COMPOSICIÓN: Cada tableta recubierta contiene 150 mg de Rifampicina, 75 mg de Isoniazida, 400 mg de Pirazinamida y 275 mg de Etambutol clorhidrato.

CÓDIGO MIPRES: RIFAMPICINA 150 mg + Isoniazida 75 mg + Pirazinamida 400 mg + Etambutol 275 mg 4 FDC

Código MIPRES principio activo: 2323

Código MIPRES producto: 3992

INDICACIONES TERAPÉUTICAS: FORECOX-TRAC® está indicado en el tratamiento inicial de la tuberculosis de acuerdo con las recomendaciones de la organización mundial de la salud (OMS). Así mismo, deberán tenerse en cuenta otras recomendaciones oficiales sobre el uso adecuado de los agentes antituberculosos.

PROPIEDADES FARMACOCINÉTICAS:

Rifampicina: La Rifampicina se absorbe bien cuando se administra con el estómago vacío. La velocidad y el grado de absorción disminuyen cuando se administra junto con alimentos. Las concentraciones plasmáticas máximas se alcanzan aproximadamente 2 h tras la administración. La Rifampicina se distribuye rápidamente por todo el organismo. La concentración en el líquido cefalorraquídeo es, sin embargo, generalmente baja, excepto en los casos de meningitis. El volumen de distribución es de unos 55 L. La unión a proteínas es elevada (80%). La Rifampicina se desacetila dando el metabolito activo desacetilRifampicina. La Rifampicina y la desacetilRifampicina se excretan por la bilis y la Rifampicina sufre ciclo enterohepático. Aproximadamente un 10% de la dosis se excreta inalterada por orina.

Isoniazida: La Isoniazida se absorbe rápidamente tras la administración oral. La velocidad y el grado de absorción disminuyen cuando se ingiere con alimentos. Las concentraciones plasmáticas máximas se alcanzan entre 1 y 2 h después de la administración. La Isoniazida se distribuye ampliamente en la mayoría de los tejidos y fluidos corporales. El volumen de distribución es de unos 43 L. La unión a proteínas es muy baja, aproximadamente de 0 a 10%. La Isoniazida se acetila mediante la N-acetiltransferasa a N-acetilIsoniazida, tras lo cual se biotransforma a ácido isonicotínico y a monoacetilhidrazina. La monoacetilhidrazina se asocia a hepatotoxicidad debido a la formación de un metabolito reactivo intermedio. La velocidad de acetilación está determinada genéticamente; los acetiladores lentos se caracterizan por una relativa falta de N-acetiltransferasa hepática. Aproximadamente un 50% de los caucásicos y afroamericanos son acetiladores lentos. La mayoría de los esquimales y asiáticos de etnia mongol como japoneses, chinos y vietnamitas son acetiladores rápidos.

Pirazinamida: La Pirazinamida se absorbe bien en el tracto gastrointestinal. La absorción no se ve afectada por la ingesta conjunta de alimentos. Las concentraciones plasmáticas máximas se alcanzan aproximadamente tras 1-2 horas en adultos y tras unas 3 horas en niños. La Pirazinamida se distribuye rápidamente por todo el organismo. La Pirazinamida se hidroliza mediante una desaminasa microsomal a ácido pirazinoico, un metabolito activo, el cual es posteriormente hidroxilado por la xantina oxidasa a 5-hidroxipirazinoico. La Pirazinamida se excreta por vía renal, principalmente en forma de metabolitos. Solamente un 3% de la dosis se excreta inalterada por orina. La semivida de eliminación es de unas 10 horas.

Etambutol: El Etambutol se absorbe rápidamente tras la administración oral. La biodisponibilidad es de aproximadamente el 80%. La absorción no se ve afectada por la ingesta conjunta de alimentos. Las concentraciones plasmáticas máximas se alcanzan 2-4 horas después de la administración. El Etambutol se distribuye ampliamente en la mayoría de los tejidos. No se distribuye en el líquido cefalorraquídeo. Sin embargo, en pacientes con meningitis tuberculosa la concentración en líquido cefalorraquídeo puede alcanzar niveles terapéuticos. Las concentraciones en los eritrocitos son 2-3 veces superiores a las del suero. La unión a proteínas es baja (20 a 30%). El volumen de distribución es de unos 20 L. El Etambutol se metaboliza vía hepática, originando hasta un 15% de metabolitos inactivos. La semivida de eliminación del Etambutol es de 3 a 4 horas, pero aumenta hasta 8 horas en pacientes con insuficiencia renal. Hasta un 80% se excreta por vía renal en 24 horas (al menos un 50% en forma inalterada y un 15% como metabolitos inactivos). Aproximadamente un 20% se excreta de forma inalterada en las heces.

PROPIEDADES FARMACODINÁMICAS: La Rifampicina ejerce, tanto in vitro como in vivo efectos bactericidas sobre Mycobacterium tuberculosis. También muestra una actividad variable frente a otras especies atípicas de Mycobacterium. In vivo, la Rifampicina no sólo ejerce su efecto bactericida sobre los microorganismos en los espacios extracelulares sino también en los intracelulares. La Rifampicina inhibe la ARN polimerasa dependiente de ADN de las cepas bacterianas sensibles, sin afectar los sistemas enzimáticos del huésped.

La Isoniazida ejerce un efecto bactericida principalmente sobre aquellas poblaciones de Mycobacterium tuberculosis con crecimiento acelerado. Probablemente su mecanismo de acción se basa principalmente en la inhibición de la síntesis del ácido micólico, un importante componente de la pared celular de la micobacteria.

El mecanismo exacto de acción de la Pirazinamida es desconocido. Los estudios in vitro e in vivo han demostrado que la Pirazinamida solamente es activa a un pH ligeramente ácido (pH 5,5).

El mecanismo de acción de Etambutol no se conoce completamente. Difunde en el interior de la micobacteria y parece que suprime la multiplicación al interferir en la síntesis de ARN. Únicamente es efectivo contra micobacterias en proceso de división activa.

Sensibilidad microbiológica: La Rifampicina a concentraciones de 0,005 a 0,2 µg/mL inhibe el crecimiento de M. tuberculosis in vitro. La Rifampicina aumenta la actividad in vitro de la estreptomicina y la de Isoniazida frente a M. tuberculosis, pero no la del Etambutol. La Isoniazida es un agente bacteriostático para las bacterias “latentes” pero es bactericida frente a los microorganismos en proceso de división activa. La concentración mínima tuberculostática es de 0,025 a 0,05 µg/mL.

La CMI de la Pirazinamida para M. tuberculosis se ha establecido en el intervalo de 12,5-20 µg/mL. La CMI del Etambutol para M. tuberculosis determinada en varios tipos de medios de cultivo líquidos y sólidos se ha establecido en el intervalo de 0,5 a 2 µg/mL. El efecto antimicrobiano del Etambutol se retrasa durante al menos 24 horas y el grado de inhibición se atribuye más al tiempo de exposición que a las concentraciones crecientes en el medio.

CONTRAINDICACIONES: Este medicamento está contraindicado en pacientes con hipersensibilidad conocida o sospechada a las rifamicinas, Isoniazida, Pirazinamida, Etambutol o cualquier otro componente de la formulación. También está contraindicado en pacientes con ictericia, enfermedad hepática aguda de cualquier etiología, desnutrición, embarazo, lactancia, antecedentes a desarrollar reacciones de hipersensibilidad graves a otros medicamentos (incluyendo hepatitis inducida por fármacos y/o lesión hepática asociada), fiebre, escalofríos, porfiria, artritis gotosa aguda, insuficiencia renal grave (aclaramiento de creatinina <30 mL/min). Esta contraindicado el uso concomitante de voriconazol e inhibidores de la proteasa, excepto ritonavir.

RESTRICCIONES DE USO DURANTE EL EMBARAZO Y LA LACTANCIA:

Embarazo: El tratamiento deberá considerarse caso por caso tras determinar el beneficio de la combinación de medicamentos. FORECOX-TRAC® no se debe administrar durante el embarazo a menos que se estime que el beneficio potencial para la madre compensa el posible riesgo para el feto.

Lactancia: Rifampicina, Isoniazida, Pirazinamida y Etambutol pasan a la leche materna, pero no se han observado efectos adversos sobre los lactantes. Sin embargo, teniendo en cuenta los teóricamente posibles efectos neurotóxicos asociados a la Isoniazida y al Etambutol, no se recomienda la lactancia natural.

EFECTO EN LA CAPACIDAD PARA CONDUCIR Y UTILIZAR MÁQUINAS: Se debe advertir a los pacientes que pueden presentar confusión, desorientación, alucinaciones, vértigo, malestar y alteraciones visuales (visión borrosa, ceguera de color rojo-verde, pérdida de visión). En caso de experimentar estas reacciones adversas, no se debe conducir ni utilizar máquinas.

REACCIONES ADVERSAS: Las reacciones adversas que se presentan con mayor prevalencia son: gastrointestinales (pancreatitis), de hipersensibilidad (necrólisis epidérmica tóxica y reacciones por fármacos con síndrome de eosinofilia DRESS), fiebre, escalofríos, artritis y enfermedad hepática aguda de cualquier etiología. Si se presenta alguna de estas reacciones adversas se debe considerar la posibilidad de interrumpir el tratamiento.

Las reacciones adversas son más frecuentes durante la terapia intermitente o después de reiniciar el tratamiento interrumpido. Algunos pacientes pueden experimentar un síndrome cutáneo que se presenta de 2 a 3 horas después de una dosis diaria o intermitente con enrojecimiento facial y prurito con o sin erupción o irritación ocular y raramente alteraciones visuales. Un síndrome similar a la gripe se caracteriza por episodios de fiebre, escalofríos, dolor de cabeza, mareos, dolor de huesos, dificultad para respirar y malestar general se han asociado con el uso intermitente. Por lo general ocurre después de 3 a 6 meses de tratamiento intermitente y tiene una mayor incidencia con dosis de 25 mg/kg o más de una vez por semana con los regímenes recomendados actualmente. La anafilaxia o shock se produce en raras ocasiones.

Los efectos adversos gastrointestinales incluyen náuseas, vómitos, anorexia, diarrea y malestar epigástrico. Tomar dosis con el estómago vacío es recomendado para la máxima absorción, pero la dosis después de una comida reducirá al mínimo la intolerancia gastrointestinal. La colitis pseudomembranosa ha sido reportada. La Rifampicina produce anormalidades transitorias en la función hepática y hepatitis. Muertes debido a la hepatotoxicidad se han reportado ocasionalmente. La

Rifampicina puede producir trombocitopenia y púrpura, generalmente cuando se administra en un régimen intermitente, y si esto ocurre aún más, el uso de Rifampicina está contraindicado.

Otros efectos adversos hematológicos incluyen eosinofilia, leucopenia y anemia hemolítica. Las alteraciones en la función renal y la insuficiencia renal se han producido, en particular durante la terapia intermitente. Se han reportado trastornos menstruales.

Efectos adversos del sistema nervioso incluyen dolor de cabeza, somnolencia, ataxia, mareos y adormecimiento. Edema, miopatía y debilidad muscular han sido reportados. La Rifampicina produce una inofensiva decoloración naranja-rojo de la orina, heces, sudor, saliva, esputo, lágrimas y otros fluidos corporales. Los lentes de contacto pueden mancharse de forma permanente. La trombocitopenia puede ocurrir en pacientes que toman Rifampicina, más comúnmente como terapia intermitente, y probablemente tiene una base inmunológica. Leucopenia, hemólisis o anemia hemolítica y la aplasia de células rojas se han producido.

Alteraciones transitorias de la función hepática son comunes durante las primeras etapas del tratamiento antituberculoso con Rifampicina y otros medicamentos de primera línea antituberculosos, pero a veces la hepatotoxicidad puede ser más grave y requerir un cambio de tratamiento. La hepatitis inducida por medicamentos generalmente ocurre dentro de las primeras semanas de tratamiento y puede que no sea posible identificar qué fármaco o fármacos son responsables. La Rifampicina se cree que tiene un menor potencial de hepatotoxicidad que la Isoniazida y Pirazinamida. Insuficiencia pancreática crónica ha sido reportada en un paciente después del uso de la Rifampicina, Isoniazida, Etambutol y Pirazinamida.

INTERACCIONES MEDICAMENTOSAS Y DE OTRO GÉNERO:

Rifampicina: Es un potente inductor del citocromo P450 3A4, por lo cual gran cantidad de fármacos que dependen de este ven incrementado su metabolismo y disminuida su acción. Por ello la dosificación de los fármacos siguientes requiere ser ajustada, con el fin de mantener niveles sanguíneos terapéuticos óptimos: digitálicos (digoxina y digitoxina), amiodarona, amlodipina, amprenavir, corticosteroides, buspirona, cloramfenicol, tretinoín, algunos antidiabéticos (glibenclamida, tolbutamida etionamida, clorpropamida, nateglinida), así como clofibrato, clozapina, ciclosporina, delavirdine, benzodiazepinas (diazepam, halazepam cloracepato, prazepam, nitrazepam), fentanil, fluconazol (itraconazol, ketoconazol), fluvastatina, fenitoína, haloperidol, levotiroxina, losartan, metadona. La Rifampicina induce el metabolismo hepático de los anticoagulantes warfarina, dicumarol, cumarina y fenprocumon, por lo tanto, disminuye el efecto hipoprotrombinémico. Disminuye la quinidina y su efecto antiarrítmico. El uso concomitante de Rifampicina con algunos calcio antagonistas como diltiazem (o nocardipina, nifediopina, nilvadipina, nimodipina) produce disminución de la estabilidad cardiovascular, incluyendo hipertensión, angina y cambios en el ECG. También disminuye la concentración de otro antihipertensivos como los β-bloqueadores (metoprolol, atenolol, nadolol, timolol, propranolol). La eficacia de los contraceptivos puede ser reducida y se le ha asociado a embarazos involuntarios y cambios menstruales.

Isoniazida: Inhibe el metabolismo de la carbamazepina y de la fenitoína. El ácido para-aminosalicílico puede aumentar su concentración plasmática y su vida media de eliminación, debido a la competencia por enzimas acetiladoras. La etionamida disminuye la depuración de Isoniazida, al parecer por disminución de la acetilación. Los fármacos que disminuyen la concentración de Isoniazida son: Antiácidos (disminuyen la absorción de Isoniazida), prednisolona (incrementa el metabolismo y la depuración de Isoniazida, y disminuye sus concentraciones en 25% en acetiladores lentos y 40% en acetiladores rápidos). Fármacos que aumentan su propia actividad: Acetaminofén (ambos fármacos pueden incrementar la posibilidad de hepatotoxicidad, o incrementar la concentración de acetaminofén. Carbamacepina (al elevar sus concentraciones puede producir efectos tóxicos como ataxia, nistagmo, diplopia, ceflea, vómito, apnea, convulsiones y coma). Diazepam (prolonga su t½ plasmática, reduce la depuración, y disminuye su metabolismo al inhibir las enzimas microsomales hepáticas incrementando los efectos tóxicos de diazepam (depresión respiratoria, somnolencia, sedación). Fenitoína (incrementa su concentración sobre todo en acetiladores lentos.

Fármacos que disminuyen su propia actividad: Cloropropamida, piridoxina, itraconazol.

Pirazinamida: La zidovudina disminuye la actividad de Pirazinamida. La Pirazinamida disminuye el efecto uricosúrico de probenecid agravando o desencadenando cuadros gotosos. La etionamida puede potenciar el efecto hepatotóxico de la Pirazinamida.

Etambutol: La etionamida puede intensificar los efectos adversos del primero (ictericia, hepatitis, neuritis, cefalea, mareo, o alteraciones gastrointestinales). Tanto la Rifampicina como la Isoniazida disminuyen sus concentraciones cuando son ingeridas con alimento, por ello debe ser administrado una hora antes o dos horas después de las comidas. Los niveles séricos terapéuticos de Rifampicina pueden inhibir los métodos microbiológicos de dosificación de folato y vitamina B12 en suero, por lo que deben considerarse métodos alternos. Se ha observado por la Rifampicina, elevación transitoria de bilirrubina sérica. La Pirazinamida puede favorecer que se presenten resultados falsos negativos en la determinación sérica de hierro, cuando se usa la prueba Ferrochem II.

PRECAUCIONES Y ADVERTENCIAS: En casos de fenotipos de acetilación conocidos, los pacientes con capacidad de acetilación extremadamente rápida o extremadamente lenta deberán recibir los cuatro componentes por separado con objeto de facilitar el ajuste de la dosis de Isoniazida. Si el tratamiento antituberculoso inicial se interrumpe por cualquier motivo, la reinstauración del tratamiento con FORECOX-TRAC® está contraindicada, se deberán administrar los cuatro principios activos por separado al reanudar el tratamiento, ya que la Rifampicina debe reintroducirse con dosis menores.

La función hepática debe ser revisada antes del tratamiento y se debe tener precaución especial en pacientes alcohólicos o con enfermedad hepática preexistente, los cuales requerirán un seguimiento regular durante el tratamiento. La hiperbilirrubinemia autolimitante puede ocurrir en las primeras 2 ó 3 semanas de tratamiento. Los valores de fosfatasa alcalina pueden ser elevados moderadamente debido a la capacidad de la Rifampicina como inductor enzimático. Los recuentos sanguíneos deben ser monitorizados durante el tratamiento prolongado y en pacientes con trastornos hepáticos.

Los pacientes deben ser advertidos de que la Rifampicina puede colorear las heces, saliva, esputo, sudor, lágrimas, orina y otros fluidos del cuerpo a color naranja-rojo. Los lentes de contacto pueden mancharse de forma permanente.

La insuficiencia suprarrenal se ha asociado con la tuberculosis y la inducción de enzimas microsomales, la Rifampicina puede acelerar el metabolismo de cortisol y precipitar una crisis suprarrenal aguda en tales pacientes, la inducción de enzimas microsomales puede ser suficiente para poner en peligro incluso a pacientes con producción de cortisol levemente afectada.

La administración del medicamento está asociada con ataques agudos de porfiria y se considera insegura en pacientes con porfiria. También puede aumentar el metabolismo de la vitamina K, lo que resulta en trastornos de la coagulación asociados con la deficiencia de vitamina K.

DOSIS Y VÍA DE ADMINISTRACIÓN: Esta información es presentada a modo orientativo, la dosificación in situ queda a criterio médico según las condiciones clínicas y estado del paciente. La posología diaria recomendada por la OMS para FORECOX-TRAC® es Rifampicina 10 mg/Kg (8-12 mg/Kg), Isoniazida 5 mg/Kg (4-6 mg/Kg), Pirazinamida 25 mg/Kg (20-30 mg/Kg) y Etambutol 15 mg/Kg (15-20 mg/Kg). La dosificación se ajusta de acuerdo con el peso corporal del paciente:

FORECOX-TRAC® no es adecuado para su administración en niños <8 años ni pacientes con peso corporal inferior a 30 kg. En estos grupos de edad, los medicamentos se deben prescribir sin asociación, de acuerdo con el peso corporal del paciente.

FORECOX-TRAC® deberá administrarse diariamente como dosis única, en ayunas, al menos 1 hora antes del desayuno, la duración de la fase inicial del tratamiento es de 2 meses.

MANIFESTACIONES Y MANEJO DE LA SOBREDOSIFICACIÓN O INGESTA ACCIDENTAL: La información de que se dispone acerca de sobredosis para la combinación es limitada.

Tratamiento: En caso de sobredosis se procederá a lavado gástrico lo antes posible. Tras la evacuación del contenido gástrico, se instilará una mezcla de carbón activado en el estómago, lo que puede ayudar a absorber cualquier resto de fármaco del tracto gastrointestinal. Puede requerirse medicación antiemética para controlar las náuseas y los vómitos severos. Se tomarán medidas intensivas de apoyo, incluyendo ventilación de las vías respiratorias y tratamiento individual de los síntomas que se presenten.

En los casos en los que exista sospecha de sobredosis aguda por Isoniazida, incluso en los pacientes asintomáticos, se procederá a la administración intravenosa de piridoxina. En los pacientes con convulsiones no controladas por piridoxina, se deberá administrar una terapia anticonvulsiva. Para controlar la acidosis metabólica se deberá administrar bicarbonato sódico. Se recomienda la hemodiálisis para los casos refractarios; si no es posible, se puede realizar una diálisis peritoneal con diuresis forzada.

DESCRIPCIÓN: FORECOX-TRAC® es la combinación de 4 medicamentos antituberculosos (Rifampicina + Isoniazida + Pirazinamida + Etambutol) para ser utilizada en la primera fase de tratamiento de los pacientes con tuberculosis sensible. La administración simplifica la prescripción de los medicamentos antituberculosos ya que disminuye el riesgo de dosificación incorrecta. Tiene como objetivo mejorar el nivel de adherencia, reducir el abandono y colaborar con el cumplimiento del tratamiento por necesitar el paciente menos comprimidos por día para cumplir con el mismo.

PRESENTACIÓN: Caja, 56 tabletas recubiertas, 150 mg + 75 mg + 400 mg + 275 mg (Reg. San. No.: INVIMA 2017M-0012420-R1).

Código único de medicamentos (CUM): 20003165-08.

Código ATC: J04AM06.

VESALIUS PHARMA S.A.S.

Carrera 21 A No. 170-33 - Teléfono: (57) 1 7422288 Ext. 104

Celular: (57) 318 7170158

vtas@vesaliuspharma.com - asisadmon@vesaliuspharma.com

www.vesaliuspharma.com

Bogotá D. C., Colombia

RECOMENDACIONES SOBRE ALMACENAMIENTO: Almacénese protegido de la luz en su envase y empaque original a temperatura inferior a 30°C.

Naturaleza y contenido del envase: Blíster de aluminio/PVC-PE-PVdC de color ámbar por 28 tabletas recubiertas. Caja por 56 tabletas recubiertas.