COMPOSICIÓN CUALITATIVA Y CUANTITATIVA

Un VIAL contiene 100 mg de bendamustina clorhidrato.

1 ml de concentrado contiene 2,5 mg de bendamustina clorhidrato cuando se ha reconstituido según las instrucciones de uso, manipulación y eliminación.

INDICACIONES TERAPÉUTICAS

LLC: Tratamiento de primera línea de la leucemia linfocítica crónica (estadío de Binet B o C) en pacientes para los que la quimioterapia de combinación con fludarabina no sea adecuada.

LNH: Linfomas no-Hodgkin indolentes en pacientes que hayan empeorado tras el tratamiento con rituximab o con un régimen que incluyera rituximab.

MM: Tratamiento de primera línea del mieloma múltiple (estadío II de Durie-Salmon con empeoramiento o estadío III) en combinación con prednisona para pacientes mayores de 65 años no elegibles para trasplante autólogo de células germinales y que, en el momento del diagnóstico, presenten una neuropatía clínica que impida el empleo de un tratamiento que contenga talidomida o bortezomib.

DATOS FARMACÉUTICOS

Incompatibilidades: Este medicamento no debe mezclarse con otros medicamentos, excepto los mencionados en la sección Instrucciones de uso, manipulación y eliminación.

Periodo de validez: Respete la fecha de caducidad del envase exterior.

El polvo se debe reconstituir inmediatamente después de abrir el vial.

El concentrado reconstituido se diluirá inmediatamente en una solución de cloruro sódico al 0,9%.

Solución para infusión: Tras la reconstitución y dilución, se ha demostrado estabilidad química y física durante 3,5 horas a 25 °C/60% HR, y durante 2 días, entre 2 °C y 8 °C, en bolsas de polietileno.

Desde el punto de vista microbiológico, la solución se debe utilizar inmediatamente. Si no se utiliza inmediatamente, el usuario será el responsable de los tiempos de conservación durante el uso y de las condiciones previas al uso.

Precauciones especiales de conservación: Conservar el vial en el embalaje exterior para protegerlo de la luz.

Conservar por debajo de 30 °C en el envase original.

Para consultar las condiciones de conservación del medicamento reconstituido o diluido, ver Periodo de validez.

Mantener fuera del alcance de los niños.

FORMA FARMACÉUTICA: Polvo liofilizado para reconstituir a solución inyectable. Polvo para concentrado para solución para infusión.

PROPIEDADES FARMACOCINÉTICAS

Distribución: Después de una infusión IV de 30 min., el volumen de distribución central fue de 19,3 l. En condiciones de equilibrio después de la inyección de un bolo IV, el volumen de distribución fue de 15,8-20,5 l. Más de un 95% de la sustancia se une a proteínas plasmáticas (principalmente a la albúmina).

Metabolismo: Una vía principal de aclaramiento de la bendamustina es la hidrólisis a monohidroxi- y dihidroxibendamustina. En la formación de N-desmetilbendamustina y gamma-hidroxibendamustina, a través del metabolismo hepático, participa la isoenzima 1A2 del citocromo P450 (CYP). Otra vía metabólica importante de la bendamustina es la conjugación con el glutatión.

In vitro, la bendamustina no inhibe al CYP 1A2, CYP 2C9/10, CYP 2D6, CYP 2E1 ni CYP 3A4.

Eliminación: Tras una infusión IV de 30 min. de 120 mg/m2 de área a 12 sujetos, la semivida de eliminación t1/2ß fue de 28,2 minutos.

Tras una infusión IV de 30 min. de 120 mg/m2 de superficie corporal a 12 sujetos, el aclaramiento total medio fue de 639,4 ml/minuto. Aproximadamente un 20% de la dosis administrada se recuperó en orina, durante las 24 horas siguientes. Las cantidades excretadas en orina fueron, por orden, monohidroxibendamustina >bendamustina >dihidroxibendamustina >metabolito oxidado >N-desmetilbendamustina. Los metabolitos que son principalmente polares, se eliminan en la bilis.

Insuficiencia hepática: En pacientes con infestación tumoral hepática del 30-70% e insuficiencia hepática leve (bilirrubina sérica < 1,2 mg/dl), el comportamiento farmacocinético no varió. No hubo diferencias significativas con los pacientes con función hepática y renal normales, en relación a Cmáx, tmáx, AUC, t1/2ß, volumen de distribución y aclaramiento. El AUC y el aclaramiento orgánico total de bendamustina están inversamente correlacionados con la bilirrubina sérica.

Insuficiencia renal: En pacientes con aclaramiento de creatinina >10 ml/min., pacientes dependientes de diálisis inclusive, no se observaron diferencias significativas con respecto a los pacientes con función hepática y renal normales, en relación a la Cmáx, tmáx, AUC, t1/2ß, volumen de distribución o aclaramiento.

Sujetos ancianos: Se incluyeron sujetos de hasta 84 años de edad en estudios farmacocinéticos. Una mayor edad no influencia la farmacocinética de la bendamustina.

PROPIEDADES FARMACODINÁMICAS

Grupo farmacoterapéutico: Agentes antineoplásicos, agentes alquilantes, código ATC: L01AA09.

La bendamustina es un agente antitumoral alquilante, con una actividad exclusiva, que contiene un anillo benzimidazol purinoide. El efecto antineoplásico y citocida de la bendamustina está basado, fundamentalmente, en un entrecruzamiento de las cadenas simples y dobles del ADN mediante alquilación.

En consecuencia, las funciones de la matriz de ADN y la síntesis y reparación del mismo resultan afectadas. La bendamustina es activa frente a células inactivas y células en división.

El mecanismo de acción exacto de la bendamustina sigue siendo desconocido.

El efecto antitumoral de la bendamustina clorhidrato se ha demostrado en varios estudios in vitro, en diferentes líneas celulares tumorales humanas (cáncer de mama, cáncer de pulmón no microcítico y microcítico, carcinoma de ovario y diversas leucemias) e in vivo, en diferentes modelos tumorales experimentales de tumores de ratón, de rata y de origen humano (melanoma, cáncer de mama, sarcoma, linfoma, leucemia y cáncer de pulmón microcítico).

La bendamustina clorhidrato mostró un perfil de actividad, en líneas celulares tumorales humanas, diferente al de otros agentes alquilantes. El principio activo tuvo una resistencia cruzada nula o muy baja, en líneas celulares tumorales humanas, con diferentes mecanismos de resistencia debido, al menos en parte, a una interacción con el ADN comparativamente persistente. Asimismo, en estudios clínicos se demostró que no hay resistencia cruzada completa entre bendamustina y antraciclinas, agentes alquilantes o rituximab. No obstante, la cifra de pacientes evaluados es pequeña.

Leucemia linfocítica crónica: La indicación para su uso en la leucemia linfocítica crónica está respaldada por un único estudio abierto, en el que se comparó la bendamustina con el clorambucilo. En el estudio prospectivo, multicéntrico y aleatorizado fueron incluidos 319 pacientes con leucemia linfocítica crónica en estadío de Binet B o C no tratados previamente y que precisaban terapia. La terapia de primera línea con 100 mg/m² de bendamustina clorhidrato (BEN) IV los días 1 y 2 se comparó con el tratamiento con 0,8 mg/kg de clorambucilo (CLB) los días 1 y 15, durante 6 ciclos en ambos grupos. Los pacientes recibieron alopurinol para prevenir el síndrome de lisis tumoral.

Los pacientes tratados con BEN tuvieron una supervivencia mediana sin empeoramiento significativamente más prolongada que los pacientes en tratamiento con CLB (21,5 vs. 8,3 meses, p < 0,0001 en el último seguimiento). No hubo diferencias estadísticamente significativas en la supervivencia global (no se alcanzó la mediana). La duración mediana de la remisión fue de 19 meses con el tratamiento con BEN y de 6 meses con CLB (p < 0,0001). La evaluación de la seguridad en ambos grupos de tratamiento no reveló reacciones adversas inesperadas por su naturaleza o frecuencia. La dosis de BEN se redujo en un 34% de los pacientes.

El tratamiento con BEN se suspendió en un 3,9% de los pacientes, debido a reacciones alérgicas.

Linfomas no hodgkinianos indolentes: La indicación en casos de linfoma no hodgkiniano indolente está basada en dos ensayos de fase II no controlados.

En un estudio fundamental, prospectivo, multicéntrico y abierto, 100 pacientes con linfoma no Hodgkin de células b indolente y refractario al tratamiento con rituximab, en monoterapia o en terapia de combinación, fueron tratados con BEN en monoterapia. Los pacientes recibieron una mediana de 3 ciclos previos de quimioterapia o terapia biológica. La mediana de ciclos previos que contuvieran rituximab fue de 2. Los pacientes no mostraron respuesta ni empeoramiento en los 6 meses posteriores al tratamiento con rituximab. La dosis de BEN fue de 120 mg/m² IV los días 1 y 2, con un plan de 6 ciclos como mínimo.

La duración del tratamiento dependió de la respuesta (6 ciclos planeados). La tasa de respuesta global fue del 75% incluido un 17% de respuestas completas (RC y RCu) y un 58% de respuestas parciales, según la valoración de un comité de revisión independiente. La duración mediana de la remisión fue de 40 semanas.

En general, BEN fue bien tolerado con esta dosis y esta pauta de administración.

La indicación también está apoyada por otro estudio abierto, prospectivo y multicéntrico de 77 pacientes. La población de pacientes fue más heterogénea e incluyó: Linfomas no hodgkinianos de células B indolentes o transformados y refractarios a rituximab en monoterapia o en terapia de combinación. Los pacientes no habían respondido ni habían empeorado en 6 meses, o habían presentado alguna reacción adversa al tratamiento previo con rituximab. Los pacientes recibieron una mediana de 3 ciclos previos de quimioterapia o terapia biológica. La mediana de ciclos previos que contuvieran rituximab fue de 2. La tasa de respuesta global fue del 76%, con una duración mediana de la respuesta de 5 meses (29 [IC 95% 22,1-43,1] semanas).

Se investigó la combinación de bendamustina con rituximab (BR) en un ensayo titulado “Estudio en fase II multicéntrico para investigar la seguridad y actividad de SDX-105 (bendamustina) en combinación con rituximab en pacientes con linfoma no hodgkiniano (LNH) indolente o de células del manto recidivante”.

Los pacientes recibieron una dosis de 375 mg/m2 de rituximab, 7 días antes del primer ciclo de 28 días de bendamustina y rituximab. Posteriormente, rituximab se administró el primer día del ciclo, en dosis únicas de 375 mg/m2, seguido de bendamustina en una dosis de 90 mg/m2 diarios, en el segundo y tercer día del ciclo. Se planearon cuatro ciclos de 28 días. Sesenta y siete pacientes fueron incluidos en el ensayo y 66 recibieron, al menos, una dosis de bendamustina y rituximab. Los resultados de este estudio indican que la terapia de combinación de bendamustina y rituximab es un tratamiento eficaz para pacientes con LNH indolente o de células del manto recidivante, que produce una tasa de respuesta global del 92% y una tasa de RC del 41%. Las respuestas obtenidas fueron duraderas, con una duración mediana de 91 semanas y una supervivencia mediana sin empeoramiento de 100 semanas. También se observó un elevado porcentaje de respuesta duradera, tanto en los pacientes previamente tratados con rituximab, como en los refractarios al último tratamiento alquilante.

Mieloma múltiple: En un estudio prospectivo, multicéntrico, aleatorizado y abierto se incluyeron 131 pacientes con mieloma múltiple avanzado (estadío II de Durie-Salmon con empeoramiento o estadío III). Se comparó la terapia de primera línea con bendamustina clorhidrato en combinación con prednisona (BP) con un tratamiento con melfalán y prednisona (MP). Ni la idoneidad para el trasplante ni la presencia de comorbilidades específicas fueron consideradas para la inclusión en el ensayo. Las dosis fueron 150 mg/m² IV de bendamustina clorhidrato los días 1 y 2, o 15 mg/m² IV de melfalán el día 1, ambos en combinación con prednisona. La duración del tratamiento dependió de la respuesta y en promedio fue de 6,8 ciclos en el grupo BP y de 8,7 en el grupo MP.

La supervivencia mediana sin empeoramiento de los pacientes en tratamiento con BP es más prolongada que la de los pacientes tratados con MP (15 [IC 95% 12-21] frente a 12 [CI 95% 10-14] meses) (p=0,0566). El tiempo mediano hasta el fracaso terapéutico es de 14 meses con el tratamiento con BP y de 9 meses con MP.

La duración de la remisión es de 18 meses con el tratamiento con BP y de 12 meses con MP. La diferencia en la supervivencia global no difiere significativamente (35 meses con BP vs. 33 meses con MP). En ambos grupos de tratamiento, la tolerabilidad estuvo en consonancia con el perfil de seguridad conocido de los respectivos medicamentos, con un número significativamente mayor de reducciones de dosis en el grupo BP.

CONTRAINDICACIONES: Hipersensibilidad al principio activo o a alguno de los excipientes. Durante la lactancia. Insuficiencia hepática grave (bilirrubina >3,0 mg/dl). Ictericia. Mielosupresión grave y alteraciones importantes de los recuentos hematológicos (reducción de los valores de leucocitos o plaquetas a < 3.00/µl o < 75.000/µl, respectivamente). Cirugía mayor menos de 30 días antes del inicio del tratamiento. Infecciones, especialmente si van acompañadas de leucopenia. Vacuna de la fiebre amarilla.

EMBARAZO Y LACTANCIA

Embarazo: Los datos relativos al uso de RIBOMUSTIN™ en mujeres embarazadas son limitados. En los estudios preclínicos, bendamustina clorhidrato resultó letal para el embrión y el feto, teratogénica y genotóxica (ver Datos preclínicos sobre seguridad). No debe utilizarse RIBOMUSTIN™ durante el embarazo, a no ser que sea claramente necesario. La madre deberá ser informada acerca del riesgo para el feto. Si el tratamiento con RIBOMUSTIN™ es absolutamente necesario durante el embarazo, o si el embarazo ocurre durante el tratamiento, se informará a la paciente de los riesgos para feto y se la controlará estrictamente.

Deberá considerarse la posibilidad de pedir consejo genético.

Mujeres en edad fértil/anticoncepción: Las mujeres en edad fértil deben usar métodos anticonceptivos efectivos antes y durante la terapia con RIBOMUSTIN™.

Se aconseja a los hombres en tratamiento con RIBOMUSTIN™ que no conciban hijos durante y hasta 6 meses después de terminar el tratamiento. Antes del tratamiento, deberían pedir consejo en relación a la conservación del esperma, debido a la posibilidad de infertilidad irreversible causada por la terapia con RIBOMUSTIN™.

Lactancia: Se desconoce si bendamustina se excreta en la leche materna, por tanto, RIBOMUSTIN™ está contraindicado durante la lactancia (ver Contraindicaciones). Debe suspenderse la lactancia materna durante el tratamiento con RIBOMUSTIN™.

EFECTOS SOBRE LA CAPACIDAD PARA CONDUCIR Y UTILIZAR MÁQUINAS: No se han realizado estudios de los efectos sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas. Sin embargo, se han notificado casos de ataxia, neuropatía periférica y somnolencia durante el tratamiento con RIBOMUSTIN™ (ver Reacciones adversas). Se explicará a los pacientes que, si presentan estos síntomas, deben evitar realizar tareas potencialmente peligrosas, tales como conducir y utilizar máquinas.

REACCIONES ADVERSAS: Las reacciones adversas más frecuentes con bendamustina clorhidrato son reacciones adversas hematológicas (leucopenia, trombocitopenia), toxicidades dermatológicas (reacciones alérgicas), síntomas generales (fiebre) y síntomas gastrointestinales (náuseas, vómitos).

La tabla siguiente refleja los datos obtenidos en los ensayos clínicos de bendamustina clorhidrato

Se han notificado pocos casos de síndrome de Stevens-Johnson y de necrólisis epidérmica tóxica en pacientes que recibían bendamustina en combinación con alopurinol o en combinación con alopurinol y rituximab.

El cociente CD4/CD8 puede disminuir. Se observó una reducción del recuento linfocitario. En pacientes inmunosuprimidos, puede aumentar el riesgo de infección (p. ej., por herpes zóster).

Ha habido informes aislados de necrosis tras una administración extravascular accidental y de necrosis epidérmica tóxica, síndrome de lisis tumoral y anafilaxia.

Existen informes de tumores secundarios, que incluyen síndrome mielodisplásico, trastornos mielopro®rativos, leucemia mieloide aguda y carcinoma bronquial. No se ha determinado su asociación con la terapia con RIBOMUSTIN™.

INTERACCIÓN CON OTROS MEDICAMENTOS Y OTRAS FORMAS DE INTERACCIÓN: No se han realizado estudios de interacción in vivo.

No se han realizado valoraciones clínicas formales de interacciones farmacológicas FC entre bendamustina y otros fármacos.

Cuando RIBOMUSTIN™ se combina con agentes mielosupresores, el efecto sobre la médula ósea de RIBOMUSTIN™ o de los medicamentos coadministrados puede potenciarse. Cualquier tratamiento que reduzca el estado funcional del paciente o deteriore la función de la médula ósea puede incrementar la toxicidad de RIBOMUSTIN™.

La combinación de RIBOMUSTIN™ con ciclosporina o tacrolimus puede causar una inmunosupresión excesiva con riesgo de linfopro®ración.

Los citostáticos pueden disminuir la formación de anticuerpos, tras una vacunación con virus vivos, y aumentar el riesgo de infección, lo que puede causar un desenlace fatal. Este riesgo es superior en sujetos que ya estén inmunosuprimidos por la enfermedad subyacente.

En el metabolismo de la bendamustina interviene la isoenzima 1A2 del citocromo P450 (CYP) (ver Propiedades farmacocinéticas). Así pues, podría existir una interacción con inhibidores de la CYP1A2 como la fluvoxamina, el ciprofloxacino, el aciclovir o la cimetidina.

ADVERTENCIAS Y PRECAUCIONES ESPECIALES DE EMPLEO

Mielosupresión: Los pacientes tratados con bendamustina clorhidrato pueden padecer mielosupresión. En caso de mielosupresión asociada al tratamiento, se controlarán los leucocitos, plaquetas, hemoglobina y neutrófilos, al menos una vez por semana. Antes del inicio del siguiente ciclo de terapia, se recomiendan los siguientes parámetros: valores de leucocitos y/o plaquetas >4.000/µl y >100.000/µl, respectivamente.

Infecciones: Se han notificado casos de infección, neumonía y sepsis inclusive. Raramente la infección se ha asociado a hospitalización, choque séptico y muerte. Los pacientes con neutropenia o linfopenia después del tratamiento con bendamustina clorhidrato son más susceptibles de presentar infecciones. Se aconsejará a los pacientes con mielosupresión tras el tratamiento con bendamustina clorhidrato, que se pongan en contacto con un médico si presentan síntomas o signos de infección, como fiebre o síntomas respiratorios.

Reacciones cutáneas: Se han notificado numerosas reacciones cutáneas. Estos eventos han incluido erupciones, reacciones cutáneas tóxicas y exantema bulloso. Algunos eventos ocurrieron al administrar bendamustina clorhidrato en combinación con otros agentes anticancerosos, por lo que la relación precisa es incierta. Cuando ocurre una reacción cutánea, ésta puede ser progresiva y aumentar en intensidad al proseguir el tratamiento. Si la reacción cutánea empeora, RIBOMUSTIN™ se interrumpirá o se suspenderá. Frente a reacciones cutáneas graves, que se sospechan relacionadas con bendamustina clorhidrato, se deberá suspender el tratamiento.

Pacientes con patologías cardiacas: Durante el tratamiento con bendamustina clorhidrato se controlará estrictamente la concentración de potasio en sangre, se administrará un suplemento de potasio si el K+ < 3,5 mEq/l y se deberá practicar un ECG.

Náuseas, vómitos: Puede administrarse un antiemético para el tratamiento sintomático de náuseas y vómitos.

Síndrome de lisis tumoral: Se ha notificado síndrome de lisis tumoral asociado al tratamiento con RIBOMUSTIN™ en pacientes de ensayos clínicos. Suele iniciarse en las 48 horas siguientes a la primera dosis de RIBOMUSTIN™ y, si no se interviene, puede provocar una insuficiencia renal aguda y la muerte. Las medidas preventivas incluyen un volumen adecuado y un estrecho control de la bioquímica sanguínea, en particular de los niveles de potasio y ácido úrico. Se puede considerar el empleo de alopurinol durante la primera semana, o las dos primeras semanas, de terapia con RIBOMUSTIN™ aunque no necesariamente como estándar. Sin embargo, se han notificado algunos casos de síndrome de Stevens-Johnson y de necrólisis epidérmica tóxica con la administración concomitante de bendamustina y alopurinol.

Anafilaxia: En los ensayos clínicos con frecuencia han ocurrido reacciones a la infusión de bendamustina clorhidrato. Generalmente, los síntomas son leves e incluyen fiebre, escalofríos, prurito y erupción. En raras ocasiones, han ocurrido reacciones anafilácticas y anafilactoides graves. Después del primer ciclo de terapia, se deberá preguntar a los pacientes por la presencia de síntomas que sugieran una reacción a la infusión.

Se deberá considerar la toma de medidas para prevenir reacciones graves, tales como antihistamínicos, antipiréticos y corticosteroides, en los ciclos subsiguientes, en los pacientes que, previamente, hayan presentado reacciones a la infusión. Normalmente, no se reanudó el tratamiento en pacientes que habían presentado reacciones de tipo alérgico de grado 3 o peores.

Contracepción: Bendamustina clorhidrato es teratogénica y mutagénica.

Las mujeres no deben quedarse embarazadas durante el tratamiento. Los hombres no deben concebir hijos durante y hasta 6 meses después del tratamiento. Debido a la posibilidad de infertilidad irreversible, deberían pedir consejo acerca de la conservación del esperma antes del tratamiento con bendamustina clorhidrato.

Extravasación: Una inyección extravasada se debe parar inmediatamente. La aguja se retirará después de una corta aspiración. A continuación, se refrescará el área de tejido afectada y se elevará el brazo. Otros tratamientos, como los corticosteroides, no producen un beneficio claro.

Otros tipos de cáncer: Existen informes de tumores secundarios, que incluyen el síndrome mielodisplásico, trastornos mielopro®rativos, leucemia mieloide aguda y carcinoma bronquial. No se ha determinado su asociación con la terapia con bendamustina.

INSTRUCCIONES DE USO, MANIPULACIÓN Y ELIMINACIÓN: Al manipular RIBOMUSTIN®, debe evitarse la inhalación y el contacto con la piel o las membranas mucosas (¡usar guantes y prendas protectoras!). Las partes del cuerpo que se hayan contaminado se lavarán cuidadosamente con agua y jabón, los ojos se lavarán con solución salina fisiológica. Si es posible, se recomienda trabajar en mesas de trabajo de seguridad especiales (de flujo laminar) con una lámina de aluminio desechable absorbente e impermeable a los líquidos. Las trabajadoras embarazadas no deberían manipular citostáticos.

El polvo para el concentrado para la solución para infusión se debe reconstituir con agua para inyección, diluir con una solución para inyección de cloruro sódico de 9 mg/ml (0,9%) y luego administrar mediante infusión intravenosa. Se usará una técnica aséptica.

1. Reconstitución: Reconstituir el vial de RIBOMUSTIN® de 100 mg de bendamustina clorhidrato en 40 ml de agua para inyección agitándolo.

El concentrado reconstituido contiene 2,5 mg de bendamustina clorhidrato por ml y su aspecto es el de una solución límpida e incolora.

2. Dilución: Una vez obtenida una solución límpida (normalmente tras 5-10 minutos), diluir inmediatamente la dosis total recomendada de RIBOMUSTIN™ en una solución de NaCl al 0,9% hasta alcanzar un volumen final de unos 500 ml.

RIBOMUSTIN™ se debe diluir en una solución de NaCl al 0,9% y no con otras soluciones inyectables.

3. Administración: La solución se administra mediante infusión intravenosa durante 30-60 min.

Los viales son para un solo uso.

La eliminación del medicamento no utilizado y de todo el material residual se realizará de acuerdo con la normativa local.

POSOLOGÍA Y FORMA DE ADMINISTRACIÓN: Infusión intravenosa de 30-60 minutos de duración.

LLC: 100 mg/m² de área de superficie corporal de bendamustina clorhidrato los días 1 y 2 de cada ciclo de 4 semanas.

LNH: 120 mg/m² de área de superficie corporal de bendamustina clorhidrato los días 1 y 2 de cada ciclo de 3 semanas.

MM: 120-150 mg/m² de área de superficie corporal de bendamustina clorhidrato los días 1 y 2, combinados con 60 mg/m² de área de superficie corporal de prednisona IV u orales los días 1 a 4 de cada ciclo de 4 semanas.

El tratamiento se deberá suspender o posponer si los valores de leucocitos o de plaquetas se han reducido a <3.000/µl o < 75.000/µl, respectivamente. El tratamiento se podrá reanudar cuando los valores de leucocitos hayan aumentado a >4.000/µl y los de plaquetas, a >100.000/µl. Los niveles mínimos de leucocitos y plaquetas se alcanzan tras 14-20 días y se regeneran al cabo de 3-5 semanas. Durante los intervalos sin terapia se recomienda supervisar estrictamente los recuentos hematológicos (ver Advertencias y precauciones especiales de empleo).

En caso de toxicidad no hematológica las reducciones de dosis se basarán en los peores grados CTC del ciclo anterior. En caso de toxicidad de grado 3 se recomienda una reducción de la dosis del 50%. En caso de toxicidad de grado 4 CTC se recomienda interrumpir el tratamiento.

Si un paciente precisa una modificación de dosis, la dosis reducida calculada individualmente se administrará los días 1 y 2 del ciclo de tratamiento respectivo.

Para consultar las instrucciones de preparación y administración, ver Instrucciones de uso, manipulación y eliminación.

Insuficiencia hepática: Sobre la base de los datos farmacocinéticos, no es necesario ajustar la dosis en pacientes con insuficiencia hepática leve (bilirrubina sérica < 1,2 mg/dl). En pacientes con insuficiencia hepática moderada (bilirrubina sérica 1,2-3,0 mg/dl) se recomienda una reducción del 30% de la dosis. No se dispone de datos de pacientes con insuficiencia hepática grave (valores de bilirrubina sérica >3,0 mg/dl) (ver Contraindicaciones).

Insuficiencia renal: Sobre la base de los datos farmacocinéticos, no es necesario ajustar la dosis en pacientes con un aclaramiento de creatinina >10 ml/min. La experiencia en pacientes con insuficiencia renal grave es escasa.

Pacientes pediátricos: No hay experiencia con RIBOMUSTIN™ en niños y adolescentes.

Pacientes ancianos: No se ha constatado la necesidad de realizar ajustes de dosis en pacientes ancianos (ver Propiedades farmacocinéticas).

SOBREDOSIS: Tras la administración de una infusión de 30 min. de RIBOMUSTIN™ una vez cada 3 semanas, la dosis máxima tolerada (DMT) fue de 280 mg/m2. Ocurrieron acontecimientos cardiacos de grado 2 CTC compatibles con cambios isquémicos en el ECG, que fueron considerados limitantes de la dosis.

En un estudio posterior, con infusiones de 30 min. de RIBOMUSTIN™ los días 1 y 2 cada 3 semanas, se observó una DMT de 180 mg/m2. La toxicidad limitante de la dosis fue la trombocitopenia de grado 4. Con esta pauta, la toxicidad cardiaca no fue limitante de la dosis.

Contramedidas: No existe un antídoto específico. Como contramedidas efectivas para controlar los efectos colaterales hematológicos, puede practicarse un trasplante de médula ósea y transfusiones (plaquetas, concentrados de hematíes), o administrar factores de crecimiento hematológicos. La bendamustina clorhidrato y sus metabolitos son poco dializables.

PRESENTACIÓN: RIBOMUSTIN® 100 mg, caja por 1 vial (Reg. San. INVIMA 2013M-0014364).

Venta con fórmula médica.

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