COMPOSICIÓN:

Composición cualitativa y cuantitativa:
Cada TABLETA contiene:
Mercaptopurina 50 mg
Excipientes cs
Excipiente con efecto conocido: contiene Lactosa 59 mg por tableta

INDICACIONES TERAPÉUTICAS:

Mercaptopurina se indica en combinación con otros agentes antineoplásicos en el tratamiento de leucemia aguda. Puede emplearse en la inducción de una remisión y, en particular, se indica en la terapia de mantenimiento de la leucemia linfoblástica aguda y la leucemia mielógena aguda. Mercaptopurina debe emplearse en combinación con agentes antineoplásicos en el tratamiento de la leucemia granulocítica crónica.

PROPIEDADES FARMACÉUTICAS:

Propiedades farmacológicas:

La 6-mercaptopurina es un análogo sulfhidrilo de la purina bases adenina y hipoxantina y, actúa como un antimetabolito citotóxico.

La 6-mercaptopurina es un profármaco inactivo, que actúa como un antagonista de la purina, pero requiere captación celular y anabolismo intracelular a nucleótidos de tioguanina TGNs) para expresar su citotoxicidad. Los TGNs y otros metabolitos (e.g. 6-metil-mercaptopurina ribonucleótidos) inhiben la síntesis de purina de novo y las interconversiones de nucleótidos de purina. Los TGNs también se incorporan a los ácidos nucleicos, contribuyendo a los mefectos citotóxicos del fármaco.

El efecto citotóxico de la 6-mercaptopurina puede relacionarse con las concentraciones eritrocitarias de nucleótidos de tioguanina derivados de 6-mercaptopurina, pero no con las concentraciones plasmáticas de 6-mercaptopurina.

Propiedades farmacodinámicas:

Grupo farmacoterapéutico: Agentes antineoplásicos, antimetabolitos, análogos de las purinas.

Código ATC: L01BB02.

Mecanismo de acción: La 6-mercaptopurina es un análogo sulfhidrilo de la base purina hipoxantina y actúa como un antimetabolito citotóxico.

La 6-mercaptopurina es un profármaco inactivo que actúa como antagonista de la purina, pero requiere captación celular y anabolismo intracelular para convertirse en nucleótidos tioguanina para que sea citotoxica. Los nucleótidos tioguanina y otros metabolitos de la 6-mercaptopurina (por ej., ribonucleótidos 6-metilmercaptopurina) inhiben la síntesis de novo de las purinas y las interconversiones con nucleótidos de purina. Los nucleótidos de tioguanina también se incorporan a los ácidos nucleicos y esto contribuye a los efectos citotóxicos del fármaco.

Generalmente existe resistencia cruzada entre la 6-mercaptopurina y la 6-tioguanina.

Propiedades farmacocinéticas:

Absorción: La biodisponibilidad de la 6-mercaptopurina oral muestra una variabilidad interindividual considerable, que probablemente se debe a su metabolismo de primer paso (cuando se administró por vía oral a una dosis de 75 mg/m2 a 7 pacientes pediátricos, la biodisponibilidad tuvo un promedio del 16% de la dosis administrada, con un intervalo de 5 a 37%).

Después de la administración oral de 6-mercaptopurina a dosis de 75 mg/m2 a 14 niños con leucemia linfoblástica aguda, la Cmáx media fue de 0,89 μM, con un intervalo de 0,29-1,82 μM, y el Tmáx fue de 2,2 horas, con un intervalo de 0,5-4 horas.

La biodisponibilidad relativa media de la 6-mercaptopurina fue aproximadamente un 26% menor después de la administración con alimentos o leche en comparación con la administración después del ayuno nocturno. La 6-mercaptopurina no es estable en la leche debido a la presencia de la xantina oxidasa (degradación del 30% en un periodo de 30 minutos).

Distribución: El volumen de distribución aparente medio de mercaptopurina es 0,9 (± 0,8) L/Kg, aunque este dato puede estar subestimado porque la mercaptopurina tiene un aclaramiento a través del organismo (no sólo a través del hígado).

Las concentraciones de 6-mercaptopurina en líquido cefalorraquídeo (LCR) son bajas o insignificantes después de la administración por vía intravenosa u oral (LCR: índices plasmáticos de 0,05 a 0,27). Las concentraciones en LCR son mayores después de la administración intratecal.

Biotransformación: La 6-mercaptopurina es ampliamente metabolizada en metabolitos activos e inactivos a través de muchas vías metabólicas de múltiples etapas. Debido al complejo metabolismo, la inhibición de una enzima no explica todos los casos de ausencia de eficacia y/o de mielosupresión pronunciada. Las enzimas predominantes responsables del metabolismo de la 6-mercaptopurina o de sus metabolitos resultantes son: la enzima polimórfica tiopurina S-metiltransferasa (TPMT), la xantina oxidasa, la inosina monofosfato deshidrogenasa (IMPDH) y la hipoxantina-guanina-fosforribosiltransferasa (HPRT). Otras enzimas que intervienen en la formación de metabolitos activos e inactivos son: la guanosina monofosfato sintetasa (GMPS, que forma los TGN) y la inosina trifosfato pirofosfatasa (ITPasa). También existen varios metabolitos inactivos formados a través de otras vías metabólicas.

Existen pruebas de que los polimorfismos en los genes que codifican los diferentes sistemas enzimáticos que intervienen en el metabolismo de la 6-mercaptopurina podrían predecir reacciones adversas al fármaco en el tratamiento con 6-mercaptopurina. Las personas con deficiencia de la enzima TPMT desarrollan una mayor concentración de nucleótidos de tioguanina citotóxicos.

Variante NUDT15 R139C (NUDT15 c.415C >T): Estudios recientes indican que existe una fuerte asociación entre la variante NUDT15 y NUDT15 c.415C>T [p.Arg139Cys] (también conocida como NUDT15 R139C [rs116855232]), que se cree conduce a una pérdida de la función de la enzima NUDT15 y la toxicidad mediada por tiopurina, como la leucopenia y la alopecia. La frecuencia de NUDT15 c.415C>T tiene una variabilidad étnica de 9.8% en asiáticos del este, 3.9% en hispanos, 0.2% en europeos y 0.0% en africanos, indicando un mayor riesgo para la población asiática. Los pacientes que son homocigotos con la variante NUDT15 (alelos de riesgo NUDT15 T) se encuentran en un riesgo excesivo de toxicidad por tiopurina en comparación con los homocigotos C. Las dosis reducidas de tiopurina para pacientes que portan las variantes de NUDT15 pueden disminuir su riesgo de toxicidad. Por lo tanto, el análisis genotípico que determina el genotipo NUDT15 debe determinarse para todos pacientes, incluidos los pacientes pediátricos, antes de iniciar el tratamiento con tiopurina. Se recomienda al médico que prescribe que establezca si se requiere una reducción de la dosis basada en la respuesta al tratamiento del paciente, así como a su perfil genético. Los pacientes con variantes en las enzimas NUDT15 y TPMT son significativamente menos tolerantes a tiopurinas que aquellos con alelos de riesgo en sólo uno de estos dos genes. Aún no se comprende el mecanismo preciso de la toxicidad relacionada con la tiopurina asociada a NUDT15.

Eliminación: En un estudio con 22 pacientes adultos, la depuración media de 6-mercaptopurina y la vida media después de la infusión IV fue de 864 ml/min/m2 y de 0.9 horas, respectivamente. La depuración renal media reportada en 16 de estos pacientes fue de 191 ml/min/m2. Sólo alrededor de 20% de la dosis fue excretada en la orina como fármaco intacto después de la administración IV. En un estudio con siete pacientes niños, la depuración media de 6-mercaptopurina y la vida media después de la infusión IV fue de 719 (± 610) ml/min/m2 y 0.9 (± 0.3) horas, respectivamente.

Poblaciones especiales de pacientes:

Ancianos: No se han realizado estudios específicos en ancianos.

Deterioro renal: Los estudios con un profármaco de 6-mercaptopurina no han mostrado diferencias en la farmacocinética de la 6-mercaptourina en pacientes urémicos en comparación con pacientes con trasplante renal. Poco se sabe sobre lo metabolitos activos de la 6-mercaptopurina en deterioro renal.

La 6-mercaptopurina y/o sus metabolitos se eliminan por hemodiálisis, con aproximadamente 45% de metabolitos radiactivos eliminados durante diálisis de ocho horas. Deterioro hepático: Se realizó un estudio con un profármaco de 6-mercaptopurina en tres grupos de pacientes con trasplante renal: aquellos sin enfermedad hepática, aquellos con deterioro hepático (pero sin cirrosis) y aquellos con deterioro hepático y cirrosis. El estudio demostró que la exposición a 6-mercaptopurina fue 1.6. veces mayor en pacientes con deterioro hepático (pero sin cirrosis) y seis veces mayor en pacientes con deterioro hepático y cirrosis, en comparación con los pacientes sin enfermedad hepática.

Incompatibilidades: Ninguna conocida.

CONTRAINDICACIONES: Hipersensibilidad al principio activo o a alguno de los componentes de la preparación. No debe utilizarse en pacientes cuya enfermedad haya demostrado una resistencia previa a este fármaco. En los animales y en el hombre suele haber resistencia cruzada entre mercaptopurina y tioguanina.

RESTRICCIONES DE USO DURANTE EL EMBARAZO Y LA LACTANCIA:

Uso durante el embarazo y lactancia: Se ha demostrado que se produce una transmisión transplacentaria y transamniótica sustancial, de la madre al feto, de 6-mercaptopurina y sus metabolitos.

Al igual que con toda la quimioterapia citotóxica, debe recomendarse a los pacientes que tomen las debidas precauciones anticonceptivas en caso de que alguno de los miembros de la pareja se encuentre recibiendo tratamiento con PURI-NETHOL® en tabletas.

Exposición materna: Se han observado nacimientos de descendientes normales, después de administrar terapia con PURI-NETHOL®, durante el embarazo humano, como un solo agente de quimioterapia, particularmente antes de la concepción o después del primer trimestre. Han surgido comunicaciones de abortos y nacimientos prematuros en madres que estuvieron expuestas. Se han comunicado diversos casos de anormalidades congénitas en madres que recibieron tratamiento con PURI-NETHOL® en combinación con otros agentes de quimioterapia. Se ha detectado 6-mercaptopurina en el calostro y en la leche materna de pacientes con trasplantes renales que recibieron terapia inmunosupresora con azatioprina, un profármaco de la 6-mercaptopurina y, por tanto, las madres que reciben 6-mercaptopurina no deben dar la lactancia materna.

Exposición paterna: Se han comunicado anormalidades congénitas y abortos espontáneos posteriores a la exposición paterna a PURI-NETHOL®.

Los estudios de 6-mercaptopurina, realizados en animales, han mostrado la existencia de toxicidad en la reproducción. Se desconoce totalmente si existe un riesgo potencial para los humanos. Siempre que sea posible, debe evitarse el uso de PURI-NETHOL® durante el embarazo, particularmente durante el primer trimestre. En cualquier caso individual, debe sopesarse el peligro potencial para el feto contra el beneficio esperado para la madre. Se ha detectado 6-mercaptopurina en la leche materna de pacientes que recibieron trasplante de riñón y se encuentran bajo terapia inmunodepresora con azatioprina, un profármaco de la 6-mercaptopurina. Es recomendable que las madres que reciben PURI-NETHOL® no deben amamantar a sus hijos.

EFECTOS SOBRE LA CAPACIDAD DE CONDUCCIÓN Y EL USO DE MAQUINARIA:

Efectos sobre la habilidad de conducir vehículos y operar máquinas: No existen datos concernientes al efecto de PURI-NETHOL® sobre el desempeño de conducción de vehículos o la capacidad de operar maquinaria. Con base en la farmacología del fármaco, es imposible pronosticar algún efecto perjudicial sobre estas actividades.

REACCIONES ADVERSAS:

No existe documentación clínica actual para PURI-NETHOL® que sirva como apoyo para poder determinar, de manera precisa, la frecuencia de ocurrencia de los efectos adversos.

Se ha empleado la siguiente convención para la clasificación de los efectos adversos: muy común 1/10, común 1/100 y < 1/10, no común 1/1000 y < 1/100, raro 1/10,000 y < 1/1000, muy raro < 1/10,000.

Neoplasias benignas, malignas e inespecíficas (con inclusión de quistes y pólipos) hepatoesplénico de células T en pacientes con IBD (una indicación no aprobada), cuando se utiliza en combinación con agentes anti-TNF (véase Advertencias y precauciones especiales para su uso).

Trastornos sanguíneos y del sistema linfático:

Muy comunes: depresión medular, leucopenia y trombocitopenia.

El principal efecto colateral resultante del tratamiento con PURI-NETHOL® es depresión medular, que conduce a leucopenia y trombocitopenia.

Trastornos del sistema inmunitario:

Se han comunicado reacciones de hipersensibilidad con las siguientes manifestaciones.

Raros: artralgia, exantema, fiebre medicamentosa.

Muy raro: edema facial.

Trastornos metabólicos y nutrimentales:

No común: anorexia.

Trastornos gastrointestinales:

Comunes: náuseas, vómito, pancreatitis en la población de pacientes con enfermedad inflamatoria intestinal (una indicación no autorizada).

Raros: ulceración bucal, pancreatitis (en las indicaciones autorizadas).

Muy raro: ulceración intestinal.

Trastornos hepatobiliares:

Comunes: estasis biliar, hepatotoxicidad.

Raro: necrosis hepática.

En animales y humanos, la 6-mercaptopurina es un agente hepatotóxico. Los hallazgos histológicos en el ser humano han mostrado que ocasiona necrosis hepática y estasis biliar.

La incidencia de los casos de hepatotoxicidad varía considerablemente, ya que puede presentarse con cualquier dosis, pero ocurre con mayor frecuencia al exceder la dosis diaria recomendada de 2.5 mg/kg de peso corporal o de 75 mg/m2 de área de superficie corporal.

Es posible que la vigilancia de las pruebas de función hepática permita detectar oportunamente cualquier hepatotoxicidad. De ordinario, ésta es reversible al suspender oportunamente la terapia con PURI-NETHOL®, aunque han habido casos de deterioro hepático mortal.

Trastornos de la piel y tejido subcutáneo:

Raros: alopecia.

Trastornos mamarios y del sistema reproductor:

Muy raro: oligospermia transitoria.

INTERACCIONES MEDICAMENTOSAS Y DE OTRO GÉNERO:

Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción: En individuos inmunodeficientes, no se recomienda realizar vacunaciones con vacunas elaboradas con microorganismos vivos (véase Advertencias y precauciones especiales de uso).

Efecto de los fármacos concomitantes en PURI-NETHOL®:

Ribavirina: La ribavirina inhibe la enzima inosina monofosfato deshidrogenasa (IMPDH), lo cual conduce a una reducción en la producción de los nucleótidos activos de 6-tioguanina. Después de la administración concomitante de un profármaco de la 6-mercaptopurina y ribavirina, se han reportado casos de mielosupresión grave; por lo tanto, no se aconseja la coadministración de ribavirina y PURI-NETHOL® (véanse Advertencias y precauciones especiales para su uso).

Agentes mielosupresores: Se debe tener precaución al combinarPURI-NETHOL® con otros agentes mielosupresores; es posible que se requieran reducciones posológicas con base en la vigilancia hematológica (véase Advertencias y precauciones especiales para su uso).

Alopurinol/oxipurinol/tiopurinol: El alopurinol, oxipurinol y tiopurinol inhiben la actividad de la xantina oxidasa, lo cual da como resultado una reducción de la conversión del ácido 6-tioinosínico biológicamente activo a ácido 6-tioúrico biológicamente inactivo.

Cuando alopurinol, oxipurinol y/o tiopurinol y PURI-NETHOL® se administran en forma concomitante, es esencial administrar sólo un 25% de la dosis usual de PURI-NETHOL® (véase Posología y Método de administración: Interacciones farmacológicas).

Aminosalicilatos: Existen indicios in vitro e in vivo que indican que los derivados del aminosalicilato (p. ej. olsalazina, mesalazina o sulfasalazina) inhiben la enzima TPMT. Por lo tanto, es posible que se necesiten considerar dosis más bajas de PURI-NETHOL® al administrar este medicamento de manera concomitante con derivados de aminosalicilatos. (Véase Advertencias y precauciones especiales para su uso).

Metotrexato: El metotrexato (20 mg/m2 vía oral) incrementó el AUC de la 6-mercaptopurina en aproximadamente 31%, y el metotrexato (2 o 5 g/ m2 vía intravenosa) incrementó el AUC de la 6-mercaptopurina en 69 y 93%, respectivamente. Por lo tanto, al administrar 6-mercaptopurina de manera concomitante con dosis elevadas de metotrexato, se deberá ajustar la dosis para mantener una cuenta adecuada de leucocitos.

Infliximab: Se han observado interacciones entre azatioprina, un profármaco de la 6-mercaptopurina, e infliximab. Los pacientes que estaban en tratamiento con azatioprina presentaron elevaciones temporales de las concentraciones de 6-TGN (nucleótido 6-tioguanina, un metabolito activo de la azatioprina) y disminuciones de la cifra media de leucocitos en las primeras semanas después de la infusión de infliximab; dichas cifras volvieron a los valores previos al cabo de 3 meses.

Anticonvulsionantes: Riesgo de convulsiones al disminuir la absorción digestiva de la fenitoína sola por el citotóxico, o riesgo de aumento de la toxicidad o pérdida de eficacia del citotóxico al aumentar su metabolismo hepático por la fenitoína o la fosfenitoína.

Antivitaminas K: Disminución del efecto del anticoagulante oral al aumentar su metabolismo hepático.

Seguimiento más frecuente del INR: Posible ajuste de la dosis de anticoagulante oral al inicio del tratamiento con azatioprina y después de su interrupción. Inmunosupresor (ciclosporina, everolimus, sirolimus, tacrolimus, temsirolimus).

Efecto de PURI-NETHOL® en otros fármacos: Anticoagulantes: Se ha reportado una inhibición del efecto anticoagulante de la warfarina y el acenocoumarol al coadministrar estos fármacos con PURI-NETHOL®; por lo tanto, es posible que se requieran dosis más altas del anticoagulante. Se recomienda vigilar estrechamente las pruebas de coagulación al administrar concurrentemente anticoagulantes con PURI-NETHOL®.

PRECAUCIONES Y ADVERTENCIAS:

Advertencias y precauciones especiales para su uso:

PURI-NETHOL® es un agente citotóxico activo que sólo debe usarse bajo las indicaciones de médicos experimentados en la administración de este tipo de agentes.

Posible confusión de mercaptamina (cisteamina) por similitud de nombres.

La inmunización con alguna vacuna elaborada con microorganismos vivos posee el potencial de ocasionar una infección en los anfitriones inmunodeficientes. Por tanto, no se recomiendan las inmunizaciones con vacunas elaboradas con microorganismos vivos.

No se aconseja la coadministración de ribavirina y PURI-NETHOL®. La ribavirina puede reducir la eficacia e incrementar la toxicidad de la 6-mercaptopurina (véase Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción).

Manejo seguro de las tabletas de PURI-NETHOL®: Véase Instrucciones para su uso y manejo.

Vigilancia: Como la formulación PURI-NETHOL® es fuertemente mielodepresora, deben tomarse diariamente hemogramas completos durante la inducción de la remisión. Se debe vigilar cuidadosamente a los pacientes durante la terapia.

El tratamiento con PURI-NETHOL® ocasiona depresión medular, que conduce a leucopenia, trombocitopenia y, con menor frecuencia, a anemia. Todos los días deben tomarse hemogramas completos durante la inducción de la remisión y, asimismo, deben vigilarse cuidadosamente los parámetros hematológicos durante la terapia de mantenimiento. Después de suspender el tratamiento, el recuento de leucocitos y plaquetas continúa disminuyendo, por lo que al primer signo de descenso anormalmente significativo en los recuentos, se debe interrumpir el tratamiento inmediatamente. La depresión medular es reversible cuando el tratamiento con PURI-NETHOL® se suspende oportunamente.

Durante la inducción de la remisión, en los casos de leucemia mielógena aguda, es posible que con frecuencia el paciente tenga que sobrevivir un periodo de aplasia medular relativa, por lo que es importante disponer de instalaciones adecuadas para brindar soporte.

La formulación PURI-NETHOL® es hepatotóxica, por lo que deben vigilarse semanalmente las pruebas de función hepática durante el tratamiento. Posiblemente es recomendable realizar una vigilancia más frecuente en aquellos pacientes con hepatopatías preexistentes, o que se encuentran bajo otra terapia potencialmente hepatotóxica. Se debe indicar a los pacientes que deben suspender inmediatamente el tratamiento con PURI-NETHOL® en caso de manifestar ictericia.

Durante la inducción de la remisión, cuando ocurre una rápida lisis celular, deben vigilarse los niveles de ácido úrico en la sangre y en la orina, ya que puede haber un desarrollo de hiperuricemia o hiperuricuria, o ambas, con un riesgo de nefropatía por ácido úrico.

Algunos individuos exhiben una deficiencia hereditaria de la enzima tiopurina metiltransferasa (TPMT), por lo que pueden ser excepcionalmente sensibles al efecto mielodepresor de la formulación PURI-NETHOL® y tender a desarrollar una rápida depresión medular después de iniciar el tratamiento con PURI-NETHOL®. Es posible que este problema llegue a exacerbarse al coadministrar este medicamento con fármacos inhibidores de la TPMT, como la olsalazina, mesalazina o sulfasalazina. En individuos que reciben concurrentemente 6-mercaptopurina y otros agentes citotóxicos, también se ha comunicado una posible asociación entre la disminución de la actividad de la TPMT y el desarrollo de mielodisplasia y leucemias secundarias (véase Reacciones adversas). Algunos laboratorios realizan pruebas para detectar cualquier deficiencia de TPMT, aunque no se ha demostrado que estos tipos de pruebas identifiquen a todos los pacientes en riesgo de toxicidad severa. Por tanto, aún es necesario vigilar los hemogramas estrechamente.

De ordinario se presenta una resistencia cruzada entre la formulación PURI-NETHOL® y la 6-tioguanina (LANVIS®).

Es posible que se requiera reducir la dosificación de PURI-NETHOL® al combinar este agente con otros fármacos cuya toxicidad primaria o secundaria sea la mielodepresión. (Véase Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción: Agentes mielosupresores).

Insuficiencia renal y/o hepática: Se recomienda precaución durante la administración de PURI-NETHOL® en pacientes con insuficiencia renal y/o hepática. Deberá considerarse reducir la dosis en estos pacientes y debería monitorearse cuidadosamente la respuesta hematológica.

Mutagenicidad y carcinogenicidad: Se observaron incrementos en el número de aberraciones cromosómicas en linfocitos periféricos de pacientes con leucemia, en un paciente con hipernefroma que recibió una dosis indeterminada de PURI-NETHOL®, y en pacientes con nefropatías crónicas que se encontraban bajo tratamiento a dosis de 0.4 a 1.0 mg/kg/día.

En pacientes que recibieron concomitantemente PURI-NETHOL® y otros fármacos para tratar trastornos no neoplásicos, se han documentado dos casos de ocurrencia de leucemia aguda no linfática. Sólo se ha comunicado un caso en el que un paciente recibió PURI-NETHOL® para tratar pioderma gangrenoso, y posteriormente desarrolló leucemia aguda no linfática. No es claro si esto formó parte de la evolución natural de la enfermedad o si la formulación PURI-NETHOL® jugó un papel causal.

Un paciente con enfermedad de Hodgkin tratado con PURI-NETHOL®, y con diversos agentes citotóxicos, desarrolló leucemia mielógena aguda.

Doce años y medio después de haber recibido tratamiento con PURI-NETHOL® para miastenia gravis, una paciente desarrolló leucemia mieloide crónica.

Se han recibido reportes de casos de linfoma hepatoesplénico de células T en la población con IBD (siglas en inglés de enfermedad intestinal inflamatoria), cuando PURI-NETHOL® se utiliza en combinación con agentes anti-TNF (véase Reacciones adversas).

Los pacientes que reciben tratamiento inmunosupresor, incluyendo PURI-NETHOL® presentan un mayor riesgo de desarrollar trastornos linfoproliferativos y otros tumores malignos, especialmente cánceres de piel (melanoma y no melanoma), sarcomas (de Kaposi y no Kaposi) y cáncer de cuello uterino in situ. Este mayor riesgo parece estar relacionado con el grado y la duración de la inmunosupresión. Se ha notificado que la interrupción de la inmunosupresión puede conseguir una regresión parcial del trastorno linfoproliferativo.

Un tratamiento con varios inmunosupresores (incluyendo tiopurinas) se debe usar con precaución, ya que puede provocar trastornos linfoproliferativos, en algunos de los cuales se han notificado muertes. Una combinación de varios inmunosupresores, administrados simultáneamente, aumenta el riesgo de trastornos linfoproliferativos asociados al virus de Epstein-Barr (VEB).

Síndrome de activación macrofágica: El síndrome de activación macrofágica (SAM) es un trastorno conocido y potencialmente mortal que puede desarrollarse en pacientes con patologías autoinmunitarias, en concreto con enfermedad inflamatoria intestinal (EII) (indicación no autorizada) y puede haber una mayor susceptibilidad a desarrollar la patología con el uso de 6-mercaptopurina. Si se produce o se sospecha que hay SAM, la evaluación y el tratamiento deben comenzar lo antes posible y se debe suspender el tratamiento con 6-mercaptopurina. Los médicos deben estar atentos a síntomas de infección como VEB y citomegalovirus (CMV), ya que éstos son desencadenantes conocidos del SAM.

Infecciones: Los pacientes tratados con 6-mercaptopurina en monoterapia o en combinación con otros agentes inmunosupresores, como los corticosteroides, han mostrado una mayor susceptibilidad frente a infecciones víricas, fúngicas y bacterianas, incluyendo infecciones graves o atípicas y reactivaciones víricas. Las patologías infecciosas y las complicaciones pueden ser más graves en estos pacientes que en pacientes que no hayan recibido tratamiento.

La exposición previa o la infección por el virus de la varicela zóster deben determinarse antes del inicio del tratamiento. Se puede considerar seguir las guías locales, que pueden incluir tratamiento profiláctico en caso necesario. Se debe considerar realizar pruebas serológicas para la detección de la hepatitis B antes del inicio del tratamiento. Se puede considerar seguir las guías locales, que pueden incluir tratamiento profiláctico en los casos que han sido confirmados como positivos mediante las pruebas serológicas. Se han notificado casos de sepsis neutropénica en pacientes que han recibido 6-mercaptopurina para la LLA.

Síndrome de Lesch-Nyhan: Hay pocas pruebas que indiquen que la 6-mercaptopurina o su profármaco azatioprina sean eficaces en pacientes con el trastorno hereditario llamado déficit de la hipoxantina-guanina-fosforribosil-transferasa (síndrome de Lesch-Nyhan).

Exposición a la luz ultravioleta: Los pacientes tratados con 6-mercaptopurina son más sensibles al sol. Debe limitarse la exposición a la luz solar y a la luz ultravioleta y deberá recomendarse a los pacientes que usen ropa protectora y que utilicen un protector solar con un factor de protección alto.

Población pediátrica: Se han notificado casos de hipoglucemia sintomática en niños con LLA que habían recibido 6-mercaptopurina (ver sección 4.8). La mayoría de los casos notificados fueron en niños menores de seis años o con bajo índice de masa corporal.

Excipientes: Este medicamento contiene lactosa. Los pacientes con intolerancia hereditaria a la galactosa, insuficiencia de lactasa de Lapp (insuficiencia observada en ciertas poblaciones de Laponia) o malabsorción de glucosa o galactosa no deben tomar este medicamento.

DOSIS Y VÍA DE ADMINISTRACIÓN:

Vía de administracion: Oral.

Posología y método de administración:

PURI-NETHOL® debe administrarse por lo menos 1 hora antes o 3 horas después de ingerir alimentos o leche.

Adultos y niños: En los adultos y niños, la dosis usual consiste en 2.5 mg/kg de peso corporal al día, o 50 a 75 mg/m2 de área de superficie corporal al día, pero tanto la dosis como la duración de la administración dependen de la naturaleza y régimen de dosificación de los demás agentes citotóxicos administrados concomitantemente con PURI-NETHOL®.

Las dosis deben ajustarse cuidadosamente, individualizándolas según las necesidades de cada paciente.

Se ha utilizado PURI-NETHOL® en diversos programas de terapia de combinación para tratar casos de leucemia aguda, por lo que debe consultarse la literatura existente para ampliar detalles.

Los estudios realizados en niños con leucemia linfoblástica aguda sugieren que la administración de PURI-NETHOL® al atardecer disminuye el riesgo de recidivas, en comparación con la administración matutina.

Los niños considerados con sobrepeso podrían requerir dosis en el límite superior del intervalo posológico, por lo cual se recomienda una vigilancia estrecha de la respuesta al tratamiento.

Pacientes de edad avanzada: Se recomienda vigilar las funciones renal y hepática de estos pacientes y, si se observa algún deterioro, debe tomarse en cuenta una reducción en la dosificación de PURI-NETHOL®.

Insuficiencia renal: En aquellos pacientes que exhiben una función renal deteriorada, debe considerarse una reducción en la dosificación.

Insuficiencia hepática: En aquellos pacientes que exhiben una función hepática deteriorada, debe considerarse una reducción en la dosificación.

Interacciones farmacológicas: Al administrar concomitantemente inhibidores de la xantina oxidasa, como alopurinol, y PURI-NETHOL®, es esencial que sólo se administre 25% de la dosis usual de PURI-NETHOL®, ya que el alopurinol disminuye la velocidad del catabolismo de la 6-mercaptopurina (véase Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción).

Pacientes con deficiencia de la TPMT: Los pacientes con una actividad deficiente o nula de la tiopurina S-metiltransferasa (TPMT) heredada se encuentran en mayor riesgo de desarrollar toxicidad grave a la 6-mercaptopurina al recibir dosis convencionales de PURI-NETHOL®, y generalmente requieren una reducción posológica sustancial. No se ha establecido todavía la dosis óptima inicial para pacientes con deficiencia homocigótica.

Pacientes con variante NUDT15: Los pacientes con mutación heredada en el gen NUDT15 presentan un riesgo mayor de toxicidad grave por 6-mercaptopurina. Por lo general, estos pacientes precisan de una reducción de la dosis; especialmente aquellos que son homocigotos para la variante NUDT15. Se puede considerar el uso de la genotipificación para detectar variantes de NUDT15 antes de iniciar el tratamiento con 6-mercaptopurina. En cualquier caso, es necesario realizar un estrecho seguimiento de los recuentos sanguíneos.

La mayoría de los pacientes con una deficiencia heterocigótica de la TPMT pueden tolerar las dosis recomendadas de PURI-NETHOL®, pero algunos podrían requerir una reducción posológica. Se encuentran disponibles pruebas genotípicas y fenotípicas de TPMT.

Instrucciones para su uso y manejo: Se recomienda que el manejo de las tabletas de PURI-NETHOL® siga las “Directrices para el Manejo de Fármacos Citotóxicos”, de acuerdo con las recomendaciones y/o reglamentaciones establecidas localmente.

El exceso de tabletas de PURI-NETHOL®, de acuerdo con los requerimientos de cada paciente, debe destruirse en forma apropiada, apegándose a las reglamentaciones locales existentes sobre la destrucción de sustancias peligrosas.

MANIFESTACIONES Y MANEJO DE LA SOBREDOSIFICACIÓN O INGESTA ACCIDENTAL:

Sobredosificación: Posiblemente, los primeros síntomas que se presentan después de una sobredosificación son efectos gastrointestinales, con inclusión de náuseas, vómito, diarrea y anorexia. El efecto tóxico principal tiene lugar en la médula ósea, dando como resultado una mielodepresión. Es probable que la toxicidad hematológica sea más severa en los casos de sobredosificación crónica que en aquellos consistentes en una sola ingestión de PURI-NETHOL®. También pueden presentarse casos de disfunción hepática y gastroenteritis.

El riesgo de sobredosificación también aumenta cuando se administra alopurinol de manera concomitante con PURI-NETHOL® (véase Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción).

Como no se conoce antídoto alguno, se deben vigilar estrechamente los hemogramas de los pacientes e instituir, si es necesario, medidas de soporte generales, junto con transfusiones sanguíneas adecuadas. Es posible que, en caso de una sobredosificación con PURI-NETHOL®, no resulte eficaz tomar medidas activas (como el empleo de carbón activado), a menos que se lleve a cabo el procedimiento dentro de los 60 minutos posteriores a la ingestión.

El tratamiento ulterior debe ser como se indique clínicamente, o como lo recomiende el centro nacional de toxicología, donde esté disponible.

PRESENTACIÓN:

PURI-NETHOL® 50 mg: Frasco x 25 tabletas.

ASPEN LABS

Puri-nethol® es una marca registrada de Aspen.

Basado en: GDS26022019/IPI 2602 (26-Feb-19)

RECOMENDACIONES SOBRE ALMACENAMIENTO:

Precauciones especiales para su almacenamiento:

Consérvese a temperatura no mayor a 30 °C.