COMPOSICIÓN CUALITATIVA Y CUANTITATIVA:

PROGRAF® 1 mg cápsulas duras:

Cada CÁPSULA contiene 1 mg de tacrolimus (como monohidrato). Excipientes con efecto conocido: 61.35 mg de lactosa monohidrato.

La tinta de impresión usada para marcar la cápsula contiene trazas de lecitina de soya (0.48% de la composición de la tinta de impresión).

PROGRAF® 5 mg cápsulas duras:

Cada CÁPSULA contiene 5 mg de tacrolimus (como monohidrato). Excipientes con efecto conocido: 123.60 mg de lactosa monohidrato.

PROGRAF® 5 mg/mL concentrado para solución para infusión: 1 mL de concentrado para solución para infusión contiene 5 mg de tacrolimus.

Excipientes con efecto conocido: 200 mg de aceite de ricino polioxietilenado hidrogenado y 638 mg de etanol al 100%.

En la sección 6.1 puede consultarse la lista de excipientes.

INDICACIONES TERAPÉUTICAS: Indicado para la profilaxis del rechazo de órganos en pacientes que recibieron transplante alogénico de riñón, hígado o cardiaco. Se recomienda que el producto sea usado concomitantemente con corticosteroides. Debido al riesgo de anafilaxis la solución inyectable debe usarse solo en pacientes que no puedan ingerir cápsulas.

Posología:

Esquema posológico y forma de administración: El tratamiento con PROGRAF® requiere un control cuidadoso realizado por personal debidamente calificado y equipado. Solo un médico con experiencia en tratamiento inmunodepresor y en el tratamiento de pacientes trasplantados debe recetar este medicamento y modificar el tratamiento inmunodepresor.

Los cambios involuntarios, accidentales o no supervisados a formulaciones alternativas de tacrolimus resultan peligrosos y pueden provocar el rechazo del injerto o un aumento de la incidencia de reacciones adversas, incluida la inmunodepresión excesiva o subóptima, debido a diferencias clínicas importantes en la exposición sistémica al tacrolimus. Los pacientes deben recibir una única formulación de tacrolimus, con el esquema posológico diario correspondiente, y los cambios de formulación o de esquema solo deben hacerse bajo la estrecha supervisión de un especialista en trasplantes (véanse las secciones 4.4 y 4.8). Tras el cambio a cualquier otra formulación deben determinarse las concentraciones sanguíneas del fármaco y debe ajustarse la dosis para garantizar que se mantenga la exposición sistémica al tacrolimus.

Consideraciones generales: Las dosis iniciales recomendadas que figuran más adelante son meramente orientativas. La dosificación de PROGRAF® debe basarse principalmente en la evaluación clínica del rechazo y la tolerabilidad para cada paciente, con la ayuda del seguimiento de las concentraciones sanguíneas (véase más adelante las concentraciones sanguíneas valle ideales recomendadas). Si hay signos clínicos evidentes de rechazo, debe contemplarse la conveniencia de cambiar el esquema inmunodepresor.

PROGRAF® se puede administrar por vía intravenosa o por vía oral. En general, el tratamiento puede iniciarse por vía oral; si es necesario, se puede administrar el contenido de la cápsula suspendido en agua por la sonda nasogástrica. Por lo general, PROGRAF® se administra junto con otros inmunodepresores en el postoperatorio inmediato. La dosis de PROGRAF® varía en función del esquema inmunodepresor elegido.

Forma de administración:

Cápsulas: Se recomienda que la dosis oral diaria se reparta en dos tomas (p. ej., por la mañana y por la noche). Las cápsulas deben tomarse inmediatamente después de sacarlas del blíster. Debe advertirse a los pacientes que no ingieran el desecante. Las cápsulas deben tragarse con líquido (de preferencia, agua). Para lograr la máxima absorción, las cápsulas deben administrarse en general con el estómago vacío o al menos 1 hora antes o 2 a 3 horas después de una comida (véase la sección 5.2).

Solución para infusión: El concentrado solo debe administrarse por infusión intravenosa una vez diluido con un disolvente adecuado.

La concentración de la solución de infusión debe oscilar entre 0.004 y 0.100 mg/mL. El volumen total infundido durante un período de 24 horas debe oscilar entre 20 y 500 mL.

La solución diluida no debe administrarse en embolada (véase la sección 6.5).

Duración del tratamiento:

Cápsulas: Puesto que para evitar el rechazo del injerto es necesario mantener la inmunodepresión, no es posible establecer límites en la duración del tratamiento oral.

Solución para infusión: Debe pasarse a los pacientes del tratamiento intravenoso a un tratamiento oral tan pronto como lo permitan las circunstancias individuales. El tratamiento intravenoso no debe mantenerse durante más de 7 días.

Recomendaciones posológicas en casos de trasplante hepático:

Profilaxis del rechazo del trasplante en adultos: El tratamiento oral con PROGRAF® debe comenzar en dosis de 0.10 a 0.20 mg/kg/día repartidos en dos tomas (p. ej., por la mañana y por la noche). La administración debe iniciarse aproximadamente 12 horas después del término de la intervención quirúrgica. Si el estado clínico del paciente impide la administración por vía oral, debe instaurarse un tratamiento intravenoso con dosis de 0.01 a 0.05 mg/kg/día administrados en forma de infusión continua las 24 horas.

Profilaxis del rechazo del trasplante en niños: Debe administrarse inicialmente una dosis de 0.30 mg/kg/día repartidos en dos tomas (p. ej., por la mañana y por la noche). Si el estado clínico del paciente impide la administración por vía oral, debe administrarse un tratamiento intravenoso con dosis iniciales de 0.05 mg/kg/día en forma de infusión continua las 24 horas.

Ajustes posológicos durante el período postrasplante en adultos y niños: Las dosis de PROGRAF® suelen reducirse en el período postrasplante. En algunos casos se pueden retirar los inmunodepresores concomitantes y pasar a una monoterapia con PROGRAF. La mejoría clínica del paciente después del trasplante puede afectar la farmacocinética del tacrolimus y requerir más ajustes de la dosis.

Tratamiento del rechazo en adultos y niños: Para tratar los episodios de rechazo se han utilizado dosis elevadas de PROGRAF, tratamiento suplementario con corticosteroides y ciclos cortos de anticuerpos mono o policlonales. Si se observan signos de toxicidad (p. ej., reacciones adversas importantes; véase la sección 4.8), es posible que haya que reducir la dosis de PROGRAF. Cuando el tratamiento se cambie a PROGRAF, deberá iniciarse con la dosis oral inicial recomendada como tratamiento inmunodepresor primario.

En el epígrafe “Ajuste posológico en poblaciones especiales de pacientes” que figura más adelante puede consultarse información sobre el cambio de ciclosporina a PROGRAF.

Recomendaciones posológicas en casos de trasplante renal:

Profilaxis del rechazo del trasplante en adultos: El tratamiento oral con PROGRAF® debe comenzar en dosis de 0.20 a 0.30 mg/kg/día repartidos en dos tomas (p. ej., por la mañana y por la noche). La administración debe iniciarse dentro de las 24 horas posteriores al término de la intervención quirúrgica.

Si el estado clínico del paciente impide la administración por vía oral, debe instaurarse un tratamiento intravenoso con dosis de 0.05 a 0.10 mg/kg/día administrados en forma de infusión continua las 24 horas.

Profilaxis del rechazo del trasplante en niños: Debe administrarse inicialmente una dosis de 0.30 mg/kg/día repartidos en dos tomas (p. ej., por la mañana y por la noche). Si el estado clínico del paciente impide la administración por vía oral, debe administrarse un tratamiento intravenoso con dosis iniciales de 0.075 a 0.100 mg/kg/día en forma de infusión continua las 24 horas.

Ajustes posológicos durante el período postrasplante en adultos y niños: Las dosis de PROGRAF® suelen reducirse en el período postrasplante. En algunos casos se pueden retirar los inmunodepresores concomitantes y pasar a una biterapia con PROGRAF. La mejoría clínica del paciente después del trasplante puede afectar la farmacocinética del tacrolimus y requerir más ajustes de la dosis.

Tratamiento del rechazo en adultos y niños: Para tratar los episodios de rechazo se han utilizado dosis elevadas de PROGRAF, tratamiento suplementario con corticosteroides y ciclos cortos de anticuerpos mono o policlonales. Si se observan signos de toxicidad (p. ej., reacciones adversas importantes; véase la sección 4.8), es posible que haya que reducir la dosis de PROGRAF. Cuando el tratamiento se cambie a PROGRAF, deberá iniciarse con la dosis oral inicial recomendada como tratamiento inmunodepresor primario.

En el epígrafe “Ajuste posológico en poblaciones especiales de pacientes” que figura más adelante puede consultarse información sobre el cambio de ciclosporina a PROGRAF.

Recomendaciones posológicas en casos de trasplante cardíaco:

Profilaxis del rechazo del trasplante en adultos: PROGRAF® puede usarse después de un tratamiento de inducción con anticuerpos (lo que permite diferir el inicio de la administración de PROGRAF), o bien sin dicho tratamiento de inducción en el caso de pacientes clínicamente estables.

Luego de la inducción con anticuerpos, el tratamiento oral con PROGRAF® debe comenzar en dosis de 0.075 mg/kg/día repartidos en dos tomas (p. ej., por la mañana y por la noche). La administración debe comenzar en los 5 días posteriores al término de la intervención quirúrgica, tan pronto como el paciente esté clínicamente estable. Si el estado clínico del paciente impide la administración por vía oral, debe instaurarse un tratamiento intravenoso con dosis de 0.01 a 0.02 mg/kg/día administrados en forma de infusión continua las 24 horas.

Se ha publicado otra estrategia consistente en administrar el tacrolimus por vía oral en las 12 horas posteriores al trasplante. Esta estrategia se reservó para los pacientes que no presentaran disfunción orgánica (p. ej., disfunción renal). En esos casos se administraron dosis orales iniciales de 2 a 4 mg de tacrolimus al día junto con micofenolato mofetilo y corticosteroides o junto con sirolimús y corticosteroides.

Profilaxis del rechazo del trasplante en niños: PROGRAF® se ha usado con y sin inducción con anticuerpos en pacientes pediátricos de trasplante cardíaco. En los pacientes que no recibieron dicha inducción, si el tratamiento con PROGRAF® se inicia por vía intravenosa, la dosis inicial recomendada es de 0.03 a 0.05 mg/kg/día en forma de infusión continua las 24 horas a fin de alcanzar unas concentraciones sanguíneas de tacrolimus de 15 a 25 ng/mL. El tratamiento deberá pasarse a vía oral tan pronto como lo permita el estado clínico de los pacientes. La dosis inicial por vía oral deberá ser de 0.30 mg/kg/día y se administrará de 8 a 12 horas después de la suspensión del tratamiento intravenoso.

Luego de la inducción con anticuerpos, si el tratamiento con PROGRAF® se instaura por vía oral, la dosis inicial recomendada es de 0.10 a 0.30 mg/kg/día repartidos en dos tomas (p. ej., por la mañana y por la noche).

Ajustes posológicos durante el período postrasplante en adultos y niños: Las dosis de PROGRAF® suelen reducirse en el período postrasplante. La mejoría clínica del paciente después del trasplante puede afectar la farmacocinética del tacrolimus y requerir más ajustes de la dosis.

Tratamiento del rechazo en adultos y niños: Para tratar los episodios de rechazo se han utilizado dosis elevadas de PROGRAF, tratamiento suplementario con corticosteroides y ciclos cortos de anticuerpos mono o policlonales.

En los adultos que pasan a recibir PROGRAF® debe administrarse inicialmente una dosis de 0.15 mg/kg/día repartidos en dos tomas (p. ej., por la mañana y por la noche).

En los pacientes pediátricos que pasan a recibir PROGRAF® debe administrarse inicialmente una dosis de 0.20 a 0.30 mg/kg/día repartidos en dos tomas (p. ej., por la mañana y por la noche).

En el epígrafe “Ajuste posológico en poblaciones especiales de pacientes” que figura más adelante puede consultarse información sobre el cambio de ciclosporina a PROGRAF.

Recomendaciones posológicas para el tratamiento del rechazo de otros aloinjertos:

Las recomendaciones posológicas relativas a los trasplantes pulmonares, pancreáticos e intestinales están basadas en un cuerpo reducido de datos de ensayos clínicos prospectivos. Se ha utilizado PROGRAF® en pacientes de trasplante de pulmón con dosis orales iniciales de 0.10 a 0.15 mg/kg/día; en pacientes de trasplante de páncreas con dosis orales iniciales de 0.2 mg/kg/día; y en pacientes de trasplante de intestino con dosis orales iniciales de 0.3 mg/kg/día.

Ajuste posológico en poblaciones especiales de pacientes:

Pacientes con insuficiencia hepática: En los pacientes con insuficiencia hepática grave puede ser necesario reducir la dosis para mantener las concentraciones sanguíneas valle del tacrolimus dentro de los límites recomendados.

Pacientes con insuficiencia renal: El funcionamiento renal no afecta la farmacocinética del tacrolimus, y por lo tanto no debiera necesitarse un ajuste de la dosis. Sin embargo, debido al potencial nefrotóxico del tacrolimus, se recomienda una vigilancia estrecha del funcionamiento renal mediante determinaciones seriadas de la concentración de creatinina sérica, el cálculo de la depuración de la creatinina y la supervisión de la diuresis.

Pacientes pediátricos: En general, en los pacientes pediátricos hay que administrar dosis de 1.5 a 2 veces mayores que las de los adultos para alcanzar concentraciones sanguíneas similares.

Pacientes de edad avanzada: Por el momento no hay datos que indiquen la necesidad de efectuar ajustes de la dosis en los pacientes de edad avanzada.

Cambio en pacientes que tomaban ciclosporina: Debe tenerse precaución al cambiar a los pacientes de un tratamiento basado en la ciclosporina a otro basado en PROGRAF® (véanse las secciones 4.4 y 4.5). Antes de comenzar el tratamiento con PROGRAF® deben evaluarse las concentraciones sanguíneas de ciclosporina y la situación clínica del paciente. El tratamiento deberá aplazarse si las concentraciones sanguíneas de ciclosporina son elevadas. En la práctica, el tratamiento con PROGRAF® se ha iniciado de 12 a 24 horas después de la suspensión de la ciclosporina. Después del cambio se deberán seguir vigilando las concentraciones sanguíneas de ciclosporina, ya que la depuración de esta podría verse afectada.

Recomendaciones sobre las concentraciones sanguíneas valle ideales: La dosificación debe basarse principalmente en la evaluación clínica del rechazo y la tolerabilidad para cada paciente.

Se cuenta con varios inmunoanálisis (incluido un inmunoanálisis enzimático semiautomatizado con micropartículas, o MEIA) con los que determinar la concentración del tacrolimus en sangre a fin de optimizar la dosificación. A la hora de contrastar los valores individuales obtenidos en la práctica clínica frente a las concentraciones citadas en los datos publicados debe procederse con cautela y teniendo en cuenta los métodos de análisis utilizados. En la práctica clínica actual, las concentraciones sanguíneas se determinan con métodos de inmunoanálisis.

Durante el período postrasplante deben vigilarse las concentraciones sanguíneas valle del tacrolimus. Cuando el tratamiento se administra por vía oral, las muestras con las que se vaya a determinar la concentración sanguínea valle deben extraerse aproximadamente 12 horas después de la última administración, justo antes de la siguiente toma. La frecuencia de los análisis de las concentraciones sanguíneas se adaptará a las necesidades clínicas. Dado que PROGRAF® es un medicamento con una depuración lenta, luego de un ajuste en el esquema posológico podrían requerirse varios días antes de que se noten cambios en la concentración sanguínea. Las concentraciones sanguíneas valle deben determinarse aproximadamente dos veces por semana en el período postrasplante inicial y después periódicamente a lo largo del tratamiento de mantenimiento. También deben vigilarse las concentraciones sanguíneas valle de tacrolimus después de ajustes en la dosis, cambios en el esquema inmunodepresor o coadministración de sustancias que puedan alterar las concentraciones sanguíneas del tacrolimus (véase la sección 4.5).

Los datos de los ensayos clínicos indican que la mayoría de los pacientes pueden ser tratados de manera satisfactoria si las concentraciones sanguíneas valle de tacrolimus se mantienen por debajo de 20 ng/mL. A la hora de interpretar las concentraciones sanguíneas debe tenerse en cuenta el estado clínico del paciente.

En la práctica clínica, durante el postoperatorio temprano las concentraciones sanguíneas valle suelen oscilar entre 5 y 20 ng/mL en los pacientes de trasplante hepático y entre 10 y 20 ng/mL en los pacientes de trasplante renal y cardíaco. A lo largo del tratamiento de mantenimiento posterior, las concentraciones sanguíneas suelen oscilar entre 5 y 15 ng/mL en los receptores de trasplante hepático, renal y cardíaco.

Cambio a una formulación alternativa: Puede iniciarse un tratamiento con tacrolimus en solución I.V. en pacientes sometidos a transplante que no puedan tomar tacrolimus por vía oral. La solución I.V. de tacrolimus deberá suspenderse y sustituirse por tacrolimus oral en cuanto el tratamiento por vía oral sea tolerable.

Cambio de cápsulas de liberación inmediata (PROGRAF) a cápsulas de liberación prolongada (PROGRAF® XL): Al cambiar a una formulación alternativa, los pacientes que reciben cápsulas de liberación inmediata dos veces al día y que requieran sustituir la administración por cápsulas de liberación prolongada una vez al día deberán recibir la misma cantidad total de miligramos al día (1 mg:1 mg).

DATOS FARMACÉUTICOS:

Lista de excipientes:

Cápsulas:

Hipromelosa

Croscarmelosa sódica

Lactosa monohidratada

Estereato de magnesio

Solución para infusión:

Aceite de ricino polioxietilenado hidrogenado

Etanol al 100%

Incompatibilidades:

Cápsulas:

Tacrolimus es incompatible con el material de PVC. Los tubos, jeringas y cualquier otro equipo utilizado para preparar o administrar una suspensión del contenido de PROGRAF® cápsulas no debe contener PVC.

Solución para infusión: Al diluir este medicamento, es imperativo no mezclarlo con ningún medicamento distinto de los indicados en la sección 6.6.

Los plásticos de PVC absorben el tacrolimus. Los tubos, jeringas y el resto del equipo empleado para preparar y administrar PROGRAF® 5 mg/mL concentrado para solución para infusión no deben contener PVC.

El tacrolimus es inestable en medio alcalino. Debe evitarse la combinación de la solución preparada a partir de PROGRAF® 5 mg/mL concentrado para solución para infusión con otros productos farmacéuticos que den lugar a soluciones marcadamente alcalinas (p. ej., aciclovir y ganciclovir).

Período de validez: Cápsulas: 3 años

Una vez abierto el envoltorio de aluminio: 1 año

Solución para infusión: 2 años

Se ha comprobado la estabilidad fisicoquímica durante el uso del producto conservado durante 24 horas a 25 °C.

Desde el punto de vista microbiológico, el producto debe usarse de inmediato. Si no se usa de inmediato, los plazos y condiciones de conservación durante el uso son responsabilidad de la persona que lo emplee y en general no excederían las 24 horas a entre 2 y 8 °C, salvo que la dilución se haya hecho en condiciones asépticas controladas y validadas.

FORMA FARMACÉUTICA:

PROGRAF® 1 mg cápsulas duras:

Cápsula dura: Cápsulas de gelatina dura opacas y de color blanco que contienen polvo blanco, con las leyendas “1 mg” y “[f] 617” marcadas en rojo.

PROGRAF® 5 mg cápsulas duras:

Cápsula dura: Cápsulas de gelatina dura opacas y de color rojo grisáceo que contienen polvo blanco, con las leyendas “5 mg” y “[f] 657” marcadas en blanco.

PROGRAF® 5 mg/mL solución inyectable concentrado para solución para infusión:

Concentrado para solución para infusión: El concentrado es una solución transparente e incolora.

PROPIEDADES FARMACOLÓGICAS:

• Propiedades farmacodinámicas:

Grupo Farmacoterapéutico: Inhibidores de la calcineurina, Código ATC: L04AD02

Mecanismo de acción y efectos farmacodinámicos: A nivel molecular, los efectos del tacrolimus parecen estar mediados por su unión a una proteína citosólica (la FKBP12) que es la responsable de la acumulación intracelular del compuesto. El complejo FKBP12-tacrolimus se une de forma específica y competitiva a la calcineurina y la inhibe, lo que en los linfocitos T da lugar a una inhibición calciodependiente de vías de transducción de señales que impide la transcripción de un grupo determinado de genes de linfocinas.

El tacrolimus es un inmunodepresor potente cuya actividad ha quedado demostrada en experimentos in vivo e in vivo. En particular, el tacrolimus inhibe la formación de linfocitos citotóxicos, que son los principales responsables del rechazo del injerto. El tacrolimus inhibe la activación de los linfocitos T y la proliferación de los linfocitos B dependiente de los linfocitos T cooperadores, así como la formación de linfocinas (por ejemplo, la interleucina 2, la interleucina 3 y el interferón ℽ) y la expresión del receptor de la interleucina 2.

Resultados publicados de estudios sobre el uso como tratamiento primario en otros trasplante de órganos: PROGRAF® ha pasado a aceptarse como tratamiento inmunodepresor primario en receptores de trasplante de páncreas, de pulmón y de intestino. En estudios prospectivos publicados se investigó el uso del tacrolimus como inmunodepresor primario en unos 175 pacientes que habían recibido un trasplante de pulmón, 475 pacientes que habían recibido un trasplante de páncreas y 630 pacientes que habían recibido un trasplante de intestino. En general, el perfil de seguridad del tacrolimus en estos estudios publicados fue similar al descrito en los estudios de gran tamaño en los cuales se utilizó tacrolimus como tratamiento primario para los trasplantes hepáticos, renales y cardíacos. A continuación se resumen los resultados de eficacia de los estudios más grandes de cada indicación.

Trasplante pulmonar: En el análisis intermedio de un estudio multicéntrico reciente se incluyeron los datos de 110 pacientes que habían recibido tratamiento aleatorizado (proporción 1:1) con tacrolimus o ciclosporina. El tratamiento con tacrolimus comenzó con una infusión intravenosa continua en dosis de 0.01 a 0.03 mg/kg/día y siguió con la administración oral de tacrolimus en dosis de 0.05 a 0.3 mg/kg/día. Durante el primer año posterior al trasplante se comunicó una menor incidencia de eventos de rechazo agudo en los pacientes tratados con tacrolimus que en los tratados con ciclosporina (11.5% frente a 22.6%) y una menor incidencia de rechazo crónico, el síndrome de bronquiolitis obliterante (2.86% frente a 8.57%). La tasa de supervivencia de los pacientes al cabo del primer año fue de 80.8% en el grupo del tacrolimus y de 83% en el grupo de la ciclosporina.

En otro estudio aleatorizado se incluyó a 66 pacientes tratados con tacrolimus y a 67 tratados con ciclosporina. El tratamiento con tacrolimus comenzó con una infusión intravenosa continua en dosis de 0.025 mg/kg/día y siguió con la administración oral de tacrolimus en dosis de 0.15 mg/kg/día y un ajuste posterior de la dosis para alcanzar concentraciones valle de 10 a 20 ng/mL.

Las tasas de supervivencia de los pacientes al cabo de 1 año fueron de 83% en el grupo del tacrolimus y del 71% en el grupo de ciclosporina, mientras que las tasas de supervivencia al cabo de 2 años fueron de 76% y 66%, respectivamente. En el grupo del tacrolimus hubo menos eventos de rechazo agudo por 100 días-paciente (0.85 eventos) que en el grupo de la ciclosporina (1.09 eventos). Apareció bronquiolitis obliterante en el 21.7% de los pacientes en el grupo del tacrolimus y en el 38.0% de los del grupo de la ciclosporina (p = 0.025). La cantidad de pacientes tratados con ciclosporina que requirieron un cambio a tacrolimus (n = 13) fue significativamente mayor que la de los pacientes tratados con tacrolimus que requirieron el cambio a ciclosporina (n = 2) (p = 0.02).

En otro estudio realizado en dos centros se aleatorizó a recibir tacrolimus a 26 pacientes y se los comparó con 24 pacientes asignados al grupo de ciclosporina. El tratamiento con tacrolimus comenzó con una infusión intravenosa continua en dosis de 0.05 mg/kg/día y siguió con la administración oral de tacrolimus en dosis de 0.1 a 0.3 mg/kg/día y un ajuste posterior de la dosis para alcanzar concentraciones valle de 12 a 15 ng/mL. La tasa de supervivencia al cabo del primer año fue de 73.1% en el grupo del tacrolimus y 79.2% en el grupo de la ciclosporina. En el grupo del tacrolimus hubo más pacientes sin rechazo agudo al cabo de 6 meses (57.7% frente a 45.8%) y al cabo de 1 año del trasplante pulmonar (50% frente a 33.3%).

En los tres estudios se obtuvieron tasas de supervivencia similares. En los tres estudios, en el grupo del tacrolimus hubo menos eventos de rechazo agudo, y en uno de los estudios se observó una incidencia significativamente inferior de casos de síndrome de bronquiolitis obliterante con el tacrolimus.

Trasplante pancreático: En un estudio multicéntrico se incluyó a 205 pacientes receptores de un trasplante renopancreático simultáneo que fueron aleatorizados a tratamiento con tacrolimus (n = 103) o ciclosporina (n = 102). La dosis oral inicial de tacrolimus estipulada por el protocolo fue de 0.2 mg/kg/día, con ajustes posteriores de la dosis para alcanzar concentraciones valle de 8 a 15 ng/mL para el día 5 y de 5 a 10 ng/mL después del mes 6. La tasa de supervivencia del injerto pancreático al cabo de 1 año fue significativamente mayor en el grupo del tacrolimus (91.3%) que en el de la ciclosporina (74.5%; p < 0.0005), mientras que la supervivencia del injerto renal fue parecid a en ambos grupos. A 34 pacientes se les cambió el tratamiento de la ciclosporina al tacrolimus, mientras que solo a 6 pacientes del grupo del tacrolimus hubo que cambiarles el tratamiento.

Trasplante de intestino: Los datos clínicos publicados por un centro sobre el uso de tacrolimus como tratamiento primario de pacientes receptores de un trasplante intestinal indicaron que la tasa de supervivencia actuarial de 155 pacientes (65 receptores de intestino solo, 75 de hígado e intestino y 25 de trasplante multivisceral) que recibieron tacrolimus y prednisona fue del 75% al cabo del año 1, del 54% al cabo de 5 años y del 42% al cabo de 10 años. En los primeros años, la dosis oral inicial de tacrolimus fue de 0.3 mg/kg/día. Los resultados mejoraron continuamente conforme aumentaba la experiencia a lo largo de 11 años. Se considera que la aplicación de diversas innovaciones, como por ejemplo las técnicas para la detección temprana de las infecciones por el virus de Epstein-Barr (EBV) y por CMV, el refuerzo de la médula ósea, el uso complementario del daclizumab (un antagonista de la interleucina 2), el uso de dosis iniciales más bajas de tacrolimus para alcanzar concentraciones valle de 10 a 15 ng/mL y, más recientemente, la irradiación del aloinjerto, han contribuido a lograr mejores resultados en esta indicación.

• Propiedades farmacocinéticas:

Absorción: Se ha observado que en el hombre el tacrolimus puede absorberse en cualquier porción del tubo digestivo. Luego de la administración oral de PROGRAF® cápsulas, la concentración sanguínea máxima (Cmáx) del tacrolimus se alcanza al cabo de aproximadamente 1 a 3 horas. En algunos pacientes, el tacrolimus se absorbe de forma continua durante un plazo prolongado, lo que origina una curva de absorción relativamente plana. La biodisponibilidad oral media del tacrolimus oscila entre 20% y 25%. Después de la administración oral de PROGRAF® (0.30 mg/kg/día) a pacientes de trasplante hepático, las concentraciones en el estado estacionario se alcanzan dentro de un plazo de 3 días en la mayoría de los pacientes.

En sujetos sanos se ha demostrado la bioequivalencia de las cápsulas duras PROGRAF® de 0.5, 1 y 5 mg cuando se administran dosis equivalentes de ellas.

La velocidad y la magnitud de la absorción del tacrolimus son máximas en ayunas. La presencia de comida disminuye la velocidad y la magnitud de la absorción del tacrolimus, y esta disminución es máxima luego de la ingestión de una comida rica en grasas y menor cuando la comida ingerida es rica en hidratos de carbono.

En pacientes de trasplante hepático estables, la biodisponibilidad oral de PROGRAF® se vio reducida cuando se administró después de una comida de contenido de grasas moderado (34% de las calorías). Se detectaron en sangre descensos del ABC (27%) y de la Cmáx (50%) y un aumento del Tmáx (173%).

En un estudio realizado en receptores de trasplante renal estables que recibieron PROGRAF® justo después de la ingestión de un desayuno continental estandarizado, el efecto sobre la biodisponibilidad oral fue menos marcado. Se detectaron en sangre descensos del ABC (de 2% a 12%) y de la Cmáx (de 15% a 38%) y un aumento del Tmáx (de 38% a 80%). El flujo biliar no afecta la absorción de PROGRAF.

Existe una fuerte relación entre el ABC y las concentraciones sanguíneas valle en el estado estacionario, lo que hace que las concentraciones sanguíneas valle constituyan un buen estimador de la exposición sistémica.

Distribución y eliminación: En el hombre, la eliminación del tacrolimus luego de su infusión intravenosa puede considerarse bifásica. En la circulación sistémica, el tacrolimus se une con gran afinidad a los eritrocitos, lo que hace que el cociente de distribución de las concentraciones en sangre completa con respecto al plasma sea de alrededor de 20:1. En el plasma, el tacrolimus se une en elevado porcentaje (> 98.8%) a las proteínas plasmáticas, sobre todo a la albúmina sérica y la glucoproteína ácida α-1.

El tacrolimus se distribuye ampliamente por el organismo. Según las concentraciones plasmáticas, el volumen de distribución en el estado estacionario (en sujetos sanos) es de aproximadamente 1300 litros. El valor promedio correspondiente según las concentraciones en sangre completa es de 47.6 litros.

El tacrolimus es una sustancia de depuración lenta. En los sujetos sanos, la depuración total media del organismo calculada a partir de las concentraciones sanguíneas es de 2.25 l/h. En adultos receptores de trasplante hepático, renal y cardíaco se han observado valores de 4.1, 6.7 y 3.9 l/h, respectivamente. En los receptores pediátricos de trasplante hepático, la depuración total del organismo es aproximadamente dos veces mayor que en los receptores adultos de dicho trasplante. Se considera que las elevadas tasas de depuración observadas después del trasplante se deben a factores como los valores bajos de hematocrito y de proteínas plasmáticas (que originan un aumento de la fracción libre del tacrolimus) o el aumento del metabolismo provocado por el uso de corticosteroides.

La semivida del tacrolimus es prolongada y variable. En individuos sanos, la semivida media en sangre completa es de unas 43 horas. En receptores adultos y pediátricos de trasplante hepático alcanzó un valor promedio de 11.7 y 12.4 horas, respectivamente, mientras que en los receptores adultos de trasplante renal fue de 15.6 horas. Las mayores tasas de depuración contribuyen a esa menor semivida que se observa en los receptores de trasplante.

Metabolismo y biotransformación: El tacrolimus se metaboliza intensamente en el hígado, sobre todo por medio de la isoenzima 3A4 del citocromo P450, aunque también se metaboliza en cantidades considerables en la pared intestinal. Se han iden.pngicado varios metabolitos, pero solo para uno de ellos se ha demostrado in vivo actividad inmunodepresora similar a la del tacrolimus. La actividad inmunodepresora del resto de los metabolitos es débil o nula. En la circulación sistémica solo está presente uno de los metabolitos inactivos en concentraciones bajas, por lo que los metabolitos no contribuyen a la actividad farmacológica del tacrolimus.

Eliminación: Luego de la administración oral e intravenosa de tacrolimus marcado con 14C, la mayor parte de la radioactividad se eliminó en las heces. Aproximadamente el 2% de la radioactividad se eliminó en la orina. En la orina y las heces se detectó menos de un 1% de tacrolimus inalterado, lo que indica que el tacrolimus sufre un metabolismo casi completo antes de su eliminación y que la bilis es la vía principal de eliminación.

CONTRAINDICACIONES: Hipersensibilidad al tacrolimus o a otros macrólidos. Hipersensibilidad a cualquiera de los excipientes citados en la sección 6.1, en especial al aceite de ricino polioxietilenado hidrogenado o a compuestos de estructura análoga.

PRECAUCIONES ESPECIALES DE ELIMINACIÓN:

Cápsulas: Ninguna especial.

Solución para infusión: PROGRAF® 5 mg/mL concentrado para solución para infusión no debe nunca inyectarse sin diluir.

PROGRAF® 5 mg/mL concentrado para solución para infusión debe diluirse con una solución de glucosa al 5% p/v o una solución salina isotónica en frascos de polietileno, polipropileno o vidrio, pero no en envases de PVC (véase la sección 6.2). Solo deben emplearse soluciones que estén transparentes y sean incoloras.

La concentración de la solución para infusión debe oscilar entre 0.004 y 0.100 mg/mL. El volumen total infundido durante un período de 24 horas debe oscilar entre 20 y 500 mL.

La solución diluida no debe administrarse en embolada.

Para evitar contaminaciones, cualquier resto de concentrado que quede en una ampolla abierta o de solución reconstituida que quede sin usar debe desecharse de inmediato siguiendo las normativas vigentes.

Fecha de revisión del texto: Diciembre 2018

FERTILIDAD, EMBARAZO Y LACTANCIA:

Embarazo: Los datos obtenidos en seres humanos indican que el tacrolimus es capaz de atravesar la placenta y los niños por nacer que están expuestos al tacrolimus en el útero pueden estar en riesgo de nacer prematuramente, presentar defectos congénitos, tener un bajo peso al nacer y tener sufrimiento fetal. El uso de tacrolimus durante el embarazo se ha asociado a partos prematuros, hiperpotasemia neonatal y disfunción renal. Sin embargo, se han descrito casos de aborto espontáneo.

El tacrolimus puede aumentar la hiperglicemia en las embarazadas que padecen diabetes (incluida la diabetes gestacional). Debe vigilarse con regularidad la glucemia de la madre.

El tacrolimus puede empeorar la hipertensión en las embarazadas y aumentar la preeclampsia. Debe vigilarse y regularse la presión arterial. Las mujeres y los hombres capaces de tener hijos deben pensar en la posibilidad de usar anticonceptivos adecuados antes de comenzar el tratamiento con tacrolimus.

Dada la necesidad de tratamiento, puede considerarse el uso del tacrolimus en mujeres embarazadas cuando no haya opciones más seguras y los beneficios previstos jus.pngiquen el posible riesgo que conlleva para el feto.

En caso de exposición en el útero se recomienda vigilar al recién nacido para descartar posibles efectos adversos del tacrolimus (sobre todo los de tipo renal). Existe riesgo de parto prematuro (< 37 semanas) y de hiperpotasemia en el recién nacido, aunque los valores de potasio se normalizan por sí solos. En ratas y conejos, el tacrolimus causó toxicidad embriofetal en dosis que dieron lugar a toxicidad en las madres (véase la sección 5.3).

Lactancia: Según los informes, el tacrolimus se excreta en la leche materna humana. No se han evaluado los efectos del tacrolimus en los lactantes ni en la producción de leche. Como no es posible descartar efectos perjudiciales para el recién nacido, las mujeres que estén tomando PROGRAF® no deben amamantar durante el tratamiento.

Fertilidad: Se ha observado en ratas un efecto negativo del tacrolimus sobre la fertilidad de los machos en forma de reducción de las cifras y la movilidad de los espermatozoides (véase la sección 5.3).

EFECTOS SOBRE LA CAPACIDAD PARA MANEJAR Y UTILIZAR MÁQUINAS:

Cápsulas: El tacrolimus puede causar trastornos visuales y neurológicos, y efectos pueden potenciarse si se toma alcohol durante el tratamiento con PROGRAF.

Solución para infusión: No pertinente.

REACCIONES ADVERSAS: El perfil de reacciones adversas de los inmunodepresores suele ser difícil de precisar debido a la enfermedad subyacente y al uso conjunto de muchos medicamentos.

Muchas de las reacciones adversas citadas a continuación son reversibles y/o mejoran al disminuir la dosis. La incidencia de reacciones adversas es menor con la administración oral que con la intravenosa. A continuación se enumeran las reacciones adversas por orden de mayor a menor frecuencia de aparición: muy frecuentes (≥1/10); frecuentes (de ≥1/100 a <1/10); poco frecuentes (de ≥1/1000 a <1/100); raras (de ≥1/10,000 a <1/1000); muy raras (<1/10,000); frecuencia desconocida (no puede calcularse con los datos disponibles).

Infecciones e infestaciones: Como es bien conocido para otros inmunodepresores potentes, los pacientes tratados con tacrolimus suelen correr mayor riesgo de infecciones (virales, bacterianas, fúngicas o protozoarias). El curso de las infecciones preexistentes puede empeorar, y pueden presentarse infecciones tanto generalizadas como locales.

En pacientes tratados con inmunodepresores, entre ellos PROGRAF, se han descrito casos de nefropatía asociada al virus BK y de leucoencefalopatía mul.pngocal progresiva (LMP) asociada al virus JC.

Neoplasias benignas, malignas y no específicadas (incluye quistes y pólipos): Los pacientes tratados con inmunodepresores tienen mayor riesgo de contraer cáncer. En asociación con el tratamiento con tacrolimus se han comunicado neoplasias benignas y malignas, como por ejemplo trastornos linfoproliferativos asociados al EBV y cáncer de piel.

Trastornos de la sangre y del sistema linfático:

Frecuentes: anemia, leucocitopenia, trombocitopenia, leucocitosis, análisis de glóbulos rojos anormal.

Poco frecuentes: coagulopatías, análisis de coagulación y hemorragia anormales, pancitopenia, neutropenia

Raras: púrpura trombocitopénica trombótica, hipoprotrombinemia.

Desconocida: eritroblastopenia, agranulocitosis, anemia hemolítica, neutropenia fébril.

Trastornos del sistema inmunitario: En pacientes tratados con tacrolimus se han observado reacciones alérgicas y anafilactoides (véase la sección 4.4).

Trastornos endocrinos:

Raras: hirsutismo

Trastornos del metabolismo y de la nutrición:

Muy frecuentes: estados hiperglucémicos, diabetes mellitus, hiperpotasemia

Frecuentes: hipomagnesemia, hipofosfatemia, hipopotasemia, hipocalcemia, hiponatremia, sobrecarga de líquidos, hiperuricemia, apetito disminuido, acidosis metabólica, hiperlipidemia, hipercolesterolemia, hipertrigliceridemia, otras anomalías electrolíticas

Poco frecuentes: deshidratación, hipoproteinemia, hiperfosfatemia, hipoglucemia

Trastornos psiquiátricos:

Muy frecuentes: insomnio

Frecuentes: síntomas de ansiedad, confusión y desorientación, depresión, ánimo deprimido, trastornos y alteraciones del estado de ánimo, pesadillas, alucinaciones, trastornos mentales.

Poco frecuentes: trastorno psicótico

Trastornos del sistema nervioso:

Muy frecuentes: temblor, cefalea

Frecuentes: convulsiones, alteraciones de la consciencia, parestesias y disestesias, neuropatías periféricas, mareos, dificultad para la escritura, trastornos del sistema nervioso

Poco frecuentes: coma, hemorragias del sistema nervioso central y accidentes cerebrovasculares, parálisis y paresia, encefalopatía, alteraciones del habla y del lenguaje, amnesia.

Raras: hipertonía

Muy raras: miastenia

Trastornos oculares:

Frecuentes: visión borrosa, fotofobia, trastornos oculares

Poco frecuentes: cataratas

Raras: ceguera

Desconocida: neuropatía óptica

Trastornos del oído y del laberinto:

Frecuentes: acúfenos

Poco frecuentes: hipoacusia

Raras: sordera neurosensorial

Muy raras: deficiencia auditiva

Trastornos cardíacos:

Frecuentes: trastornos isquémicos de las arterias coronarias, taquicardia

Poco frecuentes: arritmias ventriculares y paro cardíaco, insuficiencia cardíaca, miocardiopatías, hipertrofia ventricular, arritmias supraventriculares, palpitaciones

Raras: derrame pericárdico

Muy raras: taquicardia ventricular helicoidal (Torsades de Pointes)

Trastornos vasculares:

Muy frecuentes: hipertensión

Frecuentes: hemorragias, eventos tromboembólicos e isquémicos, vasculopatías periféricas, trastornos vasculares hipotensivos

Poco frecuentes: infarto, trombosis venosa profunda en extremidades, shock

Trastornos respiratorios, torácicos y mediastínicos:

Frecuentes: disnea, alteraciones del parénquima pulmonar, derrame pleural, faringitis, tos, congestión e inflamación nasal

Poco frecuentes: insuficiencia respiratoria, trastornos del aparato respiratorio, asma

Raras: síndrome de dificultad respiratoria aguda

Trastornos gastrointestinales:

Muy frecuentes: diarrea, náuseas

Frecuentes: trastornos inflamatorios gastrointestinales, perforación y úlcera gastrointestinal, hemorragias gastrointestinales, estomatitis y úlceras, ascitis, vómitos, dolores gastrointestinales y abdominales, signos y síntomas dispépticos, estreñimiento, flatulencia, hinchazón y distensión abdominal, heces blandas, signos y síntomas gastrointestinales

Poco frecuentes: íleo paralítico, pancreatitis aguda y crónica, enfermedad por reflujo gastroesofágico, alteración del vaciamiento gástrico

Raras: subíleo, pseudoquiste pancreático

Trastornos hepatobiliares:

Frecuentes: colestasis e ictericia, daño hepatocelular y hepatitis, colangitis

Raras: trombosis de la arteria hepática, enfermedad hepática venooclusiva

Muy raras: insuficiencia hepática, estenosis de vías biliares

Trastornos de la piel y del tejido celular subcutáneo:

Frecuentes: prurito, erupción, alopecia, acné, diaforesis

Poco frecuentes: dermatitis, fotosensibilidad

Raras: necrólisis epidérmica tóxica (síndrome de Lyell)

Muy raras: síndrome de Stevens-Johnson

Trastornos osteomusculares y del tejido conjuntivo:

Frecuentes: artralgia, espasmos musculares, dolor en las extremidades*, lumbalgia

Poco frecuentes: artropatías

Raras: disminución de la movilidad

Trastornos renales y urinarios:

Muy frecuentes: disfunción renal

Frecuentes: insuficiencia renal, insuficiencia renal aguda, oliguria, necrosis tubular renal, nefropatía tóxica, alteraciones urinarias, síntomas vesicouretrales

Poco frecuentes: anuria, síndrome urémico hemolítico

Muy raras: nefropatía, cistitis hemorrágica

Trastornos del aparato reproductor y de la mama:

Poco frecuentes: dismenorrea y hemorragia uterina

Trastornos generales y alteraciones en el lugar de administración:

Frecuentes: estados asténicos, alteraciones febriles, edema, dolor y malestar, alteración de la percepción de la temperatura corporal

Poco frecuentes: insuficiencia multiorgánica, afección seudogripal, intolerancia a la temperatura, sensación de opresión en el pecho, nerviosismo, sensación de anomalía

Raras: sed, caída, tensión torácica, úlcera

Muy raras: aumento del tejido adiposo

Exploraciones complementarias:

Frecuentes: pruebas de enzimas hepáticas y funcionamiento hepático anormales, aumento de la fosfatasa alcalina sanguínea, aumento de peso

Poco frecuentes: aumento de la amilasa, parámetros electrocardiográficos anormales, parámetros de frecuencia cardíaca y pulso anormales, disminución de peso, aumento de la lactato-deshidrogenasa sanguínea

Muy raras: ecocardiograma anormal, prolongación del QT en el electrocardiograma

Lesiones traumáticas, intoxicaciones y complicaciones de procedimientos terapéuticos:

Frecuentes: disfunción primaria del injerto

Se han producido errores de medicación consistentes en cambios involuntarios, accidentales o no supervisados entre las formulaciones de tacrolimus de liberación inmediata y de liberación prolongada, y se han comunicado algunos casos de rechazo del trasplante asociados con esos calcular la frecuencia con los datos disponibles).

No.pngicación de sospechas de reacciones adversas:

Es importante que se no.pngiquen las sospechas de reacciones adversas observadas después de la autorización del medicamento, ya que permite el seguimiento constante del balance beneficio/riesgo del medicamento. Se solicita a los profesionales de la salud que no.pngiquen cualquier sospecha de reacción adversa a través del sistema nacional de no.pngicación.

* Se informaron muy pocos casos de dolor en las extremidades como parte del síndrome de dolor inducido por inhibidores de la calcineurina (Calcineurin-Inhibitor Induced Pain Syndrome, CIPS), que habitualmente presenta dolor intenso, ascendente, bilateral y simétrico en las extremidades inferiores.

INTERACCIÓN CON OTROS MEDICAMENTOS Y OTRAS FORMAS DE INTERACCIÓN:

Interacciones metabólicas: El tacrolimus presente en la circulación sistémica se metaboliza a través de la CYP3A4 hepática, y también hay pruebas de su metabolismo gastrointestinal a través de la CYP3A4 de la pared intestinal. El uso concomitante de medicamentos o productos fitoterapéuticos de efecto inhibidor o inductor de la CYP3A4 conocido puede afectar el metabolismo del tacrolimus y de ese modo aumentar o disminuir la concentración sanguínea del tacrolimus. Por ello, siempre que se coadministren sustancias capaces de alterar el metabolismo mediado por la CYP3A4 es muy recomendable vigilar estrechamente las concentraciones sanguíneas de tacrolimus, la posible prolongación del intervalo QT (mediante un ECG), el funcionamiento renal y otros efectos secundarios, así como interrumpir o ajustar según corresponda la dosis del tacrolimus para mantener exposiciones similares de este (véanse las secciones 4.2 y 4.4).

Inhibidores del metabolismo: Se ha demostrado clínicamente que las sustancias citadas a continuación aumentan las concentraciones sanguíneas de tacrolimus. Se han observado fuertes interacciones con antimicóticos (p. ej., ketoconazol, fluconazol, itraconazol y voriconazol), con el antibiótico macrólido eritromicina, con inhibidores de la proteasa del VIH (p. ej., ritonavir, nelfinavir, saquinavir), inhibidores de la proteasa del VHC (p. ej., telaprevir, boceprevir), o letermovir como antiviral para la infección por citomegalovirus (CMV - por sus siglas en inglés). El uso concomitante de estas sustancias requiere la reducción de la dosis de tacrolimus en casi la totalidad de los pacientes.

Se han observado interacciones más débiles con clotrimazol, claritromicina, josamicina, nifedipina, nicardipina, diltiazem, verapamilo, amiodarona, danazol, etinilestradiol, omeprazol, nefazodona y productos fitoterapéuticos (chinos) que contienen extractos de Schisandra sphenanthera.

En estudios in vivo se ha demostrado que las siguientes sustancias podrían inhibir el metabolismo del tacrolimus: bromocriptina, cortisona, dapsona, ergotamina, gestodeno, lidocaína, mefenitoína, miconazol, midazolam, nilvadipina, noretisterona, quinidina, tamoxifeno y troleandomicina. Se ha descrito que el zumo de toronja (pomelo) aumenta la concentración sanguínea de tacrolimus y, por lo tanto, debe evitarse.

El lansoprazol y la ciclosporina pueden inhibir el metabolismo del tacrolimus mediado por la CYP3A4, y aumentar de ese modo las concentraciones sanguíneas del tacrolimus.

Otras interacciones que podrían aumentar la concentración sanguínea del tacrolimus: El tacrolimus se une en elevado porcentaje a las proteínas plasmáticas. Debe tenerse en cuenta la posibilidad de interacciones con otros medicamentos de gran afinidad conocida por las proteínas plasmáticas (por ejemplo, los AINE, los anticoagulantes orales o los antidiabéticos orales).

Otros fármacos cuya interacción podría aumentar la exposición sistémica al tacrolimus son el procinético metoclopramida, la cimetidina y el hidróxido de magnesio-aluminio.

Inductores del metabolismo: Se ha demostrado clínicamente que las sustancias citadas a continuación disminuyen las concentraciones sanguíneas de tacrolimus. Se han observado fuertes interacciones con rifampicina, fenitoína e hipérico (hierba de San Juan, Hypericum perforatum) que podrían requerir el aumento de la dosis de tacrolimus en casi todos los pacientes. También se han observado interacciones clínicamente importantes con fenobarbital, y se ha demostrado que las dosis de mantenimiento de los corticosteroides reducen las concentraciones sanguíneas del tacrolimus.

Las dosis elevadas de prednisolona o metilprednisolona que se administran para el tratamiento del rechazo agudo podrían aumentar o disminuir las concentraciones sanguíneas del tacrolimus.

La carbamazepina, el metamizol y la isoniazida podrían disminuir las concentraciones del tacrolimus.

Efecto del tacrolimus sobre el metabolismo de otros medicamentos: El tacrolimus es un inhibidor conocido de la CYP3A4; por lo tanto, su uso concomitante con medicamentos que se metabolicen a través de CYP3A4 puede afectar el metabolismo de dichos medicamentos.

La semivida de la ciclosporina se prolonga cuando se coadministra tacrolimus, y pueden presentarse efectos nefrotóxicos sinérgicos o aditivos. Por ello, no se recomienda la coadministración de ciclosporina y tacrolimus y debe tenerse precaución al administrar tacrolimus a pacientes que hayan estado tomando ciclosporina (véanse las secciones 4.2 y 4.4).

Se ha demostrado que el tacrolimus aumenta la concentración sanguínea de la fenitoína. Dado que el tacrolimus puede disminuir la depuración de los anticonceptivos esteroideos y provocar así una mayor exposición a las hormonas, se debe tener especial cuidado al decidir métodos anticonceptivos.

Se tiene poca información sobre las interacciones entre el tacrolimus y las estatinas. Los datos disponibles indican que la coadministración del tacrolimus no altera en lo esencial la farmacocinética de las estatinas. Los datos obtenidos en animales indican que el tacrolimus podría disminuir la depuración del pentobarbital y de la fenazona y aumentar la semivida de estos fármacos.

Otras interacciones causantes de efectos clínicos perjudiciales: La coadministración de tacrolimus con medicamentos de efectos nefrotóxicos o neurotóxicos conocidos (por ejemplo, antibióticos aminoglucósidos, inhibidores de la girasa, vancomicina, sulfametoxazol + trimetoprim, AINE, ganciclovir o aciclovir) puede aumentar tales efectos.

Se ha observado el aumento de la nefrotoxicidad después de la coadministración del tacrolimus con anfotericina B e ibuprofeno.

El tratamiento con tacrolimus puede causar hiperpotasemia o agravar la hiperpotasemia existente, por lo que se debe evitar la ingesta elevada de potasio y el uso de diuréticos ahorradores de potasio (p. ej., amilorida, triamtereno o espironolactona) (véase la sección 4.4).

Los inmunodepresores pueden afectar la reacción a las vacunas. Durante el tratamiento con tacrolimus, la vacunación podría ser menos eficaz. Se debe evitar el uso de vacunas de organismos vivos atenuados (véase la sección 4.4).

DATOS PRECLÍNICOS DE SEGURIDAD: Se observó embriotoxicidad en estudios con animales. El tacrolimus administrado por vía subcutánea a ratas macho en dosis de 2 o 3 mg/kg/día (de 1.6 a 6.4 veces el intervalo de dosis clínicas en función de la superficie corporal) causó una disminución del número de espermatozoides relacionada con la dosis. El tacrolimus administrado por vía oral en dosis de 1.0 mg/kg (de 0.8 a 2.2 veces el intervalo de dosis clínicas en función de la superficie corporal) a ratas macho y hembra, antes y durante el apareamiento, así como a las madres durante la gestación y la lactancia, estuvo asociado a embriomortalidad y efectos adversos en la reproducción de las hembras, indicados por una tasa más alta de pérdida después de la implantación y un aumento en las cantidades de crías nonatas e inviables. Cuando se administró en dosis de 3.2 mg/kg (de 2.6 a 6.9 veces el intervalo de dosis clínicas en función de la superficie corporal), el tacrolimus estuvo asociado a toxicidad materna y paterna, así como toxicidad para la función reproductora, que incluye efectos adversos pronunciados en los ciclos estrales, los partos, la viabilidad de las crías y deformidades en las crías.

PRECAUCIONES ESPECIALES DE CONSERVACIÓN:

Cápsulas: Las cápsulas deben ser almacenadas en un lugar seco y a temperatura menor de 30 °C; una vez abierta la cubierta de aluminio, éstas permanecen estables durante doce meses si se conservan en las condiciones indicadas.

Solución para infusión: Almacenar a temperatura de 25 °C.

Consulte la sección 6.3 para ver las condiciones de almacenamiento después de diluir el medicamento.

ADVERTENCIAS ESPECIALES Y PRECAUCIONES DE EMPLEO:

Errores de medicación: Se han producido errores de medicación consistentes en cambios involuntarios, accidentales o no supervisados entre las formulaciones de tacrolimus de liberación inmediata y de liberación prolongada, que han provocado eventos adversos graves (incluso el rechazo del injerto) y otras reacciones adversas posiblemente derivadas de una exposición excesiva o subóptima al tacrolimus. Los pacientes deben recibir una única formulación de tacrolimus, con el esquema posológico diario correspondiente, y los cambios de formulación o de esquema solo deben hacerse bajo la estrecha supervisión de un especialista en trasplantes (véanse las secciones 4.2 y 4.8).

Durante el período postrasplante inmediato, se deben vigilar en forma rutinaria los siguientes parámetros: presión arterial, ECG, estado neurológico y visual, glucemia en ayunas, electrólitos (sobre todo el potasio), pruebas de funcionamiento hepático y renal, parámetros hemáticos y de coagulación y valores de proteínas plasmáticas. Si se observan cambios de interés clínico, debe considerarse la conveniencia de ajustar el esquema inmunodepresor.

Uso con inhibidores e inductores de la CYP3A4: Cuando se coadministre tacrolimus con sustancias susceptibles de causar interacciones (véase la sección 4.5), en especial con inhibidores potentes de la CYP3A4 (p. ej., telaprevir, boceprevir, ritonavir, ketoconazol, voriconazol, itraconazol, telitromicina o claritromicina) o inductores de la CYP3A4 (p. ej., rifampicina o rifabutina), deben vigilarse las concentraciones sanguíneas del tacrolimus para ajustar su dosis si corresponde a fin de mantener una exposición similar al tacrolimus.

Los pacientes tratados con PROGRAF® deben abstenerse de consumir productos de fitoterapia que contengan hipérico (hierba de San Juan, Hypericum perforatum) u otros productos de fitoterapia, debido a la posibilidad de que se produzcan interacciones que den lugar a una disminución de las concentraciones sanguíneas del tacrolimus y de su efecto clínico, o a un aumento de dichas concentraciones y del riesgo de toxicidad por tacrolimus (véase la sección 4.5).

Uso en pacientes que reciben ciclosporina: Debe evitarse la coadministración de ciclosporina y tacrolimus y debe tenerse precaución cuando se administre tacrolimus a pacientes que hayan estado tomando ciclosporina (véanse las secciones 4.2 y 4.5).

Hiperpotasemia: Se han informado casos de hiperpotasemia con el uso de tacrolimus. Deben vigilarse las concentraciones séricas de potasio y debe evitarse el uso simultáneo de diuréticos ahorradores de potasio y el consumo abundante de potasio (véase la sección 4.5).

Nefrotoxicidad: El tacrolimus puede ocasionar disfunción renal en pacientes que han recibido transplante debido a su efecto vasoconstrictor en los vasos sanguíneos renales. La disfunción renal aguda, que suele ser reversible, puede causar concentraciones altas de creatinina sérica, hiperpotasemia, disminución de la secreción de urea e hiperuricemia. Los pacientes con disfunción renal deben vigilarse atentamente, ya que puede ser necesario disminuir la dosis o suspender transitoriamente la administración de tacrolimus. Cuando la disfunción renal aguda no se controla eficazmente puede volverse disfunción renal crónica, caracterizada por una disfunción renal progresiva, aumento de la urea en la sangre y proteinuria.

La coadministración del tacrolimus con ciertos fármacos de efectos nefrotóxicos o neurotóxicos conocidos puede aumentar el riesgo de aparición de tales efectos (véase la sección 4.5).

Vacunas: Los inmunodepresores pueden afectar la reacción a las vacunas. Durante el tratamiento con tacrolimus, la vacunación podría ser menos eficaz. Se debe evitar el uso de vacunas de organismos vivos atenuados.

Trastornos gastrointestinales: Se han comunicado casos de perforación gastrointestinal en pacientes tratados con tacrolimus.

Debido a que la perforación gastrointestinal es un evento médico importante capaz de provocar una situación grave o potencialmente mortal, una vez que aparezcan síntomas o signos sospechosos debe contemplarse la instauración inmediata de los tratamientos pertinentes.

Las concentraciones sanguíneas del tacrolimus pueden cambiar significativamente durante los episodios de diarrea, por lo cual se recomienda una mayor vigilancia de las concentraciones de tacrolimus durante tales episodios.

Trastornos cardíacos: Se han observado casos poco frecuentes de hipertrofia ventricular o de hipertrofia septal (no.pngicados como miocardiopatías). En su mayoría se trató de casos reversibles que se produjeron principalmente en niños que presentaban concentraciones sanguíneas valle de tacrolimus muy superiores a las concentraciones máximas recomendadas. Se ha observado que la preexistencia de cardiopatías, el uso de corticosteroides, la hipertensión arterial, la disfunción renal o hepática, las infecciones, la sobrecarga de líquidos y el edema son factores que aumentan el riesgo de aparición de estos trastornos clínicos. Por lo tanto, los pacientes de alto riesgo, sobre todo los niños pequeños y los pacientes sometidos a una inmunodepresión importante deben ser supervisados con técnicas como la ecocardiografía o el ECG antes y después del trasplante (por ejemplo, primero a los 3 meses y después a los 9-12 meses). En caso de observarse anomalías, debe contemplarse la conveniencia de reducir la dosis de PROGRAF® o de cambiar el tratamiento a otro inmunodepresor. El tacrolimus puede prolongar el intervalo QT y causar taquicardia ventricular helicoidal (Torsades de Pointes). Debe tenerse precaución en los pacientes que presenten factores de riesgo de prolongación del intervalo QT, como por ejemplo aquellos con antecedentes personales o familiares de prolongación del intervalo QT, insuficiencia cardíaca congestiva, bradiarritmias y desequilibrios electrolíticos. También debe tenerse precaución en los pacientes con diagnóstico o sospecha de síndrome congénito de QT prolongado o de prolongación adquirida del QT, así como en los pacientes que estén recibiendo tratamientos concomitantes conocidos por prolongar el intervalo QT, por inducir desequilibrios electrolíticos o por aumentar la exposición al tacrolimus (véase la sección 4.5).

Trastornos linfoproliferativos y neoplasias malignas: En pacientes tratados con PROGRAF® se ha descrito la aparición de trastornos linfoproliferativos asociados al virus de Epstein-Barr (EBV) (véase la sección 4.8). Los pacientes que hayan estado recibiendo otros esquemas y pasen a recibir PROGRAF® no deben recibir fármacos antilinfocitarios concomitantes. Se ha descrito que los niños muy pequeños (menores de 2 años) con seronegatividad al VCA del EBV corren más riesgo de presentar trastornos linfoproliferativos, por lo que en este grupo de pacientes debe determinarse la presencia o ausencia de la VCA del EBV antes de iniciar el tratamiento con PROGRAF. Se recomienda una vigilancia estrecha mediante la reacción en cadena de la polimerasa (RCP) para el EBV durante el tratamiento. La positividad al EBV por RCP puede persistir por varios meses y no es, por sí misma, indicativa de la existencia de un linfoma o un trastorno linfoproliferativo.

Como sucede con otros inmunodepresores, debido al riesgo de aparición de cambios cutáneos malignos, debe restringirse la exposición a la luz solar y a la luz ultravioleta mediante el uso de ropa protectora y de protectores solares con un factor de protección elevado.

Como sucede con otros inmunodepresores potentes, se desconoce cuál es el riesgo de aparición de neoplasias malignas secundarias (véase la sección 4.8).

Neurotoxicidad: En pacientes tratados con tacrolimus se han descrito casos de aparición del síndrome de encefalopatía posterior reversible (SEPR). Si un paciente tratado con tacrolimus presenta síntomas indicadores de SEPR (p. ej., dolor de cabeza, alteración del estado mental, convulsiones o alteraciones visuales), deberá hacerse un estudio radiológico (p. ej., una resonancia magnética).

Si se diagnostica el SEPR, se aconseja instaurar medidas suficientes de control de la presión arterial y suspender de inmediato la administración sistémica de tacrolimus. La mayoría de los pacientes se recupera por completo una vez tomadas las medidas pertinentes.

Infecciones oportunistas: Los pacientes tratados con inmunodepresores, entre ellos PROGRAF, corren más riesgo de contraer infecciones oportunistas (bacterianas, fúngicas, virales y protozoarias), entre las cuales figuran la nefropatía asociada al virus BK y la leucoencefalopatía mul.pngocal progresiva (LMP) asociada al virus JC. Estas infecciones se deben a menudo a un elevado grado total de inmunodepresión y pueden provocar problemas médicos graves o mortales que los médicos deben tener en cuenta al efectuar el diagnóstico diferencial en los pacientes que presenten deterioro del funcionamiento renal o síntomas neurológicos.

Eritroblastopenia: En pacientes tratados con tacrolimus se han no.pngicado casos de eritroblastopenia. Todos los pacientes presentaban factores de riesgo para ella, como por ejemplo infección por el parvovirus B19, enfermedades subyacentes o tratamiento concomitante con medicamentos asociados a la eritroblastopenia.

Si la solución que se prepara a partir del concentrado para solución para infusión PROGRAF® 5 mg/mL se administra accidentalmente en una arteria o en el espacio perivascular, puede producir irritación en el lugar de la inyección.

Excipientes:

Cápsulas: PROGRAF® contiene lactosa, por lo que deberá tenerse precaución especial en los pacientes que presenten problemas hereditarios raros de intolerancia a la galactosa, deficiencia de lactasa de los lapones o malabsorción de glucosa-galactosa.

La tinta que se emplea para las leyendas marcadas en las cápsulas de PROGRAF® de 0.5 y 1 mg contiene lecitina de soya. En los pacientes hipersensibles al maní o a la soya, el riesgo y la gravedad de tal hipersensibilidad deberán sopesarse frente al beneficio que conlleve el uso de PROGRAF.

Solución para infusión:

Reacciones anafilactoides con la solución para infusión de tacrolimus:

PROGRAF® 5 mg/mL concentrado para solución para infusión contiene aceite de ricino polioxietilenado hidrogenado, con el cual se han descrito reacciones anafilactoides. Por ese motivo debe tenerse precaución en los pacientes que anteriormente hayan recibido por vía intravenosa (incluida la infusión) preparados que contuvieran derivados del aceite de ricino polioxietilenado, así como en pacientes con predisposición alérgica. El riesgo de anafilaxia puede disminuirse mediante la infusión lenta de la solución preparada a partir de PROGRAF® 5 mg/mL concentrado para solución para infusión o mediante la administración previa de un antihistamínico. Deberá mantenerse a los pacientes bajo estrecha observación durante los primeros 30 minutos de infusión para descartar la aparición de reacciones anafilactoides.

Debe tenerse presente el contenido de etanol (638 mg por mL) de PROGRAF® 5 mg/mL concentrado para solución para infusión.

SOBREDOSIFICACIÓN: La experiencia de sobredosis que se tiene es escasa. Se han descrito varios casos de sobredosis accidental que cursaron con síntomas como temblor, cefalea, náuseas y vómitos, infecciones, urticaria, letargo y aumento de la urea en sangre, de la creatinina sérica y de la alaninaaminotransferasa.

No se cuenta con un antídoto específico para PROGRAF. En caso de sobredosis deben aplicarse los tratamientos sintomáticos y de apoyo generales.

Por su alto peso molecular, su poca solubilidad en agua y su gran afinidad por las proteínas plasmáticas y los eritrocitos, no se prevé que el tacrolimus vaya a ser dializable. En pacientes concretos que presentaban concentraciones plasmáticas muy altas, se constató la eficacia de la hemofiltración o la hemodiafiltración para disminuir las concentraciones tóxicas. En casos de intoxicación oral, puede resultar útil el lavado gástrico o el uso de adsorbentes (p. ej., el carbón activado) si se utilizan poco después de la ingestión.

PRESENTACIONES:

Cápsulas:

Cápsulas de 1 mg: (Reg. San. INVIMA 2015M-0003578-R1). Caja por 50 cápsulas.

Cápsulas de 5 mg: (Reg. San. INVIMA 2015M-0003546-R1). Caja por 50 cápsulas.

Solución para infusión:

Solución Inyectable de 5 mg/mL: (Reg. San. INVIMA 2015M-0003530-R1).

Caja por 1, 5 y 10 ampollas.

REFERENCIAS: http://www.ema.europa.eu/ema/

SOLO CON RECETA MÉDICA

PROGRAF® es una marca registrada de

Astellas Pharma Inc.

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