COMPOSICIÓN CUALITATIVA Y CUANTITATIVA

Comprimidos recubiertos de 25 mg: Cada COMPRIMIDO RECUBIERTO contiene fumarato de quetiapina equivalente a una dosis de 25 mg de quetiapina base libre.

Comprimidos recubiertos de 100 mg: Cada COMPRIMIDO RECUBIERTO contiene fumarato de quetiapina equivalente a una dosis de 100 mg de quetiapina base libre.

Comprimidos recubiertos de 200 mg: Cada COMPRIMIDO RECUBIERTO contiene fumarato de quetiapina equivalente a una dosis de 200 mg de quetiapina base libre.

Comprimidos recubiertos de 300 mg: Cada COMPRIMIDO RECUBIERTO contiene fumarato de quetiapina equivalente a una dosis de 300 mg de quetiapina base libre.

Para excipientes, ver sección Lista de excipientes.

NDICACIONES TERAPÉUTICAS: SEROQUEL® está indicado para el tratamiento de:

• Esquizofrenia.

• Trastorno Bipolar incluyendo:

— Episodios maníacos asociados con trastorno bipolar.

— Episodios depresivos asociados con trastorno bipolar.

— Tratamiento de mantenimiento del trastorno bipolar I (episodio maníaco, mixto o depresivo) como monoterapia o en combinación con un estabilizador del ánimo (litio o valproato).

DETALLES FARMACÉUTICOS

Lista de excipientes

Núcleo del comprimido:

• Povidona

• Hidrogenofosfato de calcio dihidratado

• Celulosa microcristalina

• Glicolato de almidón sódico Tipo A

• Lactosa monohidratada

• Estearato de magnesio

Recubrimiento

• Hipromelosa Macrogol 400

• Dióxido de titanio

• Óxido férrico amarillo o Óxido férrico rojo

Incompatibilidades: Ninguna conocida

Plazo de caducidad: Véase la fecha de caducidad en la caja externa.

Precauciones especiales de conservación: No se conserve a una temperatura superior de 30 °C

Tamaño del envase: Véase el tamaño del envase en la caja externa.

Instrucciones para uso, manipulación y distribución: No aplicable.

FORMA FARMACÉUTICA

Comprimidos recubiertos de 25 mg: 6 mm, de color durazno, redondo, biconvexo.

Comprimidos recubiertos de 100 mg: 8.5 mm, de color amarillo, redondo, biconvexo.

Comprimidos recubiertos de 200 mg: 11 mm, de color blanco, redondo, biconvexo.

Comprimidos recubiertos de 300 mg: 19 mm x 7.62 mm, de color blanco, en forma de cápsula.

PROPIEDADES FARMACOCINÉTICAS: La quetiapina muestra una buena absorción y un amplio metabolismo después de la administración oral. La administración con alimentos no afecta considerablemente la biodisponibilidad de la quetiapina. La quetiapina se une a las proteínas plasmáticas en aproximadamente un 83%. Las concentraciones molares del metabolito activo norquetiapina en el estado de equilibrio son del 35% de las concentraciones de quetiapina. Las vidas medias de eliminación de la quetiapina y de la norquetiapina son de aproximadamente 7 y 12 horas, respectivamente.

La farmacocinética de la quetiapina y norquetiapina es lineal en el rango de dosis aprobado. La cinética de la quetiapina no difiere entre hombres y mujeres.

La depuración media de la quetiapina en personas de edad avanzada es aproximadamente un 30% a 50% menor que la registrada en adultos de 18 a 65 años.

La depuración plasmática media de la quetiapina disminuyó aproximadamente un 25% en sujetos con insuficiencia renal severa (depuración de creatinina inferior a 30 mL/minuto/ 1.73 m2), pero los valores individuales se encontraron dentro de los límites normales. La fracción molar media de la dosis de quetiapina libre y del metabolito plasmático activo norquetiapina que se excreta en la orina es inferior al 5%.

La quetiapina se metaboliza ampliamente en el hígado, ya que después de la administración de quetiapina marcada con radiactividad, el compuesto original representa menos del 5% de las sustancias relacionadas con el medicamento detectadas en forma intacta en la orina y las heces. Alrededor del 73% de la radiactividad se excreta en la orina y el 21% en las heces. La depuración plasmática media de la quetiapina disminuye aproximadamente un 25% en los sujetos con disfunción hepática (cirrosis alcohólica estable). Dado que la quetiapina se metaboliza ampliamente en el hígado, se prevén mayores concentraciones plasmáticas en la población con insuficiencia hepática, por lo que puede ser necesario ajustar la dosis en tales pacientes (véase la sección “Posología y forma de administración”).

Las investigaciones in vitro establecieron que la CYP3A4 es la principal enzima del citocromo P450 que interviene en el metabolismo de la quetiapina. La formación y eliminación de la norquetiapina son mediadas principalmente por la CYP3A4.

Se determinó que la quetiapina y varios de sus metabolitos (incluida la norquetiapina) son inhibidores débiles in vitro de las actividades de las enzimas 1A2, 2C9, 2C19, 2D6 y 3A4 del citocromo P450 humano. Esta inhibición del CYP in vitro se observa con concentraciones aproximadamente 5 a 50 veces mayores que las alcanzadas después de la administración de 300 a 800 mg al día en seres humanos. En vista de estos resultados in vitro, es poco probable que la administración concomitante de quetiapina con otros medicamentos produzca una inhibición clínicamente significativa del metabolismo del otro medicamento mediado por las enzimas del citocromo P450.

Niños y adolescentes (de 10 a 17 años): La farmacocinética del compuesto original en el estado de equilibrio fue similar entre niños y adolescentes (de 10 a 17 años) y pacientes adultos, mientras que el ABC y la Cmáx del metabolito activo, norquetiapina, fueron mayores en los niños y adolescentes que en los adultos (45% y 31%, respectivamente). Sin embargo, tras efectuar el ajuste en función del peso, el ABC y la Cmáx del compuesto original en niños y adolescentes fueron inferiores a los valores de adultos (41% y 39%, respectivamente), mientras que la farmacocinética del metabolito, norquetiapina, fue similar (véase la sección “Posología y forma de administración”).

PROPIEDADES FARMACODINÁMICAS

Grupo farmacoterapéutico: Antipsicóticos

Clasificación terapéutica: N05A H04

Mecanismo de acción: La quetiapina es un antipsicótico atípico. La quetiapina y su metabolito activo en el plasma humano, norquetiapina, tienen interacciones con una gran variedad de receptores de neurotransmisores. La quetiapina y la norquetiapina muestran una gran afinidad por los receptores cerebrales de serotonina (5HT2) y por los receptores de dopamina D1 y D2. Se considera que esta combinación de efectos antagónicos en los receptores y de una mayor selectividad hacia los receptores 5HT2 con respecto a los receptores de dopamina D2 contribuye a las propiedades antipsicóticas clínicas de SEROQUEL® y a la baja frecuencia de síntomas extrapiramidales (SEP) asociados con este fármaco en comparación con los antipsicóticos típicos. La quetiapina no tiene afinidad por el transportador de norepinefrina (NET) y tiene baja afinidad por el receptor de 5HT1A de serotonina, mientras que norquetiapina posee alta afinidad por ambos. La inhibición del NET y acción agonista parcial en los sitios 5HT1A por norquetiapina puede contribuir a la eficacia terapéutica de SEROQUEL® como antidepresivo. Quetiapina y norquetiapina tienen alta afinidad en los receptores alfa-1 histaminérgicos y adrenérgicos y moderada afinidad en los receptores alfa-2 adrenérgicos. Quetiapina también tiene afinidad baja o ninguna por los receptores muscarínicos, mientras que norquetiapina posee afinidad moderada a alta por varios subtipos de receptores muscarínicos lo cual puede explicar los efectos anticolinérgicos (muscarínicos).

CONTRAINDICACIONES: Hipersensibilidad a cualquiera de los componentes del producto, embarazo y lactancia.

EMBARAZO Y LACTANCIA: No se han establecido la seguridad y la eficacia de quetiapina durante el embarazo humano. Se han reportado síntomas de abstinencia neonatal después de algunos embarazos en los cuales se usó quetiapina. Por lo tanto, quetiapina solo debe usarse durante el embarazo si los beneficios esperados justifican los riesgos potenciales.

Se han publicado informes de excreción de quetiapina en la leche humana, aunque el grado de excreción no fue constante. Debe recomendarse a las mujeres que abandonen la lactancia durante el tratamiento con quetiapina.

EFECTO EN LA CAPACIDAD PARA CONDUCIR Y UTILIZAR MÁQUINAS: En vista de sus efectos básicos sobre el sistema nervioso central, la quetiapina puede interferir con las actividades que exigen un estado de alerta. Por lo tanto, debe recomendarse a los pacientes que eviten conducir y operar máquinas hasta que se determine su sensibilidad individual al medicamento.

EFECTOS FARMACODINÁMICOS: La quetiapina produce resultados positivos en los ensayos de actividad antipsicótica, como por ejemplo el ensayo de evitación condicionada. Asimismo, invierte la acción de los agonistas dopamínicos, según mediciones basadas en el comportamiento o mediciones electrofisiológicas, y eleva las concentraciones de metabolitos de la dopamina, un indicador neuroquímico del bloqueo de los receptores de dopamina D2.

En ensayos preclínicos que permiten pronosticar el riesgo de causar SEP, la quetiapina no se comporta como un antipsicótico típico y muestra un perfil atípico. La quetiapina no produce supersensibilidad de los receptores de dopamina D2 tras la administración crónica. La quetiapina solo produce una leve catalepsia con dosis capaces de bloquear eficazmente los receptores de dopamina D2. Tras la administración crónica, ejerce un efecto selectivo en el sistema límbico produciendo un bloqueo de la despolarización de las neuronas mesolímbicas A10, pero no de las neuronas nigroestriatales A9 que contienen dopamina. Después de la administración aguda y crónica, la quetiapina muestra una mínima capacidad distónica en monos cebus sensibilizados con haloperidol o nunca antes tratados con medicamentos.

REACCIONES ADVERSAS: Las Reacciones Adversas al Medicamento (ADRs, por su sigla en inglés) más comúnmente reportadas con quetiapina (>10%) son somnolencia, mareo, boca seca, síntomas de abstinencia (descontinuación), elevaciones en los niveles séricos de triglicéridos, elevaciones en el colesterol total (predominantemente colesterol LDL), reducciones en el colesterol HDL, aumento de peso, disminución de la hemoglobina y síntomas extrapiramidales.

La tabla que sigue (Tabla 1) presenta las incidencias de reacciones adversas asociadas con el tratamiento con quetiapina, siguiendo la presentación recomendada por el Consejo de Organizaciones Internacionales de Ciencias Médicas (CIOMS, Grupo de trabajo III, 1995).

a Véase la sección “Advertencias y precauciones especiales de empleo”.

b Puede ocurrir somnolencia, generalmente durante las primeras dos semanas de tratamiento, que suele resolverse sin interrumpir la administración de quetiapina.

c Aumento de peso = 7% con respecto al valor inicial. Ocurre principalmente durante las primeras semanas de tratamiento en los adultos.

d En algunos pacientes tratados con quetiapina se han observado elevaciones asintomáticas (cambio de un valor normal a = 3X ULN (3 veces el límite superior normal) en cualquier momento) de las concentraciones séricas de transaminasas (ALT, AST) o de gamma-GT. Estas elevaciones han sido generalmente reversibles sin interrumpir el tratamiento con quetiapina.

e Como otros antipsicóticos que bloquean los receptores adrenérgicos alfa 1, quetiapina puede provocar hipotensión ortostática acompañada de mareo, taquicardia y, en algunos pacientes, síncope, especialmente durante el periodo inicial de ajuste de la dosis.

f Se ha decidido incluir la reacción anafiláctica debido a informes de farmacovigilancia.

g Entre los pacientes que tenían un recuento inicial de neutrófilos = 1.5 x 109/L y que participaron en los estudios clínicos a corto plazo sobre la monoterapia, controlados con placebo, se registró un recuento de neutrófilos < 1.5 x 109/L por lo menos en una ocasión en el 1.9% de los pacientes tratados con quetiapina frente al 1.5% con el placebo. La incidencia de =0.5-<1.0 x 109/L fue de 0.2% en pacientes tratados con quetiapina y 0.2% en pacientes tratados con placebo. En los estudios clínicos que se llevaron a cabo antes de la modificación del protocolo que introdujo la exclusión de los pacientes con un recuento de neutrófilos < 1.0 x 109/L durante el tratamiento, entre los pacientes con un recuento inicial de neutrófilos =1.5 x 109/L, se registró un recuento de neutrófilos < 0.5 x 109/L por lo menos en una ocasión en el 0.21% de los pacientes tratados con quetiapina frente al 0% de los pacientes tratados con un placebo.

h Glucemia en ayunas = 126 mg/dL o glucemia posprandial = 200 mg/dL al menos en una ocasión.

i El aumento de la incidencia de disfagia con la quetiapina frente al placebo se observó únicamente en los estudios clínicos sobre la depresión bipolar.

j En los estudios clínicos controlados con placebo sobre la monoterapia aguda que evaluaron los síntomas de abstinencia, la incidencia agregada de síntomas de abstinencia tras el cese abrupto del tratamiento fue del 12.1% con la quetiapina y del 6.7% con el placebo. La incidencia agregada de reacciones adversas individuales (por ejemplo, insomnio, náuseas, cefalea, diarrea, vómito, mareos e irritabilidad) no superó el 5.3% en ninguno de los grupos y las reacciones se resolvieron generalmente 1 semana después del retiro del tratamiento.

k Triglicéridos = 200 mg/dL(pacientes = 18 años) o = 150 mg/dL (pacientes < 18 años) al menos en una ocasión.

l Colesterol = 240 mg/dL (pacientes = 18 años) o = 200 mg/dL(pacientes < 18 años) al menos en una ocasión.

m Basado en las reacciones adversas de elevación de las concentraciones sanguíneas de creatinfosfocinasa sin relación con el síndrome maligno por neurolépticos que se notificaron durante los estudios clínicos.

n Plaquetas = 100 x 109/L al menos en una ocasión.

o Concentraciones de prolactina (pacientes = 18 años): > 20 µg/L en los varones y > 30 µg/L en las mujeres en cualquier momento.

p Véase el texto a continuación.

q Puede provocar caídas.

r Colesterol HDL: <40 mg/dL en hombres; <50 mg/dL en mujeres en cualquier momento.

s Ocurrió reducción de la hemoglobina hasta =13 g/dL en hombres, =12 g/dL en mujeres en por lo menos una ocasión en el 11% de pacientes tratados con quetiapina en todos los estudios, incluyendo extensiones abiertas. En estudios placebo-controlados a corto plazo, ocurrió reducción de la hemoglobina hasta =13 g/dL en hombres, =12 g/dL en mujeres en por lo menos una ocasión en el 8.3% de pacientes que estaban recibiendo quetiapina comparado con el 6.2% de pacientes que recibieron placebo.

t Estos reportes ocurrieron a menudo en el marco de taquicardia, mareo, hipotensión ortostática, y/o enfermedad cardiaca/respiratoria subyacente.

u Con base en los cambios de nivel basal normal a un valor potencial clínicamente importante en cualquier momento post-nivel basal en todos los estudios. Los cambios en la T4 total, T4 libre, T3 total y T3 libre se definen como <0.8 x LLN (pmol/L) y el cambio en la TSH es > 5 mIU/L en cualquier momento.

v Con base en el índice aumentado de vómito en pacientes ancianos (=65 años de edad).

w Con base en los cambios desde nivel basal normal a un valor potencial clínicamente importante en cualquier momento post-nivel basal en todos los estudios. Los cambios en eosinófilos se definen como = 1 x 109 células/L en cualquier momento.

x Con base en los cambios desde nivel basal normal a un valor potencial clínicamente importante en cualquier momento post-nivel basal en todos los estudios. Los cambios en el recuento de leucocitos (WBCs, sigla en inglés) se definen como = 3x109 células/L en cualquier momento.

y Puede ocurrir durante el inicio del tratamiento o cerca del mismo, y estar relacionado con hipotensión o síncope. La frecuencia se basa en los informes de eventos adversos de bradicardia y eventos relacionados, en todos los estudios clínicos con quetiapina.

z Con base en la frecuencia de pacientes con neutropenia severa (<0.5 x 109/L) e infección durante todos los estudios clínicos de quetiapina.

aa Véase sección Embarazo y lactancia.

Síntomas extrapiramidales: Los siguientes estudios clínicos (monoterapia y tratamiento combinado) en pacientes adultos incluyeron el tratamiento con SEROQUEL® y SEROQUEL XR®.

En los estudios clínicos a corto plazo controlados con placebo en la esquizofrenia y la manía bipolar, la incidencia agregada de síntomas extrapiramidales fue similar a la observada con el placebo (esquizofrenia: 7.8% con quetiapina y 8.0% con el placebo; manía bipolar: 11.2% con quetiapina y 11.4% con el placebo). En los estudios clínicos a corto plazo controlados con placebo en la depresión bipolar, la incidencia agregada de síntomas extrapiramidales fue del 8.9% con quetiapina frente al 3.8% con el placebo, aunque la incidencia de las reacciones adversas individuales (por ejemplo, acatisia, trastorno extrapiramidal, temblor, discinesia, distonía, agitación, contracciones musculares involuntarias, hiperactividad psicomotora y rigidez muscular) fue generalmente baja y no superó el 4% en ninguno de los grupos. En los estudios a largo plazo en la esquizofrenia y el trastorno bipolar, la incidencia agregada de síntomas extrapiramidales que surgieron durante el tratamiento fue similar entre quetiapina y el placebo.

Concentraciones de hormonas tiroideas: La quetiapina se asoció con reducciones relacionadas con la dosis en los niveles de hormona tiroidea. En estudios clínicos placebo-controlados a corto plazo, la incidencia de cambios potenciales clínicamente significativos en los niveles de la hormona tiroidea fueron: T4 total: 3.4% para quetiapina versus 0.6% para placebo; T4 libre: 0.7% para quetiapina versus 0.1% para placebo; T3 total: 0.54% para quetiapina versus 0.0% para placebo y T3 libre: 0.2% para quetiapina versus 0.0% para placebo. La incidencia de cambios en la TSH fue de 3.2% para quetiapina versus 2.7% para placebo. En estudios placebo-controlados de monoterapia a corto plazo, la incidencia de cambios recíprocos, potenciales, clínicamente significativos en la T3 y TSH fue de 0.0% tanto para quetiapina como para placebo y 0.1% para quetiapina versus 0.0% para placebo para cambios en la T4 y TSH. Estos cambios en los niveles de hormona tiroidea generalmente no se asocian con hipotiroidismo clínicamente sintomático. La reducción en la T4 total y libre fue máxima dentro de las primeras seis semanas de tratamiento con quetiapina, sin reducción adicional durante el tratamiento a largo plazo. En casi todos los casos, la cesación del tratamiento con quetiapina se asoció con una reversión de los efectos sobre la T4 libre, independientemente de la duración del tratamiento. En ocho pacientes en quienes se midió la TBG, los niveles de ésta no se modificaron.

Niños y adolescentes (de 10 a 17 años): En los niños y adolescentes pueden preverse las mismas reacciones adversas que en los adultos. La siguiente tabla resume las reacciones adversas que se presentan con una mayor frecuencia en niños y adolescentes (de 10 a 17 años) que en la población adulta, o que no se han identificado en adultos.

Aumento de peso en niños y adolescentes: En un estudio placebo-controlado de 6 semanas en pacientes adolescentes (13-17 años de edad) con esquizofrenia, el incremento promedio en el peso corporal fue de 2.0 kg en el grupo SEROQUEL® y -0.4 kg en el grupo placebo. El veintiuno por ciento de pacientes tratados con SEROQUEL® y 7% de pacientes tratados con placebo aumentaron = 7% de su peso corporal.

En un estudio placebo-controlado de 3 semanas en pacientes niños y adolescentes (10-17 años de edad) con manía bipolar, el incremento promedio en el peso corporal fue de 1.7 kg en el grupo SEROQUEL® y 0.4 kg en el grupo placebo. El doce por ciento de pacientes tratados con SEROQUEL® y 0% de pacientes tratados con placebo aumentaron = 7% de su peso corporal.

En el estudio abierto que enroló pacientes de los dos estudios anteriores, el 63% de pacientes (241/380) completó 26 semanas de tratamiento con SEROQUEL®. Después de 26 semanas de tratamiento, el aumento promedio en el peso corporal fue de 4.4 kg. El cuarenta y cinco por ciento de los pacientes aumentó = 7% de su peso corporal, no ajustado para crecimiento normal. Con el fin de realizar ajuste para crecimiento normal durante 26 semanas se utilizó un incremento de por lo menos 0.5 desviación estándar t desde el nivel basal en el IMC como una medida de un cambio clínicamente significativo; el 18.3% de los pacientes tratados con SEROQUEL® cumplió este criterio después de 26 semanas de tratamiento.

En un estudio placebo-controlado, de 8 semanas, en pacientes niños y adolescentes (de 10-17 años de edad) con depresión bipolar, en el cual no se estableció la eficacia, el incremento promedio en el peso corporal fue de 1.4 kg en el grupo SEROQUEL XR® y 0.6 kg en el grupo placebo. El 12.5% de los pacientes tratados con SEROQUEL XR® y el 6% de los tratados con placebo aumentaron = 7% de su peso corporal.

Síntomas extrapiramidales en niños y adolescentes: En un estudio clínico a corto plazo sobre la monoterapia, controlado con placebo, en adolescentes esquizofrénicos (de 13 a 17 años), la incidencia agregada de síntomas extrapiramidales fue del 12.9% con el SEROQUEL® y del 5.3% con el placebo, aunque la incidencia de las reacciones adversas individuales (por ejemplo, acatisia, temblor, trastorno extrapiramidal, hipocinesia, agitación, hiperactividad psicomotora, rigidez muscular y discinesia) fue generalmente baja y no superó el 4.1% en ninguno de los grupos. En un estudio controlado con placebo a corto plazo sobre la monoterapia en niños y adolescentes (de 10 a 17 años) con manía bipolar, la incidencia agregada de síntomas extrapiramidales fue del 3.6% con el SEROQUEL® y del 1.1% con el placebo.

En un estudio de monoterapia a corto plazo, placebo-controlado, en pacientes niños y adolescentes (de 10-17 años de edad) con depresión bipolar, en el cual no se estableció la eficacia, la incidencia agregada de síntomas extrapiramidales fue de 1.1% para SEROQUEL XR® y 0.0% para placebo.

INTERACCIONES: Véase también la sección “Interacciones con otros medicamentos y otras formas de interacción”.

La administración concomitante de quetiapina con inductores de las enzimas hepáticas tales como la carbamazepina puede disminuir considerablemente la exposición sistémica a la quetiapina. En función de la respuesta clínica, puede ser necesario considerar la posibilidad de administrar dosis mayores de quetiapina, si éste se utiliza de manera concomitante con un inductor de las enzimas hepáticas. Durante la administración concomitante de inhibidores potentes de la enzima CYP3A4 (tales como antimicóticos de la familia de los azoles, antibióticos de la familia de los macrólidos e inhibidores de la proteasa), las concentraciones plasmáticas de quetiapina pueden ser significativamente más altas que las observadas en los pacientes que participaron en los estudios clínicos. Por lo tanto, deben emplearse dosis más bajas de quetiapina. Los pacientes de edad avanzada y debilitados deben recibir una atención especial. El análisis de riesgos y beneficios debe efectuarse individualmente en cada paciente.

Uso en niños y adolescentes (de 10 a 17 años): Aunque en los estudios clínicos sobre quetiapina en niños y adolescentes no se han observado todas las reacciones adversas identificadas en adultos, en la población pediátrica deben tomarse en cuenta las mismas advertencias y precauciones especiales que las descritas para adultos. Además, se han observado variaciones de la presión arterial y de las pruebas de la función tiroidea, así como aumentos de peso y de las concentraciones de prolactina, que deben ser objeto de un tratamiento clínico adecuado (véase la sección “Reacciones adversas”).

No hay datos disponibles sobre la seguridad a largo plazo del tratamiento con quetiapina durante más de 26 semanas en niños y adolescentes (de 10 a 17 años), por ejemplo sus efectos en el crecimiento, la maduración y el desarrollo conductual.

Pacientes de edad avanzada con demencia: SEROQUEL® no ha sido aprobado para el tratamiento de psicosis asociadas con demencia. En un meta-análisis de antipsicóticos atípicos, se determinó que los ancianos con psicosis asociadas con la demencia están expuestos a un mayor riesgo de muerte que los pacientes tratados con un placebo. En dos estudios de 10 semanas controlados con un placebo sobre quetiapina en la misma población de pacientes (n=710; edad promedio de 83 años; Rango: 56-99 años), la mortalidad fue del 5.5% en los pacientes tratados con quetiapina frente al 3.2% en el grupo placebo. Los pacientes de estos estudios murieron por varias causas que corresponden a lo previsible en esta población. Estos datos no establecieron una relación de causa y efecto entre el tratamiento con quetiapina y la muerte de pacientes con demencia.

Efectos anticolinérgicos (muscarínicos): La norquetiapina, un metabolito activo de la quetiapina, posee afinidad de moderada a alta por varios subtipos de receptores muscarínicos. Esto contribuye a que los ADRs reflejen efectos anticolinérgicos cuando se usa quetiapina a dosis recomendadas, cuando se usa concomitantemente con otros medicamentos que tengan efectos anticolinérgicos, y en el marco de sobredosis. Quetiapina se debe usar con precaución en pacientes que estén recibiendo medicamentos que tengan efectos anticolinérgicos (muscarínicos). Quetiapina se debe usar con precaución en pacientes con una historia actual o previa de retención urinaria, hipertrofia prostática clínicamente significativa, obstrucción intestinal o condiciones relacionadas, presión intraocular aumentada, o glaucoma de ángulo estrecho (véanse secciones Interacción con otros productos medicinales, Efectos indeseables, Propiedades farmacodinámicas, Mecanismo de acción, y Sobredosis).

INTERACCIONES CON OTROS MEDICAMENTOS Y OTRAS FORMAS DE INTERACCIÓN: En vista de los efectos básicos de la quetiapina en el sistema nervioso central, debe tenerse precaución al combinar quetiapina con otros medicamentos de acción central y con el alcohol.

Debe tenerse cuidado al coadministrar la quetiapina con medicamentos que provocan desequilibrios electrolíticos o que prolongan el intervalo QT (véase la sección “Advertencias y precauciones especiales de empleo”).

Se debe tener precaución al tratar pacientes que estén recibiendo otros medicamentos que tengan efectos anticolinérgicos (muscarínicos) (véase sección Advertencias y precauciones especiales de empleo).

Cuando se administró SEROQUEL® y litio en forma concomitante, no se modificó la farmacocinética del litio.

Al coadministrar valproato sódico y quetiapina, no se observaron modificaciones de importancia clínica en la farmacocinética.

La farmacocinética de la quetiapina no se modificó significativamente después de la administración concomitante con los antipsicóticos risperidona o haloperidol. En cambio, la administración concomitante de quetiapina y tioridazina provocó aumentos de la depuración de la quetiapina.

La quetiapina no dio lugar a una inducción de los sistemas de enzimas hepáticas que intervienen en el metabolismo de la antipirina. Sin embargo, en un estudio de dosis múltiples que evaluó la farmacocinética de la quetiapina administrada antes del tratamiento con carbamazepina (un inductor conocido de las enzimas hepáticas) y durante el mismo, la administración concomitante de carbamazepina aumentó de manera significativa la depuración de la quetiapina. Este aumento de la depuración redujo la exposición sistémica a la quetiapina (medida por el ABC) hasta un promedio del 13% de la exposición registrada con la administración de la quetiapina sola, aunque en algunos pacientes el efecto fue incluso mayor. Debido a esta interacción pueden disminuir las concentraciones plasmáticas, por lo que debe considerarse la posibilidad de aumentar la dosis de quetiapina en función de la respuesta clínica de cada paciente. Cabe notar que la máxima dosis diaria recomendada de SEROQUEL® es de 600 a 800 mg al día según la indicación (véase la sección “Posología y forma de administración”).

El tratamiento continuo con dosis mayores debe contemplarse únicamente después de evaluar cuidadosamente los beneficios y riesgos para ese paciente.

La coadministración de SEROQUEL® con la fenitoína, otro inductor de las enzimas microsómicas, también aumentó la depuración de la quetiapina. Pueden necesitarse dosis mayores de quetiapina para mantener el control de los síntomas psicóticos en los pacientes que reciben de manera concomitante quetiapina y fenitoína, así como otros inductores de las enzimas hepáticas (tales como barbitúricos, rifampicina, etc.). Puede ser necesario reducir la dosis de quetiapina si se suspende el tratamiento con fenitoína, carbamazepina u otros inductores de las enzimas hepáticas y se reemplaza por un medicamento no inductor (por ejemplo, valproato sódico).

La CYP3A4 es la principal enzima del citocromo P450 que interviene en el metabolismo de la quetiapina. La farmacocinética de la quetiapina no se modificó después de la administración concomitante con cimetidina, un inhibidor conocido de las enzimas del P450. La farmacocinética de la quetiapina no se modificó significativamente después de la administración concomitante con los antidepresivos imipramina (un inhibidor conocido de la enzima CYP2D6) o fluoxetina (un inhibidor conocido de las enzimas CYP3A4 y CYP2D6). En un estudio de dosis múltiples en voluntarios sanos para evaluar la farmacocinética de la quetiapina al ser administrada antes y durante el tratamiento con ketoconazol, la coadministración resultó en un aumento de la Cmáx media y el ABC de quetiapina del 235% y 522% respectivamente, con una disminución correspondiente en la depuración oral media del 84%. En promedio, la vida media de la quetiapina aumentó de 2.6 a 6.8 horas, mientras que el tmax medio siguió igual. Debido al potencial de interacciones de similar magnitud durante la práctica clínica, debe reducirse la dosis de quetiapina durante la administración concomitante con inhibidores potentes de la enzima CYP3A4 (tales como antimicóticos de la familia de los azoles, antibióticos de la familia de los macrólidos e inhibidores de la proteasa).

Se han producido reportes de resultados falsos positivos en inmunoensayos enzimáticos para la metadona y antidepresivos tricíclicos en pacientes que han tomado quetiapina. Se recomienda la confirmación de resultados cuestionables de tamizaje con inmunoensayo a través de una técnica cromatográfica apropiada.

EFICACIA CLÍNICA: Estudios clínicos han demostrado que SEROQUEL® es efectivo al ser administrado dos veces al día, aunque la quetiapina tiene una vida media farmacocinética de aproximadamente 7 horas. Esto es respaldado adicionalmente por los datos de un estudio de tomografía por emisión de positrones (PET), el cual identificó que para quetiapina, 5HT2 y receptor D2 de dopamina, la ocupación se mantiene hasta por 12 horas. No se ha evaluado la seguridad y eficacia de dosis mayores a 800 mg/día.

Esquizofrenia: En los estudios clínicos, se ha demostrado que SEROQUEL® es eficaz en el tratamiento de los síntomas tanto positivos como negativos de la esquizofrenia. En estudios clínicos comparativos, SEROQUEL® mostró una eficacia similar a la de antipsicóticos convencionales como la clorpromazina y el haloperidol.

Adolescentes (13 a 17 años de edad): La eficacia de SEROQUEL® en el tratamiento de la esquizofrenia en adolescentes (13-17 años de edad) se demostró en un estudio placebo-controlado, doble-ciego, de 6 semanas. Los pacientes que cumplieron los criterios diagnósticos del DSM-IV para esquizofrenia fueron asignados aleatoriamente a uno de tres grupos de tratamiento: SEROQUEL® 400 mg/día (n = 73), SEROQUEL® 800 mg/día (n = 74), o placebo (n = 75). El medicamento del estudio se inició a 50 mg/día y el día 2 se incrementó a 100 mg/día. Posteriormente, la dosis fue titulada hasta una dosis blanco de 400 u 800 mg usando incrementos de 100 mg/día, y se administró dos o tres veces al día. La variable de eficacia primaria fue el cambio promedio desde el nivel basal en el total de la Escala de Síndrome Positivo y Negativo.

Los resultados del estudio demostraron la eficacia de SEROQUEL® 400 mg/día y 800 mg/día comparado con placebo. No se ha establecido la mayor eficacia de la dosis de 800 mg comparada con la de 400 mg.

Manía bipolar: Los estudios clínicos demostraron que, tanto en monoterapia como en forma de un tratamiento complementario, SEROQUEL® es eficaz para reducir los síntomas maníacos en pacientes con manía bipolar. En la última semana, la mediana de la dosis de SEROQUEL® fue en promedio de aproximadamente 600 mg al día en los pacientes que respondieron al tratamiento, y estuvo comprendida entre 400 y 800 mg al día en alrededor del 85% de ellos.

Niños y adolescentes (10 a 17 años de edad): La eficacia de SEROQUEL® en el tratamiento de episodios maníacos agudos asociados con Trastorno Bipolar I en niños y adolescentes (10 a 17 años de edad) se demostró en un estudio multicéntrico, placebo-controlado, doble-ciego, de 3 semanas. Los pacientes que cumplieron los criterios diagnósticos del DSM-IV para un episodio maníaco fueron asignados aleatoriamente a uno de tres grupos de tratamiento: SEROQUEL® 400 mg/día (n = 95), SEROQUEL® 600 mg/día (n = 98), o placebo (n = 91). El medicamento del estudio fue iniciado a 50 mg/día y el día 2 se incrementó a 100 mg/día. Posteriormente, la dosis fue titulada hasta una dosis blanco de 400 o 600 mg usando incrementos de 100 mg/día, y se administró dos o tres veces al día. La variable de eficacia primaria fue el cambio promedio desde el nivel basal en el puntaje total YMRS.

Los resultados del estudio demostraron eficacia superior de SEROQUEL® 400 mg/día y 600 mg/día comparado con placebo. No se ha establecido la mayor eficacia de la dosis de 600 mg comparada con la de 400 mg.

Depresión bipolar: En cuatro ensayos clínicos que incluyeron a pacientes bipolares I, bipolares II y pacientes con y sin ciclos rápidos, se demostró que el tratamiento con dosis de SEROQUEL® de 300 y 600 mg al día es eficaz en los pacientes con depresión bipolar; sin embargo, no se obtuvo ningún beneficio adicional con la dosis de 600 mg durante el tratamiento a corto plazo.

En los cuatro estudios, SEROQUEL® fue superior al placebo en la reducción de la puntuación total MADRS (Escala de Evaluación de la Depresión de Montgomery-Asberg). El efecto antidepresivo de SEROQUEL® fue significativo el Día 8 (Semana 1) y se mantuvo hasta el final de los estudios (Semana 8).

El tratamiento con dosis de SEROQUEL® de 300 mg o 600 mg al acostarse redujo los síntomas depresivos y los síntomas de ansiedad en los pacientes con depresión bipolar. Con ambas dosis de SEROQUEL®, surgieron menos episodios de manía durante el tratamiento en comparación con el placebo.

En 3 de los 4 estudios se observaron mejorías estadísticamente significativas en los grupos tratados con las dosis de 300 mg y 600 mg en comparación con el placebo en la reducción de las ideas suicidas (medidas con el elemento 10 de la escala MADRS). Asimismo, en 2 de 3 estudios se observaron mejorías de la calidad de vida y satisfacción globales relacionadas con diversas áreas del funcionamiento (medidas con la escala Q-LES-Q (SF) (cuestionario sobre la calidad de vida placentera y satisfacción)) en el grupo tratado con la dosis de 300 mg.

En dos estudios clínicos sobre la depresión bipolar se demostró el mantenimiento del efecto antidepresivo con SEROQUEL® en pacientes adultos. Estos estudios incluyeron una fase aguda de 8 semanas controlada con placebo, seguida de una fase de continuación controlada con placebo de al menos 26 semanas pero no mayor de 52 semanas. Se exigió un estado estable al final de la fase aguda para poder participar en la aleatorización y en la fase de continuación. En ambos estudios, SEROQUEL® fue superior al placebo para prolongar el tiempo hasta la recurrencia de algún acontecimiento relacionado con el humor (episodio depresivo, mixto o maníaco). La reducción del riesgo en los estudios combinados fue del 49%. El riesgo de un acontecimiento relacionado con el humor disminuyó un 41% con la dosis de 300 mg de SEROQUEL® frente al placebo y un 55% con la dosis de 600 mg.

Prevención de la recurrencia en el tratamiento de mantenimiento del trastorno bipolar I: La eficacia de SEROQUEL® en el tratamiento con monoterapia para prevención de recurrencia se estableció en un estudio placebo-controlado en 1226 pacientes que cumplían los criterios del DSM-IV para Trastorno Bipolar I. El estudio incluyó pacientes cuyo episodio más reciente fue maníaco, mixto o depresivo, con o sin rasgos psicóticos. En la fase abierta, se requirió que los pacientes estuvieran estabilizados bajo tratamiento con SEROQUEL® durante un periodo mínimo de 4 semanas con el fin de ser asignados aleatoriamente. En la fase de asignación aleatoria, los pacientes continuaron el tratamiento con SEROQUEL® (300 a 800 mg por día: Dosis promedio 546 mg por día) o recibirían litio o placebo hasta por 104 semanas. SEROQUEL® fue superior al placebo para mejorar el tiempo hasta recurrencia de cualquier evento afectivo (maníaco, mixto o depresivo), el punto final primario. Las reducciones del riesgo fueron de 74%, 73%, y 75% para eventos del afecto, maníacos y depresivos, respectivamente.

Se determinó la eficacia del SEROQUEL® en terapia combinada para prevenir la recurrencia a través de 2 estudios controlados con placebo que incluyeron a 1326 pacientes que reunieron los criterios para desorden bipolar I del DSM-IV (Manual diagnóstico y estadístico de los trastornos mentales). Estos estudios incluyeron pacientes cuyo episodio más reciente hubiese sido maniaco, depresivo o mixto, con o sin características psicóticas. Durante la fase de etiqueta abierta se requirió que los pacientes bajo tratamiento con SEROQUEL® en combinación con un estabilizador del ánimo (litio o valproato) estuvieran estables por un periodo mínimo de 12 semanas para poder ser aleatorizados. Durante la fase de aleatorización, los pacientes continuaron su tratamiento con SEROQUEL® (dosis total diaria de 400 a 800 mg, dosis promedio de 507 mg/día) en combinación con un estabilizador del ánimo o con placebo en combinación con un estabilizador del ánimo por un periodo de hasta 104 semanas. En los 2 estudios SEROQUEL® fue superior al placebo en incrementar el tiempo de recurrencia de cualquier evento relacionado con el ánimo (maníaco, mixto o depresivo), como desenlace primario. La reducción de riesgos fue del 70%, 67% y 74% para eventos de ánimo, eventos maníacos y eventos depresivos respectivamente.

INFORMACIÓN PRECLÍNICA SOBRE LA SEGURIDAD

Estudios de toxicidad aguda: La quetiapina muestra una baja toxicidad aguda. Los hallazgos en ratones y ratas después de la administración oral (500 mg/kg) o intraperitoneal (100 mg/kg) fueron característicos de un medicamento neuroléptico eficaz y abarcaron: Disminución de la actividad motora, ptosis, pérdida del reflejo de enderezamiento, babeo y convulsiones.

Estudios de toxicidad con la administración repetida: En estudios de dosis múltiples realizados en ratas, perros y monos, la quetiapina produjo los efectos previsibles de un medicamento antipsicótico en el sistema nervioso central (por ejemplo, sedación con dosis bajas y temblor, convulsiones y postración con dosis altas).

La hiperprolactinemia, provocada por la actividad antagonista de la quetiapina o de sus metabolitos en los receptores de dopamina D2, varió entre las especies pero fue más pronunciada en las ratas; se observó una variedad de efectos similares a éste en el estudio de 12 meses, tales como hiperplasia mamaria, aumento del peso de la hipófisis, disminución del peso del útero y aceleración del crecimiento de las hembras.

En ratones, ratas y monos se observaron efectos morfológicos y funcionales reversibles en el hígado, compatibles con la inducción de enzimas hepáticas.

En ratas y monos se observaron hipertrofia de las células foliculares tiroideas y cambios simultáneos de las concentraciones plasmáticas de hormonas tiroideas.

La pigmentación de distintos tejidos, en particular la tiroides, no se asoció con efectos morfológicos ni funcionales.

En perros, ocurrieron aumentos transitorios de la frecuencia cardiaca, sin efecto alguno en la presión arterial.

Las cataratas triangulares posteriores que se observaron después de 6 meses en perros con la dosis de 100 mg/kg/día fueron compatibles con la inhibición de la biosíntesis del colesterol en el cristalino. No se observaron cataratas en macacos tratados con dosis de hasta 225 mg/kg/día, ni en roedores. La supervisión realizada durante los estudios clínicos en el ser humano no reveló opacidades de la córnea relacionadas con el medicamento. (Véase sección Propiedades farmacodinámicas)

No se observaron signos de reducción de los neutrófilos ni de agranulocitosis en ninguno de los estudios de toxicidad.

Estudios de carcinogenia: En el estudio realizado en ratas (dosis de 0, 20, 75 y 250 mg/kg/día), la incidencia de adenocarcinomas mamarios aumentó con todas las dosis en ratas hembras, a raíz de la hiperprolactinemia prolongada.

En ratas (250 mg/kg/día) y ratones (250 y 750 mg/kg/día) machos, se produjo un aumento de la incidencia de adenomas benignos de las células foliculares tiroideas, compatible con los mecanismos conocidos propios de los roedores y resultantes de un aumento de la depuración hepática de tiroxina.

Estudios sobre la reproducción: Si bien en ratas se observaron efectos relacionados con las concentraciones elevadas de prolactina (reducción marginal de la fecundidad de los machos y pseudogestación, prolongación de los periodos de diestro, aumento del intervalo antes del coito y reducción de la tasa de gestación), éstos no se aplican directamente a los seres humanos debido a las diferencias existentes entre las especies en cuanto al control hormonal de la reproducción.

La quetiapina no mostró efectos teratógenos.

Estudios de mutagenia: Los estudios sobre toxicidad genética realizados con la quetiapina demuestran que no es un medicamento mutágeno o clastógeno.

ADVERTENCIAS Y PRECAUCIONES ESPECIALES DE EMPLEO: Se requiere evaluación oftalmológica periódica durante el tratamiento.

Suicidio/ideas suicidas o deterioro clínico: La depresión se asocia con un aumento del riesgo de ideas suicidas, autolesiones y suicidio (acontecimientos relacionados con el suicidio). Este riesgo persiste hasta que se consigue una remisión importante. Los pacientes deben vigilarse estrechamente hasta conseguir una mejora, lo cual puede necesitar varias semanas de tratamiento o incluso más. La experiencia clínica general muestra que el riesgo de suicidio puede ser mayor durante las etapas iniciales de la recuperación.

La quetiapina está indicada para otras enfermedades psiquiátricas que también pueden asociarse con un mayor riesgo de acontecimientos relacionados con el suicidio. Además, puede haber comorbilidad entre tales enfermedades y el trastorno depresivo mayor. Por consiguiente, al tratar a pacientes con otras enfermedades psiquiátricas, deben tomarse las mismas precauciones que en el trastorno depresivo mayor.

Se sabe que los pacientes con antecedentes de acontecimientos relacionados con el suicidio o los que presentan un grado importante de ideas suicidas antes de comenzar el tratamiento, están expuestos a un mayor riesgo de ideas suicidas o intentos de suicidio, por lo que deben ser objeto de una estricta vigilancia durante el tratamiento. La FDA llevó a cabo un meta-análisis de estudios clínicos controlados con placebo sobre antidepresivos en los que participaron aproximadamente 4400 niños y adolescentes y 77000 adultos con enfermedades psiquiátricas, el cual reveló un aumento del riesgo de conducta suicida con los antidepresivos frente al placebo en niños, adolescentes y adultos jóvenes de menos de 25 años. Dicho meta-análisis no incluyó estudios clínicos con la quetiapina (véase la sección “Propiedades farmacodinámicas”).

Neutropenia y agranulocitosis: Rara vez se ha reportado neutropenia severa (<0.5 X 109/L) sin infección en estudios clínicos a corto plazo, placebo-controlados, de monoterapia con quetiapina. Se han producido reportes de agranulocitosis (neutropenia severa con infección) entre todos los pacientes tratados con quetiapina durante estudios clínicos (inusual) como también informes post-mercadeo (incluyendo casos fatales).

La mayoría de estos casos se presentaron durante los dos primeros meses del tratamiento con quetiapina y no se observó ninguna relación aparente con la dosis. Los posibles factores de riesgo de neutropenia son un bajo recuento de leucocitos preexistente y antecedentes de neutropenia iatrogénica.

Se han producido casos de agranulocitosis en pacientes sin factores de riesgo preexistentes. Se debe considerar la posibilidad de neutropenia en pacientes que presenten infección, particularmente en ausencia de factor(es) predisponente(s) obvio(s) o en pacientes con fiebre inexplicable, y se debe manejar según sea clínicamente apropiado.

El tratamiento con la quetiapina debe suspenderse en los pacientes con un recuento de neutrófilos <1.0 x 109/L. Tales pacientes deben ser objeto de observación para detectar posibles signos y síntomas de infección, y debe vigilarse su recuento de neutrófilos (hasta que sobrepase 1.5 x 109/L) (véase la sección “Reacciones adversas”).

Aumentos de la glucemia e hiperglucemia: En los ensayos clínicos de la quetiapina se observaron aumentos de la glucemia e hiperglucemia, así como casos ocasionales de diabetes. Aunque no se ha establecido una relación de causa y efecto con la diabetes, se recomienda prever una supervisión clínica adecuada de los pacientes predispuestos a la diabetes. Asimismo, en los pacientes con diabetes preexistente debe vigilarse la aparición de posibles agudizaciones (véase también la sección “Reacciones adversas”).

Lípidos: Se han observado elevaciones de los triglicéridos y del colesterol, y reducciones en el HDL en los estudios clínicos sobre la quetiapina (véase la sección “Reacciones adversas”). Los cambios en los lípidos deben ser objeto de un tratamiento clínico adecuado.

Factores metabólicos: En algunos pacientes, se observó empeoramiento de más de uno de los factores metabólicos de peso, glicemia y lípidos en estudios clínicos. Los cambios en estos parámetros se deben manejar según sea clínicamente apropiado.

Pancreatitis: Se ha reportado pancreatitis en estudios clínicos y durante la experiencia post-mercadeo, sin embargo, no se ha establecido una relación causal. Entre los informes post-mercadeo muchos pacientes presentaron factores que se asocian con pancreatitis, como aumento de triglicéridos (véase “Advertencias y precauciones especiales de empleo”), cálculos biliares y consumo de alcohol.

Enfermedades concomitantes: Quetiapina debe administrarse con precaución en pacientes con enfermedades cardiovasculares o enfermedades vasculares cerebrales conocidas, o con otros estados que predisponen a la hipotensión. Quetiapina puede provocar hipotensión ortostática, en particular durante el periodo inicial de ajuste de la dosis.

La quetiapina se debe usar con precaución en pacientes que tengan una historia o estén en riesgo de apnea del sueño, y estén recibiendo concomitantemente depresores del sistema nervioso central (SNC).

Disfagia: Se han notificado casos de disfagia (véase la sección “Reacciones adversas”) y aspiración con quetiapina. Aunque no se ha establecido una relación de causa y efecto con la neumonía por aspiración, la quetiapina debe emplearse con precaución en los pacientes predispuestos a ella.

Estreñimiento y obstrucción intestinal: El estreñimiento representa un factor de riesgo para obstrucción intestinal. Se ha reportado estreñimiento y obstrucción intestinal con quetiapina (véase sección “Reacciones adversas”). Esto incluye informes fatales en pacientes que están en mayor riesgo de obstrucción intestinal, incluyendo aquellos que están recibiendo múltiples medicamentos concomitantes que disminuyen la motilidad intestinal y/o podrían no reportar síntomas de estreñimiento.

Crisis epilépticas: En los estudios clínicos controlados no se encontró una diferencia en la incidencia de crisis epilépticas entre los pacientes tratados con quetiapina y aquellos tratados con un placebo. Al igual que con otros antipsicóticos, se recomienda tener precaución al tratar a pacientes con antecedentes epilépticos (véase la sección “Reacciones adversas”).

Discinesia tardía y síntomas extrapiramidales (SEP): La discinesia tardía es un síndrome potencialmente irreversible de movimientos discinéticos involuntarios que puede desarrollarse en pacientes tratados con antipsicóticos, entre ellos la quetiapina. Si aparecen signos y síntomas de discinesia tardía, debe considerarse la posibilidad de reducir la dosis o de suspender la administración de la quetiapina. Los síntomas de discinesia tardía pueden empeorar o incluso aparecer después de la suspensión del tratamiento (véase la sección “Advertencias y precauciones especiales de empleo”).

En los ensayos clínicos controlados con placebo en pacientes adultos con esquizofrenia y manía bipolar, la incidencia de síntomas extrapiramidales no fue diferente de la observada con el placebo, dentro del intervalo de dosis terapéuticas recomendadas. Esto permite suponer que quetiapina tiene un menor potencial que los antipsicóticos típicos para inducir discinesia tardía en pacientes con esquizofrenia y manía bipolar. En los ensayos clínicos controlados con placebo a corto plazo en pacientes con depresión bipolar, la incidencia de síntomas extrapiramidales fue mayor con la quetiapina que con el placebo (la sección “Reacciones adversas” presenta las incidencias de síntomas extrapiramidales observadas en todas las indicaciones y grupos de edad).

Síndrome neuroléptico maligno: El tratamiento antipsicótico, incluso con quetiapina (véase la sección “Reacciones adversas”), se ha asociado con el síndrome maligno por neurolépticos. Sus manifestaciones clínicas abarcan hipertermia, alteración del estado mental, rigidez muscular, inestabilidad autónoma y aumento de las concentraciones de creatinfosfocinasa. En tal caso, debe suspenderse la administración de quetiapina y aplicarse un tratamiento médico adecuado.

Prolongación del QT: En los estudios clínicos, la quetiapina no se asoció con un incremento persistente en los intervalos QT absolutos. Sin embargo, se han notificado casos de prolongación del QT con la sobredosis (véase sección “Sobredosis”). Al igual que con otros antipsicóticos, se debe ejercer precaución al prescribir quetiapina a pacientes con enfermedad cardiovascular o historia familiar de prolongación del QT. Así mismo, se debe tener precaución cuando se prescriba quetiapina con medicamentos de los que se tenga conocimiento que aumentan el intervalo QT y con neurolépticos concomitantes, especialmente para pacientes con riesgo incrementado de prolongación del QT, por ejemplo, pacientes ancianos, pacientes con síndrome de QT largo congénito, falla cardiaca congestiva, hipertrofia cardiaca, hipokalemia, o hipomagnesemia (véase sección “Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción”).

Cardiomiopatía y miocarditis: Se ha reportado cardiomiopatía y miocarditis en estudios clínicos y durante la experiencia post-mercadeo, aunque no se ha establecido una relación causal con quetiapina. El tratamiento con quetiapina se debe reevaluar en pacientes con sospecha de cardiomiopatía o miocarditis.

Reacciones agudas de abstinencia: Se han observado síntomas agudos de abstinencia tales como insomnio, náuseas y vómito después de suspender abruptamente el tratamiento con antipsicóticos, entre ellos la quetiapina. Por lo tanto, se recomienda retirar progresivamente el medicamento durante un periodo de al menos una a dos semanas (véase sección “Reacciones adversas”).

POSOLOGÍA Y FORMA DE ADMINISTRACIÓN

Adultos

Tratamiento de la esquizofrenia: SEROQUEL® debe administrarse dos veces al día, con o sin alimentos.

La dosis diaria total durante los primeros 4 días de tratamiento es de 50 mg (Día 1), 100 mg (Día 2), 200 mg (Día 3) y 300 mg (Día 4).

Del Día 4 en adelante, la dosis debe ajustarse hasta alcanzar la dosis eficaz normal de 300 a 450 mg al día. En función de la respuesta clínica y de la tolerancia de cada paciente, la dosis puede ajustarse entre 150 y 750 mg al día.

Tratamiento de episodios maníacos asociados con el trastorno bipolar: SEROQUEL® debe administrarse dos veces al día, con o sin alimentos.

La dosis diaria total durante los primeros 4 días de tratamiento es de 100 mg (Día 1), 200 mg (Día 2), 300 mg (Día 3) y 400 mg (Día 4). La dosis puede ajustarse hasta un máximo de 800 mg al día para el Día 6, mediante incrementos de hasta 200 mg al día.

La dosis puede ajustarse entre 200 y 800 mg al día en función de la respuesta clínica y de la tolerancia de cada paciente. La dosis eficaz usual se ubica entre 400 y 800 mg al día.

Tratamiento de episodios depresivos asociados con el trastorno bipolar: SEROQUEL® debe administrarse una vez al día antes de dormir, con o sin alimentos.

La dosis debe ajustarse de la siguiente manera: 50 mg (Día 1), 100 mg (Día 2), 200 mg (Día 3) y 300 mg (Día 4). La dosis de SEROQUEL® puede ajustarse a 400 mg el Día 5 e incrementarse hasta 600 mg para el Día 8.

El efecto antidepresivo de SEROQUEL® se demostró con dosis de 300 y 600 mg; sin embargo, no se observó ningún beneficio adicional en el grupo tratado con 600 mg (véanse las secciones “Reacciones adversas” y “Eficacia clínica”).

Tratamiento de mantenimiento del trastorno bipolar I: Los pacientes que han respondido a una terapia combinada de SEROQUEL® con un estabilizador del ánimo (litio o valproato) durante el tratamiento agudo del desorden bipolar deben continuar con tratamiento de SEROQUEL® a la misma dosis. La dosis de SEROQUEL® puede ser reajustada dentro del rango de dosis eficaz de 400 a 800 mg al día en función de la respuesta clínica y la tolerancia de cada paciente.

Los pacientes que han respondido a SEROQUEL® durante el tratamiento agudo del desorden bipolar deben continuar con tratamiento de SEROQUEL® a la misma dosis. La dosis de SEROQUEL® puede ser reajustada dentro del rango de dosis eficaz de 300 a 800 mg al día en función de la respuesta clínica y la tolerancia de cada paciente.

Pacientes de edad avanzada: Al igual que otros antipsicóticos, SEROQUEL® debe usarse con precaución en personas de edad avanzada, en particular durante el periodo inicial de ajuste de la dosis.

Puede ser necesario reducir la velocidad de ajuste de la dosis, y la dosis terapéutica diaria debe ser más baja que la utilizada en los pacientes más jóvenes. La depuración plasmática media de quetiapina disminuyó entre un 30% y 50% en pacientes de edad avanzada con respecto a pacientes jóvenes.

Para el tratamiento de la esquizofrenia (adolescentes 13 a 17 años de edad): SEROQUEL® se debe administrar dos veces al día, con o sin alimento, en adolescentes de 13-17 años de edad. Sin embargo, SEROQUEL® puede ser administrado tres veces al día según la respuesta y tolerabilidad.

La dosis total diaria para los cinco días iniciales de tratamiento es de 50 mg (Día 1), 100 mg (Día 2), 200 mg (Día 3), 300 mg (Día 4) y 400 mg (Día 5). Después del día 5, la dosis se debe ajustar dentro del rango de dosis efectiva de 400 a 800 mg al día con base en la respuesta y tolerabilidad del paciente individual. Los ajustes de la dosis se deben hacer en incrementos no mayores de 100 mg al día.

No se ha establecido la seguridad y efectividad de SEROQUEL® en niños menores de 13 años de edad con esquizofrenia.

Para el tratamiento de episodios maníacos asociados con trastorno bipolar (niños y adolescentes 10 a 17 años de edad): SEROQUEL® se debe administrar dos veces al día, con o sin alimento en niños y adolescentes de 10 a 17 años de edad. Sin embargo, SEROQUEL® puede ser administrado tres veces al día con base en la respuesta y tolerabilidad.

La dosis total diaria para los cinco días iniciales de tratamiento es de 50 mg (Día 1), 100 mg (Día 2), 200 mg (Día 3), 300 mg (Día 4) y 400 mg (Día 5). Después del día 5, la dosis se debe ajustar dentro del rango de dosis efectiva de 400 a 600 mg al día con base en la respuesta y tolerabilidad del paciente individual. Los ajustes de la dosis se deben hacer en incrementos no mayores de 100 mg al día.

No se ha establecido la seguridad y efectividad de SEROQUEL® en niños menores de 10 años de edad con manía bipolar.

Insuficiencia renal: No es necesario ajustar la dosis.

Insuficiencia hepática: La quetiapina se metaboliza ampliamente en el hígado, por lo que debe usarse con precaución en los pacientes con insuficiencia hepática comprobada, en particular durante el periodo inicial de ajuste de la dosis.

Los pacientes con insuficiencia hepática deben empezar el tratamiento con 25 mg al día. La dosis puede aumentarse con incrementos diarios de 25 a 50 mg hasta alcanzar la dosis eficaz, en función de la respuesta clínica y la tolerancia de cada paciente.

SOBREDOSIS: En los estudios clínicos, se notificaron casos de supervivientes que tomaron sobredosis agudas de hasta 30 gramos de quetiapina. La mayoría de los pacientes que recibieron sobredosis no presentaron reacciones adversas o se recuperaron por completo. Se registró un fallecimiento en un estudio clínico tras una sobredosis de 13.6 gramos de quetiapina sola.

Durante la farmacovigilancia se han notificado casos muy raros de sobredosis de quetiapina sola, que condujeron a la muerte o a coma.

Durante la farmacovigilancia se han notificado casos de prolongación del intervalo QT tras una sobredosis.

Los pacientes con una enfermedad cardiovascular preexistente grave pueden estar expuestos a un mayor riesgo en caso de sobredosis (véase la sección “Advertencias y precauciones especiales de empleo”: Enfermedades concomitantes’).

En general, los signos y síntomas comunicados correspondieron a una exageración de los efectos farmacológicos conocidos del medicamento, es decir, somnolencia, sedación, taquicardia, hipotensión y efectos anticolenérgicos.

Manejo de la sobredosis: No existe un antídoto específico de la quetiapina. En casos de intoxicación severa debe considerarse la posibilidad de que otros medicamentos estén implicados, por lo que se recomienda la aplicación de procedimientos de terapia intensiva, tales como mantener las vías respiratorias abiertas, garantizar una oxigenación y ventilación adecuadas y supervisar y apoyar el funcionamiento del aparato cardiovascular. En este contexto, los informes publicados en el marco de síntomas anticolenérgicos describen una reversión de los efectos severos del SNC, incluyendo coma y delirio, con la administración intravenosa de fisostigmina (1-2 mg), bajo monitoreo ECG continuo.

En casos de sobredosis de quetiapina, la hipotensión refractaria se debe tratar con medidas apropiadas tales como líquidos intravenosos y/o agentes simpaticomiméticos (se debe evitar la epinefrina y dopamina, puesto que la estimulación beta puede empeorar la hipotensión en el marco del bloqueo alfa inducido por la quetiapina).

Debe mantenerse una supervisión médica estrecha hasta que el paciente se recupere.

SEGURIDAD CLÍNICA

Suicidio/ideas suicidas o deterioro clínico: En los estudios clínicos a corto plazo controlados con placebo que abarcaron todas las indicaciones y todos los grupos de edad, la incidencia de acontecimientos relacionados con el suicidio fue del 0.8% tanto con la quetiapina (76/9327) como con el placebo (37/4845).

En estos estudios clínicos realizados en pacientes con esquizofrenia, la incidencia de acontecimientos relacionados con el suicidio fue del 1.4% (3/212) con la quetiapina y del 1.6% (1/62) con el placebo en los pacientes de 18 a 24 años, del 0.8% (13/1663) con la quetiapina y del 1.1% (5/463) con el placebo en los pacientes = 25 años, y del 1.4% (2/147) con la quetiapina y del 1.3% (1/75) con el placebo en los pacientes <18 años.

En estos estudios clínicos realizados en pacientes con manía bipolar, la incidencia de acontecimientos relacionados con el suicidio fue del 0% con la quetiapina (0/60) y con el placebo (0/58) en los pacientes de 18 a 24 años, del 1.2% con la quetiapina (6/496) y con el placebo (6/503) en los pacientes =25 años, y del 1.0% (2/193) con la quetiapina y del 0% (0/90) con el placebo en los pacientes < 18 años.

En estos estudios clínicos realizados en pacientes con depresión bipolar, la incidencia de acontecimientos relacionados con el suicidio fue del 3.0% (7/233) con la quetiapina y del 0% (0/120) con el placebo en los pacientes de 18 a 24 años y del 1.8% con la quetiapina (19/1616) y con el placebo (11/622) en los pacientes =25 años. Hubo un estudio conducido en pacientes de 10-17 años de edad en el cual no se estableció la eficacia. La incidencia de eventos relacionados con suicidio fue de 1.0% (1/92) para quetiapina y 0% (0/100) para placebo. En este estudio, hubo dos eventos adicionales en dos pacientes, los cuales ocurrieron durante una fase de seguimiento extendido post-tratamiento del estudio; uno de estos pacientes estaba recibiendo tratamiento con quetiapina en el momento del evento (véase sección “Advertencias y precauciones especiales de empleo”).

Cataratas/opacidades del cristalino: En un estudio clínico para evaluar el potencial cataratogénico de SEROQUEL® versus risperidona en el tratamiento a largo plazo de pacientes con esquizofrenia o trastorno esquizoafectivo, SEROQUEL® a dosis de 200-800 mg/día no fue inferior para el índice de eventos a 2 años de incremento en el grado de opacidad del cristalino LOCS II (Lens Opacities Classification System II [Sistema de Clasificación de Opacidades del Cristalino II]) (Opalescencia nuclear, estándares subcapsulares cortical y posterior para LOCS II) a la risperidona a dosis de 2 a 8 mg/día en pacientes con una exposición mínima de 21 meses (véase sección “Datos preclínicos de seguridad”).

PRESENTACIÓN: SEROQUEL® Comprimidos recubiertos de 25 mg. (Reg. San. INVIMA 2007M-010058-R1).

SEROQUEL® Comprimidos recubiertos de 100 mg. (Reg. San. INVIMA 2007M-0010057-R1).

SEROQUEL® Comprimidos recubiertos de 200 mg. (Reg. San. INVIMA 2007M-010088-R1).

SEROQUEL® Comprimidos recubiertos de 300 mg. (Reg. San. INVIMA 2006M-0005405).

Clave 1-2016. Fecha de preparación de la versión: Febrero de 2016.

Fuente: Doc ID-000475078 Versión 4.0

Basado en: CDS 6 Mayo 2014.

Mayor información Departamento Médico de:

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