado estudios toxicológicos en animales con darunavir solo, en ratones, ratas, perros y en combinación con ritonavir en ratas y perros.

En estudios de toxicología crónica en ratas y perros, sólo hubo efectos limitados del tratamiento con darunavir. En la rata, los órganos diana identificados fueron el sistema hematopoyético, el sistema de coagulación sanguínea, el hígado y la tiroides, observados con 100 mg/kg/día y superiores y con exposiciones por debajo de los niveles clínicos. Se observó una disminución variable pero limitada en los parámetros relacionados con los glóbulos rojos, junto con incrementos del PTT activado. Se consideró que los cambios observados en el hígado y la tiroides reflejan una respuesta adaptativa a la inducción de la enzima en la rata más que un efecto adverso. En estudios combinados de toxicidad con ritonavir, no se reportaron órganos diana de toxicidad adicionales en las ratas. En el perro, no se identificaron hallazgos importantes de toxicidad u órganos diana a dosis de hasta 120 mg/kg/día y exposiciones equivalentes a la exposición clínica a la dosis recomendada.

Toxicología Reproductiva: En un estudio realizado en ratas, no hubo efectos sobre el apareamiento o la fertilidad con el tratamiento de PREZISTA® hasta 1000 mg/kg/día y niveles de exposición inferiores (ABC 0.5 veces) a la de los humanos con la dosis clínicamente recomendada. Hasta los mismos niveles de dosis, no hubo teratogenicidad con darunavir en ratas y conejos cuando se trató solo, ni en ratones cuando se trató en combinación con ritonavir. Los niveles de exposición fueron más bajos que aquellos con la dosis clínica recomendada en humanos. Además, las ratas tratadas con la combinación con ritonavir no mostraron teratogenicidad con el aumento de los niveles de exposición que son más altos que aquellos con la dosis clínica recomendada en humanos.

Toxicidad Juvenil: En una evaluación de desarrollo pre y post-natal en ratas, darunavir con y sin ritonavir causó una reducción transitoria en el peso corporal de las crias durante la lactancia. Esto se atribuyó a la exposición al fármaco a través de la leche. Las funciones posteriores al destete no fueron afectadas con darunavir solo o en combinación con ritonavir. En ratas jóvenes a las que se administró directamente darunavir (de 20 mg/kg a 1000 mg/kg) hasta los días 23 a 26 de edad, se observó mortalidad y, en algunos de los animales, convulsiones. Dentro de este rango de edad, las exposiciones en el plasma, hígado y cerebro fueron dependientes de la dosis y la edad y fueron considerablemente mayores que a las observadas en ratas adultas. Estos hallazgos se atribuyeron a la ontogenia de las enzimas hepáticas CYP450 involucradas en el metabolismo de darunavir y a la inmadurez de la barrera hematoencefálica. No se notaron mortalidades relacionadas con el tratamiento en ratas jóvenes dosificadas con 1000 mg/kg de darunavir (dosis única) al día 26 de edad o con 500 mg/kg (dosis repetida) desde el día 23 a 50 de edad, y las exposiciones y el perfil de toxicidad fueron comparables a los observados en ratas adultas. Debido a las incertidumbres con respecto a la tasa de desarrollo de la barrera hematoencefálica humana y las enzimas hepáticas, PREZISTA®/rtv no debería utilizarse en pacientes pediátricos menores de 3 años de edad.

ADVERTENCIAS Y PRECAUCIONES: El uso concomitante de PREZISTA®/rtv con amiodarona, bepridilo, dronedarona, lidocaina sistémica, quinidina o ranolazina está contrainidcado. No se recomienda el uso de PREZISTA®/Ritonavir y estos anticogulantes: Apixabáb, etexilato de dabigatrán, rivaroxabán.

Se debería aconsejar a los pacientes que la terapia antirretroviral actual no cura la infección por el VIH y que no se ha demostrado que previene la transmisión del VIH. Deberían seguir empleándose precauciones apropiadas.

PREZISTA®/rtv no debería utilizarse en niños menores de 3 años de edad en vista de la toxicidad obsevada en ratas jóvenes dosificadas con darunavir (desde 20 mg/kg a 1000 mg/kg) hasta el día 23 a 26 de edad (ver sección Toxicología).

Ancianos: Ya que la información disponible sobre el uso de PREZISTA® en pacientes de 65 años y mayores es limitada, debería tomarse precauciones en la administración de PREZISTA® a pacientes ancianos, reflejando la mayor frecuencia de reducción de la función hepática y de enfermedad concomitante u otra terapia.

La biodisponibilidad oral absoluta de una única dosis de 600 mg de PREZISTA® solo fue aproximadamente 37% y aumentó hasta aproximadamente 82% en presencia de 100 mg de ritonavir dos veces al día. El efecto de potenciación farmacocinética general de ritonavir fue aumentar aproximadamente 14 veces la exposición sistémica de darunavir cuando se administró una única dosis de 600 mg de PREZISTA® por vía oral en combinación con 100 mg de ritonavir dos veces al día. Por lo tanto, PREZISTA® debería utilizarse solamente en combinación con dosis bajas de ritonavir como potenciador farmacocinético (ver sección Propiedades Farmacocinéticas).

El incremento de la dosis de ritonavir no afectó significativamente las concentraciones de darunavir. No se recomienda alterar la dosis de ritonavir.

Osteonecrosis: Aunque se considera que su etiología es multifactorial (incluyendo empleo de corticosteroides, consumo de alcohol, inmunodepresión grave, mayor índice de masa corporal) se han descrito casos de osteonecrosis, sobre todo en pacientes con enfermedad por VIH avanzada y/o que hayan estado expuestos a tratamiento antirretroviral combinado (TARC) durante mucho tiempo. Debe indicarse a los pacientes que acudan a un servicio de atención sanitaria en caso de padecer dolores o rigidez de las articulaciones o dificultad para moverse.

Reacciones cutáneas severas: Durante el programa de desarrollo clínico de darunavir/ritonavir (N=3063), se han reportado reacciones cutáneas graves que pueden estar acompañadas de fiebre y/o aumento de las transaminasas en el 0.4% de los pacientes Raramente se ha reportado síndrome de Stevens-Johnson (<0,1%); durante la experiencia post-comercialización se ha reportado muy raramente necrólisis epidérmica tóxica, Síndrome de hipersensibilidad sistémica con eosinofilia (DRESS) y pustulosis exantemática generalizada aguda (<0.01%). Si se desarrollan signos o síntomas de reacciones severas cutáneas discontinuar inmediatamente PREZISTA®. Estos pueden incluir pero no se limitan a erupción severa o erupción acompañada con fiebre, malestar general, fatiga, dolor muscular o articular, ampollas, lesiones orales, conjuntivitis, hepatitis y/o eosinofilia.

Ocurrió erupción (todos los grados e independientemente de la causalidad) en el 10.3% de los pacientes tratados con PREZISTA®/rtv (ver sección Reacciones Adversas). La erupción mayormente fue leve a moderada, con frecuencia ocurrieron dentro de las primeras cuatro semanas de tratamiento y se resolvieron con dosificación continua. La tasa de discontinuación debido a la erupción en pacientes que usaban PREZISTA®/rtv fue 0.5%.

Con mayor frecuencia ocurrió erupción en sujetos con experiencia en el tratamiento con regimenes conteniendo PREZISTA®/rtv + raltegravir en comparación con los pacientes que recibieron PREZISTA®/rtv sin raltegravir o raltegravir sin PREZISTA®/rtv. Sin embargo, ocurrió erupción que fue considerado relacionado al fármaco en tasas similares en todos los tres grupos. Estas erupciones fueron de severidad leve a moderada y no limitaron la terapia; no hubo discontinuaciones debido a la erupción.

Darunavir contiene un resto sulfonamida. PREZISTA® debería usarse con precaución en pacientes con alergia conocida a la sulfonamida. En estudios clínicos con PREZISTA®/rtv, la incidencia y la severidad de la erupción fueron similares en pacientes con o sin un antecedente de alergia a la sulfonamida.

• Pacientes con condiciones coexistentes:

Insuficiencia hepática: No existen datos relacionados al uso de PREZISTA® en pacientes con insuficiencia hepática severa; por lo tanto, no pueden realizarse recomendaciones específicas de la dosificación. PREZISTA® está contraindicado en pacientes con insuficiencia hepática severa. Basados en los datos que demostraron que los parámetros farmacocinéticos de darunavir en el estado estacionario en sujetos con insuficiencia hepática leve y moderada fueron comparables a los de los sujetos sanos, no se requiere ajustar la dosis en pacientes con insuficiencia hepática leve o moderada (ver sección Dosis y Administración y Propiedades Farmacocinéticas).

Hepatotoxicidad: Se ha reportado hepatitis inducida por fármacos (p. ej., hepatitis aguda, hepatitis citolítica) con PREZISTA®/rtv. Durante el programa de desarrollo clínico de darunavir/ritonavir (N=3063), se reportó hepatitis en el 0.5% de los pacientes que recibieron terapia combinada con PREZISTA®/rtv. Los pacientes con disfunción hepática preexistente, incluyendo hepatitis B o C crónica activa, tienen un riesgo incrementado de anormalidades de la función hepática incluyendo eventos adversos hepáticos severos.

Deberían realizarse pruebas de laboratorio apropiadas antes de iniciar la terapia con PREZISTA® y debería monitorearse a los pacientes durante el tratamiento. Debería considerarse monitorear el AST/ALT incrementado en pacientes con hepatitis crónica subyacente, cirrosis, o en pacientes que tienen elevaciones de las transaminasas previo al tratamiento, especialmente durante los primeros meses del tratamiento con PREZISTA®.

La evidencia de aparición o empeoramiento de la disfunción hepática (incluyendo el aumento clínicamente significativo de enzimas hepáticas y/o síntomas como fatiga, anorexia, náuseas, ictericia, orina oscura, dolor en el hígado con la palpación, hepatomegalia) en pacientes tratados con PREZISTA® debería considerar de inmediato la interrupción o discontinuación del tratamiento.

Insuficiencia renal: Debido a que el aclaramiento renal de darunavir es limitado, no se espera una disminución del aclaramiento corporal total en pacientes con insuficiencia renal. Dado que darunavir y ritonavir se unen fuertememente a las proteínas plasmáticas, no es probable que sean removidos significativamente por la hemodiálisis o la diálisis peritoneal (ver sección Dosis y Administración y Propiedades Farmacocinéticas).

Pacientes hemofílicos: Han habido reportes de aumento de sangrado, incluyendo hematomas cutáneos espontáneos y hemartrosis en pacientes con hemofilia de tipo A y B tratados con inhibidores de las proteasa (IPs). Algunos pacientes recibieron factor VIII adicional. En más de la mitad de los casos reportados, se continuó o se reintrodujo el tratamiento con IPs si el tratamiento había sido discontinuado. Se ha sugerido una relación causal, aunque no se ha elucidado el mecanismo de acción. Los pacientes hemofílicos deberían, por tanto, ser conscientes de la posibilidad del aumento de sangrado.

Hiperglucemia: Se han reportado diabetes mellitus de nueva aparición, hiperglucemia o exacerbación de la diabetes mellitus existente en pacientes que recibieron terapia antirretroviral, incluyendo los IPs. En algunos de estos pacientes la hiperglucemia fue severa y en algunos casos, estuvo también asociada a cetoacidosis. Muchos pacientes tuvieron condiciones médicas confusas algunas de las cuales requirieron terapia con agentes que se han asociado con el desarrollo de diabetes mellitus o hiperglucemia.

Redistribución de la grasa y trastornos metabólicas: La terapia antirretroviral combinado se ha asociado a la redistribución de la grasa corporal (lipodistrofia) en pacientes infectados por el VIH. Las consecuencias a largo plazo de estos eventos son actualmente desconocidas. Los conocimientos sobre el mecanismo son incompletos. Se ha propuesto la hipótesis de una conexión entre la lipomatosis visceral y los IPs y la lipoatrofia y los inhibidores nucleósídicos o nucleotídicos de la transcriptasa inversa (INTIs). Se ha asociado un mayor riesgo de lipodistrofia con factores individuales como la edad avanzada y con factores relacionados con los fármacos, tales como duración prolongada del tratamiento antirretroviral y los trastornos metabólicas asociados. La examinación clínica debería incluir la evaluación de los signos físicos de la redistribución de la grasa. Se debería considerar la medición en ayunas de los lípidos séricos y la glucosa en sangre. Los trastornos de los lípidos deberían manejarse como clínicamente apropiados (ver sección Reacciones Adversas).

Síndrome inflamatorio de reconstitución inmune: En pacientes infectados por el VIH con inmunodeficiencia severa en el momento de la institución de la terapia antirretroviral combinada, puede producirse una reacción inflamatoria a patógenos oportunistas asintomáticos o residuales y causar condiciones clínicas graves o el empeoramiento de los síntomas. Normalmente, estas reacciones se han observado dentro de las primeras semanas o meses de iniciar la terapia antirretroviral combinada. Son ejemplos relevantes, la retinitis por citomegalovirus, las infecciones micobacterianas generalizadas y/o focalizadas y la neumonía por Pneumocystis jirovecii. Cualquier síntoma inflamatorio debería ser evaluado y el tratamiento instituido cuando sea necesario. Los trastornos autoinmunes tales como la enfermedad de Graves también se ha reportado que ocurren en el contexto de la reconstitución inmune; sin embargo, el tiempo de inicio es más variable y puede ocurrir muchos meses después del inicio del tratamiento (ver sección Reacciones Adversas).

Interacciones con medicamentos: Darunavir cuando es usado en combinación con ritonavir es un inhibidor de la CYP3A, CYP2D6 y de la gp-P. La co-administración de PREZISTA® y ritonavir con medicamentos metabolizados principalmente por la CYP3A y CYP2D6 o transportados por la glicoproteína P (gp-P) puede producir incremento de las concentraciones plasmáticas de dichos medicamentos, los cuales pueden incrementar o prolongar su efecto terapéutico y los eventos adversos (ver sección Contraindicaciones e Interacciones).

Darunavir y ritonavir son metabolizados por la CYP3A. Se esperaría que los medicamentos que inducen la actividad de la CYP3A incrementen el aclaramiento de darunavir y ritonavir produciendo menores concentraciones plasmáticas de darunavir y ritonavir. La co-administración con otros medicamentos que inhiban la CYP3A puede disminuir el aclaramiento de darunavir y ritonavir y puede producir concentraciones plasmáticas incrementadas de darunavir y ritonavir (ver sección Interacciones).

PRECAUCIONES ESPECIALES DE CONSERVACIÓN: Consérvese a no más de 30 °C.

Manténgase fuera del alcance de los niños.

ADMINISTRACIÓN:

Método de administración: Administración oral.

PREZISTA® debe tomarse con los alimentos. El tipo de alimento no afecta la exposición a PREZISTA®.

DOSIS Y ADMINISTRACIÓN: PREZISTA® debe administrarse siempre con dosis bajas de ritonavir como un potenciador farmacocinético y en combinación con otros medicamentos antirretrovirales. Por lo tanto, debe consultarse la información de prescripción de ritonavir antes de iniciar la terapia con PREZISTA®/rtv.

Después de haber iniciado la terapia con PREZISTA®, se debería aconsejar a los pacientes no alterar la dosis, la forma de dosificación o discontinuar la terapia sin indicación de su médico.

Los pacientes que tienen dificultad para ingerir las tabletas de PREZISTA® pueden tomar PREZISTA® suspensión oral.

Dosificación - Adultos:

Pacientes que no recibieron tratamiento antirretroviral previo	Pacientes con experiencia en el tratamiento antirretroviral
	Sin mutaciones asociadas a la resistencia a darunavir (DRV-RAMs)*	Por lo menos una mutación asociada a la resistencia a darunavir (DRV-RAM)*
800 mg de PREZISTA® una vez al día con 100 mg de ritonavir y con los alimentos	800 mg de PREZISTA® una vez al día con 100 mg de ritonavir y con los alimentos	600 mg de PREZISTA® dos veces al día con 100 mg de ritonavir y con los alimentos
* DRV-RAMs: V11I, V32I, L33F, I47V, I50V, I54M, I54L, T74P, L76V, I84V y L89V

Se recomienda la prueba genotípica del VIH para los pacientes con experiencia en el tratamiento antirretroviral. Sin embargo, cuando la prueba genotípica del VIH no es factible, se recomienda el régimen de dosificación de una vez al día en pacientes que no recibieron tratamiento previo con inhibidor de la proteasa del VIH y el régimen de dos veces al día se recomienda en pacientes que con experiencia en con inhibidor de la proteasa del VIH.

El tipo de alimentos no afecta la exposición a darunavir. Ritonavir se usa como potenciador farmacocinético de darunavir (ver sección Interacciones y Propiedades Farmacocinéticas).

Dosificación - Pacientes pediátricos (17 años de edad y menores): La dosis recomendada de PREZISTA®/rtv para pacientes pediátricos (3 a <18 años de edad y con un peso de por lo menos 10 kg) está basada en el peso corporal (ver las tablas siguientes) y no debería exceder la dosis recomendada para adultos.

Pacientes pediátricos (3 a < 18 años de edad, con un peso de 10 kg a < 15 kg): La dosis basada en el peso para pacientes pediátricos que no recibieron tratamiento antirretroviral previo o para pacientes pediátricos con experiencia en el tratamiento antirretroviral sin DRV-RAMs con un peso < 15 kg es de 35 mg/Kg de PREZISTA® una vez al día con 7 mg/kg de ritonavir una vez al día.

La dosis basada en el peso para pacientes pediátricos con experiencia en el tratamiento antirretroviral con al menos una DRV-RAM con un peso de <15 kg es 20 mg/kg de PREZISTA® dos veces al día con 3 mg/kg de ritonavir dos veces al día.

La siguiente tabla proporciona la dosis recomendada, basada en el peso, para pacientes pediátricos con un peso de 10 kg a menos de 15 kg:

Dosis recomendadas para pacientes pediátricos con un peso de 10 kg a menos de 15 kg
Peso corporal (kg)	Formulación: PREZISTA® suspensión oral (100 mg/mL) y ritonavir solución oral (80 mg/mL)
	Pacientes pediátricos que no recibieron tratamiento antirretroviral previo y pacientes con experiencia en el tratamiento antirretroviral sin mutaciones asociadas a la resistencia a darunavir (DRV-RAMs)*	Pacientes pediátricos con experiencia en el tratamiento antirretroviral con al menos una mutación asociada a la resistencia a darunavir (DRV-RAM)*
	Dosis: una vez al día con los alimentos	Dosis: dos veces al día con los alimentos
≥ 10 kg a < 11 kg	3.6 mL (350 mg)† de PREZISTA® con 0.8 mL (64 mg) de ritonavir	2 mL (200 mg) de PREZISTA® con 0.4 mL (32 mg) de ritonavir
≥ 11 kg a < 12 kg	4.0 mL (385 mg)† de PREZISTA® con 0.8 mL (64 mg) de ritonavir	2.2 mL (220 mg) de PREZISTA® con 0.4 mL (32 mg) de ritonavir
≥ 12 kg a < 13 kg	4.2 mL (420 mg) de PREZISTA® con 1mL (80 mg) de ritonavir	2.4 mL (240 mg) de PREZISTA® con 0.5 mL (40 mg) de ritonavir
≥ 13 kg a < 14 kg	4.6 mL (455 mg)† de PREZISTA® con 1 mL (80mg) de ritonavir	2.6 mL (260 mg) de PREZISTA® con 0.5 mL (40 mg) de ritonavir
≥ 14 kg a < 15 kg	5 mL (490 mg) de PREZISTA® con 1.2 mL (96 mg) de ritonavir	2.8 mL (280 mg) de PREZISTA® con 0.6 mL (48 mg) de ritonavir
* DRV-RAMs: V11I, V32I, L33F, I47V, I50V, I54M, I54L, T74P, L76V, I84V y L89V. † Las dosis de darunavir de 350mg, 385mg, 455mg y 490mg para los grupos de peso específicos fueron redondeadas hasta la dosis de suspensión conveniente de 3.6mL, 4mL, 4.6mL y 5mL, respectivamente.

Pacientes pediátricos (3 a < 18 años de edad, con un peso ≥ 15 kg (ver sección Propiedades Farmacodinámicas):

Las siguientes tablas proporcionan la dosis recomendada, basada en el peso, para pacientes pediátricos con un peso ≥15 kg:

Dosis recomendada para pacientes pediátricos con un peso de al menos 15 kg que no recibieron tratamiento antiretroviral previo o pacientes con experiencia en el tratamiento antiretroviral sin mutaciones asociadas a la resistencia a darunavir (DRV-RAMs*)
Peso corporal (kg)	Formulación: PREZISTA® comprimido(s) y ritonavir comprimidos o cápsulas (100 mg)	Formulación: PREZISTA® suspensión oral (100 mg/mL) y ritonavir solución oral (80 mg/mL)
	Dosis: Una vez al día con los alimentos	Dosis: Dos veces al día con los alimentos
≥ 15 kg a < 30 kg	600 mg PREZISTA® con 100 mg de ritonavir	6 mL (600 mg) PREZISTA® con 1.2 mL (100 mg) de ritonavir
≥ 30 kg a < 40 kg	675 mg‡ PREZISTA® con 100 mg de ritonavir	6.8 mL (675 mg)† PREZISTA® con 1.2 mL (100 mg) de ritonavir
≥ 40 kg	800 mg PREZISTA® con 100 mg de ritonavir	8 mL (800 mg) PREZISTA® con 1.2 mL (100 mg) de ritonavir
*DRV-RAMs: V11I, V32I, L33F, I47V, I50V, I54M, I54L, T74P, L76V, I84V y L89V †La dosis de 675mg de darunavir fue redondeada hasta la dosis de suspensión conveniente de 6.8 mL.

Dosis recomendada para pacientes pediátricos con un peso de al menos 15 kg con experiencia en el tratamiento antiretroviral con al menos una mutación asociada a la resistencia a darunavir (DRV-RAMs*)
Peso corporal (kg)	Formulación: PREZISTA® comprimido(s) y ritonavir comprimidos, cápsulas (100 mg) o solución oral (80 mg/ml)	Formulación: PREZISTA® suspensión oral (100 mg/ml) y ritonavir solución oral (80 mg/ml)
	Dosis: Dos veces al día con los alimentos	Dosis: Dos veces al día con los alimentos
≥ 15 kg a < 30 kg	375 mg PREZISTA® con 0.6 mL (50 mg) de ritonavir	3.8 mL (375 mg)† PREZISTA® con 0.6 mL (50 mg) de ritonavir
≥ 30 kg a < 40 kg	450 mg PREZISTA® con 0.8 mL (60 mg) de ritonavir	4.6 mL (450 mg)† PREZISTA® con 0.8 mL (60 mg) de ritonavir
≥ 40 kg	600 mg PREZISTA® con 100 mg (1.2 mL) de ritonavir	6 ml (600 mg) PREZISTA® con 1.2 ml (100 mg) de ritonavir
*DRV-RAMs: V11I, V32I, L33F, I47V, I50V, I54M, I54L, T74P, L76V, I84V and L89V †La dosis de 375 mg y 450 mg de darunavir fueron redondeadas hasta la dosis de suspensión conveniente de 3.8 mL y 4.6 ml respectivamente.

Se recomienda la prueba genotípica del VIH para los pacientes con experiencia en el tratamiento antirretroviral. Sin embargo, cuando la prueba genotípica del VIH no es factible, se recomienda el régimen de dosificación una vez al día en pacientes pediátricos que no recibieron tratamiento previo con inhibidor de la proteasa del VIH y el régimen de dos veces al día se recomienda en pacientes con experiencia con inhibidor de la proteasa del VIH.

El tipo de los alimentos no afecta la exposición a darunavir. Ritonavir se usa como un potenciador farmacocinético de darunavir (ver sección Interacción y Propiedades Farmacocinéticas).

PREZISTA® no debería utilizarse en niños menores de 3 años de edad (ver sección Advertencias y Precauciones y Toxicología).

Embarazo y post-parto: No es necesario ajustar la dosis de darunavir/ritonavir durante el embarazo y después del parto. Se debería tener precaución en los pacientes con medicamentos concomitantes los cuales pueden disminuir aún más la exposición a darunavir (ver sección Embarazo, Lactancia y Fertilidad y Propiedades Farmacocinéticas-Poblaciones Especiales-Embarazo).

Dosis omitidas: Si se usa el régimen de una vez al día: en el caso de que se haya omitido una dosis de PREZISTA® y/o ritonavir dentro de las 12 horas desde la hora en que usualmente se toma, se debería indicar a los pacientes tomar la dosis prescrita de PREZISTA® y ritonavir con los alimentos tan pronto como sea posible. Si esto se notó después de 12 horas desde la hora en que usualmente se toma, no se debería tomar la dosis omitida y el paciente debería reanudar el programa de dosificación usual.

Si se usa el régimen de dos veces al día: en el caso de que se haya omitido una dosis de PREZISTA® y/o ritonavir dentro de las 6 horas desde la hora en que usualmente se toma, se debería indicar a los pacientes que tomen la dosis prescrita de PREZISTA® y ritonavir con los alimentos tan pronto como sea posible. Si esto se notó después de las 6 horas desde la hora en que normalmente se toma, no se debería tomar la dosis omitida y el paciente debería reanudar el programa de dosificación usual.

Poblaciones especiales:

Ancianos (65 años de edad y mayores): La información disponible sobre el uso de PREZISTA® en pacientes de 65 años o mayores es limitada. Por lo tanto PREZISTA® debería usarse con precaución en este grupo etario (ver sección Advertencias y Precauciones y Propiedades Farmacocinéticas-Ancianos).

Insuficiencia renal: No se requiere ajuste de la dosis en pacientes con insuficiencia renal (ver sección Advertencias y Precauciones y Propiedades Farmacocinéticas).

Insuficiencia hepática: No se requiere ajuste de la dosis en pacientes con insuficiencia hepática leve o moderada. No existen datos relativos al uso de PREZISTA® cuando se co-administra a pacientes con insuficiencia hepática severa; por lo tanto, no se puede realizar recomendaciones de dosificación específica. PREZISTA® está contraindicado en pacientes con insuficiencia hepática severa (ver sección Advertencias y Precauciones y Propiedades Farmacocinéticas).

SOBREDOSIS:

Síntomas y signos: La experiencia en humanos de sobredosis aguda con PREZISTA®/rtv es limitada. Se han administrado dosis únicas de hasta 3200 mg de PREZISTA® solución oral solo y hasta 1600 mg de la formulación de PREZISTA® tableta en combinación con ritonavir a voluntarios sanos sin efectos sintomáticos adversos.

Tratamiento: No existe antídoto específico para la sobredosis con PREZISTA®. El tratamiento de la sobredosis con PREZISTA® consiste en medidas de soporte generales incluyendo el monitoreo de los signos vitales y la observación del estado clínico del paciente. Sí está indicado, la eliminación de la sustancia activa no absorbida debe conseguirse mediante émesis. También puede utilizarse la administración de carbón activado para facilitar la eliminación de la sustancia activa no absorbida. Debido a que darunavir está fuertemente unida a la proteina, es improbable que la diálisis sea beneficioso en la eliminación significativa de la sustancia activa.

PRESENTACIÓN: PREZISTA® 600 mg, caja con un frasco por 60 tabletas recubiertas (Reg. San INVIMA 2010M-0010766).

PREZISTA® 800 mg, 30 tabletas recubiertas (Reg. San. INVIMA 2014M-0015569).

JANSSEN-CILAG, S. A.

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Torre 2 - Piso 11 - PBX: (+57) 1 9271200 - Bogotá, D. C.

PRECAUCIONES ESPECIALES DE ALMACENAMIENTO: No se requiere ninguna condición especial de almacenamiento.