COMPOSICIÓN

Cada COMPRIMIDO contiene 50 mg de riluzol (como principio activo).

INDICACIONES: RILUTEK® (Riluzol) está indicado para prolongar la vida o el tiempo hasta la instauración de la ventilación mecánica, en pacientes con esclerosis lateral amiotrófica (ELA).

Los ensayos clínicos han demostrado que RILUTEK® (Riluzol) aumenta la supervivencia en pacientes con ELA. (Supervivencia en pacientes no intubados para ventilación mecánica y sin traqueotomía) (Ver Propiedades Farmacocinéticas).

No hay evidencia de que el RILUTEK® (Riluzol) ejerza un efecto terapéutico sobre la función motora, la función pulmonar, las fasciculaciones, la fuerza muscular y los síntomas motores. En las últimas etapas de ELA no se ha demostrado la efectividad del RILUTEK® (Riluzol).

La seguridad y eficacia de RILUTEK® (Riluzol) se ha estudiado únicamente en ELA. Por lo tanto, no debe utilizarse en otras enfermedades de la neurona motora.

DATOS FARMACÉUTICOS

Incompatibilidades: No se conocen

Periodo de validez: El periodo de vida útil de RILUTEK® tabletas empacadas en blister opaco es de 36 meses.

Precauciones especiales de conservación: RILUTEK® (Riluzol) debe mantenerse fuera del alcance de los niños.

Almacenar a temperatura inferior a 30°C

Instrucciones de uso, manipulación y eliminación: Ninguna en particular

FORMA FARMACÉUTICA: Comprimido recubierto

PROPIEDADES FARMACOCINÉTICAS

La farmacocinética del riluzol se ha evaluado en voluntarios varones sanos después de una administración oral única de 25 a 300 mg y tras una administración oral de dosis múltiples de 25 a 100 mg dos veces al día. Los niveles plasmáticos aumentan de forma lineal con la dosis y el perfil farmacocinético es dosis-independiente. Con la administración de dosis múltiples (10 días de tratamiento a 50 mg dos veces al día de riluzol), el riluzol inalterado se acumula en plasma duplicándose y alcanzando el estado estacionario en menos de 5 días.

Absorción: El riluzol se absorbe rápidamente tras la administración oral con concentraciones plasmáticas máximas que aparecen entre los 60 y 90 minutos (Cmáx = 173 ± 72 ng/ml). Se absorbe alrededor del 90% de la dosis. La biodisponibilidad absoluta del riluzol es del 60% ± 18%.

La velocidad y cantidad de la absorción se reduce cuando el riluzol se administra con comidas muy grasas (descenso de Cmáx del 44%, descenso de AUC del 17%).

Distribución: El riluzol se distribuye ampliamente en el organismo.Se ha demostrado que atraviesa la barrera hematoencefálica. El volumen de distribución del riluzol es de 245 ± 69 l (3,4 l/kg). La unión del riluzol a las proteínas plasmáticas es de un 97%, aproximadamente, y se une principalmente a la albúmina sérica y a las lipoproteínas.

Metabolismo: El riluzol inalterado es el componente principal en el plasma y se metaboliza ampliamente por el citocromo P450 y subsiguiente glucuronidación. Estudios in vitro con preparaciones de hígado humano demuestran que el citocromo P450 1A2 es la principal isoenzima implicada en el metabolismo del riluzol. Los metabolitos identificados en la orina son 3 derivados fenólicos, un derivado ureido y riluzol inalterado. La vía metabólica primaria para riluzol es la oxidación por el citocromo P450 1A2 produciendo N-hidroxi-riluzol (RPR 112512), el mayor metabolito activo de riluzol. Este metabolito es rápidamente glucuronoconjugado a O- y N- glucurónidos. 10.2.4. Eliminación

La vida media de eliminación varía entre 9 y 15 horas. El riluzol se elimina principalmente por la orina. La excreción urinaria global supone alrededor del 90% de la dosis. Los glucurónidos suponen más del 85% de los metabolitos de la orina. Sólo el 2% de una dosis de riluzol se recupera en orina en forma de sustancia inalterada.

Poblaciones Especiales

• Pacientes con función renal alterada: No hay diferencia significativa en los parámetros farmacocinéticos entre pacientes con moderada o severa insuficiencia renal crónica (depuración de creatinina entre 10 y 50 ml/min) y voluntarios sanos después de una dosis oral única de 50 mg de Riluzol.

• Ancianos: Los parámetros farmacocinéticos de Riluzol después de la administración de múltiples dosis (4.5 días de tratamiento con 50 mg de Riluzol 2 veces al día) no se alteraron en los ancianos (>70 años).

• Pacientes con función hepática alterada: El área bajo la curva de Riluzol después de una dosis oral única de 50 mg aumenta cerca de 1.7 veces en pacientes con insuficiencia hepática crónica leve y cerca de 3 veces en pacientes con insuficiencia hepática crónica moderada.

• Raza: Un estudio clínico conducido para evaluar la farmacocinética de riluzol y su metabolito N-hidroxiriluzol luego de la administración oral dos veces al día por 8 días en adultos hombres sanos japoneses y caucásicos. No se observaron diferencias étnicas en los parámetros farmacocinéticas del riluzol o su metabolito entre los sujetos japoneses y caucásicos.

PROPIEDADES FARMACODINÁMICAS

Aunque la patogénesis de la esclerosis lateral amiotrófica (ELA) no está completamente dilucidada, se ha sugerido que el glutamato (el neurotransmisor excitatorio fundamental del sistema nervioso central) juega un papel en la muerte celular que se presenta en la enfermedad.

Se ha propuesto que el riluzol actúa por inhibición de procesos relacionados con el glutamato. Su mecanismo de acción no está claro.

Eficacia clínica: En un ensayo, 155 pacientes aleatorizados recibieron riluzol 100 mg/día (50 mg, dos veces al día) o placebo y se sometieron a un seguimiento de 12 a 21 meses. La supervivencia, (definida anteriormente) se prolongó significativamente en los pacientes que recibieron riluzol en comparación con los pacientes que recibieron placebo. El tiempo medio de supervivencia fue respectivamente de 17,7 meses para el grupo de riluzol frente a 14,9 meses para el grupo placebo.

En un ensayo dosis-respuesta, 959 pacientes con ELA fueron aleatorizados para recibir uno de los cuatro tratamientos: Riluzol 50, 100, 200 mg/día, o placebo, y fueron sometidos a un seguimiento de 18 meses. La supervivencia fue significativamente más elevada, en comparación con los pacientes que recibieron placebo, en los pacientes tratados con riluzol 100 mg/día. El efecto del riluzol 50 mg/día no fue estadísticamente significativo comparado con placebo y el efecto de 200 mg/día fue esencialmente comparable al de 100 mg/día. El tiempo medio de supervivencia alcanzó 16,5 meses para el grupo de riluzol 100 mg/día, frente a 13,5 meses para el grupo placebo, respectivamente.

El tiempo de supervivencia y la función motora al administrarse riluzol no difirió significativamente de la del grupo placebo en un estudio en grupos paralelos diseñado para valorar la eficacia y la seguridad del riluzol en pacientes con un estadio avanzado de la enfermedad. En este estudio la mayoría de los pacientes presentaba una capacidad vital menor del 60 %.

CONTRAINDICACIONES:

• Pacientes con historia de reacciones de hipersensibilidad severa al riluzol o a alguno de los componentes del comprimido.

• Pacientes con alteración hepática o valores basales de transaminasas mayores a 3 veces el límite superior del rango normal.

• Pacientes que estén embarazadas o en periodo de lactancia.

EMBARAZO Y LACTANCIA

Embarazo: En rata preñada se ha detectado el paso de 14C-riluzol a través de la placenta materna hasta el feto. El riluzol en ratas reduce el porcentaje de embarazos y el número de implantaciones con dosis al menos 2 veces superiores a las utilizadas en los estudios clínicos en humanos. No se han visto malformaciones en los estudios de reproducción animal.

No hay estudios clínicos con riluzol en mujeres embarazadas. Riluzol no debe ser utilizado en mujeres embarazadas, (ver Contraindicaciones).

Lactancia: En ratas lactando, el 14C-riluzol se ha detectado en la leche. No se sabe si el riluzol se excreta en la leche humana. No se debe utilizar riluzol en mujeres que estén en periodo de lactancia, (ver Contraindicaciones).

REACCIONES ADVERSAS:

Los efectos adversos han sido clasificados según frecuencia de acuerdo a la siguiente convención:

Muy común (=1/10), común (=1/100 a <1/10), poco común (=1/1000 a <1/100), raro (=1/10000 a <1/1000), muy raro (<1/10000) y no conocidos (no pueden ser estimados de los datos disponibles).

En estudios fase III realizados en Europa y Norteamérica los efectos secundarios más frecuentes relacionados con riluzol fueron: Astenia, náuseas y anormalidades en las pruebas de función hepática.

Enfermedades cardiovasculares

Comunes: Taquicardia

Alteraciones hematológicas o enfermedades del sistema linfático

Poco comunes: Anemia

No conocidas: Neutropenia severa (ver Advertencias y Precauciones especiales de empleo)

Enfermedades del sistema nervioso

Comunes: Cefalea, mareo, parestesias orales, somnolencia

Enfermedades respiratorias, torácicas o mediastinales

Poco comunes: Enfermedad pulmonar intersticial (ver Advertencias y Precauciones especiales de empleo)

Enfermedades gastrointestinales

Muy comunes: Náuseas

Comunes: Diarrea, dolor abdominal, vómito

Poco comunes: Pancreatitis

Enfermedades generales y de las condiciones del sitio de administración

Muy comunes: Astenia

Comunes: Dolor

Enfermedades del sistema inmune

Poco comunes: Reacciones anafilácticas, angioedema

Enfermedades hepatobiliares

Muy comunes: Anormalidades de las pruebas de función hepática

Aumento de la alanin-amino trasferasa (ALT) aparecen usualmente dentro de los 3 meses luego del inicio de la terapia con riluzol: Son generalmente transitorias y los niveles retornaron por debajo de dos veces los valores normales luego de 2 a 6 meses con el tratamiento continuo. Estos aumentos pueden estar asociados con ictericia. En pacientes con aumento de la ALT cinco o mas veces los valores normales, el tratamiento fue descontinuado y los niveles de enzimas hepática volvieron a menor de dos veces los valores normales dentro de 2 a 4 meses (ver Advertencias y precauciones especiales de empleo).

No conocidas: Hepatitis.

INTERACCIÓN CON OTROS MEDICAMENTOS Y OTRAS FORMAS DE INTERACCIÓN: No se ha realizado ningún estudio clínico para evaluar las interacciones del riluzol con otros medicamentos.

Estudios in vitro utilizando preparaciones microsomales de hígado humano sugieren que la CYP 1A2 es la principal isoenzima implicada en el metabolismo oxidativo inicial del riluzol. Los inhibidores del CYP 1A2 (por ejemplo, cafeína, diclofenaco, diazepam, nicergolina, clomipramina, imipramina, fluvoxamina, fenacetina, teofilina, amitriptilina y quinolonas) podrían potencialmente disminuir la velocidad de eliminación de riluzol, mientras que los inductores del CYP 1A2 (por ejemplo, fumar cigarrillos, alimentos preparados a la parrilla con carbón vegetal, rifampicina y omeprazol) pueden aumentar la eliminación del riluzol.

DATOS PRECLÍNICOS SOBRE LA SEGURIDAD

Carcinogénesis: Riluzol no mostró ningún potencial de carcinogenicidad ni en ratas ni en ratones.

Mutagenicidad: Los ensayos de genotoxicidad in vitro, utilizando fracción S9 de hígado de rata al modelo de metabolismo y los ensayos in vivo en rata y ratón no evidenciaron potencial genotóxico para el riluzol. Los ensayos in vitro conducidos con riluzol consistieron en ensayos de mutación de genes (Ames test, HGPRT test en células de linfoma de ratón, ensayos de linfoma de ratón) y ensayo de aberración cromosómica en linfocitos humanos.

Los ensayos in vivo consistieron en ensayo micronuclear de médula ósea de ratón y ensayo de aberración cromosómica en médula ósea de rata. Hubo una respuesta equívoca clastogénica en los ensayos in vitro de aberración cromosómica de linfocitos, la cual no fue reproducida en un segundo ensayo desarrollado a iguales o mayores concentraciones; riluzol fue por lo tanto considerado no clastogénico en linfocitos humanos.

El mayor metabolito activo de riluzol RPR 112512 fue encontrado positivo para la inducción de daño cromosómico en células in vitro de linfoma de ratón (ensayo de linfoma de ratón y ensayo de micronúcleos en línea de células L5178Y), pero no indujo mutaciones genéticas en estas células (Test HPRT en línea de células L5178Y). Por otra parte desde que el metabolito RPR 112512 fue negativo en todos los otros ensayos in vitro (dos tests Ames con y sin rata o hámster S9, en test UDS in vitro en hepatocitos de rata, 2 ensayos de aberración cromosómica en linfocitos humanos) y en un ensayo in vivo (ensayo de micronucleos en médula ósea de ratón) este efecto clastogénico fue considerado no relevante en humanos.

Deterioro de la fertilidad: En un único estudio de toxicidad se notó una mayor incidencia de ausencia del cuerpo lúteo en el ovario de ratas tratadas frente a ratas control. Este hecho aislado no se repitió en ningún otro estudio o especie.

Los estudios de fertilidad en ratas revelaron un discreto deterioro de la función reproductiva y de la fertilidad a dosis de 15 mg/kg/día (que es mayor que la dosis terapéutica), probablemente debido a sedación y letargo.

Otros: En estudios de toxicidad subaguda y crónica en rata y mono se reflejaron inconsistentemente reducciones en los parámetros de las células rojas sanguíneas y/o alteraciones en los parámetros hepáticos. En perros se observó anemia hemolítica.

Todos estos hallazgos se encontraron a dosis 2 a 10 veces superiores a la dosis en humanos (100 mg/día).

ADVERTENCIAS Y PRECAUCIONES ESPECIALES DE EMPLEO

Alteración hepática: Debido al riesgo de hepatitis, deben ser determinadas las transaminasas séricas, incluyendo ALT, antes y durante el tratamiento con riluzol. Los valores de ALT se determinarán cada mes, durante los 3 primeros meses del tratamiento, cada 3 meses durante el resto del primer año y posteriormente de forma periódica. En pacientes que desarrollen niveles elevados de ALT, las determinaciones de ALT se realizarán con mayor frecuencia.

El riluzol debe ser prescrito con precaución en pacientes con antecedentes de función hepática anormal o pacientes con ligeras elevaciones de los niveles de transaminasas séricas (ALT/SGPT; AST/SGOT hasta 3 veces el límite superior del rango normal), bilirrubina, y/o gamma-glutamil transferasa (GGT). Las elevaciones basales de varias pruebas de función hepática (especialmente la bilirrubina elevada) deben excluir el uso del riluzol, (ver Reacciones adversas).

Si los niveles de ALT aumentan hasta 5 veces el límite superior del rango normal, el tratamiento con riluzol debe ser interrumpido. No se tienen datos del efecto de una reducción de dosis o de un reinicio del tratamiento en pacientes que han desarrollado un aumento de los valores de ALT de hasta 5 veces el límite superior del rango normal. Por ello, en esta situación no se recomienda una nueva administración de riluzol.

Neutropenia: Debe advertirse a los pacientes que comuniquen a su médico si presentan cualquier enfermedad febril. En ese caso el médico controlará el recuento de las células blancas sanguíneas para interrumpir el tratamiento en caso de neutropenia, (ver Reacciones adversas).

Enfermedad pulmonar intersticial: Se han reportado casos de enfermedad pulmonar intersticial en pacientes tratados con riluzol. Algunos de éstos fueron severos (ver Reacciones adversas). Ante el desarrollo de síntomas respiratorios como tos seca y/o disnea, debe realizarse una radiografía del tórax, y si se observan signos sugestivos de enfermedad pulmonar intersticial (p.ej. opacidades pulmonares bilaterales difusas) el tratamiento con riluzol debe ser descontinuado inmediatamente. En la mayoría de los casos reportados los síntomas resolvieron luego de la descontinuación del medicamento y el tratamiento sintomático.

Niños: No se ha establecido la seguridad y efectividad de riluzol en ningún proceso neurodegenerativo aparecido en niños o adolescentes (ver Posología y forma de administración).

Pacientes con alteración de la función renal: No se han llevado a cabo estudios a dosis repetidas en esta población (ver Posología y forma de administración).

POSOLOGÍA Y FORMA DE ADMINISTRACIÓN: La dosis diaria recomendada para adultos o ancianos es de 100 mg (50 mg cada 12 horas). No debe esperarse que dosis diarias más altas produzcan un aumento significativo del beneficio terapéutico.

El tratamiento con RILUTEK® (Riluzol) debe ser iniciado por un médico especialista con experiencia en el campo de las enfermedades de la neurona motora.

Poblaciones Especiales

Niños: No se recomienda el uso de RILUTEK® (Riluzol) en niños por no haberse comprobado la efectividad y seguridad del medicamento en ningún proceso neurodegenerativo en niños o adolescentes (ver Advertencias y Precauciones especiales de empleo).

Ancianos: Basados en datos farmacocinéticos, no hay instrucciones especiales para el uso de RILUTEK® en esta población.

Pacientes con alteración de la función renal: No se recomienda el uso de RILUTEK® en pacientes con alteración de la función renal ya que no se han realizado estudios de dosis repetidas en esta población (ver Advertencias y Precauciones especiales de empleo y Propiedades farmacocinéticas).

Pacientes con alteración de la función hepática: Pacientes que tienen patología hepática o con niveles basales de transaminasas mayores a 3 veces el límite superior normal no deben usar riluzol (ver Advertencias y Precauciones especiales de empleo y Propiedades farmacocinéticas).

Método de Administración: Para administración oral.

SOBREDOSIFICACIÓN: Se han observado síntomas neurológicos y siquiátricas, encefalopatía aguda tóxica con estupor, coma y metahemoglobinemia en casos aislados. En caso de sobredosis el tratamiento es sintomático y de soporte.

Una metahemoglobinemia severa puede ser rápidamente reversible después de tratamiento con azul de metileno.

PRESENTACIÓN: Caja con 56 comprimidos de RILUTEK® por 50 mg, acondicionados en blíster de PVC/aluminio.

Cada caja contiene 4 plaquetas blíster de 14 comprimidos cada una. (Reg. San. No. INVIMA 2006M-006123-R1).

CCDS V6

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