COMPOSICIÓN:

Polvo liofilizado para reconstituir a solución inyectable. Cada VIAL contiene Remifentanilo HCl 2,194 mg (Equivalente a 2 mg de Remifentanilo).

INDICACIONES: Agente analgésico para uso durante la inducción y/o mantenimiento de la anestesia general. Para la continuación de la analgesia durante el período postoperatorio inmediato bajo cuidadosa supervisión durante la transición hacia una analgesia de acción más prolongada. Suministro de analgesia y sedación en pacientes mecánicamente ventilados en la unidad de cuidado intensivo UCI.

PROPIEDADES:

Mecanismo de acción: Remifentanilo es un agonista selectivo de los receptores opioides µ cuya acción comienza rápidamente y su duración es muy corta. A la actividad de Remifentanilo en el receptor opioide µ se opone la acción de los antagonistas narcóticos tales como naloxona. Determinaciones de histamina en pacientes y voluntarios normales han mostrado la ausencia de aumento de los niveles de histamina, tras la administración de dosis de hasta 30 microgramos/kg de Remifentanilo en bolo.

FARMACOCINÉTICA: Tras administración de las dosis recomendadas de Remifentanilo, la semivida efectiva es de 3-10 minutos. El aclaramiento medio de Remifentanilo en jóvenes adultos sanos es de 40 mL/min/kg, el volumen de distribución en el compartimento central es de 100 mL/kg y el volumen de distribución en estado de equilibrio es de 350 mL/kg. Los valores de la concentración de Remifentanilo en sangre son proporcionales a la dosis administrada a lo largo del intervalo de dosis recomendado. Por cada aumento en la velocidad de perfusión de 0,1 microgramos/kg/min, la concentración en sangre de Remifentanilo aumenta 2,5 ng/mL. Remifentanilo se une en un 70% aproximadamente a proteínas plasmáticas. Metabolismo: Remifentanilo es un opiáceo metabolizado por esterasas que es susceptible de ser metabolizado por esterasas tisulares y sanguíneas inespecíficas. El metabolismo de Remifentanilo da lugar a la formación de un metabolito ácido carboxílico que, en perros, tiene una potencia 1/4600 veces la de Remifentanilo. Estudios realizados en humanos indican que toda la actividad farmacológica está relacionada con el compuesto de partida. La actividad de este metabolito carece, por tanto, de importancia clínica. La semivida del metabolito en adultos sanos es de 2 horas. En pacientes con función renal normal, el tiempo que transcurre hasta eliminar un 95% del principal metabolito de Remifentanilo por vía renal es de, aproximadamente, 7-10 horas. Remifentanilo no es un sustrato para la colinesterasa plasmática. Transferencia a placenta y leche: Los estudios de transferencia placentaria realizados con ratas y conejos mostraron que las crías están expuestas a Remifentanilo y/o sus metabolitos durante el crecimiento y el desarrollo. Se transfiere material relacionado con Remifentanilo a la leche de ratas lactantes. En un ensayo clínico, la concentración de Remifentanilo en sangre fetal fue aproximadamente del 50% en relación a la presencia en sangre materna. La relación arteriovenosa fetal de concentraciones de Remifentanilo fue de aproximadamente un 30%, señalando la existencia de un metabolismo en el neonato. Anestesia cardiaca: El aclaramiento del Remifentanilo se reduce en aproximadamente un 20% durante el “bypass” cardiopulmonar hipotérmico (28 °C). Un descenso en la temperatura corporal disminuye el aclaramiento de eliminación del orden de hasta un 3% por cada grado centígrado. Insuficiencia renal: La rápida recuperación de la sedación y analgesia proporcionada por Remifentanilo no se ve afectada por el estado renal del paciente. Los parámetros farmacocinéticos de Remifentanilo no varían significativamente en pacientes con diversos grados de insuficiencia renal, incluso tras la administración en perfusión continua hasta 3 días en unidades de cuidados intensivos. El aclaramiento del metabolito ácido carboxílico se encuentra reducido en pacientes con insuficiencia renal. En pacientes ingresados en unidades de cuidados intensivos y que presenten insuficiencia renal moderada/grave, la concentración del metabolito ácido carboxílico puede superar, en algunos pacientes, las 250 veces el nivel de Remifentanilo en el estado de equilibrio. Los datos clínicos disponibles demuestran que la acumulación del metabolito no provoca, en estos pacientes, efectos opiáceos clínicamente relevantes, incluso tras la administración de infusiones de Remifentanilo de hasta 3 días. No hay suficientes datos disponibles sobre la seguridad y el perfil farmacocinético del metabolito tras administrar infusiones de Remifentanilo durante más de 3 días. No existe evidencia de que Remifentanilo se extraiga durante la diálisis. El metabolito ácido carboxílico se extrae durante la hemodiálisis en al menos un 30%. Insuficiencia hepática: La farmacocinética de Remifentanilo permanece inalterada en pacientes con insuficiencia hepática grave en espera de un trasplante hepático o durante la fase anhepática de una intervención de trasplante hepático. Los pacientes con alteración hepática grave pueden ser ligeramente más sensibles a los efectos de depresión respiratoria de Remifentanilo. Estos pacientes deberán vigilarse estrechamente y la dosis deberá ajustarse a la necesidad individual del paciente. Población pediátrica: El aclaramiento medio y el volumen de distribución de Remifentanilo en el estado de equilibrio se encuentran incrementados en niños de menor edad, y disminuyen hasta alcanzar los valores que se dan en adultos jóvenes y sanos a partir de los 17 años. La semivida de eliminación del Remifentanilo en recién nacidos no es significativamente distinta a la de los adultos jóvenes sanos. Los cambios que se producen en los efectos analgésicos tras modificar la velocidad de perfusión del Remifentanilo deben ser rápidos y semejantes a los observados en adultos jóvenes sanos. La farmacocinética del metabolito ácido carboxílico en población pediátrica con edades comprendidas entre 2 y 17 años es similar a la observada en adultos una vez corregidas las diferencias en el peso corporal. Pacientes de edad avanzada: El aclaramiento de Remifentanilo está ligeramente reducido en pacientes ancianos (más de 65 años), en comparación al de pacientes jóvenes. La actividad farmacodinámica de Remifentanilo aumenta con la edad. En pacientes ancianos, el valor de la CE50 para la formación de ondas delta en el electroencefalograma (EEG) es un 50% inferior al de pacientes jóvenes; por consiguiente, en pacientes ancianos deberá reducirse la dosis inicial de Remifentanilo en un 50% y, posteriormente, graduarse cuidadosamente según la necesidad individual del paciente.

CONTRAINDICACIONES: Hipersensibilidad a cualquier componente del producto o sus análogos. No utilizar en anestesia epidural e intratecal, ni como único agente en la anestesia general. Embarazo y lactancia. No es recomendable para ser utilizado durante el trabajo de parto o en la cesárea.

REACCIONES ADVERSAS: Las reacciones adversas más comúnmente relacionadas con la administración de Remifentanilo son consecuencia directa de la acción farmacológica de los fármacos que actúan en los receptores opiodeos µ. Estas reacciones adversas desaparecen a los pocos minutos de interrumpir o de disminuir la velocidad de administración de Remifentanilo. Se definen a continuación las frecuencias: Muy frecuentes (≥ 1/10), frecuentes (≥ 1/100 y < 1/10), poco frecuentes (≥ 1/1.000 y < 1/100), raras (> 1/10.000 y < 1/1.000) y muy raras (< 1/10.000), frecuencia no conocida (no puede estimarse a partir de los datos disponibles). Trastornos del sistema inmunológico: Raras: Se han notificado reacciones alérgicas, incluyendo anafilaxia, en pacientes que recibieron Remifentanilo junto con uno o más fármacos anestésicos. Trastornos psiquiátricos: Frecuencia no conocida: Drogodependencia. Trastornos del sistema nervioso: Muy frecuentes: Rigidez musculoesquelética. Raras: Sedación (durante la recuperación de la anestesia general) Frecuencia no conocida: Convulsiones. Trastornos cardiacos:Frecuentes: Bradicardia. Raras: Se ha notificado asistolia/parada cardiaca, generalmente precedida por bradicardia, en pacientes que recibieron Remifentanilo junto con otros fármacos anestésicos. Frecuencia no conocida: Bloqueo auriculoventricular. Trastornos vasculares: Muy frecuentes: Hipotensión. Frecuentes: Hipertensión postoperatoria. Trastornos respiratorios, torácicos y mediastínicos: Frecuentes: Depresión respiratoria aguda, apnea. Poco frecuentes: Hipoxia. Trastornos gastrointestinales: Muy frecuentes: Náuseas, vómitos. Poco frecuentes: Estreñimiento. Trastornos de la piel y de tejido subcutáneo: Frecuente: Prurito. Trastornos generales y alteraciones en el lugar de la administración: Frecuentes: Escalofríos postoperatorios. Poco frecuentes: Dolor postoperatorio. Frecuencia no conocida: Tolerancia a medicamentos. Discontinuación del tratamiento: Tras la retirada del tratamiento con Remifentanilo se han notificado con poca frecuencia de síntomas como taquicardia, hipertensión y agitación, particularmente tras su retirada abrupta después de una administración prolongada de más de 3 días.

INTERACCIONES: Remifentanilo no se metaboliza por la colinesterasa plasmática, por lo que no se anticipa la existencia de interacciones con fármacos que sean metabolizados por esta enzima. Como con otros fármacos opiáceos, el Remifentanilo, administrado mediante perfusión controlada manualmente o mediante TCI, reduce las dosis de anestésicos por vía inhalatoria o intravenosa así como de las benzodiacepinas que se requieren en anestesia. Si no se reducen las dosis de los fármacos depresores del SNC administrados concomitantemente, los pacientes pueden experimentar un aumento en la incidencia de reacciones adversas asociadas al uso de estos fármacos. Los efectos cardiovasculares de Remifentanilo pueden estar exacerbados en pacientes que reciban tratamiento concomitante con fármacos depresores del sistema cardíaco, tales como beta-bloqueantes y bloqueantes de los canales del calcio.

PRECAUCIONES: Debe ser administrado solamente en presencia de un equipo completo de monitoreo y soporte de las funciones respiratorias y cardiovasculares y por personas entrenadas. La incidencia de la rigidez muscular está relacionada con la dosis y la taza de administración. Por lo tanto las infusiones en bolo deberán ser administradas en un tiempo no menor de 30 segundos. Los pacientes debilitados hipovolémicos o ancianos pueden ser más sensibles a complicaciones cardiovasculares. Rápida neutralización de la acción/Transición a analgesia alternativa: Debido a la muy rápida neutralización de acción de Remifentanilo, no quedará actividad opioidea residual en los 5-10 minutos siguientes a la interrupción de la administración de Remifentanilo. En aquellos pacientes sometidos a intervenciones quirúrgicas en las que se anticipa la existencia de dolor postoperatorio, deberán administrarse analgésicos antes de interrumpir la administración de Remifentanilo. Cuando se utilice en Unidades de Cuidados Intensivos se debe tener en cuenta la posibilidad de que aparezca tolerancia, hiperalgesia y cambios hemodinámicos asociados. Antes de interrumpir el tratamiento de Remifentanilo se deben administrar sustancias sedantes y analgésicas alternativas a los pacientes. Se dejará transcurrir el tiempo suficiente para alcanzar el efecto terapéutico del analgésico de duración de acción más prolongada. La elección, dosis y tiempo de administración del agente(s) deberán estar planeados previamente y ajustados individualmente para que sean adecuados tanto para el proceso quirúrgico al que será sometido el paciente como al nivel de cuidados postoperatorios previstos. Cuando se administren otros agentes opiáceos como parte del régimen de transición a la analgesia alternativa, se deberá evaluar el beneficio de aportar una analgesia adecuada postoperatoria frente al potencial riesgo de depresión respiratoria debida a estos fármacos. Interrupción del tratamiento: Efectos comunes postoperatorios asociados con la salida de la anestesia general, tales como escalofríos, agitación, taquicardia, hipertensión, pueden ocurrir antes después de la discontinuación de Remifentanilo. Tras la retirada de Remifentanilo, se han identificado con poca frecuencia síntomas que incluyen taquicardia, hipertensión y agitación, tras el cese repentino, particularmente tras la administración prolongada de más de 3 días. Cuando se han identificado, la reintroducción así como la disminución de la perfusión ha sido beneficiosa. No se recomienda el uso de Remifentanilo en pacientes de cuidados intensivo con ventilación mecánica durante más de 3 días. Rigidez muscular - prevención y manejo: A las dosis recomendadas, puede aparecer rigidez muscular, a veces, grave. Como con otros opiáceos, la incidencia de rigidez muscular está relacionada con la dosis y la velocidad de administración. Por tanto, las inyecciones en embolada lentas se administrarán en no menos de 30 segundos. La rigidez muscular inducida por Remifentanilo debe tratarse en el contexto del estado clínico del paciente con medidas de apoyo adecuadas. La excesiva rigidez muscular que aparece durante la inducción de la anestesia deberá tratarse administrando un fármaco bloqueante neuromuscular y/o hipnóticos adicionales. La rigidez muscular observada durante el uso de Remifentanilo como analgésico puede ser tratada interrumpiendo o disminuyendo la velocidad de administración de Remifentanilo. La resolución de la rigidez muscular tras interrumpir la perfusión de Remifentanilo tiene lugar en minutos. Alternativamente, puede administrarse un antagonista opiáceo, no obstante, esto puede anular o atenuar el efecto analgésico de Remifentanilo. Depresión respiratoria - prevención y manejo: Como con todos los opiáceos potentes, la analgesia profunda está acompañada por una notable depresión respiratoria. Existen casos de pacientes con depresión respiratoria retardada 20-30 minutos después de cesar la perfusión de Remifentanilo. Por consiguiente, sólo se utilizará Remifentanilo en áreas provistas de instalaciones para el seguimiento y tratamiento de la depresión respiratoria. Deberá prestarse una atención especial en pacientes con disfunción respiratoria. La aparición de una depresión respiratoria se tratará convenientemente, incluyendo una disminución de hasta un50% de la velocidad de perfusión o interrumpiendo temporalmente la perfusión. A diferencia de otros análogos de Fentanilo, Remifentanilo no ha mostrado ser causante de depresión respiratoria recurrente, aún después de una administración prolongada. No obstante, dado que son muchos los factores que pueden afectar a la recuperación postoperatoria, es importante asegurarse de que se alcance un estado de consciencia total y una ventilación espontánea adecuada antes de que el paciente salga del área de recuperación. Efectos cardiovasculares: El riesgo de aparición de efectos cardiovasculares tales como hipotensión y bradicardia, que muy raramente conducen a asistolia/parada cardiaca puede reducirse enlenteciendo la velocidad de perfusión de Remifentanilo o las dosis de anestésicos administrados concurrentemente, o mediante administración por vía intravenosa de fluidos, fármacos vasopresores o anticolinérgicos, a conveniencia. Los pacientes debilitados, con hipovolemia, hipotensos y ancianos pueden ser más sensibles a los efectos cardiovasculares de Remifentanilo. Administración Inadvertida: En el espacio muerto de la vía para la administración intravenosa y/o en la cánula puede haber suficiente cantidad de Remifentanilo como para causar depresión respiratoria, apnea y/o rigidez muscular si se drena el conducto con fluidos intravenosos u otros fármacos. Esto puede evitarse administrando Remifentanilo en una vía para administración intravenosa rápida o mediante una vía para administración intravenosa al efecto, que se retirase cuando se interrumpiera la administración de Remifentanilo. Recién nacidos/lactantes: No hay datos disponibles acerca del uso en recién nacidos/niños con menos de 1 año de edad. Uso abusivo del fármaco: Como con otros fármacos opiáceos, Remifentanilo puede producir dependencia. Deportistas: Este medicamento contiene un principio activo que puede establecer un resultado positivo en el control del dopaje.

DOSIFICACIÓN: Remifentanilo se administrará únicamente en un centro bien equipado para el control y mantenimiento de la función respiratoria y cardiovascular y por personas con formación específica en el uso de fármacos anestésicos y en el reconocimiento y manejo de las reacciones adversas esperadas de los opiáceos potentes, incluyendo la reanimación respiratoria y cardíaca. Tal formación debe incluir la instauración y mantenimiento de una vía aérea y de ventilación asistida. La perfusión continua de Remifentanilo se practicará mediante un dispositivo de perfusión calibrado al interior de una vía de administración intravenosa rápida o por una vía para administración intravenosa al efecto. Esta vía de administración en perfusión deberá conectarse con o estar cerca de la cánula venosa, así como cebarse, para minimizar el potencial espacio muerto. Remifentanilo también puede administrarse mediante perfusión controlada en función de una concentración plasmática objetivo (Target-Controlled Infusion - TCI) mediante un dispositivo de perfusión autorizado que incorpore el modelo farmacocinético Minto con covarianzas en función de la edad y de la masa corporal no grasa (Anesthesiology 1997; 86: 10-23). Se cuidará de que no haya una obstrucción o desconexión de las vías de administración en perfusión y de limpiarlas adecuadamente para eliminar la cantidad residual de Remifentanilo que quedara tras la utilización. Remifentanilo se administra únicamente por vía intravenosa, no debiendo administrarse mediante inyección epidural o intratecal. Dilución: Remifentanilo puede diluirse de nuevo después de su reconstitución. En el caso de perfusiones controladas manualmente se recomienda diluir Remifentanilo hasta obtener concentraciones de 20 a 250 microgramos/mL (50 microgramos/mL es la dilución recomendada para adultos y de 20 a 25 microgramos/mL para pacientes pediátricos de más de un año de edad). La dilución de Remifentanilo recomendada en el caso de TCI es de 20 a 50 microgramos/mL. Anestesia General: La administración de Remifentanilo debe individualizarse sobre la base de la respuesta del paciente. Adultos: Administración mediante perfusión controlada manualmente. La siguiente tabla resume las velocidades de inyección/perfusión iniciales y el intervalo de dosis:

Cuando la inyección de Remifentanilo sea en bolos lentos, la administración no se realizará en menos de 30 segundos. A las dosis anteriormente recomendadas, Remifentanilo reduce significativamente la cantidad de hipnótico requerida para el mantenimiento de la anestesia. Por consiguiente, la administración de isoflurano y propofol se realizará tal como se recomendó anteriormente a fin de evitar un aumento de los efectos hemodinámicos como hipotensión y bradicardia. No se dispone de datos sobre posología recomendada en el uso simultáneo de otros hipnóticos distintos a los indicados en la tabla con Remifentanilo. Inducción de la anestesia: Remifentanilo deberá administrarse con la dosis estándar de un fármaco hipnótico tal como propofol, tiopental o isoflurano, para la inducción de la anestesia. La incidencia de la rigidez muscular se verá reducida administrando Remifentanilo después de un hipnótico. Remifentanilo puede administrarse a una velocidad de perfusión de 0,5 a 1 microgramos/kg/min con o sin una inyección en bolo lento inicial de 1 microgramo/kg administrada en no menos de 30 segundos. Si se va a practicar una intubación endotraqueal cuando han transcurrido más de 8 a 10 minutos del comienzo de la perfusión de Remifentanilo, no resulta entonces necesaria la inyección en bolo. Mantenimiento de la anestesia en pacientes ventilados: Tras la intubación endotraqueal, deberá reducirse la velocidad de perfusión de Remifentanilo, de acuerdo con la técnica anestésica, tal como indica la tabla anterior. Debido al rápido comienzo y corta duración de acción de Remifentanilo, la velocidad de administración durante la anestesia puede graduarse hacia arriba, con incrementos del 25% al 100% o hacia abajo, con reducciones del 25% al 50%, cada 2 a 5 minutos hasta alcanzar el nivel deseado de respuesta en los receptores opioides µ. Como respuesta a la anestesia superficial, pueden administrarse cada 2 a 5 minutos inyecciones complementarias en bolo lento. Anestesia en pacientes con ventilación espontánea anestesiados con una vía aérea garantizada (por ejemplo, anestesia con máscara laríngea): En pacientes con ventilación espontánea anestesiados con una vía aérea garantizada, es probable que aparezca depresión respiratoria. Existe también riesgo de que aparezca rigidez muscular. Por lo tanto, se prestará una atención especial para ajustar la dosis en función de los requerimientos del paciente, pudiendo necesitarse ventilación de soporte y/o intubación urgente. Deben estar disponibles instalaciones adecuadas para la monitorización de pacientes a los que se les administra Remifentanilo. Es necesario que dichas instalaciones estén plenamente equipadas para tratar todos los grados de depresión respiratoria incluyendo la intubación y/o la rigidez muscular. La velocidad de perfusión inicial recomendada para la inducción y mantenimiento de la anestesia es 0,04 microgramos/kg/min ajustándola con el efecto. Se han estudiado una serie de velocidades de perfusión desde 0,025 a 0,1 microgramos/kg/min. No se recomienda practicar inyecciones en embolada en pacientes anestesiados con ventilación espontánea. Remifentanilo no debe ser usado como analgésico en procedimientos en los que los pacientes se encuentran conscientes o no reciben ningún apoyo de las vías respiratorias durante el procedimiento. Tratamiento concomitante: Remifentanilo disminuye las cantidades o dosis de fármacos anestésicos por inhalación, hipnóticos y benzodiazepinas requeridos en anestesia. Las dosis de los siguientes fármacos utilizados en anestesia: isoflurano, tiopentona, propofol y temazepam han sido reducidas hasta un 75% cuando se han utilizado concurrentemente con Remifentanilo. Recomendaciones para la interrupción/continuación en el período postoperatorio inmediato: Debido a la muy rápida neutralización de acción de Remifentanilo, en 5 a 10 minutos no habrá actividad opioidea residual alguna tras la interrupción de la administración. En aquellos pacientes sometidos a intervenciones quirúrgicas en las que se anticipa la existencia de dolor postoperatorio, deberán administrarse analgésicos antes de interrumpir la administración de Remifentanilo. Se dejará transcurrir el tiempo suficiente para alcanzar el efecto máximo del analgésico de duración de acción más prolongada. La elección del analgésico deberá ser la apropiada en función del procedimiento quirúrgico al que se sometió al paciente y del nivel de atención postoperatoria. En el caso de que el efecto del analgésico de mayor duración de acción no se haya instaurado antes de finalizar la intervención quirúrgica, puede ser necesario continuar administrando Remifentanilo para mantener la analgesia durante el período postoperatorio inmediato, hasta que el analgésico de duración más prolongada haya alcanzado su máximo efecto. En pacientes con respiración espontánea, la velocidad de perfusión de Remifentanilo deberá reducirse inicialmente a 0,1 microgramos/kg/min. La velocidad de perfusión puede, entonces, aumentar o disminuir en no más de 0,025 microgramos/kg/min cada 5 minutos, hasta equilibrar el nivel de analgesia y la frecuencia respiratoria del paciente. Remifentanilo se utilizará solamente en un centro bien equipado para la supervisión y mantenimiento de la función respiratoria y cardiovascular, bajo la estrecha supervisión de personas con formación específica en el reconocimiento y manejo de los efectos respiratorios de los opiáceos potentes. No se recomienda practicar inyecciones en bolo de Remifentanilo para tratamiento del dolor durante el postoperatorio en pacientes con respiración espontánea. Administración mediante perfusión controlada hacia un objetivo (TCI): Inducción y mantenimiento de anestesia en pacientes ventilados: Remifentanilo TCI debe utilizarse en asociación con agentes hipnóticos intravenosos o por inhalación durante la inducción y mantenimiento de la anestesia en pacientes adultos con ventilación. En asociación con estos agentes se puede alcanzar una analgesia adecuada para la inducción de la anestesia y generalmente se puede realizar la operación quirúrgica con concentraciones de Remifentanilo en sangre de 3 a 8 nanogramos/mL. La valoración de Remifentanilo debe realizarse en función de la respuesta individual de cada paciente. En el caso de cirugía de zonas particularmente estimuladas se pueden necesitar concentraciones sanguíneas de hasta 15 nanogramos/mL. El Remifentanilo, administrado a las dosis indicadas anteriormente, reduce significativamente la cantidad de agente hipnótico necesario para mantener la anestesia. Por lo tanto, se recomienda administrar las cantidades indicadas anteriormente de isoflurano y propofol para evitar un aumento de los efectos hemodinámicos como hipotensión y bradicardia. Se proporciona una tabla con información sobre las concentraciones sanguíneas de Remifentanilo alcanzadas con la perfusión controlada manualmente. Como no se dispone de datos suficientes, no se recomienda la administración de Remifentanilo por TCI para la anestesia con ventilación espontánea. Recomendaciones para la interrupción/continuación en el período postoperatorio inmediato: Al final de la operación quirúrgica, cuando se para la perfusión por TCI o se reduce la concentración alcanzada, es probable que aparezca respiración espontánea en el intervalo de concentraciones de Remifentanilo de entorno a 2 nanogramos/mL. Al igual que ocurre con la perfusión controlada manualmente, se debe administrar analgesia postoperatoria con analgésicos de más larga duración antes del final de la operación quirúrgica. Como no se dispone de datos suficientes, no se recomienda la utilización de Remifentanilo vía TCI para la analgesia postoperativa. Pacientes pediátricos (1 a 12 años): No se ha estudiado la administración concomitante de Remifentanilo con agentes inductores. No se recomienda el uso de Remifentanilo para la inducción de la anestesia en pacientes de 1 a 12 años de edad debido a que no se dispone de datos para esta población de pacientes. No se ha estudiado Remifentanilo TCI en pacientes pediátricos y por lo tanto, no se recomienda la administración de Remifentanilo mediante TCI en estos pacientes. Se recomiendan las siguientes dosis de Remifentanilo para el mantenimiento de la anestesia:

Cuando la inyección de Remifentanilo sea en bolo, la administración deberá realizarse en no menos de 30 segundos. El proceso quirúrgico no debiera comenzar hasta, al menos, 5 minutos después del inicio de la perfusión de Remifentanilo, en el caso que no se administre simultáneamente una dosis en bolo. Para la administración única de óxido nitroso (70%) con Remifentanilo, las velocidades habituales de mantenimiento deberán estar entre 0,4 y 3 microgramos/kg/min, y aunque no ha sido específicamente estudiado, los datos en adultos sugieren que 0,4 microgramos/kg/min es una velocidad de inicio apropiada. Los pacientes pediátricos deben ser vigilados, ajustándose la dosis en función de la profundidad de la analgesia considerada apropiada para cada proceso quirúrgico. Tratamiento concomitante: A las dosis recomendadas anteriormente, Remifentanilo reduce significativamente la cantidad de fármaco hipnótico necesaria para el mantenimiento de la anestesia. En consecuencia, isoflurano, halotano y Sevoflurano debieran administrarse tal y como se recomienda en la tabla a fin de evitar un aumento de los efectos hemodinámicos como hipotensión y bradicardia. No se dispone de datos sobre el uso simultáneo de Remifentanilo con otros agentes hipnóticos distintos a los indicados en la tabla, que permitan realizar recomendaciones posológicas. Recomendaciones para el manejo de pacientes en el período postoperatorio inmediato: Establecimiento de analgesia alternativa previa a la interrupción de Remifentanilo: Debido a la muy rápida neutralización de acción de Remifentanilo, no quedará actividad opioidea residual en los 5-10 minutos siguientes a la interrupción de la administración. En aquellos pacientes sometidos a intervenciones quirúrgicas en las que se anticipa la existencia de dolor postoperatorio, deberán administrarse analgésicos antes de interrumpir la administración de Remifentanilo. Se dejará transcurrir el tiempo suficiente para alcanzar el efecto terapéutico del analgésico de duración de acción más prolongada. La elección, dosis y tiempo de administración del agente(s) deberán estar planeados con antelación y ajustados individualmente para que sean adecuados tanto para la intervención quirúrgica a la que se someterá el paciente como al nivel de cuidados postoperatorios previstos. Recién nacidos/lactantes (con menos de 1 año de edad): El perfil farmacocinético del Remifentanilo en recién nacidos/lactantes (con menos de 1 año de edad) es comparable al observado en adultos tras las correspondientes correcciones en cuanto a diferencias de peso corporal. Sin embargo, como no se dispone de datos clínicos suficientes, no se recomienda la administración de Remifentanilo en este grupo de edad. Anestesia Cardiaca: Administración mediante perfusión controlada manualmente (MCI):

Período de inducción de la anestesia: Tras la administración del hipnótico para conseguir la pérdida de consciencia, Remifentanilo debe administrarse con una velocidad de perfusión inicial de 1 microgramo/kg/min. En pacientes sometidos a cirugía cardíaca no se recomienda el uso de inyecciones en bolo de Remifentanilo durante la inducción. La intubación endotraqueal no se debe producir hasta transcurridos, al menos, 5 minutos del inicio de la perfusión. Período de mantenimiento de la anestesia: Tras la intubación endotraqueal se debe ajustar la velocidad de perfusión de Remifentanilo de acuerdo con las necesidades del paciente. En caso necesario se pueden administrar también dosis suplementarias en bolo lento. A los pacientes cardíacos de alto riesgo, como los que presentan una pobre función ventricular o los que van a someterse a cirugía valvular, se les debe administrar una dosis en bolo máxima de 0,5 microgramos/kg. Estas recomendaciones posológicas son también aplicables durante anastomosis “bypass” cardiopulmonar hipotérmica. Tratamiento concomitante: A las dosis anteriormente recomendadas, Remifentanilo reduce de manera significativa la cantidad de fármaco hipnótico necesario para mantener la anestesia. Por tanto, isoflurano y propofol deben administrarse a las dosis anteriormente recomendadas a fin de evitar un aumento de los efectos hemodinámicos como hipotensión y bradicardia. No se dispone de datos para poder realizar recomendaciones posológicas acerca del uso simultáneo de Remifentanilo y otros fármacos hipnóticos distintos a los indicados en la tabla. Recomendaciones para el manejo postoperatorio de los pacientes: Continuación de la administración de Remifentanilo en el postoperatorio para conseguir analgesia previa a la extubación: Se recomienda que la perfusión de Remifentanilo se mantenga a la velocidad intraoperatoria final durante la transferencia de los pacientes a la zona de cuidados postoperatorios. Tras la llegada a dicha zona, el nivel de analgesia y sedación del paciente debe ser atentamente vigilado y la velocidad de perfusión de Remifentanilo deberá ajustarse según los requerimientos del paciente. Establecimiento de analgesia alternativa previa a la interrupción de Remifentanilo: Debido a la muy rápida neutralización de acción de Remifentanilo, no quedará actividad opioidea residual alguna en los 5 a 10 minutos siguientes a la interrupción de la administración. Previo a la interrupción de Remifentanilo, se deberá administrar al paciente agentes analgésicos y sedantes alternativos, con el suficiente tiempo de antelación como para que permita el establecimiento de los efectos terapéuticos de dichos agentes. Se recomienda, por tanto, que la elección, dosis y tiempo de administración del fármaco(s) estén previstos antes de retirar al paciente del ventilador. Recomendaciones para la interrupción de Remifentanilo: Debido a la muy rápida neutralización de acción de Remifentanilo, se han comunicado casos de hipertensión, temblores y dolor en pacientes tras cirugía cardíaca inmediatamente después de la interrupción de Remifentanilo. Para minimizar el riesgo de su aparición, se deberá establecer una analgesia alternativa adecuada (tal y como se ha indicado anteriormente), antes de la interrupción de la perfusión de Remifentanilo. La velocidad de perfusión deberá reducirse en cantidades del orden del 25%, a intervalos de al menos 10 minutos, hasta que se interrumpa la perfusión de Remifentanilo. Durante la retirada del ventilador, no se debe incrementar la perfusión de Remifentanilo, produciéndose únicamente ajustes a la baja, suplementados si fuera necesario con la administración de analgésicos alternativos. Cambios hemodinámicos tales como hipertensión y taquicardias deberán tratarse, cuando se precise, con agentes alternativos. Cuando se administren otros agentes opiáceos como parte del régimen de transición a una analgesia alternativa, el paciente deberá ser cuidadosamente vigilado. Se deberá evaluar el beneficio de conseguir una adecuada analgesia postoperatoria frente al potencial riesgo de depresión respiratoria debida a estos fármacos. Administración mediante TCI: Inducción y mantenimiento de la anestesia: Remifentanilo TCI debe utilizarse en asociación con un agente hipnótico de administración intravenosa o inhalatoria durante la inducción y mantenimiento de la anestesia en pacientes adultos con ventilación. En asociación con estos agentes, generalmente se alcanza un nivel de analgesia adecuado para cirugía cardíaca en el límite superior del intervalo de las concentraciones sanguíneas de Remifentanilo propuestas para procedimientos de cirugía general. Tras la titulación del Remifentanilo en función de la respuesta individual de cada paciente, se han utilizado concentraciones sanguíneas tan elevadas como de 20 nanogramos/mL en estudios clínicos. A las dosis recomendadas anteriormente, el Remifentanilo reduce de manera significativa la cantidad de agente hipnótico necesario para mantener la anestesia. Por lo tanto, se debe administrar isoflurano y propofol tal y como se indica anteriormente para evitar un aumento de los efectos hemodinámicos como hipotensión y bradicardia. En la tabla se proporcionan las concentraciones sanguíneas de Remifentanilo alcanzadas mediante infusiones controladas manualmente para información. Recomendaciones para la interrupción/continuación en el período postoperatorio inmediato: Al final de la operación, cuando se cesa la perfusión por TCI o se reduce la concentración alcanzada, es probable que aparezca respiración espontánea en el intervalo de concentraciones de Remifentanilo de en torno a 1 a 2 nanogramos/mL. Al igual que ocurre con la perfusión controlada manualmente, se debe administrar analgesia postoperatoria con analgésicos de más larga duración antes del final de la operación. Como no se dispone de datos suficientes, no se recomienda la utilización de Remifentanilo por TCI para el manejo de la anestesia postoperatoria. Uso en Unidades de Cuidados Intensivos: Remifentanilo se puede utilizar para proporcionar analgesia a pacientes a partir de los 18 años de edad con ventilación mecánica que se encuentren ingresados en Unidades de Cuidados intensivos. Se deben administrar sustancias sedantes cuando sea necesario. La eficacia y seguridad de Remifentanilo en pacientes de Cuidados Intensivos con ventilación mecánica ha sido establecida en ensayos clínicos perfectamente controlados de hasta tres días de duración. Por lo tanto, no se recomienda utilizar Remifentanilo durante más de tres días de tratamiento. No se ha estudiado la utilización de Remifentanilo vía TCI en pacientes de Cuidados Intensivos, por lo que no se recomienda la administración de Remifentanilo por TCI en estos pacientes. En adultos, se recomienda que la administración de Remifentanilo se inicie a una velocidad de perfusión de 0,1 microgramos/kg/min (6 microgramos/kg/h) a 0,15 microgramos/kg/min (9 microgramos/kg/h). La velocidad de perfusión se debe ajustar con incrementos de 0,025 microgramos/kg/min (1,5 microgramos/kg/h) hasta conseguir el nivel deseado de analgesia. Se debe permitir un período de al menos 5 minutos entre los ajustes realizados en las dosis. Se debe evaluar regularmente al paciente, y ajustar la velocidad de perfusión de Remifentanilo en función de las necesidades. Si se alcanza una velocidad de perfusión de 0,2 microgramos/kg/min (12 microgramos/kg/h), y se requiere sedación, se recomienda que se inicie la administración con un fármaco sedante adecuado (véase la información incluida a continuación). La dosis de sedante debe ajustarse de forma que se obtenga el nivel de sedación deseado. Se pueden realizar incrementos adicionales, del orden de 0,025 microgramos/kg/min (1,5microgramos/kg/h), en la velocidad de perfusión de Remifentanilo, en caso que se requiera una analgesia adicional. La siguiente tabla resume las velocidades de perfusión iniciales y los intervalos de dosis habituales para proporcionar analgesia a los pacientes.

En cuidados intensivos no se recomienda la administración de Remifentanilo en bolus. El empleo de Remifentanilo reducirá la dosis necesaria de cualquier fármaco sedante administrado conjuntamente. A continuación se proporcionan las dosis iniciales habituales para fármacos sedantes, en caso de requerirse su administración.

Para permitir el ajuste por separado de las dosis de los diferentes fármacos, los sedantes no se deben administrar como una mezcla. Analgesia adicional para pacientes ventilados sometidos a procedimientos de estimulación: Puede ser necesario incrementar la velocidad de perfusión existente de Remifentanilo a fin de proporcionar una cobertura analgésica adicional a pacientes ventilados que estén siendo sometidos a procesos de estimulación y/o dolorosos tales como aspiración endotraqueal, curas y fisioterapia. Se recomienda que, antes de iniciar el procedimiento de estimulación y durante al menos 5 minutos, se mantenga una velocidad de perfusión de Remifentanilo de al menos 0,1 microgramos/kg/min (6 microgramos/kg/h). Se puede ajustar la dosis con posterioridad, cada 2 a 5 minutos, en cantidades del orden del 25 al 50%, anticipándose a, o como respuesta a, requerimientos de una analgesia adicional. Durante los procesos de estimulación se ha empleado una velocidad de perfusión media de 0,25 microgramos/kg/min (15 microgramos/kg/h), y como máximo 0,74 microgramos/kg/min (45 microgramos/kg/h). Establecimiento de una analgesia alternativa antes de la interrupción de Remifentanilo: Debido a la muy rápida neutralización de acción de Remifentanilo, no quedará actividad opioidea residual transcurridos 5 a 10 minutos del cese de la administración del fármaco independientemente de la duración de la perfusión. Se debe tener en cuenta que después de la administración de Remifentanilo existe la posibilidad de que aparezca tolerancia e hiperalgia. Por lo tanto, antes de interrumpir la administración de Remifentanilo, los pacientes deben recibir analgésicos y sedantes alternativos para prevenir la hiperalgia y los cambios hemodinámicos asociados. Estos fármacos deben administrarse con suficiente tiempo para permitir el establecimiento de los efectos terapéuticos de dichos fármacos. Entre las opciones analgésicas existentes se encuentran fármacos analgésicos de acción prolongada de administración oral, intravenosa o regional, controlados por las enfermeras o los pacientes. Estas técnicas debieran siempre ajustarse a las necesidades individuales de los pacientes, a medida que se reduzca la perfusión de Remifentanilo. Se recomienda que la elección, dosis y momento de la administración del fármaco(s) se planifiquen antes de interrumpir la administración de Remifentanilo. Existe la posibilidad de que se desarrolle tolerancia con el tiempo durante la administración a largo plazo de agonistas de los receptores µ-opioides. Recomendaciones para la extubación e interrupción de la administración de Remifentanilo: Con el fin de asegurar una salida paulatina del régimen posológico con Remifentanilo, se recomienda que la velocidad de perfusión de Remifentanilo se ajuste gradualmente hasta 0,1 microgramos/kg/min (6 microgramos/kg/h) en un período de hasta 1 hora antes de la extubación. Tras la extubación, la velocidad de perfusión deberá reducirse en cantidades del 25%, a intervalos de al menos 10 minutos, hasta cesar la perfusión. Durante la retirada del ventilador, no se debe incrementar la perfusión de Remifentanilo y sólo pueden producirse descensos a la baja de la dosis, completándose si fuera necesario con analgésicos alternativos. Tras la interrupción de la administración de Remifentanilo, la cánula IV se debe enjuagar o bien retirarse a fin de evitar una posterior administración inadvertida del fármaco. Cuando se administran fármacos opiáceos como parte del régimen de transición a una analgesia alternativa, el paciente debe ser cuidadosamente controlado. Se debe siempre sopesar el beneficio de proporcionar una analgesia apropiada frente al riesgo potencial de aparición de depresión respiratoria tras la administración de dichos agentes. Pacientes pediátricos en unidades de cuidados intensivos: No se recomienda el uso de Remifentanilo en pacientes en unidades de cuidados intensivos con edades por debajo de los 18 años ya que no se dispone de datos sobre el uso en estos pacientes. Pacientes con insuficiencia renal en unidades de cuidados intensivos: No es necesario realizar ajustes a las dosis recomendadas al administrar Remifentanilo a pacientes con insuficiencia renal, incluyendo aquellos que se encuentran sometidos a diálisis, sin embargo, el aclaramiento del metabolito ácido carboxílico se encuentra reducido en pacientes con insuficiencia renal. Poblaciones de pacientes especiales: Pacientes de edad avanzada (más de 65 años): Anestesia general: La dosis inicial de partida de Remifentanilo administrada a pacientes de más de 65 años deberá ser la mitad de la recomendada para adultos y, posteriormente, se dosificará en función de la necesidad individual del paciente, puesto que en esta población de pacientes se ha observado un aumento de la sensibilidad a los efectos farmacológicos de Remifentanilo. Este ajuste de dosis se aplica a todas las fases de la anestesia incluyendo inducción, mantenimiento y analgesia postoperatoria inmediata. Debido al aumento de la sensibilidad de los pacientes ancianos a Remifentanilo, la concentración inicial a alcanzar cuando se les administra Remifentanilo TCI debe ser de 1,5 a 4 ng/ml y posterior titulación en función de la respuesta. Anestesia cardiaca: No se precisa una reducción en la dosis inicial. Cuidados intensivos: No se precisa una reducción en la dosis inicial. Pacientes obesos: Se recomienda que la posología de Remifentanilo administrada mediante perfusión controlada manualmente en pacientes obesos se reduzca y se base en el peso corporal ideal, ya que el aclaramiento y el volumen de distribución de Remifentanilo se correlacionan mejor con el peso corporal ideal que con el peso corporal real. Con el cálculo de la masa corporal magra utilizada en el modelo Minto, es posible que la masa corporal magra se esté subestimando en pacientes femeninos con un índice de masa corporal (IMC) superior a 35 kg/m2 y en pacientes masculinos con un IMC superior a 40 kg/m2. Para evitar una infradosificación en estos pacientes se recomienda titular cuidadosamente el Remifentanilo administrado por TCI en función de la respuesta individual de cada paciente. Insuficiencia renal: En base a las investigaciones realizadas hasta la fecha, no es necesario ajustar la dosis en pacientes con alteración de la función renal, incluyendo pacientes en cuidados intensivos. Insuficiencia hepática: Los estudios realizados con un número limitado de pacientes con alteración de la función hepática no justifican la existencia de recomendaciones especiales para la posología. No obstante, los pacientes con insuficiencia hepática grave pueden ser ligeramente más sensibles a los efectos de depresión respiratoria de Remifentanilo. Estos pacientes serán estrechamente vigilados y la dosis de Remifentanilo se graduará en función de la necesidad individual del paciente. Neurocirugía: La limitada experiencia clínica con pacientes sometidos a neurocirugía ha demostrado que no se requieren recomendaciones posológicas especiales. Pacientes de los grupos III/IV de la clasificación de la ASA: Anestesia general: Como es de esperar que los efectos hemodinámicos de los opiáceos potentes sean más pronunciados en pacientes de los grupos III/IV de la clasificación de la ASA, se guardará la debida precaución cuando se administre Remifentanilo a estos pacientes. Se recomienda, por consiguiente, que se reduzca la dosis inicial y que se efectúe el ajuste posterior. No hay datos suficientes en pacientes pediátricos para establecer recomendaciones posológicas. En el caso de la administración mediante TCI, debe utilizarse una concentración inicial menor, de 1,5 a 4ng/ml en pacientes pertenecientes a los grupos III y IV de la clasificación de la ASA y titularla posteriormente en función de la respuesta. Anestesia cardíaca: No se requiere una reducción en la dosis inicial.

SOBREDOSIFICACIÓN: Como con todos los potentes analgésicos opiáceos, una sobredosis se manifestaría por un incremento de las acciones farmacológicamente previsibles de Remifentanilo. Debido a la muy corta duración de acción de Remifentanilo, el potencial de aparición de efectos perjudiciales debidos a una sobredosis está limitado al periodo de tiempo inmediato siguiente a la administración. La respuesta a la interrupción de la administración del fármaco es rápida, regresándose al estado inicial a los 10 minutos. En caso de sobredosis o de sospecha de sobredosis, realizar lo siguiente: Interrumpir la administración de Remifentanilo, mantener una vía respiratoria abierta, comenzar a instaurar ventilación asistida o controlada con oxígeno y mantener adecuadamente la función cardiovascular. Si la depresión respiratoria se asocia con rigidez muscular, puede requerirse un bloqueante neuromuscular para facilitar una respiración asistida o controlada. Para el tratamiento de la hipotensión pueden emplearse fluidos intravenosos y fármacos vasopresores así como otras medidas de soporte. Puede administrarse por vía intravenosa un antagonista opiáceo tal como la naloxona como antídoto específico para tratar la depresión respiratoria grave y la rigidez muscular. Es improbable que la duración de la depresión respiratoria tras sobredosis con Remifentanilo sea más prolongada que la acción del antagonista opiáceo.

PRESENTACIÓN: Caja por 1 vial en vidrio incoloro tipo I más tapón clorobutilo gris y tapa flip off con el polvo liofilizado. Caja por 5 viales en vidrio incoloro tipo I más tapón clorobutilo gris y tapa flip off con el polvo liofilizado. (Reg. San. INVIMA 2012M-0013309).

HUMAX PHARMACEUTICAL, S. A.

CONSERVACIÓN: Se ha demostrado la estabilidad química y física durante el uso de la solución reconstituida durante 24 horas a 25 °C. Desde el punto de vista microbiológico, el producto debe usarse inmediatamente.