COMPOSICIÓN CUALITATIVA Y CUANTITATIVA: Cada VIAL de REMICADE® contiene 100 mg de Infliximab; Un anticuerpo monoclonal IgG1 quimérico fabricado a partir de una línea celular recombinante cultivada por perfusión contínua. Tras la reconstitución; cada ml contiene 10 mg de Infliximab.

PROPIEDADES FARMACOLÓGICAS/PROPIEDADES FARMACODINÁMICAS: Infliximab es un anticuerpo monoclonal quimérico humano-murino, que neutraliza la actividad biológica del FNTa uniéndose con gran afinidad a las formas transmembranal y soluble; además de inhibir la unión con el respectivo receptor. Infliximab no se conjuga con la linfotoxina a (TNFß), una citoquina que utiliza los mismos receptores que el FNT a. Infliximab inhibe la actividad del TNFa en una amplia variedad de bioensayos in vitro. Infliximab previene la enfermedad en ratones transgénicos que desarrollan periartritis como resultado de la expresión constitutiva del TNFa humano y cuando se administra después del inicio de la enfermedad favorece la reparación del daño articular (Erosión). In vivo, Infliximab forma rápidamente complejos estables con el TNFa humano, un proceso que sigue un curso paralelo a la perdida de bioactividad del TNFa.

La evaluación histológica de biopsias de colon, obtenidas antes y 4 semanas después de la administración del producto REMICADE®, reveló una reducción sustancial del TNFa. El tratamiento de REMICADE® en pacientes con enfermedad de Crohn también se asoció con una reducción sustancial de la proteína C reactiva (PCR) marcador sérico inflamatorio comúnmente elevado. El recuento total de glóbulos blancos periféricos fue mínimamente afectado en los pacientes tratados con REMICADE®, si bien los cambios en los linfocitos, monocitos y neutrófilos reflejaron cambios hacia rangos normales. Las células mononucleares de sangre periférica (PBMC) de pacientes tratados con REMICADE® mostraron una respuesta proliferativa no disminuida al estímulo en comparación con pacientes no tratados, y no se observaron cambios sustanciales en la producción de citocina mediante PBMC estimulada luego del tratamiento con REMICADE®. El análisis de células mononucleares de lámina propia obtenidas de la biopsia de la mucosa intestinal mostró que el tratamiento con REMICADE® causó una disminución del número de células capaces de expresar el TNFa y el interferón?. Otros estudios histológicos brindaron evidencia de que el tratamiento con REMICADE® reduce la infiltración de células inflamatorias en áreas del intestino afectadas y la presencia de marcadores de inflamación en estos sitios.

Se han encontrado concentraciones elevadas de TNFa en tejidos y fluidos de los pacientes con enfermedad de Crohn, colitis Ulcerosa, artritis reumatoide, espondilitis anquilosante, artritis psoriásica y psoriasis en placas. El tratamiento con REMICADE® en artritis reumatoide reduce la infiltración de células inflamatorias en las áreas inflamadas de la articulación, así como la expresión de moléculas mediadoras de la adhesión, quimiotácticas y de degradación tisular. Después del tratamiento con REMICADE® en pacientes con artritis reumatoide, las concentraciones de IL-6 sérica y proteína C Reactiva (PCR) disminuyen, en comparación con los valores basales. Adicionalmente, los linfocitos de sangre periférica no han mostrado una reducción significativa en número ni en su respuesta proliferativa al estímulo mitogénico in vitro, en comparación con las células de pacientes no tratados. En pacientes con Psoriasis, el tratamiento con Infliximab produjo una disminución en la inflamación epidérmica y una normalización en la diferenciación de los queratinocitos de las placas psoriásicas.

Eficacia clínica:

Artritis reumatoide: La seguridad y eficacia del producto REMICADE® se evaluó en dos ensayos fundamentales, doble ciego, aleatorizados, multicéntricos: ATTRACT (Ensayo anti TNF en artritis reumatoide con tratamiento concomitante) y ASPIRE (Estudio activo controlado de pacientes que reciben infliximab para el tratamiento de la artritis reumatoide de aparición temprana). Se permitió el uso simultáneo de dosis estables de ácido fólico, corticosteroides orales (≤ 10 mg/día) y/o medicamentos antiinflamatorios no esteroideos.

Los criterios de valoración primarios fueron la reducción de los signos y síntomas según lo evaluado en los criterios del Colegio Americano de Reumatología (ACR) (el ACR20 para ATTRACT, ACR-N de referencia en la semana 54 para ASPIRE), la prevención de daño estructural y la mejora de la función física. Se definió como una disminución de los síntomas a una mejora de al menos el 20% (ACR 20) en los conteos de articulaciones inflamadas y dolorosas, y en 3 de los siguientes 5 criterios: evaluación general del evaluador, evaluación general del paciente, medida de discapacidad/funcionalidad, escala de dolor análoga visual y tasa de sedimentación de eritrocitos o proteína C reactiva. La ACR-N utiliza los mismos criterios que la ACR 20, calculados al tomar la mejora de menor porcentaje en el conteo de articulaciones inflamadas, conteo de articulaciones dolorosas y la media de los 5 componentes restantes de la respuesta ACR. El daño estructural a las articulaciones (erosiones y estrechamiento del espacio articular) tanto en manos y pies se midió por el cambio desde el momento basal en el puntaje total Sharp modificado por van der Heijde (0-440). El Cuestionario de evaluación de salud (HAQ; escala 0-3) se utilizó para medir el cambio promedio de los pacientes desde los puntajes del momento basal en el tiempo, hasta la semana 102 en relación con la función física.

El ensayo ATTRACT evaluó las respuestas en la semana 30 (disminución de los signos y síntomas), en la semana 54 (la prevención de daño estructural) y en la semana 102 (la mejora de la función física) en un estudio controlado con placebo de 428 pacientes con artritis reumatoide activa a pesar del tratamiento con metotrexato. Aproximadamente el 50% de los pacientes se encontró en la clase funcional III. Los pacientes recibieron placebo, 3 mg/kg o 10 mg/kg de REMICADE® en las semanas 0, 2 y 6, y de ahí en adelante cada 4 u 8 semanas. Todos los pacientes recibían dosis estables de metotrexato (una media de 15 mg/semana) durante 6 meses antes de la inscripción y debían permanecer en dosis estables durante el estudio.

En la semana 30, un porcentaje más alto de pacientes en todos los grupos tratados con REMICADE® presentó una disminución importante en los signos y síntomas en comparación con solamente metotrexato (Tabla 3). Esta respuesta se observó desde las 2 semanas, y se mantuvo durante las 102 semanas de tratamiento (p < 0,001). Se observó una mejora en el número de articulaciones inflamadas y dolorosas, la evaluación del dolor del paciente y la evaluación general sobre la enfermedad tanto por el evaluador como por el paciente, rigidez matinal, fatiga y PCR en todos los grupos de REMICADE® (p < 0,05). Los grados más elevados de respuesta clínica (ACR50 y ACR70) se observaron en todos los grupos de REMICADE® en las semanas 30, 54 y 102 en comparación con el control.

La prevención del daño de articulación estructural (erosiones y estrechamiento del espacio articular) se observó en todos los grupos de REMICADE® a las 54 semanas (Tabla 2), y se detectó tan temprano como a las 30 semanas y se mantuvo durante las 102 semanas (p < 0,001). En el estudio de población, el 53% de todos los pacientes REMICADE® en comparación el 20% de los pacientes de control no presentó deterioro, definido como un cambio ≤ 0 desde el momento basal en el puntaje total Sharp modificado por van der Heijde en la semana 54. Se obtuvieron resultados similares para los puntajes de componentes individuales (erosión y estrechamiento del espacio articular). Además, también se observó una mayor mejora en la función física (HAQ) durante las 102 semanas en los grupos de tratamiento REMICADE® en comparación con el control (Tabla 4) y se observó tan temprano desde la semana 54 (p < 0,001).

El ensayo ASPIRE evaluó las respuestas en la semana 54 en 1.004 pacientes sin uso previo de metotrexato con artritis reumatoide activa temprana (≤ 3 años de duración de la enfermedad). Los pacientes aleatorizados tenían una edad media de 51 años con una duración de la enfermedad media de 0,6 años, y un conteo medio de articulación dolorosa o inflamada de 19 y 31, respectivamente. Todos los pacientes recibieron metotrexato (optimizado a 20 mg/sem para la semana 8) y, ya sea, placebo, 3 mg/kg o 6 mg/kg de infliximab en las semanas 0, 2 y 6, y de ahí en adelante cada 8 semanas.

Luego de 54 semanas de tratamiento, ambas dosis de infliximab más metotrexato resultaron en una mejora de mayor importancia estadística en los signos y síntomas en comparación con solamente metotrexato según la medición de la proporción de pacientes que alcanzaron las respuestas ACR 20, 50 y 70. En los grupos de infliximab + metotrexato, el 15% de los pacientes logró una respuesta clínica de gran importancia en comparación con el 8% de los pacientes que solamente recibió metotrexato (p = 0,003).

En ASPIRE, más del 90% de los pacientes contó con al menos dos radiografías evaluables. La inhibición de la progresión del daño estructural se observó en las semanas 30 y 54 en los grupos infliximab + metotrexato en comparación con solamente metotrexato. El infliximab + metotrexato detuvo la progresión de la enfermedad articular en más pacientes en comparación con solamente metotrexato, 97% en comparación con 86%, respectivamente. Infliximab + metotrexato mantuvo un estado libre de erosión en una proporción de mayor importancia estadística de pacientes que solamente metotrexato, 79% en comparación con 57%, respectivamente. Menos pacientes en los grupos infliximab + metotrexato (48%) desarrollaron erosiones en las articulaciones no involucradas en comparación con solamente metotrexato (59%).

Ambos grupos de tratamiento con infliximab mostraron una mejora de mayor importancia estadística en el HAQ desde el momento basal en promedio en el tiempo hasta la semana 54 en comparación con solamente metotrexato; 0,7 para infliximab + metotrexato en comparación con 0,6 para solamente metotrexato (p ≤ 0,001). No hubo un empeoramiento en el puntaje del resumen del componente mental SF-36.

Espondilitis anquilosante: El estudio fundamental fue un estudio multicéntrico, controlado con placebo, doble ciego que evaluó infliximab en 70 pacientes con espondilitis anquilosante activa grave. Durante la fase doble ciego de 3 meses, los pacientes recibieron 5 mg/kg de infliximab o placebo en las semanas 0, 2, 6 (35 pacientes en cada grupo). Al comienzo de la semana 12, los pacientes con placebo se cruzaron a infliximab y, subsiguientemente, todos los pacientes recibieron 5 mg/kg de infliximab cada 6 semanas hasta la semana 54. Los resultados de este estudio fueron similares a aquellos observados en 8 estudios adicionales, iniciados por investigadores de 169 pacientes con espondilitis anquilosante activa.

El tratamiento con infliximab resultó en una mejora de los signos y síntomas, de acuerdo al índice de actividad de la enfermedad espondilitis anquilosante de Bath (BASDAI), con un 57% de los pacientes tratados con infliximab que logró al menos una disminución del 50% desde el momento basal en el puntaje BASDAI, en comparación con el 9% de los pacientes con placebo (p < 0,01). Se observaron mejoras desde la semana 2, y se mantuvieron hasta la semana 54.

Se evaluó la función física mediante el índice funcional de espondilitis anquilosante de Bath (BASFI) y el SF-36 en comparación con los pacientes con placebo. Los pacientes que recibieron infliximab mostraron una mejora de mayor importancia en la semana 12 en el BASFI y en el puntaje del resumen del componente físico del SF-36. Estas mejoras se mantuvieron hasta la semana 54.

Artritis psoriásica: Se estudió la eficacia y seguridad en un estudio multicéntrico, controlado con placebo, doble ciego que evaluó infliximab en 104 pacientes con artritis psoriásica poliarticular activa. Durante la fase doble ciego de 16 semanas, los pacientes recibieron 5 mg/kg de infliximab o placebo en las semanas 0, 2, 6 y 14 (52 pacientes en cada grupo). Al comienzo de la semana 16, los pacientes con placebo se cruzaron a infliximab y, subsiguientemente, todos los pacientes recibieron 5 mg/kg de infliximab cada 8 semanas hasta la semana 46.

El tratamiento con infliximab resultó en una mejora de los signos y síntomas, según lo evaluado por los criterios ACR, un 65% de los pacientes tratados con infliximab logró un ACR 20 en la semana 16 en comparación con el 10% de los pacientes tratados con placebo (p < 0,01). La respuesta fue similar sin importar la administración concomitante de metotrexato. Se observó una mejora (ACR 20 y 50) desde la semana 2 y se mantuvo hasta las semana 50 (ACR 20, 50 y 70). En la semana 16 el grupo tratado con infliximab presentaba un DAS 28 (Puntaje de actividad de la enfermedad) medio de 3,0 (se considera indicativo de baja actividad de la enfermedad un DAS 28 de < 3,2), mientras que no se observaron cambios en el grupo tratado con placebo (p < 0,01). A finales de la semana 50, ambas cohortes de pacientes presentaban puntajes DAS 28 similares que indicaban que los pacientes tratados con infliximab mantenían el puntaje DAS 28 a lo largo del tiempo, mientras que los pacientes tratados con placebo presentaban una reducción en el DAS 28 solamente después de cruzar al tratamiento con infliximab. El total de respuestas DAS28 fue del 88,5% en el grupo de infliximab en la semana 16 en comparación con el 25% en el grupo con placebo (p < 0,01). Los Criterios de respuesta de la artritis psoriásica (PsARC) rápidamente mostraron mejora. Para la semana 2, el 56% de los pacientes en el grupo infliximab mostraba mejora en comparación con el 17% de los pacientes en el grupo con placebo (p < 0,01). En la semana 16, los resultados presentaban una respuesta del 75% en pacientes tratados con infliximab en comparación con el 21% de los pacientes con placebo (p < 0,01). Los pacientes tratados con infliximab presentaron disminuciones en los parámetros de actividad periférica característicos de la artritis psoriásica (por ejemplo, número de articulaciones inflamadas, número de articulaciones dolorosas/sensibles, dactilitis y entesopatía). En un subgrupo de pacientes con un PASI (Índice de gravedad y área de psoriasis) al momento basal de ≥ 2,5, logró una mejora destacada en el PASI en la semana 16 con un 68% (15/22) de los pacientes tratados con infliximab que logró al menos una mejora del 75% desde el momento basal en comparación con 0% (0/16) de los pacientes tratados con placebo; la mejora se mantuvo hasta la semana 50. Los pacientes tratados con infliximab demostraron una mejora en la función física según lo evaluado por HAQ (cambio medio desde el momento basal a la semana 16 de 0,6 en comparación con 0 en los pacientes tratados con placebo). La mejora se mantuvo hasta la semana 50.

Psoriasis: Se evaluó la eficacia de infliximab en dos estudios doble ciego, aleatorizados, multicéntricos: SPIRIT y EXPRESS. Los pacientes en ambos estudios presentaban una psoriasis en placa (Área de superficie corporal [ASC] ≥ 10% y un puntaje del Índice de gravedad y área de psoriasis [PASI] ≥ 12). El criterio de valoración primario en ambos estudios fue el porcentaje de pacientes que lograron una mejora del ≥ 75% en el PASI desde el momento basal en la semana 10. Se identificaron respuestas destacadas dado que los pacientes lograron una mejora del ≥ 90% en el PASI desde el momento basal.

SPIRIT evaluó la eficacia del tratamiento de inducción de infliximab en 249 pacientes con psoriasis en placa que antes habían recibido tratamiento PUVA o sistémico. Los pacientes recibieron infusiones de 3 o 5 mg/kg de infliximab o placebo en las semanas 0, 2 y 6. Los pacientes con un puntaje PGA de ≥ 3 eran aptos para recibir una infusión adicional del mismo tratamiento en la semana 26.

La proporción de pacientes con una mejora del ≥ 75% en PASI desde el momento basal (PASI 75) en la semana 10 fue del 71,7% en el grupo con 3 mg/kg de infliximab, del 87,9% en el grupo con infliximab 5 mg/kg y del 5,9% en el grupo con placebo (p < 0,001 para cada comparación de infliximab con el placebo). En la semana 10, una proporción más importante de pacientes tratados con infliximab (3 mg/kg: 45,5%; 5 mg/kg: 57,6%) logró una respuesta destacada (mejora del ≥ 90% en PASI desde el momento basal) en comparación con los pacientes con placebo (2,0%). En el grupo 3 mg/kg, el 60,6% de los pacientes mantuvo la respuesta hasta la semana 14 y el 75,3% de los pacientes en el grupo de 5 mg/kg mantuvo la respuesta hasta la semana 18. En la semana 26, veinte semanas luego de la última dosis de inducción, el 30% de los pacientes en el grupo de 5 mg/kg y el 13,8% de los pacientes en el grupo 3 mg/kg lograron el PASI 75, lo que sugiere la necesidad de mantener el tratamiento.

La calidad de vida relacionada con la salud se evaluó con el DLQI. La media del DLQI al momento basal fue 12. La media del cambio desde el momento basal en DLQI en la semana 10 fue 8,0 y 10,0 para los grupos con 3 mg/kg y 5 mg/kg de infliximab, respectivamente, en comparación con 0,0 en el grupo con placebo (p < 0,001 para todas las comparaciones de infliximab con el placebo), lo que demuestra una mejora sustancial en la calidad de vida de los pacientes en tratamiento con infliximab.

EXPRESS evaluó la eficacia del tratamiento de inducción y mantenimiento de infliximab en 378 pacientes con psoriasis en placa que eran candidatos para tratamiento sistémico o fototerapia. Los pacientes recibieron infusiones de 5 mg/kg de infliximab o placebo en las semanas 0, 2 y 6 seguidas por un tratamiento de mantenimiento cada 8 semanas hasta la semana 22 en el grupo con placebo y hasta la semana 46 en el grupo infliximab. En la semana 24, se cruzó el grupo con placebo al tratamiento de inducción del grupo con infliximab (5 mg/kg) seguido por un tratamiento de mantenimiento de infliximab (5 mg/kg).

En EXPRESS, el valor medio de ASC al momento basal fue del 29%, el puntaje PASI medio al momento basal fue de 21,1 y la mayoría de los pacientes (89,9%) presentaron un puntaje PGA moderado, marcado o grave. El 71,4% de los pacientes había recibido tratamiento con PUVA, metotrexato, ciclosporina o acitretin antes del tratamiento. En la semana 10, el 80,4% del grupo con infliximab alcanzó la respuesta PASI 75 en comparación con la tasa del grupo con placebo de 2,6% (p < 0,001). El valor medio de tiempo hasta PASI 75 fue de entre 2 a 6 semanas. La mejora en el PASI fue coherente entre los dos subgrupos, definida según datos demográficos, características clínicas de la enfermedad y antecedentes de medicamentos psoriásicos. El 57,1% del grupo de infliximab alcanzó las respuestas importantes (PASI 90) en la semana 10 en comparación con el 1,3% en el grupo con placebo (p < 0,001). La respuesta se mantuvo hasta la semana 24, el periodo de controlado con placebo. Las tasas de respuesta PASI se presentan en la Tabla 5 hasta la semana 50.

En la semana 10, el 82,9% de los pacientes infliximab logró un puntaje PGA de curación o mínimo en comparación con el 3,9% de los pacientes con placebo (p < 0,001). La Tabla 6 presenta los puntajes PGA en las semanas 6, 10, 24 y 50.

El valor medio al momento basal del DLQI fue 12,5. Los valores medios al momento basal fueron 45,6 para el componente físico SF-36 y 45,7 para el componente mental. La calidad de vida mejoró de manera importante en comparación con placebo en las semanas 10 y 24 cuando se evaluó según DLQI y SF-36.

El valor medio al momento basal del puntaje NAPSI de psoriasis de las uñas fue 4 y la mediana del número de uñas con psoriasis fue de 10. Los pacientes con infliximab mostraron una mejora evidente en la psoriasis de las uñas desde el momento basal en comparación con los pacientes placebo, según la medición del puntaje NAPSI, y la menor cantidad de uñas involucradas.

Enfermedad de Crohn en pacientes adultos: La seguridad y eficacia de dosis múltiples y únicas de REMICADE® se evaluaron en dos estudios controlados con placebo, doble ciego aleatorizados en pacientes con enfermedad de Crohn activa, de moderada a grave (Índice de actividad de la enfermedad de Crohn (CDAI) ≥ 220 ≤ 400), con una respuesta inadecuada antes de las terapias convencionales. Se permitió la administración simultánea de dosis estables de terapias convencionales, y el 92% de los pacientes continuó tomando estos medicamentos.

En el estudio de dosis única de 108 pacientes, 22/27 (81%) pacientes tratados con REMICADE® que recibieron dosis de 5 mg/kg alcanzaron una respuesta clínica (disminución de CDAI por ≥ 70 puntos) en comparación con 4/25 (16%) de los pacientes tratados con placebo (p < 0,001). Además, en la semana 4, 13/27 (48%) de los pacientes tratados con REMICADE® alcanzaron una remisión clínica (CDAI < 150) en comparación con 1/25 (4%) pacientes tratados con placebo.

En un ensayo de dosis múltiple, 573 pacientes recibieron 5 mg/kg en la semana 0, y luego se les aleatorizó a uno de tres grupos de tratamiento; el grupo de mantenimiento con placebo recibió placebo en las semanas 2 y 6 y luego cada 8 semanas; el grupo de mantenimiento de 5 mg/kg recibió 5 mg/kg en las semanas 2 y 6, y luego cada 8 semanas; y el grupo de mantenimiento de 10 mg/kg recibió 5 mg/kg en las semanas 2 y 6 y luego 10 mg/kg cada 8 semanas. Los pacientes con respuesta en la semana 2 fueron aleatorizados y analizados por separado de aquellos que no presentaban respuesta.

En la semana 2, el 58% (335/573) de los pacientes estaba en respuesta clínica (disminución en CDAI ≥ 25% y ≥ 70 puntos). Una proporción significativamente mayor de pacientes en los grupos de mantenimiento de 5 mg/kg y 10 mg/kg alcanzó una remisión clínica en la semana 30 en comparación con pacientes en el grupo de mantenimiento placebo. Los pacientes en los grupos de mantenimiento infliximab presentaron un tiempo significativamente más largo de pérdida de respuesta que los pacientes en el grupo de mantenimiento con placebo (p < 0,001). El valor medio de tiempo hasta la pérdida de respuesta fue de 46 semanas en el grupo de tratamiento combinado de mantenimiento con infliximab en comparación con 19 semanas en el grupo de mantenimiento con placebo. Los pacientes que alcanzaron una respuesta y luego perdieron la respuesta eran aptos para recibir infliximab sobre una base de episodios en dosis de hasta 5 mg/kg más que la dosis para la que habían sido aleatorizados. El 89% (50/56) de los pacientes que perdieron respuesta clínica con 5 mg/kg de infliximab cada ocho semanas en la dosis de mantenimiento respondió a la infusión de infliximab de 10 mg/kg.

Se observaron mejoras importantes en las medidas de calidad de vida tanto en los puntajes de IBDQ (cuestionario de la enfermedad inflamatoria intestinal) y SF-36 (p < 0,001) en los pacientes tratados con REMICADE® en la semana 30.

En el caso de pacientes que recibieron corticosteroides durante el momento basal, la proporción de estos pacientes en remisión clínica y que no recibían corticosteroides en la semana 30 fue del 31% para el grupo de mantenimiento de 5 mg/kg y del 37% para el grupo de mantenimiento de 10 mg/kg, en comparación con el 11% de los pacientes en el grupo de mantenimiento con placebo (p = 0,001 para ambos grupos de mantenimiento, 5 mg/kg y 10 mg/kg). La dosis de corticosteroides media en el momento basal (20 mg/día) se redujo a 10 mg/día en el grupo de mantenimiento placebo y a 0 mg/día en los grupos de mantenimiento combinados con infliximab en la semana 30, lo que indica que al menos el 50% de los pacientes en mantenimiento con infliximab pudo interrumpir el uso de esteroides.

En la semana 10, una proporción significativamente mayor de pacientes en los grupos de mantenimiento con infliximab combinados (31%) presentó una curación de la mucosa en comparación con pacientes en el grupo con placebo (0% p = 0,010). Los resultados fueron similares en la semana 54.

Se evaluó el REMICADE® con o sin AZA en un estudio comparativo activo, doble ciego, aleatorizado (SONIC) de 508 pacientes adultos con e nfermedad de Crohn moderada a grave (CDAI ≥ 220 ≤ 450) que no habían recibido biológicos o inmunosupresores y que presentaban un duración media de la enfermedad de 2,3 años. En el momento basal, el 27,4% de los pacientes recibía corticosteroides de manera sistémica, el 14,2% de los pacientes recibía budesonida, y el 54,3% de los pacientes recibía 5 compuestos ASA. Se aleatorizó a los pacientes para recibir monoterapia de AZA, monoterapia de REMICADE® o terapia simultánea de REMICADE® más AZA. Se administró REMICADE® en una dosis de 5 mg/kg en las semanas 0, 2, y 6 y luego cada 8 semanas. Se administró AZA en una dosis de 2,5 mg/kg a diario.

El criterio de valoración primario del estudio fue la remisión clínica libre de corticosteroides en la semana 26 definida como pacientes en remisión clínica (CDAI de < 150) quienes, por al menos durante 3 semanas, no habían recibido corticosteroides sistémicos orales (prednizona o equivalente) o budesonida en una dosis de >6 mg/día. Consulte los resultados en la Tabla 7. Las proporciones de pacientes con curación de la mucosa en la semana 26 fueron significativamente mayores en la combinación REMICADE® más AZA (43,9%, p <0,001) y grupos de monoterapia con REMICADE® (30,1%, p = 0,023) en comparación con el grupo de monoterapia de AZA (16,5%).

En la semana 50 se observaron tendencias similares en el logro de remisión clínica sin corticosteroides. Además, se detectó la calidad de vida mejorada según IBDQ con REMICADE®.

También se evaluaron la seguridad y eficacia en un estudio controlado con placebo, doble ciego, aleatorizado en 94 pacientes con enfermedad de Crohn fistulizante que presentaban fístulas de al menos 3 meses de duración. Treinta y uno de esos pacientes recibieron 5 mg/kg de REMICADE®. Aproximadamente el 93% de los pacientes antes había recibido tratamiento inmunosupresor o de antibióticos.

Se permitió la administración simultánea de dosis estables de tratamientos convencionales, y el 83% de los pacientes continuó al menos con uno de estos medicamentos. Los pacientes recibieron tres dosis ya sea de placebo o REMICADE® en las semanas 0, 2 y 6. Se hizo un seguimiento de los pacientes de hasta 26 semanas. El criterio de valoración primario fue la proporción de pacientes que experimentaron respuesta clínica, definida como una disminución de ≥ 50% desde el momento basal en el número de fístulas que drenaban ante una compresión leve en al menos dos visitas consecutivas (4 semanas entre ellas), sin un aumento en el medicamento para la enfermedad de Crohn o cirugía para la enfermedad de Crohn.

El 68% (21/31) de los pacientes tratados con REMICADE® que recibían un régimen de dosis de 5 mg/kg logró una respuesta clínica en comparación con el 26% (8/31) de los pacientes tratados con placebo (p = 0,002). El tiempo mediano del inicio de la respuesta en el grupo REMICADE® fue de 2 semanas. La duración media de respuesta fue de 12 semanas. Además, se logró el cierre total de todas las fístulas en el 55% de los pacientes tratados con REMICADE® en comparación con el 13% de los pacientes con placebo (p = 0,001).

Se estudió la seguridad y eficacia de infusiones repetidas con infliximab en pacientes con enfermedad de Crohn fistulizante en un ensayo de 1 año. Un total de 306 pacientes recibió 3 dosis de infliximab 5 mg/kg en las semanas 0, 2 y 6. Entre los pacientes aleatorizados al momento basal, el 87% de los pacientes presentaba fístulas perianales, el 14% presentaba fístulas abdominales y el 9% presentaba fístulas rectovaginales. El puntaje CDAI medio fue 180. Se aleatorizó a 195 pacientes que respondieron a las 3 dosis (para la definición de respuesta consulte la descripción del criterio de valoración primario para el ensayo arriba) en la semana 14 para recibir placebo o 5 mg/kg de infliximab cada 8 semanas hasta las semana 46. En la semana 14, el 65% (177/273) de los pacientes aleatorizados estaba en respuesta de fístula. Los pacientes aleatorizados en el mantenimiento de infliximab presentaron un mayor tiempo de pérdida de respuesta de fístula en comparación con los pacientes en el grupo de mantenimiento de placebo (p < 0,001). El valor medio de tiempo hasta la pérdida de respuesta fue de >40 semanas en el grupo infliximab en comparación con 14 semanas en el grupo placebo. En la semana 54, el 38% (33/87) de los pacientes tratados REMICADE® no tenía fístulas que drenaran en comparación con el 22% (20/90) de los pacientes tratados con placebo (p = 0,02). El grupo con infliximab mostró una mayor mejora en el puntaje CDAI desde el momento basal en comparación con placebo (p = 0,04). Los pacientes que alcanzaron una respuesta y luego perdieron la respuesta eran aptos para recibir tratamiento de mantenimiento de REMICADE® en dosis de hasta 5 mg/kg más altas que la dosis para la que habían sido aleatorizados. De los pacientes de mantenimiento con placebo, el 66% (25/38) respondió al 5 mg/kg de REMICADE®, y el 57% (12/21) de los pacientes en mantenimiento con REMICADE® respondió al 10 mg/kg. En comparación con el mantenimiento con placebo, los pacientes en mantenimiento con REMICADE® presentaron una tendencia de menos hospitalizaciones.

Enfermedad de Crohn activa en pacientes pediátricos: La seguridad y eficacia de dosis múltiples y únicas de REMICADE® se evaluaron en un estudio de fase II multicéntrico de dosis única aleatorizado en 21 pacientes pediátricos con enfermedad de Crohn activa y en un estudio de fase III multicéntrico abierto de dosis múltiple aleatorizado en 112 pacientes pediátricos con enfermedad de Crohn (el ensayo REACH).

En el estudio de dosis única de fase II con 21 pacientes (de 11 a 17 años, edad media 15,0 años), todos los pacientes alcanzaron una repuesta clínica (disminución de puntaje CDAI ≥ 70 o una disminución en PCDAI ≥ 10) en algún momento de las 20 semanas seguido de la dosis única de infliximab, y 10 pacientes (47,6%) lograron remisión clínica (definida como una reducción en el puntaje CDAI modificado menor a los 150 puntos o una reducción en el PCDAI menor a 10). De las 3 dosis (1, 5 o 10 mg/kg), los grupos de tratamiento de 5 mg/kg y 10 mg/kg presentaban una proporción mayor de pacientes que lograban remisión clínica (16,7% en el grupo de tratamiento con infliximab 1 mg/kg en comparación con 57,1% y 62,5% en los grupos de tratamiento con infliximab 5 mg/kg y 10 mg/kg, respectivamente). Los 7 pacientes con enfermedad fistulizante tenían las fístulas cerradas en al menos 1 visita de evaluación (8 semanas).

En un ensayo de fase III de dosis múltiple (REACH), 112 pacientes (6 a 17 años, edad media de 13,0 años) recibieron 5 mg/kg de infliximab en las semanas 0, 2 y 6. Los pacientes evaluados por el investigador como en respuesta clínica en la semana 10 se aleatorizaron y recibieron 5 mg/kg de infliximab durante q8 semanas o q12 semanas como un régimen de tratamiento de mantenimiento. Si se perdía la respuesta durante el tratamiento de mantenimiento, se permitió cruzar a una dosis más alta o a un intervalo posológico más corto.

En REACH, la respuesta clínica en la semana 10 fue 88,4% (99/112) en comparación con 66,7% (128/192) en adultos (ACCENT 1). De manera similar, la proporción de pacientes que alcanzaron una remisión clínica en la semana 10 fue 58,9% (66/112) en comparación con 39,1% (75/192) en adultos (ACCENT 1).

En la semana 30, la proporción de pacientes en respuesta clínica era significativamente mayor en el grupo de tratamiento de mantenimiento de q8 semanas (73,1%, 38/52) que en el de q12 semanas (47,1%, 24/51; p = 0,007). En la semana 54, la proporción de pacientes en respuesta clínica era también significativamente mayor para pacientes en el grupo de tratamiento de mantenimiento de q8 semanas (63,5%, 33/52) que en el de q12 semanas (33,3%, 17/51; p = 0,002).

En la semana 30, la proporción de pacientes en remisión clínica era significativamente mayor en el grupo de tratamiento de mantenimiento de q8 semanas (59,6%, 31/52) que en el de q12 semanas (35,3%, 18/51; p = 0,013). En la semana 54, la proporción de pacientes en remisión clínica era también significativamente mayor para pacientes en el grupo de tratamiento de mantenimiento de q8 semanas (55,8%, 29/52) que en el de q12 semanas (23,5%, 12/51; p = 0,001).

En REACH, el cambio desde el momento basal en la administración de corticosteroides diaria promedio fue importante en las semanas 10, 30 y 54 (p < 0,001). En el caso de los pacientes que recibían corticosteroides en el momento basal de REACH, la remisión clínica alcanzada sin corticosteroides en la semana 30 fue del 45,8% para el grupo de tratamiento de mantenimiento de q8 semanas y del 33,3% para el de q12 semanas. En la semana 54, el 45,8% de los pacientes en el grupo de tratamiento de mantenimiento de q8 semanas y el 16,7% de los pacientes en el de q12 semanas estaban en remisión y sin recibir corticosteroides.

Se determinó la calidad de vida mediante el puntaje IMPACT III (un cuestionario QoL específicamente desarrollado y validado para pacientes pediátricos con enfermedad inflamatoria intestinal). Se les administró solamente a pacientes en América del Norte. Todos los cambios medios (cambio negativo indica mejora) desde el momento basal del puntaje IMPACT III en las semanas 10, 30 y 54 (22,9; 21,1 y 24,3, respectivamente) fueron importantes (p < 0,001).

El puntaje z de estatura es una medida de la desviación de la altura de un paciente pediátrico de la altura esperada para una población de la misma edad y sexo. En la población estudiada, el puntaje z medio en el momento basal fue 1,6. La media de cambio desde el momento basal en los puntajes z fueron 0,3 y 0,4 para la semana 30 y semana 54, respectivamente. Los puntajes z mejoraron de manera importante desde el momento basal en la semana 30 (p < 0,001) y también en la semana 54 (p < 0,001).

Colitis ulcerosa: Se evaluó la seguridad y eficacia de infliximab en dos estudios clínicos controlados con placebo, doble ciego, aleatorizados (ACT 1 y ACT 2) en pacientes adultos con colitis ulcerosa activa moderada a grave (puntaje Mayo 6 de 12; subpuntaje de endoscopia ≥2) con una respuesta inadecuada a los tratamientos convencionales (corticosteroides orales, aminosalicilatos y/o inmunomoduladores [6-MP, AZA]). Se permitieron dosis estables concomitantes de aminosalicilatos orales, corticosteroides y/o agentes inmunomoduladores. En ambos estudios, se aleatorizó a los pacientes para recibir placebo, infliximab 5 mg/kg o infliximab 10 mg/kg en las semanas 0, 2, 6, 14 y 22. Se permitió disminuir los corticosteroides luego de la semana 8.

En ambos estudios, un porcentaje significativamente mayor de pacientes en los grupos infliximab estaba en respuesta clínica y remisión clínica en la semana 8 cuando se lo comparaba al placebo. Además, tanto en ACT 1 como en ACT 2, una proporción significativamente mayor de pacientes tratados con 5 mg/kg y 10 mg/kg de infliximab experimentó repuesta clínica y remisión clínica en la semana 30 en comparación con el tratamiento con placebo. También, la proporción de pacientes con respuesta sostenida (es decir, estaban en respuesta clínica en la semana 8 y también en la 30) en los grupos con infliximab fue por lo menos el doble que en el grupo con placebo. La Tabla 7 muestra los resultados en las semanas 8 y 30.

De los pacientes tratados con corticosteroides en el momento basal, una proporción significativamente mayor de pacientes en los grupos infliximab estaba en remisión clínica en la semana 30 y podían interrumpir los corticosteroides en comparación con los pacientes placebo (22,3% en comparación con 7,2%, respectivamente, consulte la Tabla 7).

Además, en las semanas 8 y 30, una proporción significativamente mayor de pacientes en los grupos con dosis de 5 mg/kg y 10 mg/kg en ACT 1 y ACT 2 logró curación de la mucosa en comparación con el grupo placebo. La proporción de pacientes con curación de la mucosa fue similar entre los dos grupos infliximab en los dos estudios (consulte la Tabla 8).

Infliximab mejoró la calidad de vida, confirmado mediante una mejora de importancia clínica y estadística tanto en la medición específica de la enfermedad, IBDQ, y por la mejora en la encuesta genérica del formulario corto de 36 ítems, SF-36.

Desde el momento basal hasta la semana 30 en los datos combinados de ACT 1 y ACT 2, el número medio de hospitalizaciones fue un 50% menor en el grupo de tratamiento con infliximab combinado que en grupo de tratamiento con placebo (9 en comparación con 18 hospitalizaciones cada 100 pacientes, p = 0,005). No se observaron diferencias notables entre los grupos de tratamiento con infliximab 5 mg/kg y 10 mg/kg.

Colitis ulcerosa en pacientes pediátricos: La seguridad y eficacia de REMICADE® se evaluará en un estudio clínico de fase III, en grupos paralelos, abierto, aleatorizado y multicéntrico en 60 pacientes pediátricos entre 6 y 17 años (edad media de 14,5 años) con colitis ulcerosa activa moderada a grave (puntaje Mayo de 6 a 12; subpuntaje endoscópico ≥ 2) con una respuesta inadecuada a los tratamientos convencionales (estudio peds de CU). En el momento basal, el 53% de los pacientes recibía tratamiento inmunomodulador (6MP/AZA/MTX) y el 62% de los pacientes recibía corticosteroides. Se permitió la interrupción de inmunomoduladores y disminución de corticosteroides luego de la semana 0. Todos los pacientes recibieron un régimen de inducción de infliximab 5 mg/kg en las semanas 0, 2 y 6. Los pacientes (15) que no respondieron a REMICADE® para la semana 8 no continuaron recibiendo el medicamento y regresaron al seguimiento por seguridad. En la semana 8, se aleatorizó a 45 pacientes en una proporción 1:1 a uno de los dos regímenes de tratamiento de mantenimiento: 5 mg/kg de infliximab cada 8 semanas (semana q8) hasta la semana 46 o cada 12 semanas (semana q12) hasta la semana 42.

De los 60 pacientes tratados, 44 (73,3%) estaban en respuesta clínica en la semana 8 (IC del 95%: 62,1%, 84,5%). Las proporciones de pacientes que lograron respuesta clínica en la semana 8 fueron similares entre aquellos con administración concomitante de inmunomoduladores en el momento basal (72%) y aquellos sin administración concomitante de inmunomoduladores en el momento basal (75%).

En la semana 8, la remisión clínica inducida por infliximab en el 40% (24/60) de los pacientes según se midió con el puntaje Mayo y en 33,3% (17/51) de los pacientes según se midió con el puntaje PUCAI.

La proporción de pacientes en remisión en la semana 54 según se midió con el puntaje PUCAI fue de 38% (8/21) en el grupo de tratamiento de mantenimiento de q8 semanas y de 18% (4/22) en el grupo de tratamiento de mantenimiento de q12 semanas.

En la semana 8, el 68,3% (41/60) de los pacientes estaba en curación de la mucosa con un 33,3% (20/60) que presentaba un subpuntaje endoscópico de 0 (indicativo de enfermedad inactiva o normal). De los 9 pacientes a los que se les realizó una endoscopía opcional en la semana 54, 8 estaban en curación de la mucosa.

En total, si bien se notaron algunas diferencias entre los grupos etarios en las medidas de eficacia evaluadas, se detectó eficacia en ambos grupos etarios y no se observó un patrón consistente que indique mayor eficacia en un grupo etario que en otro. Las diferencias entre los grupos de 6 a 11 y de 12 a 17 años, sin embargo, son difíciles de evaluar debido al pequeño tamaño de las muestras, en particular en el grupo de 6 a 11 años (15 pacientes).

En el caso de pacientes que recibían corticosteroides en el momento basal, ocurrió una importante disminución en la administración de corticosteroides diarios promedio en la semana 8. Las reducciones en la administración de corticosteroides diaria promedio se mantuvieron hasta la semana 54 en el grupo de tratamiento de q8 semanas; sin embargo, en el grupo de tratamiento de q12 semanas, la administración de corticosteroides diaria promedio en la semana 54 regresó a los niveles del momento basal.

En el caso de los pacientes que recibían corticosteroides en el momento basal, en el estudio ped de CU, la proporción de aquellos pacientes en remisión y que no recibían corticosteroides en la semana 54 fue del 38,5% (5 de 13) para el grupo de tratamiento de mantenimiento de q8 semanas y 0% (0 de 13) para el de q12 semanas.

INDICACIONES TERAPÉUTICAS:

REMICADE® Pertenece a la clase DCARTs “Terapia Antirreumatica Controladora de la Enfermedad” y está indicado como Medicamento alternativo para el manejo de la artritis Reumatoidea, Espondilitis Anquilosante, Artritis Psoriásica, Psoriasis moderada a severa: Medicamento de segunda línea en pacientes con psoriasis moderada a severa.

Enfermedad de Crohn: Control de los síntomas y signos de la enfermedad de Crohn de moderada a severa, en pacientes adultos que responden en forma inadecuada a la terapia convencional y en la Enfermedad de Crohn fistulizante.

REMICADE® está indicado para el tratamiento de la enfermedad de Crohn activa severa, en niños y adolescentes entre 6 y 17 años de edad, quienes no han respondido a la terapia convencional incluyendo un corticoide, un inmunomodulador y terapia nutricional primaria; quienes son intolerantes o tienen contraindicaciones para tales terapias. REMICADE® ha sido estudiado solamente en combinación con terapia inmunosupresora convencional.

Colitis ulcerosa: REMICADE® está indicando en el tratamiento de la Colitis Ulcerosa activa, incluyendo la inducción y mantenimiento de la remisión clínica, la inducción y mantenimiento de la cicatrización de la mucosa y la reducción o retiro de los corticosteroides en pacientes adultos que presentan una respuesta inadecuada a la terapia convencional.

REMICADE® está indicando para el tratamiento de Colitis Ulcerosa activa severa, en pacientes pediátricos entre 6 y 17 años de edad, quienes han tenido una respuesta inadecuada a la terapia convencional incluyendo corticoides y 6-mercaptopurina o Azatioprina, o quienes son intolerantes o tienen contraindicaciones médicas para tales terapias.

FORMA FARMACÉUTICA:

Polvo liofilizado para Inyección

PROPIEDADES FARMACOCINÉTICAS: Infusiones intravenosas únicas 3, a 20 mg/kg de REMICADE® reflejaron un aumento proporcional en la concentración máxima (Cmáx) y en el área bajo la curva de la concentración en función del tiempo (AUC). El volumen de distribución en estado de equilibrio (mediana del Vd de 3 a 4,1 litros) no dependió de la dosis administrada, lo que indica que REMICADE® se distribuye principalmente en el compartimiento vascular. No se observó una farmacocinética dependiente del tiempo. Las vías de eliminación de REMICADE® no han sido determinadas. No se han observado diferencias importantes en la depuración o el volumen de distribución en subgrupos de pacientes definidos por edad, peso corporal, función hepática o función renal.

Con dosis únicas de 3, 5 ó 10 mg/kg, los valores farmacocinéticos medianos para la Cmáx fueron de 77, 118 y 277 µg/ml respectivamente. La mediana de la vida media con estas dosis varió entre 8 y 9,5 días. En la mayoría de los pacientes, con la dosis recomendada para la Enfermedad de Crohn (5 mg/kg), y para el mantenimiento de la Artritis Reumatoide (3 mg/Kg ó 10 mg/kg) cada ocho semanas, se pudo detectar Infliximab en el suero por lo menos durante ocho semanas.

Luego del régimen de 3 dosis, se observó una pequeña acumulación de infliximab en el suero luego de la segunda dosis y sin más acumulación de importancia clínica de ahí en adelante. En la mayoría de los pacientes con enfermedad de Crohn fistulizante, se detectó infliximab en suero durante 12 semanas (rango de 4 a 28 semanas) luego de la administración del régimen.

CONTRAINDICACIONES: REMICADE® no debe administrarse a pacientes con sensibilidad conocida a cualquiera de los componentes del producto o a proteínas murínicas.

REMICADE® está contraindicado en pacientes con infecciones severas como tuberculosis, sepsis, abscesos e infecciones por gérmenes oportunistas.

REMICADE® está contraindicado en pacientes con insuficiencia cardiaca moderada a severa (Clase III/IV según la clasificación NYHA) el tratamiento con REMICADE® a dosis de 10 mg/Kg de peso está asociado con una incidencia aumentada de muerte y hospitalización debido al empeoramiento de la insuficiencia cardiaca (ver Eventos adversos). Por lo tanto, REMICADE® a dosis >5 mg/kg está contraindicado en pacientes con insuficiencia cardiaca moderada a severa (ver Advertencias y precauciones especiales).

Pacientes menores de 6 años. Embarazo y lactancia.

Se ha observado reactivación de hepatitis B.

EMBARAZO Y LACTANCIA: Debido a que REMICADE® no reacciona en forma cruzada con el TNFa en las especies inferiores, no se han realizado estudios de reproducción en animales. En un estudio de toxicidad sobre el desarrollo embrionario, conducido en ratones usando un anticuerpo análogo que inhibía selectivamente la actividad funcional del TNFa del ratón, no se observó evidencia alguna de toxicidad materna, embriotoxicidad ni teratogénicidad. Las dosis de 10 a 15 mg/kg en modelos animales farmacodinámicas con el anticuerpo análogo anti-TNF causaron máxima eficacia farmacológica. Las dosis de hasta 40 mg/kg, no causó efectos adversos en los estudios de reproducción animal. Se desconoce si REMICADE® puede causar daño fetal cuando se administra a una mujer embarazada o si puede afectar la capacidad reproductiva. REMICADE® debe administrarse a mujeres embarazadas sólo si es claramente necesaria.

Como con otros anticuerpos IgG, Infliximab atraviesa la placenta. Se ha detectado Infliximab en el suero de los infantes hasta 6 meses después del nacimiento.

Después de la exposición a Infliximab in útero, los infantes pueden estar en mayor riesgo de infección, incluyendo infección diseminada que puede llegar a fatalidad (ver Advertencias y precauciones especiales, Vacunas).

Se desconoce si REMICADE® se excreta en la leche materna o si se absorbe sistemáticamente después de ser ingerido. Debido a que muchas substancias e inmunoglobulinas se excretan en la leche materna, y debido al potencial de las reacciones adversas al REMICADE® en los lactantes, se debe tomar una decisión de suspender la lactancia o descontinuar el medicamento, teniendo en cuenta la importancia del medicamento para la madre.

EVENTOS ADVERSOS: Se dispone de datos de seguridad de los ensayos clínicos de 5.561 pacientes tratados con REMICADE®, entre ellos 1304 con artritis reumatoide, 117 con artritis reumatoide juvenil, 1.566 con enfermedad de Crohn (1.427 adultos y 139 niños), 347 con espondilitis anquilosante, 293 con artritis psoriásica, 1.373 con psoriasis en placa, 544 con colitis ulcerosa (484 adultos y 60 niños) y 17 con otras afecciones. Las reacciones adversas en estudios clínicos están resumidas en la Tabla 1. Dentro de las causas más comunes de interrupción estuvieron las reacciones relacionadas con la infusión (por ejemplo, disnea, rubefacción, dolor de cabeza y erupción), excepto en colitis ulcerosa, enfermedad de Crohn pediátrica y artritis psoriásica.

Reacciones relacionadas con la infusión: En los estudios clínicos de fase 3, el 18% de los pacientes tratados con REMICADE® en comparación con el 5% de los pacientes tratados con placebo sufrieron una reacción relacionada con la infusión durante la infusión o dentro de 1 hora después de la infusión. De los pacientes tratados con infliximab que tuvieron una reacción a la infusión durante el periodo de inducción, el 27% presentó una reacción a la infusión durante el periodo de mantenimiento. De los pacientes que no tuvieron una reacción a la infusión durante el periodo de inducción, el 9% presentó una reacción a la infusión durante el periodo de mantenimiento.

Aproximadamente el 3% de las infusiones de REMICADE fueron acompañadas por síntomas no específicos como fiebre o escalofríos, <1% fueron acompañados de prurito o urticaria, el 1% fue acompañado de reacciones cardiopulmonares (principalmente dolor en el pecho, hipotensión, hipertensión, o disnea), o por síntomas combinados de prurito/urticaria y reacciones cardiopulmonares. Las reacciones graves a la infusión ocurrieron en el <1% de los pacientes, e incluyeron anafilaxis, convulsiones, erupción eritematosa e hipotensión. Aproximadamente el 3% de los pacientes interrumpieron el tratamiento debido a reacciones a la infusión y todos los pacientes se recuperaron con o sin terapia médica.

Aproximadamente el 3% de los pacientes interrumpió el tratamiento a causa de las reacciones a la infusión y todos los pacientes se recuperaron con o sin tratamiento médico.

En un estudio clínico de pacientes con artritis reumatoide (ASPIRE), el sesenta y seis por ciento de los pacientes (686 de 1040) recibió al menos una infusión acortada de 90 minutos o menos y el 44% de los pacientes (454 de 1.040) recibió al menos una infusión acortada de 60 minutos o menos. De los pacientes tratados con REMICADE® que recibieron al menos una infusión acortada, surgieron reacciones relacionadas con la infusión en un 15% (74/494) de los pacientes y surgieron reacciones de infusión graves en el 0,4% (2/494) de los pacientes. No se han estudiado dosis de infusiones acortadas >6 mg/kg (ver Eficacia clínica Artritis reumatoide).

En los estudios clínicos de fase 3, en pacientes que reciben infliximab con o sin tratamiento inmunomodular concomitante, del 13% al 19% de los pacientes que reciben infliximab con una tasa de infusión baja (≤ 6 mg/kg/2 h) experimentó una reacción relacionada con la infusión, en comparación con el 15% al 16 % de los pacientes que recibió infliximab con una tasa de infusión alta (>6 mg/kg/2 h o equivalente a >3 mg/kg/1 h). De los pacientes que reciben infliximab con una tasa de infusión baja, el 0,4% al 0,7% sufrió reacciones graves relacionadas con la infusión, en comparación con el 0,4% al 0,5% de pacientes que reciben infliximab con una tasa de infusión alta.

En los estudios clínicos en pacientes con enfermedad de Crohn (SONIC) las reacciones relacionadas a la infusión ocurrieron en el 16.6% (27/163) de los pacientes que recibieron REMICADE® como monoterapia, en el 5.0% (9/179) de los pacientes que recibieron REMICADE® en combinación con azatioprina y en el 5.6% (9/161) de los pacientes que recibieron azatioprina como monoterapia. Un paciente experimentó una reacción sería a la infusión con monoterapia de REMICADE®.

que reciben infliximab con o sin tratamiento inmunomodular concomitante, del 13% al 19% de los pacientes que reciben infliximab con una tasa de infusión baja (≤ 6 mg/kg/2 h) experimentó una reacción relacionada con la infusión, en comparación con el 15% al 16 % de los pacientes que recibió infliximab con una tasa de infusión alta (>6 mg/kg/2 h o equivalente a >3 mg/kg/1 h). De los pacientes que reciben infliximab con una tasa de infusión baja, del 0,4% al 0,7% sufrió reacciones graves relacionadas con la infusión, en comparación con el 0,4% al 0,5% de pacientes que reciben infliximab con una tasa de infusión alta.

La vigilancia posterior a la comercialización reportó que reacciones de tipo anafilácticas incluidos edema laríngeo, edema faríngeo, broncoespasmo grave y convulsiones se han asociado con la administración de REMICADE®. Se han reportado casos de pérdida visual intermitente durante o dentro de las 2 horas de la administración de la infusión de REMICADE®. También se han reportado accidentes cerebrovasculares, isquemia/infarto de miocardio (algunos mortales) y arritmia que ocurren en el plazo de 24 horas después del inicio de la infusión.

Reacciones relacionadas con la infusión después de la re-administración de REMICADE®: En los estudios clínicos de artritis reumatoide, enfermedad de Crohn y psoriasis, la re-administración de REMICADE® después de un periodo de no tratamiento resultó en una mayor incidencia de reacciones a la infusión comparada con el tratamiento regular de mantenimiento.

En un estudio clínico de pacientes con psoriasis moderada a severa diseñado para evaluar la eficacia y seguridad de la terapia de mantenimiento a largo plazo versus el retratamiento con un ciclo de inducción de REMICADE®, el 4% (8/219) de los pacientes en el grupo de tratamiento intermitente presentaron reacciones a la infusión severas versus el <1% (1/222) en el grupo de terapia de mantenimiento. Los pacientes incluidos en este estudio no recibieron ninguna terapia inmunosupresora concomitante. La terapia intermitente en este estudio fue definida como la re-administración de un ciclo de inducción (máximo de cuatro infusiones en las semanas 0, 2, 6 y 14 semanas) de REMICADE® en recaída después de un periodo de no tratamiento. En este estudio, la mayoría de reacciones severas a la infusión ocurrieron durante la segunda infusión en la semana 2. Los síntomas incluyeron disnea, urticaria, edema facial e hipotensión. En todos los casos, REMICADE® fue descontinuado y/o se iniciaron otros tratamientos con resolución completa de signos y síntomas.

Hipersensibilidad retardada/reacciones después de la re-administración: En un estudio donde 37 de 41 pacientes con enfermedad de Crohn que recibieron REMICADE® de nuevo, después de un periodo de 2 a 4 años sin recibir este producto, 10 pacientes presentaron eventos secundarios 3 a 12 días posteriores a la infusión. En seis de estos pacientes los eventos fueron considerados como serios. Los signos y síntomas incluyeron mialgias y/o artralgias con fiebre y/o erupción. Algunos pacientes también experimentaron prurito; edema facial, de manos o de labios; disfagia; urticaria; odinofagia y cefalea. Los pacientes que experimenten estos eventos adversos no han experimentado eventos adversos relacionados con la infusión asociados con su terapia inicial con REMICADE®. Estos eventos adversos ocurrieron en el 39% (9/23) de los pacientes que recibieron formulación líquida la cual no está más en uso y en el 7% (1/14) de los pacientes que recibieron formulación liofilizada. Los datos clínicos no son adecuados para determinar si la ocurrencia de estas reacciones es causada por las diferentes formulaciones administradas a los pacientes de ese estudio. Los signos y síntomas de los pacientes resolvieron o mejoraron sustancialmente con tratamiento en todos los casos. No hay datos suficientes acerca de la incidencia de estos eventos después de intervalos de 1 a 2 años libres de medicamento. Estos eventos han sido observados de manera no frecuente solo en estudios clínicos y vigilancia posterior a la comercialización con intervalos de re-tratamiento hasta de un año.

En el estudio fase III de Psoriasis, el 1% de los pacientes presentaron síntomas de artralgia, enfermedad del suero, mialgia, fiebre y rash al inicio del tratamiento luego de las infusiones de REMICADE®. El tratamiento de REMICADE® fue descontinuado y/u otro tratamiento fue instituido en muchos de los casos con el mejoramiento o la resolución de los signos y síntomas.

Inmunogenicidad: Los pacientes que desarrollaron anticuerpos contra REMICADE® fueron más susceptibles (aproximadamente 2 a 3 veces) a desarrollar reacciones relacionadas con la infusión. Los anticuerpos para REMICADE ocurrieron en aproximadamente el 10% de los pacientes que recibieron un régimen de inducción de 3 dosis seguida de una dosis de mantenimiento. El uso concomitante de agentes inmunosupresores aparentemente reduce la frecuencia de anticuerpos para REMICADE y de las reacciones a la infusión.

En un estudio de Fase III de enfermedad de Crohn en pacientes sin tratamiento inmunomodulador, los anticuerpos se produjeron en la semana 30 en el 14% de los pacientes que recibieron monoterapia con REMICADE y en el 1% de los pacientes tratados con REMICADE en combinación con azatioprina. Se observó una mayor incidencia de anticuerpos para REMICADE en pacientes con enfermedad de Crohn que recibieron REMICADE después de intervalos libres de medicamento >16 semanas. En el estudio de Fase III de artritis psoriásica, donde los pacientes recibieron 5 mg/kg, con y sin tratamiento concomitante con metotrexato, los anticuerpos se produjeron en el 15% de los pacientes. En los 2 estudios de Fase III de la psoriasis, REMICADE fue administrada con inducción seguida de terapia de mantenimiento sin inmunosupresores concomitantes. En estos estudios, se produjeron anticuerpos en aproximadamente el 25% al 30% de los pacientes que recibieron 5 mg/kg cada 8 semanas de mantenimiento durante 1 año, y en mayor proporción (hasta 1.6 veces) con otros regímenes de dosificación (3 mg/kg cada 8 semana, 3 mg/kg dosis según necesidad, y 5 mg/kg dosis según necesidad). A pesar del aumento en la formación de anticuerpos, las velocidades de reacción a la infusión en los dos estudios de psoriasis de Fase III en pacientes tratados con 5 mg/kg de dosis de inducción seguido de la dosis de mantenimiento cada 8 semanas durante un año (14.1% 23.0%) y las velocidades de reacción grave a la infusión (<1 %) fueron similares a los observados en otras poblaciones de estudio.

Infecciones: En los estudios clínicos, el 36% de los pacientes con tratamiento con REMICADE® recibió tratamiento por infecciones en comparación con el 28% de los pacientes tratados con placebo. No se observó aumento alguno en el riesgo de infecciones graves con REMICADE® en comparación con los estudios con placebo de la enfermedad de Crohn y el estudio de artritis psoriásica de fase III. En los ensayos de AR, la incidencia de infecciones graves, incluida la neumonía, fue mayor en pacientes tratados con REMICADE® más MTX en comparación con metotrexato solamente, en especial con dosis de 6 mg/kg o más. En estudios de psoriasis, el 1,5% de los pacientes (promedio de 41,9 semanas de seguimiento) que recibió REMICADE® y el 0,6% de los pacientes (promedio de 18,1 semanas de seguimiento) que recibió placebo desarrollaron infecciones graves.

En la experiencia posterior a la comercialización, se observaron infecciones con varios patógenos incluidos organismos virales, bacterianos, fúngicos y protozoarios. Se han observado infecciones en todos los sistemas de órganos y se ha reportado sobre pacientes que recibían REMICADE® solamente o en combinación con agentes inmunosupresores.

Eventos hepatobiliares: En la vigilancia posterior a la comercialización se reportaron casos de hepatitis e ictericia, algunos con características de hepatitis autoinmune en pacientes que recibieron REMICADE® (ver Advertencias y precauciones especiales).

En estudios clínicos elevaciones leves a moderadas de ALT y AST se observaron en pacientes que recibieron REMICADE® sin progresión a insuficiencia hepática severa.

Elevaciones de ALT ≥ 5 x ULN se han observado (ver Tabla 2). Elevaciones de aminotransferasas fueron observadas (ALT más común que AST) en mayor proporción para pacientes que reciben REMICADE® comparado con los controles, tanto los que recibieron monoterapia con REMICADE® como los que lo usaron en combinación con otros agentes inmunosupresores (ver Tabla 2). Muchas de las anormalidades en las aminotransferasas fueron transitorias; sin embargo, un pequeño número de pacientes experimentaron elevaciones más prolongadas. En general, los pacientes que desarrollan elevaciones de ALT y AST, fueron asintomáticos y éstas anormalidades disminuyeron o se resolvieron con la descontinuación de REMICADE® o la modificación de medicamentos concomitantes.

Enfermedades malignas: Durante los estudios clínicos con REMICADE® se han reportado casos de nuevas neoplasias o neoplasias recurrentes en los pacientes tratados con REMICADE®. La incidencia de linfoma en los pacientes tratados con REMICADE® fue mayor de lo esperado en la población general. Las incidencias observadas de las neoplasias distintas al linfoma fueron similares a las que se esperarían en la población general mientras que la tasa entre los pacientes de control fue menor de lo esperado. En un ensayo clínico exploratorio que incluía pacientes con enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC) moderada a severa, los cuales eran fumadores activos o ex fumadores, se encontraron más neoplasias en el grupo de pacientes tratados con REMICADE® que en los pacientes del grupo control (ver Advertencias y precauciones especiales, neoplasias). Un estudio de cohortes retrospectivo basado en la población descubrió un aumento en la incidencia de cáncer cervical en mujeres con artritis reumatoide tratadas con infliximab en comparación con las pacientes sin tratamiento biológico o con la población general, incluyendo mujeres mayores de 60 años (ver Advertencias y precauciones especiales de empleo). El papel potencial de la terapia anti-TNF en el desarrollo de neoplasias es desconocido.

Anticuerpos antinucleares (ANA)/ anticuerpos anti ADN de doble cadena (ADNds): En estudios clínicos aproximadamente la mitad de los pacientes tratados con REMICADE® con ANAs negativos al inicio del estudio, desarrollaron ANAs durante el tratamiento comparado aproximadamente con una quinta parte de los pacientes que recibieron placebo. El 17% de los pacientes tratados con REMICADE® desarrolló anticuerpos anti-dsDNA comparado con el 0% en el grupo de pacientes que recibieron placebo. Los informes de lupus y síndrome similar al lupus, sin embargo, continúan siendo poco frecuentes.

Insuficiencia cardiaca congestiva: En un estudio fase II destinado a evaluar REMICADE® en insuficiencia cardiaca (ICC) moderada a severa (grado III/IV según la clasificación NYHA con una fracción de eyección ventricular izquierda ≤ 35 %), 150 pacientes fueron aleatorizados para recibir tratamiento con 3 infusiones de REMICADE® 10 mg/kg, 5 mg/kg o placebo. Se observó una incidencia mayor de mortalidad y hospitalización debido a un deterioro de la insuficiencia cardiaca en los pacientes tratados con REMICADE®10 mg/kg. A las 28 semanas, 3 pacientes del grupo de REMICADE® 10 mg/kg murió comparado con un paciente muerto en el grupo de REMICADE® 5 mg/kg y con ningún paciente en el grupo del placebo. En este mismo tiempo, 11 de los 51 pacientes del grupo de REMICADE® 10 mg/kg fue hospitalizado por empeoramiento de la insuficiencia cardiaca comparado con 3 de los 50 pacientes del grupo de REMICADE® 5 mg/kg y 5 de los 49 pacientes del grupo del placebo. Durante el seguimiento, a 1 año, 8 pacientes del grupo de REMICADE® 10 mg/kg murieron comparado con 4 pacientes muertos en el grupo de REMICADE® 5 mg/kg y placebo. REMICADE no se ha estudiado en pacientes con insuficiencia cardiaca leve (grado III/IV según la clasificación NYHA). (Ver Contraindicaciones y ver Advertencias y precauciones especiales de uso). Existen reportes de post mercadeo de deterioro de insuficiencia con o sin factor precipitante identificado en pacientes que recibieron REMICADE®.

Existen también reportes de post mercadeo de inicio de insuficiencia cardiaca, incluyendo insuficiencia cardiaca en pacientes sin enfermedad cardiovascular preexistente conocida. Algunos de estos pacientes tienen menos de 50 años.

Reacciones adversas en ARJ:Se evaluó la seguridad y eficacia de REMICADE® en un estudio doble ciego, controlado con placebo, aleatorizado, multicéntrico, durante 14 semanas, seguido de una extensión de tratamiento con todos activos, doble ciego durante un máximo de 44 semanas. Un total de 122 pacientes con ARJ activa entre 4 y 17 años de edad que habían recibido tratamiento con metotrexato por lo menos 3 meses formaron parte del estudio, 120 personas recibieron el medicamento de estudio. El uso concomitante de ácido fólico, corticoesteroides (≤10 mg/día), medicamentos anti-inflamatorios no esteroideos, y/o metotrexato fue permitido.

Las dosis de REMICADE® 3 mg/kg o placebo fueron administradas por vía intravenosa a las semanas 0, 2, 6, 14, 20 y después cada 8 semanas hasta la semana 44. Para mantener los tratamientos ciegos, el grupo de tratamiento de 3 mg/kg también recibió una sola infusión de placebo en la semana 16 mientras que los sujetos aleatorizados a placebo pasaron a recibir 6 mg/kg de REMICADE® en las semanas 14, 16 y 20, y luego cada 8 semanas hasta la semana 44.

No se ha establecido la seguridad y eficacia de REMICADE® en el tratamiento de niños con ARJ. Cuarenta y uno de los 60 niños (68.3%) con ARJ que recibieron REMICADE® 3 mg/kg en combinación con metotrexato experimentaron una infección por encima de las 52 semanas de observación comparado con el 37 de los 57 (64.9%) niños con ARJ que recibieron REMICADE 6 mg/kg en combinación con metotrexato por encima de las 38 semanas de observación y el 28 de los 60 (46.7%) niños que recibieron placebo en combinación con metotrexato por encima de las 14 semanas de observación. Las infecciones más frecuentes reportadas fueron infección del tracto respiratorio superior y faringitis y la infección grave más frecuente reportada fue neumonía. Otras infecciones notables incluyeron infección por varicela primaria en un paciente y herpes zoster en 1 paciente.

La incidencia de reacciones a la infusión en pacientes pediátricos con ARJ que recibieron REMICADE® 3 mg/kg fue 35.0% comparado con el 17.5% de los pacientes que recibieron 6 mg/kg. Las reacciones a la infusión más comunes reportados fueron vómitos, fiebre, dolor de cabeza e hipotensión. En el grupo de REMICADE® 3 mg/kg, 4 pacientes tuvieron una reacción grave a la infusión y tres pacientes reportaron de una posible reacción anafiláctica (2 de las cuales se encontraban entre las reacciones graves a la infusión). En el grupo de REMICADE® 6 mg/kg, 2 pacientes tuvieron una reacción grave a la infusión, uno de los cuales tenía una posible reacción anafiláctica. Dos de los 6 pacientes que experimentaron reacciones graves a la infusión recibieron REMICADE® por infusión rápida (tiempo de duración de menos de 2 horas).

Los anticuerpos a REMICADE® desarrollados en el 37.7% de los pacientes con ARJ que recibieron REMICADE®3 mg/kg de comparado con el 12.2% de los pacientes que recibieron REMICADE®6 mg/kg. Los títulos de anticuerpos fueron notablemente superiores para los 3 mg/kg comparado con el grupo de 6 mg/kg.

Reacciones adversas en enfermedad de Crohn en pediatría: En general, los eventos adversos en pacientes pediátricos que recibieron REMICADE® fueron similares en frecuencia y tipo a los observados en pacientes adultos con enfermedad de Crohn. Las diferencias entre adultos y otras consideraciones especiales se discuten en los párrafos siguientes.

Los siguientes eventos adversos fueron reportados con mayor frecuencia en 103 pacientes pediátricos aleatorizados con enfermedad de Crohn, a los que se administró REMICADE® 5 mg/kg por 54 semanas, que en 385 pacientes adultos con enfermedad de Crohn que recibieron un régimen de tratamiento similar: anemia (10,7%), sangre en las heces (9,7%) , leucopenia (8,7%), enrojecimiento (8,7%), infección viral (7,8%), neutropenia (6,8%), fractura ósea (6,8%), infección bacteriana (5,8%), y la reacción alérgica del tracto respiratorio (5,8%).

Se informaron infecciones en el 56,3% de los pacientes aleatorizados en REACH y en el 50,3% de los pacientes que recibieron REMICADE®5 mg/kg en ACCENT 1. En el caso de REACH, las infecciones se informaron con mayor frecuencia en pacientes que recibieron un tratamiento de q8 semanas en contraste con las infusiones de los que recibieron q12 semanas (73,6% y 38,0%, respectivamente), mientras que se informaron de infecciones graves en 3 pacientes en el grupo de tratamiento de mantenimiento de q8 semanas y en 4 pacientes en el grupo de q12 semanas. Las infecciones informadas más comunes fueron infección en las vías respiratorias superiores y faringitis, y el absceso fue la infección grave informada más común. Se informó de neumonía en 3 pacientes, 2 en el grupo de tratamiento de mantenimiento de q8 semanas y 1 en el grupo de tratamiento de mantenimiento de q12 semanas. Se informó de herpes zoster en 2 pacientes en el grupo de tratamiento de mantenimiento de q8 semanas.

En total, en REACH, el 17,5% de los pacientes aleatorizados presentó 1 o más reacciones a la infusión, con un 17,0% y 18,0% de los pacientes en el grupo de tratamiento de mantenimiento de q8 semanas y en el grupo de tratamiento de mantenimiento de q12 semanas, respectivamente. No ocurrieron reacciones a la infusión graves, y 2 pacientes en REACH presentaron reacciones anafilácticas no graves.

Tres (2,9%) pacientes pediátricos desarrollaron anticuerpos a REMICADE®:

Reacciones adversas en colitis ulcerosa pediátrica: Las proporciones totales en los pacientes con eventos adversos y eventos adversos graves fueron, por lo general, coherentes en los estudios de colitis ulcerosa pediátrica y colitis ulcerosa adulta (ACT 1 y ACT 2). En el estudio de colitis ulcerosa pediátrica (Estudio Peds de CU), el evento adverso más común fue el empeoramiento de la colitis ulcerosa que fue mayor en pacientes en el régimen de dosis q12 semanas en comparación con el de q8 semanas. En los estudios ACT 1 y ACT 2, el dolor de cabeza fue el evento adverso más común. El evento adverso grave más común en estos tres estudios fue el empeoramiento de la enfermedad de estudio.

Se informaron de infecciones en 31 (51,7%) de 60 pacientes tratados en el Estudio Peds de CU y 22 (36,7%) necesitaron tratamiento antimicrobiano parenteral u oral. La proporción de pacientes con infecciones en el Estudio Peds de CU fue similar a la del estudio pediátrico de la enfermedad de Crohn (REACH), pero mayor que la proporción en los estudios adultos de colitis ulcerosa (ACT 1 y ACT 2). A diferencia de REACH, en el cual se informaron de infecciones con mayor frecuencia en pacientes que recibieron infusiones de q8 semanas en contraste con q12 semanas; en el estudio ped de CU, la incidencia total de infecciones fue similar en el grupo de tratamiento de mantenimiento de q8 semanas (13/22 [59,1%]) y en el de q12 semanas (14/23 [60,9%]). En el Estudio Peds de CU, se informaron de infecciones graves en 3 de 22 (13,6%) pacientes en el grupo de tratamiento de mantenimiento de q8 semanas y en 3 de 23 (13,0%) en pacientes en el grupo de tratamiento de mantenimiento de q12 semanas. La infección en las vías respiratorias superiores (7/60 [11,7%]) y faringitis (5/60 [8,3%]) fueron las infecciones del sistema respiratorio informadas con más frecuencia entre todos los pacientes tratados. Las infecciones que ocurrieron en más de un paciente en un grupo de tratamiento que requirieron tratamiento antimicrobiano fueron faringitis (4/60 [6,7%]), infección en las vías urinarias (4/60 [6,7%]) y bronquitis (2/60 [3,3%]).

En total, 8 (13,3%) de 60 pacientes tratados experimentaron una o más reacciones a la infusión, con 4 de 22 (18,2%) en el grupo de tratamiento de mantenimiento de q8 semanas y en 3 de 23 (13,0%) en el de q12 semanas. No se informaron reacciones graves a la infusión. Todas las reacciones a las infusiones fueron de intensidad leve a moderada.

Se detectaron anticuerpos a REMICADE® en 4 (7,7%) pacientes hasta la semana 54.

En el Estudio Peds de CU, había más pacientes en el grupo de 12 a 17 años de edad que en el de 6 a 11 años (45/60 [75,0%] en comparación con 15/60 [25,0%]). Mientras que la cantidad de pacientes en cada subgrupo es demasiado pequeña para hacer conclusiones definitivas acerca del efecto de la edad sobre los eventos de seguridad, se determinaron proporciones más elevadas de pacientes con eventos adversos graves e interrupción debido a eventos adversos en el grupo etario más joven que en el de más edad. Mientras que la proporción de pacientes con infecciones también fue mayor en el grupo etario más joven, para infecciones graves, las proporciones fueron similares en ambos grupos etarios. Las proporciones totales de eventos adversos y reacciones a la infusión fueron similares en los grupos etarios de 6 a 11 y de 12 a 17 años.

Informes de post-mercadeo: Eventos adversos adicionales, algunos con desenlace mortal, reportados durante la experiencia post-mercadeo en todo el mundo con REMICADE® se incluyen en la Tabla 3. Debido a que estos eventos son reportados voluntariamente por una población de tamaño incierto, no siempre es posible estimar de forma fiable su frecuencia o establecer una relación causal a la exposición REMICADE®.

Los eventos serios más comunes reportados en la experiencia post-mercadeo en niños fueron infecciones (algunas fatales) incluyendo infecciones oportunistas y tuberculosos, reacciones a la infusión y reacciones de hipersensibilidad. Los eventos adversos serios espontáneos en la experiencia post-mercadeo con REMICADE® en la población pediátrica han incluido neoplasias, desórdenes transitorios de las enzimas hepáticas, síndromes similares a lupus y anticuerpos positivos.

Raros casos de Linfoma hepatoesplénico de células T han sido reportados post mercadeo en pacientes tratados con REMICADE®, la gran mayoría de casos se presentan en Enfermedad de Crohn y colitis ulcerosa, y la mayoría de ellos fueron adolescentes o varones adultos jóvenes (ver Advertencias y precauciones especiales - Neoplasias, Linfoma).

EFECTOS EN LA CONDUCCIÓN DE VEHÍCULOS Y MAQUINARIA PESADA: No aplica.

DATOS PRECLÍNICOS SOBRE SEGURIDAD: El infliximab no tiene reacción cruzada con el TNFa de otras especies excepto la humana y chimpancés. Por lo tanto, los datos preclínicos sobre seguridad convencionales con infliximab son limitados. En estudios de toxicidad reproductiva realizados en ratones con un anticuerpo análogo que inhibe de manera selectiva la actividad funcional del TNFa de ratón, no se observó una indicación de deterioro de la función reproductiva, toxicidad maternal, embriotoxicidad o teratogenicidad. Se desconoce si REMICADE® puede perjudicar la fertilidad en humanos. No se observó un deterioro de la fertilidad en un estudio de toxicidad reproductiva general con el anticuerpo de ratón análogo en el estudio de toxicidad crónica de 6 meses.

No se han realizado estudios a largo plazo para evaluar el potencial carcinogénico de infliximab. Los estudios de tumorigenecidad en ratones con carencia de TNFa no demostraron un aumento en los tumores cuando se los desafió a indicadores y/o promotores de tumores conocidos.

ADVERTENCIAS Y PRECAUCIONES ESPECIALES: Con la finalidad de mejorar la trazabilidad de medicamentos biológicos, REMICADE® y el número de lote del producto administrado deben ser claramente registrados (o indicados) en el archivo del paciente.

Infecciones: Se han informado infecciones bacterianas (incluyendo septicemia y neumonía), micobacteriana [incluyendo tuberculosis (diseminada frecuentemente o extrapulmonar en la presentación clínica), infecciones virales, infecciones micóticas invasivas y otras infecciones oportunistas en pacientes tratados con REMICADE® Algunas de esas infecciones han sido fatales.

Previo al inicio de la terapia con REMICADE®, los pacientes deben ser evaluados por los factores de riesgo de tuberculosis (incluyendo contacto cercano con una persona con tuberculosis activa) y evaluados por infección por tuberculosis latente. La prueba de la tuberculina podría proporcionar resultados falsos negativos, especialmente en pacientes gravemente enfermos o inmunocomprometidos.

El tratamiento de infección por tuberculosis latente se debe iniciar previo a la terapia con REMICADE®.

El uso de la terapia anti-tuberculosis debe ser considerada previo al inicio del tratamiento con REMICADE® en pacientes con un antecedente de tuberculosis latente o activa en quienes no se puede confirmar un adecuado curso del tratamiento.

El uso de la terapia anti-tuberculosis previo al inicio del tratamiento con REMICADE® también debe ser considerada en pacientes quienes tengan un factor de riesgo alto o severo significativo de infección por tuberculosis y que tengan resultados negativos a la prueba de tuberculosis latente.

La decisión de iniciar terapia anti-tuberculosis en estos pacientes debe ser realizada seguida de una consulta con médico con experiencia en el tratamiento de tuberculosis y teniendo en cuenta ambos riesgos, para infección por tuberculosis latente y terapia anti-tuberculosis.

Han ocurrido casos de tuberculosis activa en pacientes tratados con REMICADE® durante y después del tratamiento para tuberculosis latente.. Pacientes que reciben REMICADE® deben ser estrechamente monitoreados para signos y síntomas de tuberculosis activa durante y después del tratamiento, incluyendo pacientes que dieron negativo para confirmar infección por tuberculosis latente.

Para pacientes que han vivido o viajado a regiones donde las infecciones micóticas invasivas tales como histoplasmosis, coccidioidomicosis o blastomicosis son endémicas, los beneficios y riesgos del tratamiento con REMICADE® deben ser cuidadosamente considerados antes del inicio de la terapia con REMICADE®.

En los pacientes tratados con REMICADE®, se debe sospechar infección invasiva micótica, tales como aspergillosis, candidiasis, pneumocistosis, histoplasmosis, coccidioidomicosis o blastomicosis si ellos desarrollan enfermedades sistémicas serias. Las infecciones micóticas invasivas se pueden presentar como enfermedad diseminada en lugar de localizada, y las pruebas de antígeno- anticuerpo pueden ser negativas en algunos pacientes con infección activa. La terapia antimicótica empírica apropiada debe ser considerada mientras se realiza el diagnostico. La decisión de administrar terapia empírica antimicótica debe hacerse, si es posible, en consulta con un médico con experiencia en el diagnostico y tratamiento de infecciones micóticas invasivas y debe tenerse en cuenta tanto el riesgo de la infección micótica invasiva y los riesgos de la terapia antimicótica.

REMICADE® no debe ser administrado a pacientes con una infección activa, clínicamente importante. Se debe tener precaución al considerar el uso de REMICADE en pacientes con una infección crónica o antecedentes de infección recurrente. Los pacientes deben ser advertidos de que eviten la exposición a los posibles factores de riesgo de infección, según requiera.

Insuficiencia cardiaca congestiva: En pacientes con insuficiencia cardiaca moderada o severa (clase III/IV de la clasificación NYHA), no se ha observado una incidencia incrementada de muerte y hospitalización debido a empeoramiento de la insuficiencia cardiaca con dosis de 5 mg/kg (ver Eventos adversos). Sin embargo, un efecto adverso con esta o menor dosis, o en insuficiencia cardiaca leve (clase I/II de la clasificación NYHA), en especial durante el tratamiento a largo plazo, no puede ser excluida. Por lo tanto, REMICADE® sólo debe utilizarse con extrema precaución en pacientes con insuficiencia cardiaca y después de la consideración de otras opciones de tratamiento para sus condiciones indicadas; la dosis de REMICADE® no debe exceder de 5 mg/kg. Si se toma la decisión de administrar REMICADE® a los pacientes con insuficiencia cardiaca, deben ser estrechamente monitorizados durante la terapia, y REMICADE® no deben continuarse si aparecen nuevos síntomas o empeoramiento de los síntomas de la insuficiencia cardiaca (ver Contraindicaciones y Eventos adversos).

Reacciones relacionadas con la infusión/Reacciones de hipersensibilidad: Para minimizar la incidencia de reacciones de hipersensibilidad, incluyendo reacciones a la infusión y reacciones similares a la enfermedad del suero, REMICADE® debe ser administrado como terapia de mantenimiento regular después del régimen de inducción en las semanas 0, 2 y 6 (ver Posología y método de administración).

REMICADE® se ha asociado con reacciones de hipersensibilidad que varían en su tiempo de inicio. Las reacciones de hipersensibilidad, las cuales incluyen urticaria, disnea y/o broncoespasmo, edema laríngeo, edema faríngeo e hipotensión ocurrieron durante o dentro de 2 horas de la infusión de REMICADE®. Sin embargo, en algunos casos se han observado reacciones similares a la Enfermedad del Suero en pacientes con enfermedad de Crohn de 1 a 14 días después de la terapia con REMICADE®

Los síntomas asociados con estas reacciones incluyen fiebre, erupción cutánea, dolor de cabeza, dolor de garganta, mialgias, poliartralgias, edema facial y en manos, y/o disfagia. REMICADE® debe descontinuarse debido a las reacciones severas.

Los datos a partir del estudio ATTRACT indican que el pretratamiento profiláctico (acetaminofén y/o antihistamínicos) de los pacientes por reacciones a la infusión reduce la ocurrencia de reacciones a la infusión subsecuentes. La velocidad de la infusión podría realizarse lentamente con la finalidad de disminuir las reacciones a la infusión especialmente si las reacciones a la infusión han ocurrido previamente.

Reacciones a la infusión después de la re-administración de REMICADE®: En estudio clínico de psoriasis, la reinducción de 3 dosis de REMICADE® después de un periodo de no tratamiento resultó en una mayor incidencia de reacciones severas a la infusión durante el régimen de inducción (ver Eventos adversos comparada con la que había sido observada en estudios de artritis reumatoidea, psoriasis y enfermedad de Crohn en los que se administró una terapia de mantenimiento habitual sin reinicio después de un periodo sin tratamiento con medicamento).

En el caso donde la terapia de mantenimiento con REMICADE® para psoriasis es interrumpida, REMICADE® debe ser reiniciado como una dosis única seguida por terapia de mantenimiento.

En general, el riesgo beneficio de la re-administración de REMICADE® después de un periodo de no tratamiento, especialmente como régimen de re-inducción dado en las semanas 0, 2 y 6 debe der cuidadosamente considerado.

Procesos autoinmunes: El tratamiento con REMICADE® puede resultar en la formación de autoanticuerpos y el desarrollo de un síndrome similar al lupus. Si un paciente desarrolla síntomas que sugieren un síndrome similar al lupus después del tratamiento con REMICADE®, se debe interrumpir el tratamiento.

Eventos neurológicos: REMICADE® y otros agentes que inhiben al TNFa han sido asociados con convulsiones e inicio o exacerbación de la sintomatología clínica y/o evidencia radiográfica de enfermedad desmielinizante del sistema nervioso central, incluyendo esclerosis múltiple, neuritis óptica y desordenes desmielinizantes periféricos, incluyendo Síndrome de Guillan-Barre. Los médicos deberán considerar con precaución el uso de REMICADE® en los pacientes con estos trastornos neurológicos y debe considerar la interrupción de REMICADE® si estos trastornos se desarrollan.

Eventos hepatobiliares: En la experiencia post mercado con REMICADE® se han observado casos de ictericia y de hepatitis no infecciosa, algunos con características de hepatitis autoinmune. Se han presentado casos aislados de insuficiencia hepática que requirieron trasplante o murieron. La relación causal entre estos eventos y el uso de REMICADE® no ha sido establecida. Los pacientes con signos o síntomas de disfunción hepática deben ser evaluados para establecer lesión hepática. Si se presenta ictericia y/o elevaciones de la ALT ≥ 5 veces por encima del límite superior normal, debe descontinuarse el uso de REMICADE® y establecer la causa de la alteración. Al igual que con otros agentes inmunosupresores, se ha observado reactivación de hepatitis B en pacientes que reciben REMICADE® y que son portadores crónicos de virus (antígeno de superficie positivo). A los pacientes se les debe realizar la prueba de infección del virus de hepatitis B (HBV) antes de iniciar el tratamiento con inmunosupresores, incluido REMICADE®. Para pacientes que sean positivos al antígeno de superficie de hepatitis B, se recomienda consultar al médico experto en el tratamiento para hepatitis B. Los pacientes portadores crónicos deben ser evaluados y monitorizados previamente al inicio del tratamiento, durante el tratamiento y por muchos meses después de suspender REMICADE®.

Neoplasias:

Linfomas: En estudios clínicos controlados con todos los agentes inhibidores del TNF, se han observado más casos de linfomas en los pacientes que reciben age6ntes anti-TNF en comparación con los grupos control. Durante los ensayos clínicos con REMICADE® en pacientes con artritis Reumatoide, enfermedad de Crohn, artritis psoriásica, espondilitis anquilosante y colitis Ulcerosa la incidencia de linfoma en pacientes tratados con REMICADE® fue mayor comparada con la población general, pero la ocurrencia de linfoma fue rara. Los pacientes con enfermedad de Crohn o artritis reumatoide, particularmente pacientes con enfermedad altamente activa y/o exposición crónica a terapia inmunosupresora, pueden tener un riesgo mayor (varias veces mayor) que la población general de desarrollar linfoma aún en ausencia de terapia anti-TNF.

Neoplasias pediátricas: Post comercialización han sido reportados casos de neoplasias, algunos fatales, entre niños y adolescents y adultos jóvenes (hasta 22 años de edad) quienes han recibido terapia anti- TNF (iniciación de terapia ≤ 18 años), incluyendo REMICADE®, para tratar artritis idiopáctica juvenil, enfermedad de Crohn y otras condiciones. Aproximadamente la mitad de los reprotes fueron linfomas. Los otros casos reprotados representan una variedad de diferentes neoplasias e incluyen neoplasias que no son observadas usualmente en niños y adoslescentes. Muchos de los pacientes estaban recibiendo terapias concomitantes de inmunosupresores, como metotrexato, azatioprina o 6-mercaptopurina. El rol de los anti-TNF y el desarrollo de las neoplasias en niños y adolescentes permanecen sin aclarar.

Linfoma hepatoesplénico de células T: Se han reportado casos de linfoma hepatoesplénico de células T en pacientes tratados con agentes anti-TNF incluyendo REMICADE®. Este raro tipo de linfoma de células T tiene un curso de la enfermedad muy agresivo y usualmente es fatal. Casi todos los pacientes habían recibido tratamiento con azatioprina o 6mercaptopurina de forma concomitante o inmediatamente antes de un bloqueador de TNF. La gran mayoría de los casos con REMICADE® han ocurrido en pacientes con enfermedad de Crohn o colitis Ulcerosa y la mayoría fueron reportados en adolescentes y hombres adultos jóvenes. Casos de linfoma hepatoesplénico de células T han ocurrido también en pacientes con enfermedad de Crohn o colitis Ulcerosa que reciben azatioprina o 6-mercaptopurina y que no fueron tratados con REMICADE®. Antes de iniciar o continuar el tratamiento con REMICADE® en un paciente que recibe un inmunosupresor como azatioprina o 6-mercaptopurina, la necesidad de continuar la terapia inmunosupresora debe ser cuidadosamente evaluada a la luz de los riesgos potenciales de la terapia concomitante. La relación causal entre linfoma hepatoesplénico de células T y la terapia con REMICADE® permanece sin aclarar.

Leucemia: Casos de leucemia aguda y crónica han sido reportados con el uso de inhibidores del TNF en Artritis reumatoide y otras indicaciones. Aún en ausencia de tratamiento con inhibidores del TNF, los pacientes con artritis reumatoide pueden tener mayor riesgo (aproximadamente 2 veces) que la población general para el desarrollo de leucemia.

Neoplasias no linfomas: En algunos estudios clínicos controlados con agentes inhibidores del TNF, se han observado más casos de neoplasias no linfomas en los pacientes que reciben agentes anti-TNF en comparación con los grupos control. La tasa de neoplasias-no linfomas entre los pacientes tratados con REMICADE® fue similar a la esperada en la población general mientras que la tasa entre los pacientes control fue más baja de lo esperado.

En un ensayo clínico exploratorio que evaluó el uso de REMICADE® en pacientes con enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC), se reportó un mayor número de neoplasias en el grupo de pacientes tratados con REMICADE® que el grupo control. Todos los pacientes tenían antecedentes de tabaquismo.

Cánceres de piel: Se han reportado melanoma y carcinoma de células de Merkel en pacientes tratados con terapia de bloqueadores de TNF, incluyendo REMICADE® (consultar la sección Efectos Indeseables). Se recomienda realizar examen cutáneo periódicamente en todos los pacientes, particularmente en aquéllos con factores de riesgo de cáncer cutáneo.

Cáncer cervical: Un estudio de cohortes retrospectivo basado en la población con datos del registro nacional de salud sueco descubrió un aumento en la incidencia de cáncer cervical en mujeres con artritis reumatoide tratada con infliximab en comparación con las pacientes sin tratamiento biológico o con la población general, incluyendo mujeres mayores de 60 años. No se puede excluir una relación causal entre infliximab y el cáncer cervical. Se debe continuar con revisiones periódicas en las mujeres que han recibido tratamiento con REMICADE®, entre ellas las mayores de 60 años.

Se desconoce el rol potencial de la terapia anti-TNF en el desarrollo de neoplasias. Se debe tener precaución cuando se considera la terapia anti-TNF en pacientes con un antecedente de neoplasia o cuando se considera continuar el tratamiento en pacientes que desarrollaron una neoplasia.

Administración concomitante de un inhibidor TNF-alfa y Anakinra: Se reportaron infecciones severas y neutropenia en estudios clínicos en los que se administró concomitantemente anakinra y otro agente inhibidor del TNF-alfa, etanercept, en cual no se observó ningún beneficio clínico adicional comparado con la administración de etanercept solo. Debido a la naturaleza de los eventos adversos observados en la terapia combinada con etanercept y anakinra, puede resultar una toxicidad similar con la combinación de anakinra y otros agentes inhibidores del TNF-alfa, por lo cual no se recomienda la combinación de Infliximab y anakinra.

Administración concomitante de REMICADE® y abatecept: En estudios clínicos, la administración concomitante de agentes bloqueadores del TNF y Abatacept ha sido asociada con un riesgo aumentado de infecciones incluyendo infecciones serias en comparación con el uso de agentes anti-TNF solo, sin aumento del beneficio clínico. Debido a la naturaleza de los eventos adversos vistos con la combinación de agentes bloqueantes del TNF y Abatacept, la combinación de REMICADE® y Abatacept no está recomendada.

Terapia simultánea con otras terapias biológicas: Es insuficiente la información disponible en relación con la terapia simultánea de REMICADE® con otros biológicos usado para tratar la misma dolencia que REMICADE®. El uso concomitante de REMICADE® con estos biológicos no está recomendado dada la posibilidad de un aumento en el riesgo de infección.

Cambio entre terapias biológicas: Cuando se cambia de un biológico a otro, los pacientes deben continuar siendo monitoreados, ya que la superposición de actividades biológicas puede aumentar aún más el riesgo de infección.

Reacciones hematológicas: Se han reportado casos de pancitopenia, leucopenia, neutropenia y trombocitopenia en pacientes que reciben agentes bloqueadores del TNF incluyendo REMICADE®. Debe tenerse precaución en pacientes tratados con REMICADE® que tengan una historia reciente o pasada de citopenias significativas.

Vacunas vivas/agentes infecciosos terapéuticos: En pacientes recibiendo terapia anti-TNF, datos limitados están disponibles acerca de la respuesta a vacunas vivas o de la transmisión secundaria de la infección por vacunas vivas. El uso de vacunas vivas puede resultar en infecciones clínicas, incluyendo infecciones diseminadas. No se recomienda la administración concomitante de vacunas de cepas vivas con REMICADE®.

Se ha reportado desenlace fatal debido a infección diseminada con el bacilo de Calmette-Guerin (BCG por sus siglas en inglés) en un infante quien recibió la vacuna BCG después de la exposición in útero de Infliximab. Se recomienda por lo menos un periodo de espera de seis meses después del nacimiento antes de la administración de vacunas vivas a los infantes expuestos in útero a Infliximab (ver Embarazo y Lactancia).

Otros usos de los agentes infecciosos terapéuticos tales como bacterias vivas atenuadas (p. ej., instilación de vejiga de BCG para el tratamiento de cáncer) podría resultar en infecciones clínicas, incluyendo infecciones diseminadas. Se recomienda que no sean administrados agentes infecciosos terapéuticos concurrentemente con REMICADE®.

Vacunas novivas: En un subgrupo de pacientes del estudio ASPIRE, una proporción similar de pacientes en cada grupo de tratamiento generó un aumento doble efectivo en títulos en una vacuna contra neumococo polivalente, lo que indica que REMICADE® no interfirió con las respuestas inmunes humorales independientes de las células T.

Se recomienda en pacientes pediátricos, en lo posible, ponerse al día con todas las vacunas de acuerdo con las directrices actuales de vacunación antes de iniciar la terapia con REMICADE®.

Uso pediátrico: REMICADE® está indicado para reducir los signos y síntomas y para inducir y mantener la remisión clínica en pacientes pediátricos que presentan enfermedad de Crohn moderada a severamente activa. Cabe señalar que todos los pacientes pediátricos que participaron en estudio clínico Fase 3 (REACH), estaban obligados a recibir una dosis estable ya sea de 6-mercaptopurina, azatioprina o metotrexato (ver Advertencias y precauciones especiales: Vacunas; y efectos adversos: Las reacciones adversas en pacientes pediátricos con enfermedad de Crohn).

REMICADE® está indicado para reducir los signos y síntomas, induciendo y manteniendo la remisión clínica y la curación de la mucosa, y reduciendo o descontinuando el uso de corticosteroides en pacientes pediátricos con colitis ulcerosa que han tenido una respuesta inadecuada a la terapia convencional (véase Advertencias y precauciones especiales: Vacunas; y Eventos Adversos: Las reacciones adversas en pacientes pediátricos con colitis ulcerosa).

REMICADE® no ha sido estudiado en niños con Artritis Reumatoide Juvenil menores de 4 años de edad o en niños con enfermedad de Crohn o colitis ulcerosa menores de 6 años de edad.

No se ha establecido la eficacia ni la seguridad en pacientes pediátricos con Artritis Reumatoide Juvenil, espondilitis anquilosante, artritis psoriásica y psoriasis en placas.

La farmacocinética de REMICADE® ha sido evaluada en pacientes pediátricos con enfermedad de Crohn y colitis ulcerosa (ver Farmacocinética).

Uso geriátrico: No se ha realizado estudios específicos de REMICADE® en pacientes mayores. No se observaron diferencias significativas en la farmacocinética de REMICADE® en pacientes ancianos con Artritis Reumatoide (65-80 años). La farmacocinética de REMICADE® en pacientes ancianos con Enfermedad de Crohn no ha sido bien estudiada. La incidencia de infecciones serias en pacientes de 65 años y mayores tratados con REMICADE® fue mayor que los menores de 65 años. Además, hay una alta incidencia de infecciones en la población mayor en general, por lo tanto se debe tener precaución para tratar a los adultos mayores.

Interacciones con otros productos farmacéuticos: Estudios específicos de interacción de medicamentos no se han realizado con REMICADE®.

Uso concomitante de REMICADE® con otras terapias biológicas: La combinación de REMICADE® con otras terapias biológicas usadas para tratar las mismas condiciones que REMICADE®, incluidos anakinra y abatacept, no es recomendada (ver Advertencias y precauciones especiales).

Vacunas vivas/agentes infecciosos terapéuticos: Se recomienda que no se administren vacunas vivas concurrentemente con REMICADE®. También se recomienda que no se administre vacunas vivas concurrentemente a infantes después de la exposición in útero a Infliximab por lo menos 6 meses después del nacimiento (ver Advertencias y precauciones especiales).

Se recomienda que agentes infecciosos terapéuticos no sean administrados concurrentemente con REMICADE® (ver Advertencias y precauciones especiales).

POSOLOGÍA Y MÉTODO DE ADMINISTRACIÓN: El tratamiento con REMICADE® (Infliximab) debe ser iniciado y supervisado por especialistas calificados, con experiencia en el diagnóstico y tratamiento de la Artritis Reumatoide, Artritis Psoriásica, Espondilitis Anquilosante, Psoriasis o de las enfermedades intestinales inflamatorias. La administración de REMICADE® (Infliximab) puede ser delegada a profesionales de la salud entrenados para detectar situaciones relacionadas con la infusión.

La duración de la infusión recomendada para los pacientes con cada una de las indicaciones se encuentra descrita bajo la indicación respectiva. Todos los pacientes que reciben REMICADE® deben permanecer en observación, durante un periodo mínimo de 1 hora después de la infusión, para detectar cualquier efecto colateral. Se debe disponer de equipo apropiado de emergencia (medicamentos y medidas para vía aérea artificial) para el tratamiento de estos eventos (ver Precauciones). La velocidad de la infusión debe ser lenta con el fin de disminuir el riesgo de reacciones adversas relacionadas con la infusión, especialmente si estas han ocurrido previamente.

Artritis reumatoide:

Pacientes que no han sido tratados previamente con REMICADE®: Inicialmente 3 mg/Kg de peso en infusión intravenosa continua, durante un periodo de 2 horas, seguido de dosis adicionales de 3 mg/kg a las 2 y 6 semanas después de la primera infusión y posteriormente cada 8 semanas. Después de 22 semanas de tratamiento, la dosis puede aumentarse hasta 10 mg/kg de ser necesario. Debe administrarse REMICADE® en combinación con metotrexato.

Para pacientes con artritis reumatoidea, la duración de la infusión recomendada es durante un periodo de no menos de 2 horas en pacientes sin tratamiento previo con REMICADE®. En pacientes cuidadosamente seleccionados, que han tolerado 3 infusiones iniciales de REMICADE® de 2 horas de duración, se puede considerar administrar infusiones subsiguientes durante un periodo no menor a 1 hora. No se estudiaron infusiones acortadas de dosis >6 mg/kg.

Espondilitis anquilosante: Una dosis inicial de 5 mg/kg de peso en infusión intravenosa continua, durante un periodo de 2 horas, seguidas se dosis adicionales de 5 mg/kg a las 2 y 6 semanas después de la primera infusión y posteriormente cada 6-8 semanas.

Artritis psoriásica:Una dosis inicial de 5 mg/kg de peso en infusión intravenosa continua, durante un periodo de 2 horas, seguida de dosis adicionales de 5 mg/kg a las 2 y 6 semanas después de la primera infusión y posteriormente cada 8 semanas.

Psoriasis: Una dosis inicial de 5 mg/kg de peso en infusión intravenosa continua, durante un periodo de 2 horas, seguido de dosis adicionales de 5 mg/kg a las 2 y 6 semanas después de la primera infusión y posteriormente cada 8 semanas.

Enfermedad de Crohn moderada a severa en adultos: Para un control óptimo de los síntomas a largo plazo, una dosis de 5 mg/kg, administrada como infusión intravenosa, durante un periodo de 2 horas, seguidas de dosis adicionales de 5 mg/kg a las 2 y 6 semanas después de la primera infusión y posteriormente cada 8 semanas. En algunos pacientes que presentan una respuesta inadecuada durante la terapia de mantenimiento, se debe considerar ajustar la dosis hasta 10 mg/kg de peso.

Opcionalmente, una infusión intravenosa inicial de 5 mg/kg administrada durante un periodo de 2 horas puede continuarse con infusiones repetidas de 5 mg/kg cuando los signos y síntomas de la enfermedad regresen; sin embargo, hay datos limitados en intervalos posológicos después de las 16 semanas.

Enfermedad de Crohn pediátrica: Se debe realizar una infusión intravenosa de 5 mg/kg y debe seguirse con dosis de infusión adicionales de 5 mg/kg a las 2 y 6 semanas después de la primera infusión, y cada 8 semanas después de eso. Para pacientes que tengan una respuesta incompleta, se podrá considerar ajustar la dosis hasta 10 mg/kg.

Los pacientes pediátricos con Enfermedad de Crohn que han tenido su ajuste de dosis a más de 5 mg/kg cada 8 semanas, pueden estar en mayor riesgo de presentar reacciones adversas. Debe considerarse cuidadosamente la terapia continua con dosis ajustada en pacientes que no muestran evidencia de beneficio adicional después del ajuste de la dosis.

Enfermedad de crohn con fístulas: En el tratamiento de fistula(s) en Enfermedad de Crohn, 5 mg/kg de peso por vía intravenosa durante un periodo de 2 horas, seguido de dosis adicionales de 5 mg/kg administradas a las semanas 2 y 6 posteriores a la primera infusión. Si el paciente no responde después de tres dosis, no se recomienda tratamientos adicionales con Infliximab.

Las estrategias para continuar con el tratamiento son:

Infusiones adicionales de 5 mg/kg cada 8 semanas o

Re administrar si los signos y síntomas de la enfermedad recurren, seguido de infusiones de 5 mg/kg cada 8 semanas (ver “Retratamiento” más adelante y Precauciones)

En enfermedad de Crohn la experiencia con retratamiento es limitada si recurren los signos y síntomas de la enfermedad y hace falta datos comparativos sobre el beneficio / riesgo de las estrategias alternativas para el tratamiento continuo.

Colitis ulcerosa: Una dosis de 5 mg/kg, administrada como infusión intravenosa, durante un periodo de 2 horas, seguida de dosis adicionales de 5 mg/kg a las 2 y 6 semanas después de la primera infusión y posteriormente cada 8 semanas. En algunos pacientes se debe considerar ajustar la dosis hasta 10 mg/kg de peso para sostener la respuesta y remisión clínica.

Retratamiento en Enfermedad de Crohn y artritis reumatoide: Si estos síntomas y signos de la enfermedad reaparecen, se puede readministrar REMICADE® dentro de las 16 semanas después de la última infusión. La re administración de REMICADE®, con un intervalo libre de medicamento de 2 a 4 años después de la infusión previa, ha sido asociada con reacciones de hipersensibilidad retardada en 10 pacientes con enfermedad de Crohn (ver Advertencias y precauciones especiales de empleo y Reacciones adversas). Después de un intervalo sin medicamentos de 16 semanas a 2 años, el riesgo de hipersensibilidad retrasada después de la readministración se desconoce. Por lo tanto, después de un intervalo sin medicamentos de 16 semanas, la readministración no puede recomendarse.

Retratamiento en colitis ulcerosa: No se dispone en el momento de datos que soporten el retratamiento, diferente de cada 8 semanas (ver Precauciones y eventos adversos).

Retratamiento para espondilitis anquilosante: En este momento no hay datos disponibles para soportar el retratamiento distinto a cada 6-8 semanas (ver Advertencias y precauciones especiales para el uso y Eventos adversos).

Retratamiento en artritis psoriásica: No se dispone en el momento de datos que soporten el retratamiento, diferente de cada 8 semanas (ver Precauciones y eventos adversos).

Retratamiento en psoriasis: La experiencia del tratamiento intermitente con REMICADE® en psoriasis después de un periodo sin tratamiento sugiere una eficacia reducida y una mayor incidencia de reacciones a la infusión en comparación con la guía de dosis aprobada (ver Precauciones y eventos adversos).

PREPARACIÓN Y ADMINISTRACIÓN:

— Usar técnicas asépticas: Calcular la dosis requerida y el número necesario de viales de REMICADE®. Cada vial de REMICADE® contiene 100 mg de Infliximab. Calcule el volumen total de la dosis reconstituida que se requiere.

— Reconstituir cada vial de REMICADE con 10 ml de agua para inyección, usando una jeringa equipada con una aguja de calibre 21 (0.8 mm) o menor. Después de reconstituida, cada ml de la solución contiene 10 mg de Infliximab. Remueva las tapas de los viales de REMICADE® y limpie el tapón de goma con un paño antiséptico impregnado en alcohol al 70%. Inserte la aguja de la jeringa en el centro del tapón de goma del vial y dirija el flujo de agua estéril hacia la pared de vidrio del frasco ampolla. Deslice el frasco ampolla suavemente entre sus manos para disolver completamente el polvo liofilizado. Evite la agitación prolongada o vigorosa. NO SACUDIR EL VIAL. No es raro que la solución forme espuma al reconstituirse. Deje reposar la solución reconstituida durante 5 minutos. La solución debe ser incolora o de color amarillo pálido u opalescente. Debido a que Infliximab es una proteína, la solución puede desarrollar algunas partículas finas translucidas. No utilice la solución si se observan partículas opacas, cambios de color u otras partículas extrañas.

— Diluya el volumen total de la solución reconstituida de REMICADE® a 250 mL con solución de cloruro de sodio al 0.9% P/V para infusión. No diluir la solución reconstituida de REMICADE® con otro diluyente. Esto se puede lograr al retirar un volumen de 0,9% p/v de la solución de cloruro de sodio para infusión equivalente al volumen de REMICADE® reconstituido de la bolsa o frasco de vidrio de 250 ml de la solución de cloruro de sodio para infusión al 0,9% p/v. De a poco, agregue el volumen total de la solución de REMICADE® reconstituido a la bolsa o el frasco de infusión de 250 ml. Mezclar suavemente.

— En el caso de pacientes adultos y pediátricos, administre la solución para infusión durante un periodo no menor a las 2 horas (a no más de 2 ml/min).

— En adultos seleccionados con cuidado que han tolerado al menos 3 infusiones iniciales de 2 horas de REMICADE® (fase de inducción) y que reciben tratamiento de mantenimiento, se puede considerar la administración de infusiones subsiguientes durante un periodo de no menos de 1 hora. No se estudiaron infusiones acortadas de dosis >6 mg/kg.

— Administre la solución para infusión durante un periodo no menor a las 2 horas (a no más de 2 ml/min).

— Utilice un set con un filtro de baja unión a las proteínas, apirógeno, estéril, alineado (tamaño del poro 1,2 micrómetro o menos). Dado que no hay conservantes presentes, se recomienda que la administración de la solución para infusión comience tan pronto como sea posible y dentro de las 3 horas de la reconstitución y dilución. No se realizaron estudios de compatibilidad bioquímica física para evaluar la administración concomitante de REMICADE® con otros agentes. No infundir REMICADE® de forma concomitante en la misma línea intravenosa con otros agentes.

— Inspeccionarse visualmente los medicamentos buscando partículas o cambios de color antes de la administración. No utilizar si se observan partículas visiblemente opacas, cambios de color u otras partículas extrañas.

— Deseche la porción no utilizada de la solución.

Incompatibilidades: En ausencia de estudios de compatibilidad, este medicamento no debe mezclarse con otros medicamentos. (CCDS, estudios específicos de compatibilidad del medicamento)

Periodo de validez: Observe la fecha de caducidad en el embalaje exterior.

Este producto no contiene conservantes. Se recomienda que la administración de la solución para infusión comience dentro de las 3 horas de la reconstitución y dilución.

SOBREDOSIS: Se administraron dosis individuales hasta de 20 mg/kg de peso a pacientes, sin observarse efectos tóxicos directos. En caso de sobredosis, se recomienda que los pacientes sean monitoreados para detectar cualquier signo o síntoma de reacciones o efectos adversos e instituir tratamiento inmediatamente.

PRESENTACIÓN: REMICADE® Inyectable se presenta como un polvo liofilizado (infliximab, 100 mg) en vial de vidrio de 10 ml, en cajas individuales, para una sola aplicación (Reg. INVIMA 2010 M-14259-R1).

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Torre 2 - Piso 11 - PBX: (+57) 1 9271200 - Bogotá, D. C.

ALMACENAMIENTO: Almacenar entre 2 y 8 °C. No utilizar después de la fecha de vencimiento.

REMICADE® puede almacenarse a temperaturas de hasta 30 °C durante un único periodo de hasta 6 meses que no exceda la fecha de caducidad original. La fecha de caducidad nueva debe escribirse en el embalaje. Una vez que quitado del almacenamiento refrigerado, REMICADE® no puede ser regresado a él.

Para obtener las condiciones de almacenamiento del medicamento reconstituido, consulte Periodo de validez.

MANTÉNGASE FUERA DEL ALCANCE DE LOS NIÑOS

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