COMPOSICIÓN: Cada 5 mL de SOLUCIÓN INYECTABLE contiene Valproato de sodio 575,25 mg equivalente a ácido valproico 500 mg.

INDICACIONES: El valproato de sodio inyectable está indicado como una alternativa intravenosa cuando no es factible utilizar temporalmente la vía de administración oral, en las siguientes condiciones: Monoterapia y como terapia coadyuvante, en el tratamiento de pacientes con crisis parciales complejas, que se presentan ya sea en forma aislada o en asociación con otros tipos de crisis; terapia única y como terapia complementaria, en el tratamiento de pacientes con crisis de ausencia simple y compleja. Terapia coadyuvante en pacientes con múltiples tipos de crisis, que incluyen las crisis de ausencia.

PROPIEDADES:

Mecanismo de acción: Niveles plasmáticos y efecto clínico: Las relaciones entre concentraciones plasmáticas y respuesta clínica no están bien documentadas. Un factor contribuyente es la concentración no lineal, dependiente de la unión a proteínas, del ion valproato, lo cual afecta la eliminación del fármaco. Así, el monitoreo del ion valproato sérico total no proporciona un índice confiable de la fracción activa del ion valproato. Por ejemplo, debido a que la unión del ion valproato a las proteínas plasmáticas es dependiente de la concentración, la fracción libre aumenta desde cerca de 10% a 40 µg/mL hasta 18.5% al llegar a 130 µg/mL, de concentración. Ocurren fracciones libres mayores a las esperadas en los ancianos, en los pacientes hiperlipidémicos y en aquellos con insuficiencia renal y hepática. Epilepsia: En la epilepsia, el rango terapéutico comúnmente se considera entre 50 a 100 µg/mL del ion valproato total, si bien algunos pacientes pueden ser controlados con menores o mayores concentraciones plasmáticas.

FARMACOCINÉTICA:

Biodisponibilidad: Dosis equivalentes de valproato intravenoso y valproato oral resultan en Cmáx y Cmín equivalentes y en la exposición sistémica total al ion valproato. Sin embargo, la proporción de absorción del ion valproato puede depender de la formulación utilizada. Estas diferencias deben ser de importancia clínica menor en condiciones de estado estable alcanzadas con el uso crónico en el tratamiento de la epilepsia. El valproato semisódico en tabletas o el valproato de sodio por vía intravenosa (infusión para una hora), ambos en dosis de 250 mg, cada 6 horas, durante 18 días, en voluntarios masculinos, en estado estable resultó en un AUC, Cmáx y Cmín equivalentes, al igual que después de la primera dosis. El Tmáx después del valproato de sodio intravenoso ocurre hacia el final de la hora de infusión, mientras que el Tmáx posterior a la dosis oral de valproato semisódico ocurrió a las 4 horas, aproximadamente. Debido a que la cinética del valproato no unido es lineal, se puede asumir la bioequivalencia entre valproato semisódico y el valproato de sodio, a las dosis máximas recomendadas de 60 mg/kg/día. También fueron equivalentes el AUC y Cmáx resultantes de la administración de 500 mg de valproato intravenoso, como una sola infusión durante 1 hora y los de una sola dosis de 500 mg de ácido valproico en jarabe a 17 adultos masculinos sanos. Los pacientes mantenidos con dosis diarias de 750 mg o 4250 mg de ácido valproico (en dosis divididas cada 6 horas) o con valproato semisódico oral (n=24) o con otro fármaco antiepiléptico estabilizado (carbamazepina, n=15; fenitoína, n=11 o fenobarbital, n=1) mostraron niveles plasmáticos comparables de ácido valproico cuando se cambió del valproato semisódico oral al valproato de sodio intravenoso (infusión de 1 hora). Once (11) voluntarios sanos recibieron infusiones únicas de 1000 mg de valproato intravenoso durante 5, 10, 30 y 60 minutos en un estudio cruzado de 4 periodos. Se midieron las concentraciones totales de valproato, pero no se midieron las concentraciones no unidas. Después de las infusiones de 5 minutos (tasa media de 2,8 mg/kg/min), la Cmáx media fue de 145 ± 32 µg/mL, mientras que después de las infusiones de 60 minutos, la Cmáx media fue de 115 ± 8 µg/mL. A los 90 y 120 minutos después del inicio de la infusión, las concentraciones totales de valproato fueron similares en los 4 periodos de perfusión. Debido a que la unión a proteínas es no lineal en las concentraciones totales más altas de valproato, el aumento correspondiente del valor de la Cmáx en velocidades de infusión más rápida será mayor. Distribución: La unión del valproato a las proteínas plasmáticas depende de la concentración, la fracción libre aumenta aproximadamente a 10% con 40 µg/mL a 18.5% con 130 µg/mL. La unión del valproato a proteínas disminuye en los ancianos, en pacientes con enfermedades hepáticas crónicas, en pacientes con insuficiencia renal y en presencia de otros fármacos (por ejemplo, ácido acetilsalicílico). A la inversa, el valproato puede desplazar ciertos fármacos unidos a proteínas (por ejemplo, fenitoína, carbamazepina, warfarina y tolbutamida). Distribución en el SNC: Las concentraciones de valproato en el líquido cefalorraquídeo (LCR) se aproximan a las concentraciones libres en plasma (alrededor de 10% de la concentración total). Metabolismo: El ion valproato se metaboliza casi totalmente en el hígado. En pacientes adultos, bajo monoterapia, 30 a 50% de una dosis administrada aparece en la orina como glucurónido. Otra vía metabólica secundaria, pero importante, es la ß-oxidación mitocondrial, con hasta 40% de la dosis. En general menos de 15 a 20% de la dosis es eliminada por otros mecanismos oxidativos y menos de 3% se elimina como tal, por la orina. La relación entre la dosis y la concentración total de ion valproato, es no lineal; la concentración no aumenta proporcionalmente con la dosis, en vez de ello, incrementa en menor extensión debido a saturación de la unión a las proteínas plasmáticas. La cinética del fármaco no unido (libre) es lineal. Eliminación: El ácido valproico es eliminado por cinética de primer orden y se dice que tiene una vida media de eliminación de 5-20 horas (media de 10,6 horas). La vida media de eliminación en la parte inferior del rango suelen observarse en pacientes que reciben concomitantemente otros anticonvulsivos. Las vidas medias de hasta 30 horas se han reportado después de la sobredosis de valproato de sodio. La depuración plasmática promedio y el volumen de distribución total para el ion valproato son 0.56 L/h/1.73 m2 y 11 L/1.73 m2, respectivamente. La vida media terminal para el ion valproato como monoterapia después de 60 minutos de infusión intravenosa de 1,000 mg fue de 16 ± 3.0 horas. Los datos presentados se pueden aplicar principalmente a los pacientes que no están tomando fármacos que afecten los sistemas enzimáticos del hígado. Por ejemplo, los pacientes que toman antiepilépticos inductores de enzimas (carbamazepina, fenitoína, fenobarbital) pueden depurar el valproato más rápidamente. Debido a esos cambios en la depuración del ion valproato, se debe intensificar el monitoreo de las concentraciones de los antiepilépticos, siempre que se introduzca o se retire un antiepiléptico concomitante. El ácido valproico se metaboliza principalmente en el hígado por beta -oxidación (más del 40%) y omega -oxidación de los ácidos grasos (hasta el 15-20%). Los metabolitos del ácido valproico se excretan en la orina; 30-50% de la dosis administrada se excreta en forma de conjugados glucurónidos. Menos de 3% de una dosis administrada se excreta en la orina sin cambios. El principal metabolito en la orina es ácido 2-propil-3-cetopentanoico; los metabolitos urinarios de menor importancia son el ácido 2-propilglutárico, ácido 2-propil-5-hidroxipentanoico, ácido 2-propil-3-hidroxipentanoico y ácido 2-propil-4-hidroxipentanoico. Pequeñas cantidades del fármaco también se excretan en las heces y en el aire espirado. Poblaciones especiales: Neonatos: Los menores de dos meses de edad tienen una capacidad muy reducida para eliminar el ion valproato, respecto a niños mayores y a los adultos. Esta es una consecuencia de eliminación reducida (debido a retraso en el desarrollo de la glucuroniltransferasa y otros sistemas enzimáticos implicados en la eliminación del valproato) y de aumento en el volumen de distribución (en parte por disminución de unión a proteínas plasmáticas). Por ejemplo, en un estudio, la vida media en niños menores de 10 días de edad fue de 10 a 67 horas, comparada con 7 a 13 horas en niños mayores de 2 meses. Niños: Los pacientes pediátricos (por ejemplo, entre 3 meses y 10 años) tienen 50% más capacidad de depuración, expresado por peso (es decir, mL/min/kg), que los adultos. Después de los 10 años, los niños tienen parámetros farmacocinéticos que se aproximan a los del adulto. Ancianos: La capacidad de los ancianos (entre 68 a 89 años) para eliminar el ion valproato está reducida respecto a los adultos jóvenes (edad: 22 a 26 años). La depuración intrínseca se reduce 39%; la fracción libre se incrementa hasta 44%. Por tanto, la dosis inicial debe reducirse en el anciano. Género: No hay diferencias en la depuración del fármaco libre (no unido) ajustado por área de superficie corporal, entre hombres y mujeres (4.8 ± 0.17 y 4.7 ± 0.07 L/h/1.73 m2, respectivamente). Raza: No se han estudiado los efectos de la raza sobre la cinética del ion valproato. Insuficiencia hepática: La enfermedad hepática disminuye la capacidad de eliminar el ion de valproato. En un estudio, la eliminación del ion valproato libre se redujo en 50% en 7 pacientes con cirrosis y en 16% en 4 pacientes con hepatitis aguda, comparados con 6 sujetos sanos. En tal estudio, la vida media del ion valproato aumentó de 12 a 18 horas. La enfermedad hepática se asocia con una disminución de las concentraciones de albúmina y de mayores fracciones de ion valproato libre (no unido) (2 a 2.6 veces mayor). Por ello, el monitoreo de las concentraciones totales puede ser equivocado, puesto que las concentraciones libres pueden estar sustancialmente elevadas en pacientes con enfermedad hepática mientras que las concentraciones totales pueden parecer normales. Insuficiencia renal: Se ha informado de una ligera reducción (27%) de la eliminación del ion valproato no unido en pacientes con insuficiencia renal (la depuración de la creatinina < 10 mL/min); sin embargo, la hemodiálisis típicamente reduce las concentraciones del ion valproato cerca de 20%. Por tanto, parece que no es necesario ajustar la dosis en pacientes con insuficiencia renal. En estos pacientes, la unión a proteínas está sustancialmente reducida; por ello, el monitoreo de las concentraciones totales puede llevar a errores.

CONTRAINDICACIONES: El valproato sódico no debe ser administrado a pacientes con enfermedad hepática o con disfunción hepática significativa. El valproato sódico está contraindicado en pacientes en quienes se sepa tengan desórdenes mitocondriales causados por mutaciones en la DNA polimerasa ? mitocondrial (POLG) por ejemplo, Síndrome de Alpers-Huttenlocher y niños menores a dos años de edad en quienes se sospeche desórdenes relacionados con POLG. El valproato sódico está contraindicado en pacientes con hipersensibilidad conocida al fármaco. El valproato sódico está contraindicado en pacientes con trastornos conocidos del ciclo de la urea. El valproato de sodio está contraindicado para la profilaxis de cefalea por migraña en mujeres embarazadas. El valproato sódico está contraindicado en pacientes con porfiria. Está contraindicado para el manejo de la migraña durante el embarazo y la lactancia (clasificación X). En el manejo del trastorno bipolar y la epilepsia durante el embarazo, se recomienda utilizarlo solamente si el médico considera que el medicamento es esencial para el control de la patología y donde otras alternativas terapéuticas son infectivas o están contraindicadas (clasificación D).

REACCIONES ADVERSAS: Los eventos adversos que induce la inyección de valproato de sodio incluyen a los observados con formas orales del mismo. El mareo y el dolor en el sitio de inyección fueron observados con mayor frecuencia con una velocidad de infusión de 100 mg/min, que a velocidades de hasta 33 mg/min. A velocidad de 200 mg/min, el mareo y la alteración del gusto ocurrieron con mayor frecuencia que a 100 mg/min. La velocidad máxima de infusión estudiada fue de 200 mg/min. Los eventos adversos informados por al menos 0.5% de todos los sujetos/pacientes en los ensayos clínicos con valproato de sodio inyectable se muestran, en resumen, en la tabla 1.

INTERACCIONES:

Efectos sobre el aclaramiento de medicamentos coadministrados con valproato: Los medicamentos que afectan el nivel de expresión de las enzimas hepáticas, particularmente aquellas que elevan los niveles de glucuronosiltransferasas, pueden aumentar la eliminación del valproato. Por ejemplo, fenitoína, carbamazepina y fenobarbital pueden duplicar el aclaramiento del valproato. Por lo tanto, los pacientes en monoterapia generalmente tendrán vidas medias más prolongadas y mayores concentraciones que los pacientes que reciben politerapia con medicamentos antiepilépticos. Por el contrario, los fármacos que son inhibidores de las isoenzimas del citocromo P-450, por ejemplo, los antidepresivos, pueden tener poco efecto sobre la depuración del valproato porque la oxidación microsomal mediada por el citocromo P-450 es una vía metabólica secundaria relativamente menor en comparación con la glucuronidación y la beta oxidación. Debido a estos cambios en la depuración de valproato, se debe aumentar el monitoreo de las concentraciones de valproato y los fármacos concomitantes siempre que se introduzcan o retiren fármacos inductores de enzimas. Medicamentos para el que se ha observado una interacción potencialmente importante: Ácido acetilsalicílico: Un estudio que incluyó la administración concomitante de ácido acetilsalicílico en dosis antipiréticas (11 a 16 mg/kg) con valproato a pacientes pediátricos (n=6) reveló una disminución en la unión a proteínas y una inhibición del metabolismo de valproato. La fracción libre de valproato aumentó cuatro veces en presencia de ácido acetilsalicílico en comparación con valproato solo. La vía de ß-oxidación que consiste en 2-E-ácido valproico, 3-OH-ácido valproico y 3-ceto ácido disminuyó de 25% de metabolitos totales excretados en valproato solo a 8.3% en presencia de ácido acetilsalicílico. Se debe tener precaución si se debe administrar valproato y ácido acetilsalicílico concomitantemente. Antibióticos carbapenémicos: Se reportó una reducción clínicamente significativa en la concentración sérica de ácido valproico en pacientes que recibieron antibióticos carbapenémicos (ertapenem, imipenem, meropenem) y se puede producir pérdida del control de las crisis convulsivas. No se comprende bien el mecanismo de esta interacción. Las concentraciones séricas de ácido valproico deben monitorearse frecuentemente después de iniciar el tratamiento con un carbapenem. Si las concentraciones séricas de ácido valproico disminuyen significativamente o si el control de crisis convulsivas se deteriora, debe considerarse un tratamiento antibacteriano o anticonvulsivo alternativo. Felbamato: Un estudio que incluyó la administración concomitante de 1,200 mg/día de felbamato con valproato a pacientes con epilepsia (n=10) reveló un aumento en las concentraciones máximas plasmáticas promedio en 35% (de 86 a 115 µg/mL) en comparación con valproato solo. El incremento de la dosis de felbamato a 2,400 mg/día aumentó las concentraciones máximas plasmáticas promedio a 133 µg/mL (otro aumento de 16%). Al iniciar el tratamiento con felbamato puede ser necesario disminuir la dosis de valproato. Rifampicina: Un estudio que incluyó la administración de una dosis única de valproato (7 mg/kg) 36 horas después de cinco noches de dosificación diaria con rifampicina (600 mg) reveló un aumento de 40% en la depuración oral de valproato. Puede ser necesario ajustar la dosis de valproato cuando se administra concomitantemente con rifampicina. Fármacos en los que no se han observado interacciones ni probables interacciones clínicamente significativas. Antiácidos: Un estudio que incluyó la administración concomitante de valproato 500 mg con antiácidos comúnmente administrados (a base de sales de aluminio entre otras) no reveló ningún efecto en el grado de absorción de valproato. Clorpromazina: Un estudio que incluyó la administración de 100 a 300 mg/día de clorpromazina a pacientes esquizofrénicos que ya recibían valproato (200 mg dos veces al día) reveló un aumento de 15% en los niveles mínimos plasmáticos de valproato. Haloperidol: Un estudio que incluyó la administración de 6 a 10 mg/día de haloperidol a pacientes esquizofrénicos que ya recibían valproato (200 mg dos veces al día) no reveló cambios significativos en los niveles mínimos plasmáticos de valproato. Cimetidina y ranitidina: Cimetidina y ranitidina no afectan la depuración de valproato. Efectos del valproato sobre otros fármacos: Se encontró que valproato es un inhibidor débil de algunas isoenzimas P-450, epoxidohidrolasa y glucuroniltransferasas. Fármacos en los que se han observado interacciones potencialmente importantes con valproato: Amitriptilina/nortriptilina: La administración de una dosis oral única de 50 mg de amitriptilina a 15 voluntarios normales (diez varones y cinco mujeres) que recibieron valproato (500 mg dos veces al día) produjo una disminución de 21% en la depuración plasmática de amitriptilina y una disminución de 34% en la depuración neta de nortriptilina. Se han recibido contados reportes posteriores a la comercialización de que el uso concurrente de valproato y amitriptilina aumenta el nivel de amitriptilina. El uso concurrente de valproato y amitriptilina rara vez se ha asociado con toxicidad. Se debe considerar el monitoreo de los niveles de amitriptilina en pacientes que toman valproato concomitantemente con amitriptilina. Se debe considerar reducir la dosis de amitriptilina/nortriptilina en presencia de valproato. Carbamazepina/carbamazepina-10,11-Epóxido: Los niveles séricos de carbamazepina (CBZ) disminuyeron 17% mientras que el de carbamazepina-10,11-epóxido (CBZ-E) aumentó en 45% al co-administrar valproato y CBZ a pacientes epilépticos. Diazepam: El valproato desplaza a diazepam de sus sitios de unión a albúmina plasmática e inhibe su metabolismo. La administración concomitante de valproato (1,500 mg al día) aumentó la fracción libre de diazepam (10 mg) en 90% en voluntarios sanos (n=6). La depuración plasmática y el volumen de distribución del diazepam libre disminuyeron en 25 y 20%, respectivamente, en presencia de valproato. La vida media de eliminación de diazepam permaneció sin cambios al agregar valproato. Etosuximida: El valproato inhibe el metabolismo de etosuximida. La administración de una dosis única de etosuximida de 500 mg con valproato (800 a 1,600 mg/día) a voluntarios sanos (n=6) se acompañó por un aumento de 25% en la vida media de eliminación de etosuximida y una disminución de 15% en su depuración total en comparación con etosuximida sola. Se debe monitorear a los pacientes que reciben valproato y etosuximida, especialmente junto con otros anticonvulsivos, para detectar alteraciones en las concentraciones séricas de ambos fármacos. Lamotrigina: En un estudio de estado estable que incluyó diez voluntarios sanos, la vida media de eliminación de lamotrigina aumentó de 26 a 70 horas con la coadministración de valproato (aumento de 165%). La dosis de lamotrigina debe disminuirse cuando se administra con valproato. Se han reportado reacciones serias de la piel (como síndrome de Stevens-Johnson y necrosis epidérmica tóxica) con la administración concomitante de lamotrigina y valproato. Véase el instructivo del envase de lamotrigina para consultar los detalles de la dosis de lamotrigina con la administración concomitante de valproato. Fenobarbital: Se encontró que el valproato inhibe el metabolismo del fenobarbital. La administración concomitante de valproato (250 mg dos veces al día durante 14 días) y fenobarbital a personas sanas (n=6) produjo un aumento de 50% en la vida media y una disminución de 30% en la depuración plasmática de fenobarbital (dosis única de 60 mg). La fracción de fenobarbital excretada intacta en orina aumentó en 50% en la presencia de valproato. Hay evidencia de depresión del SNC severa, con o sin elevaciones significativas de las concentraciones séricas del barbitúrico o valproato. Se debe hacer un monitoreo estrecho de todos los pacientes que reciben tratamiento concomitante con un barbitúrico para detectar toxicidad neurológica. Se deben obtener las concentraciones séricas del barbitúrico, de ser posible, y disminuir la dosis del barbitúrico, si es adecuado. Primidona: La primidona se metaboliza en un barbitúrico y por lo tanto, también puede participar en una interacción con valproato similar a la de fenobarbital. Fenitoína: El valproato desplaza a la fenitoína de sus sitios de unión a albúmina plasmática e inhibe su metabolismo hepático. La coadministración de valproato (400 mg tres veces al día) con fenitoína (250 mg) en voluntarios normales (n=7) se asoció con un aumento de 60% en la fracción libre de fenitoína. La depuración plasmática total y el volumen de distribución aparente de fenitoína aumentaron 30% en presencia de valproato. En pacientes con epilepsia existen reportes de crisis convulsivas recurrentes que se presentaron con la combinación de valproato y fenitoína. La dosis de fenitoína se debe ajustar según lo requiera la situación clínica. Tolbutamida: De experimentos in vitro, la fracción libre de tolbutamida aumentó de 20 a 50% cuando se agregó a muestras plasmáticas tomadas de pacientes tratados con valproato. No se conoce la relevancia clínica de este desplazamiento. Warfarina: En un estudio in vitro, el valproato aumentó la fracción libre de warfarina hasta en 32.6%. La relevancia terapéutica de esto se desconoce; sin embargo, las pruebas de coagulación se deben monitorear si se inicia el tratamiento con valproato semisódico en pacientes que toman anticoagulantes. Zidovudina: En seis pacientes que resultaron seropositivos al VIH, la depuración de zidovudina (100 mg cada ocho horas) disminuyó en 38% después de la administración de valproato (250 o 500 mg cada ocho horas); la vida media de la zidovudina no fue afectada. Fármacos en los que no se han observado interacciones o probables interacciones clínicamente insignificantes: Paracetamol: El valproato no tuvo efectos en ninguno de los parámetros farmacocinéticos del paracetamol cuando se administró concomitantemente a tres pacientes epilépticos. Clozapina: En pacientes psicóticos (n=11) no se observaron interacciones al administrar valproato concomitantemente con clozapina. Litio: La administración concomitante de valproato (500 mg dos veces al día) y carbonato de litio (300 mg tres veces al día) a voluntarios varones normales (n=16) no tuvo efectos sobre la cinética del litio en estado estable. Lorazepam: La administración concomitante de valproato (500 mg dos veces al día) y lorazepam (1 mg dos veces al día) en voluntarios varones normales (n=9) se acompañó de una disminución de 17% en la depuración plasmática de lorazepam. Anticonceptivos orales esteroides: La administración de una dosis única de etinilestradiol (50 µg)/levonorgestrel (250 µg) a seis mujeres en tratamiento con valproato (200 mg dos veces al día) durante dos meses no reveló ninguna interacción farmacocinética. Topiramato: La administración concomitante de ácido valproico y topiramato se ha asociado con hiperamonemia con o sin encefalopatía. La administración concomitante de topiramato con ácido valproico también se ha asociado con hipotermia en pacientes que han tolerado cualquiera de los dos fármacos solos. Se deben determinar los niveles sanguíneos de amoniaco en pacientes con reporte de inicio de hipotermia.

PRECAUCIONES: Riesgo de trastornos de la densidad mineral ósea con el uso a largo plazo, que puede conducir al desarrollo de osteopenia, osteoporosis y fracturas. Durante el tratamiento a largo plazo se recomienda monitorear la densidad mineral ósea del paciente. - Hepatotoxicidad: Se presentó insuficiencia hepática, con resultado fatal en pacientes que recibieron ácido valproico. Estos incidentes se presentaron generalmente durante los primeros seis meses de tratamiento. La hepatotoxicidad seria o fatal puede estar precedida de síntomas inespecíficos, tales como malestar, debilidad, letargo, edema facial, anorexia y vómito. En pacientes con epilepsia, también se puede presentar una pérdida del control de la crisis. Los pacientes deberán ser monitoreados estrechamente por la aparición de estos síntomas. Deberán realizarse pruebas de la función hepática, antes de la terapia y posteriormente, a intervalos frecuentes, especialmente durante los primeros seis meses de la terapia con el valproato. Los médicos, sin embargo, no deberán confiar únicamente en la bioquímica sérica, dado que estas pruebas pueden no estar anormales en todos los casos, sino que también deberán considerar los resultados de una cuidadosa evaluación de la historia clínica y el examen físico. Se deberá tener precaución al administrar productos con valproato de sodio a pacientes con un historial de enfermedad hepática previa. Los pacientes que reciben múltiples agentes anticonvulsivantes, (antiepilépticos) los niños, aquellos con trastornos metabólicos congénitos, con trastornos convulsivos severos acompañados por retardo mental y aquellos con enfermedad cerebral orgánica, pueden estar en un riesgo especial. La experiencia ha demostrado que los niños menores de dos años, están en un riesgo considerablemente mayor de desarrollar hepatotoxicidad fatal, especialmente aquellos con las condiciones antes mencionadas. Cuando se usa el valproato de sodio en este grupo de pacientes, esto deberá hacerse con extrema cautela y como agente único. Se deberán sopesar los beneficios de la terapia frente a los riesgos. El uso del valproato de sodio no ha sido estudiado en niños menores de dos años de edad. En niños mayores, la experiencia en epilepsia con productos a base de valproato, ha mostrado que la incidencia de hepatotoxicidad fatal se reduce considerablemente en los grupos de pacientes progresivamente mayores. El fármaco deberá descontinuarse inmediatamente en presencia de disfunción hepática significativa, sospechada o aparente. En algunos casos, la disfunción hepática ha progresado a pesar de la descontinuación del fármaco. Divalproato de sodio está contraindicado en pacientes en quienes se sepa tengan desórdenes mitocondriales causados por mutaciones en la DNA polimerasa ? mitocondrial (POLG) por ejemplo, síndrome de Alpers-Huttenlocher y niños menores a dos años de edad en quienes se sospeche que tengan un desorden asociado a POLG. La falla hepática inducida por valproato y la muertes asociadas al hígado se han reportado en pacientes con síndromes neurometabólicos hereditarios causados por mutaciones en el gen para la DNA polimerasa ? Mitocondrial (POLG) (por ejemplo, Síndrome de Alpers-Huttenlocher) en una tasa mayor que los pacientes sin estos síndromes. Los desórdenes relacionados a la POLG deben sospecharse en pacientes con historia familiar o síntomas sugestivos de desórdenes relacionados a la POLG, incluyendo pero no limitados a encefalopatía inexplicada, epilepsia refractaria (focal, mioclónica) estatus epiléptico como presentación, retrasos del desarrollo, retraso psicomotor, neuropatía axonal sensorimotora, miopatía cerebelar, ataxia, oftalmoplegía, o migraña complicada con aura occipital. La evaluación de las mutaciones de POLG debe realizarse acorde a la práctica clínica vigente para el diagnóstico de dichos desórdenes. En pacientes mayores a dos años de edad, en quienes clínicamente se sospeche alguna enfermedad mitocondrial hereditaria, el divalproato de sodio solo debe ser usado después que otros anticonvulsivantes han fallado. Este grupo de pacientes deben ser monitorizados estrictamente durante el tratamiento con el divalproato de sodio por el desarrollo de lesiones hepáticas agudas mediante seguimiento clínico y monitoreo paraclínico de función hepática. - Pancreatitis: se han reportado casos de pancreatitis con amenaza a la vida, tanto en niños como en adultos que recibieron valproato. Algunos de estos casos se han descrito como hemorrágicos con progresión rápida desde los síntomas iniciales hasta la muerte. Algunos casos ocurrieron poco después del uso inicial, así como después de muchos años de uso. La tasa basada en los casos reportados excede la esperada para la población general y ha habido casos en los cuales la pancreatitis recurrió después de un nuevo tratamiento con valproato. En los estudios clínicos, hubo dos casos de pancreatitis sin etiología alternativa en 2,416 pacientes, representando 1,044 pacientes-años de experiencia. Se deberá alertar a los pacientes y sus cuidadores que el dolor abdominal, náusea, vómito y/o anorexia, pueden ser síntomas de pancreatitis que requieren de rápida evaluación médica. Si se diagnostica pancreatitis, generalmente se deberá descontinuar el valproato. Deberá iniciarse tratamiento alternativo para la condición médica subyacente, según indicación clínica. - Trastornos del ciclo de la urea (TCU): se ha reportado encefalopatía hiperamonémica, algunas veces fatal, luego de la iniciación de la terapia con valproato, en pacientes con trastornos del ciclo de la urea, un grupo de anormalidades genéticas poco comunes, particularmente por deficiencia de la ornitina trans-carbamilasa. Antes de comenzar la terapia con valproato, debiera ser considerada una evaluación por TCU en los siguientes pacientes: 1) Aquellos con antecedentes de coma o encefalopatía inexplicable, encefalopatía asociada con carga proteica, encefalopatía relacionada con embarazo o post parto, retraso mental inexplicable o historia de glutamina o amonio plasmático elevado; 2) Aquellos con letargo y vómitos cíclicos, episodios de irritabilidad extrema, ataxia, bajo nitrógeno de urea en sangre (BUN), supresión proteica; 3) Aquellos con antecedentes familiares de TCU o antecedentes familiares de muertes inexplicables en niños (particularmente hombres); 4) Aquellos con otros signos o síntomas de TCU. Los pacientes que desarrollan síntomas de encefalopatía hiperamonémica inexplicable mientras reciben terapia con el valproato, deben recibir rápido tratamiento (incluyendo descontinuación de la terapia con el valproato) y ser evaluados por trastornos subyacentes del ciclo de la urea. - Comportamiento e ideas suicidas: se ha reportado un incremento en el riesgo de pensamientos o comportamientos suicidas, en pacientes que toman un (FAES) para cualquier indicación. Se observó aumento del riesgo de pensamientos o comportamientos suicidas con los FAES antes de una semana luego del comienzo del tratamiento y persistió durante el tratamiento evaluado. El riesgo relativo por pensamiento o comportamiento suicida, fue más alto en los estudios clínicos para epilepsia que en los estudios clínicos para condiciones psiquiátricas u otras condiciones, pero las diferencias en el riesgo absoluto fueron similares para las indicaciones de epilepsia y psiquiátricas. Los pacientes tratados con un FAE para cualquier indicación deben ser vigilados por la aparición o el empeoramiento de la depresión, pensamientos o comportamientos suicidas y/o cualquier cambio inusual en el estado de ánimo o de comportamiento. Cualquiera que considere la prescripción del valproato de sodio inyectable o cualquier otro FAE, debe sopesar el riesgo de los pensamientos o comportamientos suicidas frente al riesgo de la enfermedad no tratada. La epilepsia y muchas otras enfermedades para las cuales se prescriben los FAES, están en sí mismo asociadas con morbilidad y con un incremento del riesgo de pensamientos y comportamientos suicidas. Si los pensamientos y comportamientos suicidas surgen durante el tratamiento, el médico debe considerar si la aparición de estos síntomas, en cualquier paciente dado, puede estar relacionada con la enfermedad que se está tratando. Los pacientes, sus cuidadores y sus familias deben ser advertidos que los FAE aumenta el riesgo de pensamientos y comportamientos suicidas y deben ser advertidos de la necesidad de estar alertas por la aparición o empeoramiento de los signos y síntomas de depresión, cualquier cambio inusual en el estado de ánimo o comportamiento o aparición de ideas suicidas, comportamiento suicida o pensamientos para autolesión. Toda conducta preocupante debe reportarse inmediatamente a los profesionales en atención médica. - Interacción con los antibióticos tipo carbapenem: Los antibióticos tipo carbapenem (tales como, ertapenem, imipenem, meropenem) pueden reducir las concentraciones del ácido valproico en suero a niveles subterapéuticos, resultando en pérdida del control de la crisis. Las concentraciones séricas del ácido valproico, deben controlarse frecuentemente después de iniciar la terapia con los antibióticos carbapenem. Debe considerarse una terapia alterna antibacteriana o anticonvulsiva, si las concentraciones del ácido valproico en suero bajan significativamente o si se deteriora el control de la crisis. - Somnolencia en los ancianos: En un estudio multicentrico, doble ciego del valproato en pacientes de edad avanzada con demencia (edad promedio de 83 años), las dosis aumentaron en 125 mg/día hasta una dosis propuesta de 20 mg/kg/día. Una proporción más alta de pacientes con valproato presentó somnolencia, en comparación con el placebo y aunque no hubo una diferencia estadísticamente significativa, hubo una mayor proporción de pacientes con deshidratación. Las descontinuaciones por somnolencia también fueron significativamente superiores que con el placebo. En algunos pacientes con somnolencia (aproximadamente la mitad), se asoció con una menor ingesta nutricional y pérdida de peso. Había una tendencia en los pacientes que experimentaron estos eventos ya que presentaban una menor concentración basal de albúmina, menor depuración del valproato y bun más alto. En los pacientes ancianos, la dosificación debería aumentarse más lentamente y con monitoreo frecuente de la ingesta de líquidos y alimentos, deshidratación, somnolencia y otros eventos adversos. Se deberá considerar la reducción de la dosis o la descontinuación del valproato en pacientes con una menor ingesta de alimentos o líquidos y en pacientes con excesiva somnolencia. - Trombocitopenia: La frecuencia de efectos adversos (especialmente niveles elevados de enzimas hepáticas y trombocitopenia) puede tener relación con la dosis. En un estudio clínico del divalproato de sodio como monoterapia en pacientes con epilepsia, 34/126 pacientes (27%) que recibieron aproximadamente 50 mg/kg/día, en promedio, tuvieron al menos una cifra de plaquetas = 75 x 109/l. Aproximadamente la mitad de estos pacientes descontinuaron el tratamiento, retornando el recuento de plaquetas a niveles normales. En los pacientes restantes, el recuento de plaquetas se normalizó mientras se continuaba con el tratamiento. En este estudio, la probabilidad de trombocitopenia pareció aumentar significativamente a concentraciones del valproato = 110 µg/ml (en mujeres) o = 135 µg/ml (en hombres). El beneficio terapéutico, que puede acompañar las dosis más altas, debería por lo tanto ser sopesado frente a la posibilidad de una mayor incidencia de efectos adversos. - Crisis post-traumáticas: Se realizó un estudio para evaluar el efecto del valproato, administrado por vía intravenosa (IV), en la prevención de las crisis post-traumáticos en pacientes con trauma agudo de cráneo. Los pacientes fueron asignados aleatoriamente para recibir valproato IV, administrado por una semana (seguido por productos orales de valproato, ya fuera por uno o seis meses, según la asignación aleatoria al tratamiento) o fenitoína IV, administrada por una semana (seguida por el placebo). En este estudio se encontró que la incidencia de muerte fue mayor en los dos grupos asignados al tratamiento con valproato, comparada con la tasa de los pacientes asignados al grupo de tratamiento con fenitoína IV (13% versus 8.5%, respectivamente). Muchos de estos pacientes estuvieron críticamente enfermos, con lesiones múltiples y/o severas y la evaluación de las causas de muerte no sugirió ninguna causa específica relacionada con el fármaco. Además, en ausencia de un control concomitante con placebo, durante la semana inicial de la terapia endovenosa, es imposible determinar si la tasa de mortalidad en los pacientes tratados con valproato, fue mayor o menor que la que se esperaba en un grupo similar, no tratado con valproato, o si la tasa observada en los pacientes tratados con fenitoína IV, fue inferior de lo que se esperaba. No obstante, hasta que no se cuente con más información, es prudente no utilizar el valproato de sodio en pacientes con trauma agudo de cráneo para la profilaxis de las crisis post-traumáticos. - Mujeres con potencial de quedar embarazadas: Debido al riesgo del feto de malformaciones congénitas mayores (incluyendo defectos del tubo neural) el ácido valproico debe ser considerado en mujeres con potencial de quedar embarazadas solamente que el riesgo haya sido extensamente discutida con la paciente y sopesada versus los beneficios potenciales del tratamiento. Esto es especialmente importante cuando el uso de valproato es considerado para tratar una condición que usualmente no esta asociada con lesión permanente o muerte (ej: migraña). Las mujeres con potencial de quedar embarazadas deben usar un método anticonceptivo eficaz mientras usan valproato. - Uso en el embarazo: Desde que el uso del divalproato se ha asociado a ciertos defectos de defectos congénitos, las mujeres en edad reproductiva que estén considerando de uso de divalproato de sodio deben ser aconsejadas acerca de los riesgos asociados al uso de divalproato de sodio durante el embarazo. Valproato está contraindicado para la profilaxis de migraña durante el embarazo. La mujeres que sufran de epilepsia o trastorno bipolar que estén embarazadas o planeen quedar embarazadas no deben ser tratadas con valproato a no ser que otras terapias hayan fallado en obtener un adecuado control sintomático o son de otra manera inaceptables. En aquellas mujeres, los beneficios del tratamiento con valproato durante el embarazo aún pesan más que los riesgos. La medicación antiepiléptica no debe descontinuarse de manera abrupta en pacientes en quienes la medicación esté siendo administrada para evitar convulsiones mayores por la fuerte posibilidad de precipitar un estatus epiléptico con hipoxia concomitante y amenaza la vida. En casos individuales donde la severidad y frecuencia del desorden convulsivo sea tal que no pongan en riesgo para el paciente, descontinuar la droga debe ser considerado antes de y durante el embarazo. Sin embargo, no puede decirse con ninguna seguridad que incluso convulsiones menores no pongan algún riesgo para el embrión o feto en desarrollo. - Hiperamonemia: Se ha reportado hiperamonemia, en asociación con la terapia con valproato y puede estar presente a pesar de las pruebas de la función hepática normales. En pacientes que desarrollan episodios inexplicables de letargo y vómitos o cambios en su estado mental, debería ser considerada la encefalopatía hiperamonémica y medir el nivel de amonio. También debe considerarse la hiperamonemia en pacientes que presentan hipotermia. Si el amonio aumenta, la terapia de valproato debe ser descontinuada. Deben iniciarse intervenciones apropiadas para el tratamiento de la hiperamonemia y dichos pacientes deben someterse a investigación por trastornos subyacentes del ciclo de la urea. Las elevaciones asintomáticas del amonio son más comunes y cuando se presentan requieren estrecho control de los niveles de amonio plasmáticos. Si la elevación persiste, se debe considerar la descontinuación de la terapia con el valproato. - Hiperamonemia y encefalopatía asociada al uso concomitante del topiramato: La administración concomitante del topiramato y del ácido valproico ha sido asociada con hiperamonemia, con o sin encefalopatía, en los pacientes que han tolerado cualquiera de estos fármacos solos. En los síntomas clínicos de encefalopatía hiperamonémica, a menudo se incluyen alteraciones agudas en el nivel de la conciencia y/o en la función cognitiva, con letargo o vómitos. La hipotermia también puede ser una manifestación de hiperamonemia. En la mayoría de los casos, los síntomas y signos disminuyeron con la descontinuación de cualquiera de los fármacos. Este evento adverso no se debe a una interacción farmacocinética. No se sabe si la monoterapia del topiramato se asocia con la hiperamonemia. Los pacientes con fallas innatas del metabolismo o reducción de la actividad mitocondrial hepática, pueden estar en un riesgo mayor de hiperamonemia, con o sin encefalopatía. Aunque no haya sido estudiada, una interacción del topiramato y el ácido valproico puede exacerbar los defectos existentes o desenmascarar deficiencias en personas susceptibles. - Hipotermia: La hipotermia, definida como una baja no intencional en la temperatura del cuerpo <35 °C (95 °F), se ha reportado en asociación con la terapia con valproato, tanto en combinación, como en la ausencia de hiperamonemia. Esta reacción adversa también puede ocurrir en pacientes que usan topiramato concomitantemente con valproato, después de iniciar el tratamiento con topiramato o después de incrementar la dosis diaria del topiramato. Debe considerarse la interrupción del valproato en pacientes que desarrollan hipotermia, que puede manifestarse por una variedad de anormalidades clínicas, incluyendo letargo, confusión, coma y alteraciones significativas en otros sistemas de órganos principales, tales como los sistemas cardiovascular y respiratorio. El manejo clínico y la evaluación deben incluir el análisis de los niveles de amonio en sangre. - Atrofia cerebral: Existen reportes pos mercadeo de atrofia cerebral y cerebelar reversible e irreversible temporalmente asociado con el uso de productos de valproato. En algunos casos, los pacientes se han recuperado con secuelas permanentes. Las funciones motoras y cognitivas de pacientes en valproato deben ser monitoreadas de manera rutinaria y el medicamento debe ser descontinuado ante la sospecha o signos aparentes de atrofia cerebral. Reportes de atrofia cerebral con varias formas de problemas neurológicos incluyendo retrasos del desarrollo y discapacidad psicomotora han sido reportados en niños que fueron expuestos in utero a productos de valproato. - General: Debido a reportes de trombocitopenia, se recomiendan pruebas de inhibición de la fase secundaria de la agregación plaquetaria y de los parámetros de coagulación anormal (por ejemplo, fibrinógeno bajo), recuentos de plaquetas y pruebas de coagulación, antes de iniciar la terapia y a intervalos periódicos. Se recomienda que los pacientes que reciben valproato de sodio sean vigilados con recuento de plaquetas y parámetros de coagulación, antes de una cirugía planeada. En un estudio clínico del divalproato de sodio como monoterapia, en pacientes con epilepsia, 34/126 pacientes (27%) que recibieron aproximadamente 50 mg/kg/día en promedio, presentaron al menos una cifra de plaquetas = 75 x 109/l. Aproximadamente la mitad de estos pacientes había descontinuado el tratamiento con el retorno de los recuentos de plaquetas a la normalidad. En los pacientes restantes, los recuentos de plaquetas se normalizaron con la continuación del tratamiento. En este estudio, la probabilidad de trombocitopenia pareció aumentar significativamente a concentraciones totales del valproato = 110 µg/ml (en mujeres) o = 135 µg/ml (en hombres). La evidencia de hemorragia, hematomas o trastorno de la hemostasis/coagulación, es una indicación para la reducción de la dosificación o la descontinuación de la terapia. Dado que el valproato de sodio puede interactuar con fármacos de administración concomitante, capaces de inducción enzimática, se recomienda la realización de determinaciones periódicas de la concentración plasmática del valproato y de los fármacos concomitantes, durante el curso temprano de la terapia. El valproato se elimina parcialmente en la orina como un ceto-metabolito lo cual puede conducir a una interpretación falsa de la prueba de cetona en orina. Existen reportes de pruebas alteradas de la función tiroidea asociadas con el valproato. La significancia clínica de las mismas se desconoce. Existen estudios in vitro que sugieren que el valproato estimula la replicación de los virus del VIH y del CMV, bajo ciertas condiciones experimentales. La consecuencia clínica, si la hubiera, se desconoce. Adicionalmente, la relevancia de estos hallazgos in vitro es incierta para los pacientes que están recibiendo terapia antirretroviral supresora máxima. A pesar de eso, se deberán tener presente estos datos, al interpretar los resultados del control regular de la carga viral, en pacientes infectados con el VIH que están recibiendo valproato o al realizar el seguimiento clínico de los pacientes infectados con el CMV. Los pacientes con una deficiencia de palmitoiltransferasa carnitina subyacente (CPT) tipo II deben ser advertidos del mayor riesgo de rabdomiólisis cuando se toma valproato. - Reacción de hipersensibilidad multi-órgano: raramente se han reportado reacciones de hipersensibilidad multi-órgano, en asociación temporal cercana después del inicio de la terapia con valproato, en pacientes adultos y pediátricos (el tiempo promedio para la detección es de 21 días; rango 1 a 40). Aunque ha habido un número limitado de reportes, muchos de estos casos resultaron en hospitalización y se reportó al menos una muerte. Los signos y síntomas de estos trastornos eran diversos; sin embargo, los pacientes usualmente, aunque no exclusivamente, se presentaban con fiebre y erupción cutánea, asociados con el compromiso de otro sistema orgánico. Otras manifestaciones asociadas pueden incluir linfadenopatías, hepatitis, anormalidades en las pruebas de la función hepática, anormalidades hematológicas (por ejemplo, eosinofília, trombocitopenia, neutropenia), prurito, nefritis, oliguria, síndrome hepatorrenal, artralgia y astenia. Debido a que la expresión del trastorno es variable, pueden ocurrir otros signos y síntomas en los órganos, no observados aquí. Si se sospecha esta reacción, el valproato se debe descontinuar y comenzar un tratamiento alternativo. Aunque la existencia de sensibilidad cruzada con otros fármacos que producen este síndrome es confusa, la experiencia entre los fármacos asociados con hipersensibilidad multiorgánica sería una posibilidad. - Información para los pacientes: Se deberá informar a los pacientes y sus cuidadores que el dolor abdominal, náusea, vómito y/o anorexia pueden ser síntomas de pancreatitis, por consiguiente requieren de una pronta evaluación médica adicional. Los pacientes y sus cuidadores deben ser informados sobre los signos y síntomas asociados con la encefalopatía hiperamonémica e indicarles que deben informar al médico si se presenta alguno de estos síntomas. Dado que el valproato de sodio puede producir depresión del sistema nervioso central (SNC), especialmente al ser combinado con otro depresor del SNC (por ejemplo, el alcohol), se deberá recomendar a los pacientes que no realicen actividades riesgosas, como conducir un vehículo u operar máquinas peligrosas, hasta que se demuestre que no sufren de somnolencia con el fármaco. - Uso pediátrico: La experiencia con el valproato oral ha indicado que los niños menores de dos años, presentan un considerable mayor riesgo de desarrollar hepatotoxicidad fatal, especialmente aquellos con las condiciones antes mencionadas. No se ha estudiado la seguridad del valproato de sodio inyectable en niños menores de dos años de edad. Cuando se decide utilizar el valproato de sodio inyectable en este grupo de pacientes, deberá administrarse con extremada cautela y como agente único. Los beneficios de la terapia deberán ser sopesados frente a los riesgos. En niños mayores de 2 años de edad, la experiencia en epilepsia ha indicado que la incidencia de hepatotoxicidad fatal se reduce considerablemente en grupos de niños progresivamente mayores. Los niños más jóvenes, especialmente aquellos que reciben fármacos inductores de las enzimas, podrán requerir dosis de mantenimiento más elevadas para obtener las concentraciones propuestas del ácido valproico no ligado y total. La variabilidad en la fracción libre limita la utilidad clínica del control de las concentraciones plasmáticas totales del ácido valproico. La interpretación de las concentraciones de ácido valproico en niños, deberá incluir la consideración de los factores que afectan el metabolismo hepático y la unión a las proteínas. En los estudios clínicos no se identificaron preocupaciones con respecto a la seguridad en los 24 pacientes de 2 a 17 años, que recibieron el valproato de sodio inyectable. La toxicología básica y las manifestaciones patológicas del valproato de sodio en ratas recién nacidas (4 días de edad) y jóvenes (14 días de edad) son similares a las observadas en ratas adultas jóvenes. Sin embargo, se han reportado hallazgos adicionales, incluyendo alteraciones renales en ratas jóvenes y alteraciones renales y displasia retinal en ratas recién nacidas. Estos hallazgos ocurrieron a la dosis de 240 mg/kg/día, una dosis aproximadamente equivalente a la dosis diaria máxima recomendada en seres humanos, sobre una base de mg/m2. No se observaron estos hallazgos a la dosis de 90 mg/kg, o 40% de la dosis diaria máxima en humanos, sobre una base de mg/m2. - Uso geriátrico: no se enrolaron pacientes mayores de 65 años en los estudios clínicos doble ciego, prospectivos, sobre manía asociada con enfermedad bipolar. En un estudio de revisión de casos con 583 pacientes, 72 pacientes (12%) eran mayores de 65 años de edad. Un porcentaje más alto de pacientes mayores de 65 años de edad reportó lesiones accidentales, infección, dolor, somnolencia y temblor. La descontinuación del valproato estuvo asociada ocasionalmente con estos últimos dos eventos. No está claro si estos eventos indican un riesgo adicional o si resultan de enfermedades médicas preexistentes y del uso simultáneo de medicamentos entre estos pacientes. Un estudio de pacientes ancianos con demencia reveló somnolencia relacionada con el fármaco y descontinuación por somnolencia. En estos pacientes se deberá reducir la dosis de inicio y se deberá considerar una reducción de la dosificación o la descontinuación del fármaco en pacientes con somnolencia excesiva. En los estudios clínicos no se identificaron preocupaciones con respecto a la seguridad, en los 19 pacientes mayores a 65 años de edad que estaban recibiendo el valproato de sodio. Este medicamento contiene 3.5 mmol (141 mg) de hidróxido de sodio por dosis. Esto debe ser tomado en consideración en los pacientes en dieta controlada de sodio.

DOSIFICACIÓN:

Epilepsia: Crisis parciales complejas (Adultos y niños mayores de 10 años de edad): Monoterapia (terapia inicial): Los pacientes deben iniciar el tratamiento con 10 a 15 mg/kg/día. La dosis debe ser aumentada de 5 a 10 mg/kg/semana para lograr la respuesta clínica óptima. Ordinariamente, se consigue una óptima respuesta clínica a dosis diarias por debajo de 60 mg/kg/día. Si no se ha logrado una respuesta clínica satisfactoria, los niveles en plasma deben ser medidos para determinar si están o no en el rango terapéutico generalmente aceptado (50 a 100 µg/mL). No hay recomendaciones sobre la seguridad del valproato para su uso a dosis superiores a 60 mg/kg/día. La probabilidad de trombocitopenia aumenta significativamente a concentraciones plasmáticas totales de valproato superiores a 110 µg/mL en mujeres y 135 µg/mL en los hombres. El beneficio de un mejor control de las crisis con dosis más altas se debe sopesar ante la posibilidad de una mayor incidencia de reacciones adversas. Conversión a monoterapia: Al pasar a un paciente de su anticonvulsivo actual a la terapia con valproato de sodio, para el tratamiento de las crisis parciales complejas, la terapia con valproato de sodio debe iniciarse con las dosis iniciales habituales. La dosis del anticonvulsivo actual se puede disminuir en un 25% cada 2 semanas, ya sea a partir del inicio concomitantemente de la terapia con valproato o retrasado por 1-2 semanas si hay una preocupación de que se precipiten las convulsiones con una reducción. Tratamiento adjunto: El valproato se puede añadir al régimen del paciente a una dosis de 10 a 15 mg/kg/día. La dosis se puede incrementar en un 5 a 10 mg/kg/semana para lograr la respuesta clínica óptima. En un estudio de tratamiento coadyuvante para crisis parciales complejas en las que los pacientes recibían carbamazepina o fenitoína, además de valproato, no fue necesario ajustar la dosis de carbamazepina o fenitoína. Sin embargo, como el valproato puede interactuar con estos u otros medicamentos antiepilépticos administrados al mismo tiempo, así como con otros tipos de fármacos, se recomienda el análisis periódico de la concentración en plasma de los fármacos antiepilépticos concomitantes desde el inicio de la terapia. Crisis de ausencia simple y compleja: La dosis inicial recomendada es de 15 mg/kg/día, aumentando a intervalos de una semana entre 5 a 10 mg/kg/día hasta que se controlen las crisis o los efectos secundarios impidan los futuros incrementos. La dosis máxima recomendada es de 60 mg/kg/día. Si la dosis diaria total excede 250 mg, que debe administrarse en dosis divididas. Las concentraciones terapéuticas de valproato en suero para la mayoría de los pacientes con crisis de ausencia se considera que van de 50 a 100 µg/mL. Algunos pacientes pueden ser controlados con concentraciones séricas menores o mayores. Los otros antiepilépticos no deben suspenderse abruptamente en los pacientes en quienes el fármaco se administre para prevenir convulsiones mayores, debido a la fuerte posibilidad de precipitar status epilepticus, con hipoxia y riesgo para la vida. Terapia de reemplazo: Cuando el cambio es de valproato oral, la dosis diaria total de valproato de sodio inyectable debe ser equivalente al producto oral y debe ser administrado en infusión durante 60 minutos (pero no a más de 20 mg/min), con la misma frecuencia que los productos para vía oral, aunque puede ser necesario el monitoreo de las concentraciones plasmáticas y el ajuste de dosis. El monitoreo debe ser estricto en aquellos pacientes que reciben dosis cercanas a la máxima recomendada (60 mg/kg/día), en particular los que no reciben fármacos inductores enzimáticos. Si la dosis total excede 250 mg, se deben dar en régimen dividido. Sin embargo, la equivalencia mostrada entre valproato de sodio inyectable y en formas orales (divalproato de sodio), en el estado estable, sólo se evaluó en un régimen de cada seis horas. Se desconoce qué sucede si la inyección de valproato de sodio se da con menor frecuencia (2 a 3 veces al día), con niveles por debajo de los que resultan de la dosis oral dada en el mismo régimen; por tanto, si se administra valproato de sodio inyectable 2 o 3 veces al día, se requerirá un monitoreo estrecho de los niveles plasmáticos.

SOBREDOSIFICACIÓN: La sobredosis con valproato puede causar somnolencia, bloqueo cardíaco y coma profundo. Se han reportado muertes; sin embargo los pacientes se han recuperado de las concentraciones séricas de valproato de hasta 2.12 mg/mL. Tratamiento: En situaciones de sobredosis, la fracción de fármaco no unido a proteínas es alta y la hemodiálisis o la hemodiálisis más hemoperfusión en tándem puede dar lugar a una eliminación significativa del fármaco. Las medidas generales de apoyo deben aplicarse con especial atención al mantenimiento de la producción adecuada de orina. Se ha informado que la naloxona revierte los efectos depresores del SNC por sobredosis de valproato. Debido a que la naloxona teóricamente podría también revertir los efectos antiepilépticos del valproato, debe ser usado con precaución en pacientes con epilepsia.

PRESENTACIÓN: Caja plegadiza por 10 viales con 5 mL de solución inyectable. Reg. San. INVIMA 2015M-0016565.

HUMAX PHARMACEUTICAL, S. A.

CONSERVACIÓN: Almacenar a temperatura inferior a 30 °C. Después de reconstituido en las soluciones de Dextrosa al 5%, cloruro de sodio 0,9% y lactato de Ringer soporta una vida útil de hasta 24 horas a temperaturas inferiores a 30°C.