COMPOSICIÓN: La dosis suministrada es de 2,5 μg de tiotropio por aplicación (2 aplicaciones por dosis).

2,5 μg de tiotropio equivale a 3,124 μg de bromuro de tiotropio monohidrato.

Excipientes: Cloruro de benzalconio, edetato disódico, agua purificada, ácido clorhídrico para ajuste del pH.

INDICACIONES: EPOC: SPIRIVA® RESPIMAT® está indicado para el tratamiento de mantenimiento de pacientes con EPOC (incluyendo bronquitis crónica y enfisema), el tratamiento de mantenimiento de la disnea asociada, la mejoría de la calidad de vida comprometida por la EPOC y la reducción de las exacerbaciones.

Asma: SPIRIVA® RESPIMAT® está indicado como tratamiento de mantenimiento complementario para la mejoría de los síntomas de asma, la mejoría de la calidad de vida y la reducción de las exacerbaciones en los pacientes mayores de 6 años con asma, que continúan siendo sintomáticos con la administración de corticoesteroides inhalados. [8; 9]

USO EN POBLACIONES ESPECÍFICAS:

• Fertilidad, embarazo y lactancia:

Embarazo: Como medida de precaución, es preferible evitar el uso de SPIRIVA® RESPIMAT® durante el embarazo.

Lactancia: No hay disponibles datos clínicos sobre mujeres que hayan sido expuestas al tiotropio durante el período de lactancia. Los estudios en roedores en período de lactancia han indicado que una pequeña cantidad de tiotropio se excreta en la leche materna.

Por lo tanto, SPIRIVA® RESPIMAT® no debe ser usado en mujeres embarazadas o en período de lactancia, a menos que el beneficio previsto supere todo posible riesgo para el bebé en gestación o el lactante.

Fertilidad: No existen datos clínicos en relación con el efecto del tiotropio sobre la fertilidad. Un estudio preclínico realizado con tiotropio no reveló indicio alguno de efectos adversos sobre la fertilidad. (véase la sección Toxicología).

PROPIEDADES FARMACOLÓGICAS:

Grupo farmacoterapéutico: Otros fármacos para las enfermedades obstructivas de las vías aéreas, productos inhalables, anticolinérgicos; código ATC: R03B B04

• Mecanismo de acción:

El bromuro de tiotropio es un antagonista de acción prolongada específico de los receptores muscarínicos, a menudo conocido en la práctica clínica con el nombre de anticolinérgico. Tiene una afinidad similar por los subtipos de receptores muscarínicos M1 a M5. En las vías aéreas, la inhibición de los receptores M3 en la musculatura lisa produce relajación. La índole competitiva y reversible del antagonismo quedó demostrada en receptores de origen humano y animal y en preparados aislados de órganos. En estudios no clínicos in vitro e in vivo se observó que los efectos broncoprotectores eran dependientes de la dosis y duraban más de 24 horas. La prolongada duración del efecto probablemente se deba a que la disociación del tiotropio de los receptores M3 es muy lenta, con una semivida de disociación significativamente más prolongada que la observada en el caso del ipratropio. Como anticolinérgico N-cuaternario, el tiotropio es tópicamente (bronco-) selectivo cuando se lo administra mediante inhalación, y presenta un rango terapéutico aceptable antes de dar lugar a efectos anticolinérgicos sistémicos. La disociación de los receptores M2 es más rápida que de los receptores M3, lo cual, en los estudios in vitro funcionales, se tradujo en una selectividad (controlada cinéticamente) por el subtipo de receptores M3 mayor que por aquellos de tipo M2.

La elevada potencia y la lenta disociación de los receptores tuvieron como correlato clínico una broncodilatación significativa y prolongada en los pacientes con EPOC y asma. La broncodilatación que se produce tras la inhalación del tiotropio es primordialmente un efecto localizado (sobre las vías aéreas), y no un efecto sistémico.

• Estudios clínicos:

EPOC: El programa clínico de Fase III para EPOC comprendió estudios aleatorizados, doble ciego, dos de 1 año de duración, dos de 12 semanas de duración y dos de 4 semanas de duración, efectuados en 2901 pacientes con EPOC (1038 recibieron la dosis de tiotropio de 5 μg). El programa de 1 año de duración consistió en dos estudios comparados con placebo. Los dos estudios de 12 semanas eran estudios comparados con control activo (ipratropio) y comparados con placebo. Todos estos seis estudios incluyeron mediciones de la función pulmonar. Además, los dos estudios de 1 año incluyeron mediciones de desenlaces de salud de disnea, calidad de vida relacionada con la salud y efecto sobre las exacerbaciones.

— Estudios con control de placebo:

Función pulmonar: SPIRIVA® RESPIMAT®, administrado una vez al día, produjo una mejoría significativa en la función pulmonar (volumen espiratorio forzado en un segundo y capacidad vital forzada) dentro de los 30 minutos posteriores a la primera dosis en comparación con el placebo. La mejoría de la función pulmonar se mantuvo durante 24 horas en estado de equilibrio dinámico. El estado de equilibrio farmacodinámico se alcanzó dentro de un lapso de una semana. SPIRIVA® RESPIMAT® mejoró significativamente el flujo espiratorio máximo (FEM) matutino y vespertino, según lo observado a partir de los registros diarios de los pacientes. El uso de SPIRIVA® RESPIMAT® condujo a una reducción del uso de broncodilatador de rescate en comparación con el placebo.

Los efectos broncodilatadores de SPIRIVA® RESPIMAT® se mantuvieron a lo largo del período de administración de 48 semanas sin evidencia de desarrollo de tolerancia.

Figura 1: Valor medio de VEF1 (litros) en cada momento de medición (pre- y post-administración del fármaco en estudio) de los Días 1 y 337, respectivamente (datos combinados de dos estudios de grupos paralelos de 1 año de duración)*

* Medias ajustadas por centro, estado de tabaquismo y efecto basal. Un total de 545 y 434 pacientes en los grupos de SPIRIVA® y placebo, respectivamente, completaron el día de evaluación 337. Los datos para el resto de los pacientes se imputaron usando la última observación o la observación menos favorable extrapolada a futuro.

Referencias de la Figura 1: Trials = Estudios; Test day = Día de evaluación; FEV1 (litres) = VEF1 (litros); Time since drug administration (hours) = Tiempo desde la administración del fármaco (horas)

Figura 2: Valor medio de VEF1 (litros) en cada momento de medición (pre- y post-administración del fármaco en estudio de los Días 1 y 85, respectivamente (datos combinados de dos estudios de grupos paralelos de 12 semanas de duración)

* En el Día 85, un total de 155, 142 y 152 pacientes en los grupos de SPIRIVA®, ATROVENT® MDI y placebo, respectivamente, completaron el día de evaluación 85. Los datos para el resto de los pacientes se imputaron usando la última observación o la observación menos favorable extrapolada a futuro.

Referencias de la Figura 2: Trials = Estudios; Test day = Día de evaluación; FEV1 (litres) = VEF1 (litros); Time since drug administration (hours) = Tiempo desde la administración del fármaco (horas)

Figura 3: Valor medio de VEF1 (litros) en cada momento de medición (pre- y post- administración del fármaco en estudio) el Día 29 (datos combinados de dos estudios de diseño cruzado de 4 semanas de duración: 205.249 y 205.250)*

* Medias ajustadas por centro, paciente (dentro de cada centro), período y efecto basal. Los datos para los pacientes que discontinuaron prematuramente para un determinado día de evaluación se imputaron usando la última observación o la observación menos favorable extrapolada a futuro. Los pacientes que completaron los estudios recibieron todos los tres tratamientos.

Referencias de la Figura 3: Test day = Día de evaluación; FEV1 (litres) = VEF1 (litros); Time since drug administration (hours) = Tiempo desde la administración del fármaco (horas)

Un análisis combinado de dos estudios clínicos aleatorizados, comparados con placebo, de diseño cruzado demostró que la respuesta broncodilatadora de SPIRIVA® RESPIMAT® (5 μg) fue numéricamente mayor en comparación con el polvo inhalable Spiriva® HandiHaler (18 μg) tras un período de tratamiento de 4 semanas.

Disnea, calidad de vida relacionada con la salud y exacerbaciones de la EPOC en estudios a largo plazo de 1 año de duración :

(a) SPIRIVA® RESPIMAT® mejoró significativamente la disnea (evaluada mediante el Índice de Transición de la Disnea). Dicha mejoría se mantuvo a lo largo de todo el período de tratamiento.

(b) La evaluación de calidad de vida efectuada por el paciente (mediante el Cuestionario Respiratorio de St. George) indicó que SPIRIVA® RESPIMAT® tuvo efectos positivos en términos de la repercusión en la esfera psicosocial de la EPOC, en las actividades afectadas por la EPOC y en el distrés debido a los síntomas de la EPOC. La mejoría en la media del puntaje total para SPIRIVA® RESPIMAT® en comparación con el placebo al final de los dos estudios de 1 año de duración fue estadísticamente significativa y se mantuvo durante todo el período de tratamiento.

(c) Exacerbaciones de la EPOC

En tres estudios aleatorizados, de diseño doble ciego, controlados con placebo, de un año de duración, el tratamiento con SPIRIVA® RESPIMAT® redujo significativamente el riesgo de una exacerbación de la EPOC en comparación con el placebo. Las exacerbaciones de la EPOC se definieron como “un complejo conformado por al menos dos eventos/síntomas respiratorios con una duración de tres días o más que requiere de un cambio en el tratamiento (prescripción de antibióticos y/o corticoesteroides sistémicos y/o un cambio significativo de la medicación respiratoria prescripta)”. El tratamiento con SPIRIVA® RESPIMAT® redujo el riesgo de hospitalización como consecuencia de exacerbaciones de la EPOC (dicha reducción fue significativa en el estudio de exacerbaciones a gran escala, que tenía la potencia adecuada).

En la Tabla 1 se presenta el análisis combinado de dos estudios de Fase III y el análisis por separado de un estudio adicional de exacerbaciones. Estuvieron permitidas todas las medicaciones respiratorias, excepto los anticolinérgicos y los beta agonistas de acción prolongada, como tratamiento concomitante, es decir, beta agonistas de acción rápida, corticoesteroides inhalables y xantinas. Los beta agonistas de acción prolongada también estuvieron permitidos en el estudio de exacerbaciones.

Estudio a largo plazo con control activo de tiotropio: Se llevó a cabo un estudio aleatorizado, doble ciego, con control activo, a largo plazo, a gran escala, con un período de tratamiento de hasta 3 años para comparar la eficacia y la seguridad de SPIRIVA® RESPIMAT® y SPIRIVA® HANDIHALER® (5711 pacientes recibieron SPIRIVA® RESPIMAT® 2,5 microgramos (dosis medicinal de 5 microgramos); 5694 pacientes recibieron SPIRIVA® HANDIHALER®).

Los criterios de valoración primarios fueron el tiempo hasta la primera exacerbación de la EPOC, el tiempo hasta la mortalidad por cualquier causa y, en un subestudio (906 pacientes), el VEF1 valle (previo a la dosis).

El tiempo hasta la primera exacerbación de la EPOC fue similar durante el estudio con SPIRIVA® RESPIMAT® y SPIRIVA® HANDIHALER® (razón de riesgos (SPIRIVA® RESPIMAT®/SPIRIVA® HANDIHALER®) de 0,98 con un IC del 95 % de 0,93 a 1,03).

La mediana del número de días hasta la primera exacerbación de la EPOC fue 756 días para SPIRIVA® RESPIMAT® y 719 días para SPIRIVA® HANDIHALER®.

El efecto broncodilatador de SPIRIVA® RESPIMAT® se sostuvo a lo largo de 120 semanas, y fue similar al de SPIRIVA® HANDIHALER®. La media de la diferencia en términos de VEF1 valle para SPIRIVA® RESPIMAT® frente a SPIRIVA® HANDIHALER® fue -0,010 L (IC del 95 % -0,038 a 0,018 ml).

La mortalidad por todas las causas fue similar durante el estudio con SPIRIVA® RESPIMAT® y SPIRIVA® HANDIHALER® (razón de riesgos (SPIRIVA® RESPIMAT®/SPIRIVA® HANDIHALER®) de 0,96 con un IC del 95 % de 0,84 a 1,09).

• Asma

Pacientes adultos: El programa clínico de Fase III para el asma persistente comprendió estudios aleatorizados, doble ciego, comparados con placebo, dos de ellos de 1 año de duración, otros dos de 6 meses de duración y uno de 12 semanas de duración, llevados a cabo en un total 3476 pacientes con asma (1128 de los cuales recibieron SPIRIVA® RESPIMAT®) tratados con un régimen de base de por lo menos corticoesteroides inhalados (ICS, inhaled corticosteroids) o bien ICS/agonistas-beta de acción prolongada (long-acting beta-adrenergic agonist, LABA). Los dos estudios de 6 meses de duración también incluyeron un control activo (salmeterol). Todos estos 5 estudios incluyeron mediciones de la función pulmonar, evaluaciones de los síntomas, incluidas las exacerbaciones, y evaluaciones de la calidad de vida relacionada con la salud.

En los dos estudios en asma de 1 año de duración (PrimoTinA) realizados en pacientes que presentaban sintomatología estando bajo tratamiento de mantenimiento con por lo menos ICS en dosis altas más un LABA, SPIRIVA® RESPIMAT® evidenció mejorías significativas en la función pulmonar respecto del placebo cuando se usó como terapia complementaria del tratamiento de base.

— En la semana 24, los valores medios de la mejoría en los valores pico y valle de VEF1 fueron 0,110 litros (IC del 95%: 0,063 a 0,158 litros, p < 0,0001) y 0,093 litros (IC del 95%: 0,050 a 0,137 litros, p < 0,0001), respectivamente.

— La mejoría de la función pulmonar en comparación con el placebo se mantuvo durante 24 horas (Figura 4).

Figura 4: Perfiles de VEF1 a lo largo de 24 horas en un subconjunto de pacientes de los estudios en asma en PrimoTinA en la semana 24

Referencias de la Figura 4: FEV1 response (L) = Respuesta de VEF1 (L); Time since drug administration (hours) = Tiempo desde la administración del fármaco (horas); Placebo, added-on to at least ICS/LABA = Placebo, sumado a por lo menos ICS/LABA; Spiriva Respimat, added-on to at least ICS/LABA = Spiriva Respimat, sumado a por lo menos ICS/LABA

— En la semana 24, SPIRIVA® RESPIMAT® logró una mejoría significativa en las mediciones matutinas y vespertinas del flujo espiratorio máximo (FEM; valor medio de mejoría matutina 23 L/min; IC del 95 %: 16 a 29 L/min, p < 0,0001; valor medio de mejoría vespertina 26 L/min; IC del 95 %: 20 a 33 L/min, p < 0,0001).

— Los efectos broncodilatadores de SPIRIVA® RESPIMAT® se mantuvieron a lo largo de todo el período de 1 año de administración sin evidencia de desarrollo de taquifilaxia o tolerancia. (Figura 5).

Figura 5: Respuesta de VEF1 pico a lo largo de 48 semanas en los estudios en asma realizados en PrimoTinA

Referencias de la Figura 5: FEV1 peak (0-3h) response = Respuesta de VEF1 pico (0-3h) (L); Week = Semana; Day = Día; Placebo, added-on to at least ICS/LABA = Placebo, sumado a por lo menos ICS/LABA; Spiriva Respimat, added-on to at least ICS/LABA = Spiriva Respimat, sumado a por lo menos ICS/LABA

— SPIRIVA® RESPIMAT® redujo significativamente el riesgo de exacerbaciones graves del asma (ver Tabla 2 y Figura 6)

Figura 6: Exacerbaciones graves del asma a lo largo del tiempo en los estudios en asma en PrimoTinA

Referencias de la Figura 6:

Percentage with severe asthma exacerbations = Porcentaje con exacerbaciones graves del asma; Placebo, added-on to at least ICS/LABA = Placebo, sumado a por lo menos ICS/LABA; Spiriva Respimat, added-on to at least ICS/LABA = Spiriva Respimat, sumado a por lo menos ICS/LABA; Time (days) = Tiempo (días); No. of patients at risk = Nro. de pacientes en riesgo.

— Las tasas de respondedores según el Cuestionario de Control del Asma (Asthma Control Questionnaire, ACQ), definidas como el porcentaje de pacientes con una mejoría de por lo menos 0,5 puntos, fueron significativamente más altas con SPIRIVA® RESPIMAT® (53,9 % frente a 46,9 %; p = 0,0427)

— Los puntajes medios del Cuestionario de Calidad de Vida en el Asma (Asthma Quality of Life Questionnaire, AQLQ(S)) para SPIRIVA® RESPIMAT® mejoraron significativamente respecto del placebo en la semana 24.

En los dos estudios en asma de 6 meses de duración (MezzoTinA) realizados en pacientes que presentaban sintomatología estando bajo tratamiento de mantenimiento con ICS en dosis intermedias, SPIRIVA® RESPIMAT® evidenció mejorías significativas en la función pulmonar respecto del placebo cuando se usó como terapia complementaria del tratamiento de base.

— En la semana 24, los valores medios de la mejoría en los valores pico y valle de VEF1 fueron 0,185 litros (IC del 95 %: 0,146 a 0,223 litros, p < 0,0001) y 0,146 litros (0,105 a 0,188 litros, p < 0,0001), respectivamente. Los valores pico y valle de VEF1 para el salmeterol fueron 0,196 litros (IC del 95 %: 0,158 a 0,234 litros) y 0,114 litros (IC del 95 %: 0,073 a 0,155 litros), respectivamente.

— SPIRIVA® RESPIMAT® mejoró significativamente los valores matutinos y vespertinos de FEM (matutino: 24 L/min, IC del 95 %: 18 a 31 L/min, p < 0,0001; vespertino: 23 L/min, IC del 95 %: 17 a 30 L/min, p < 0,0001). Los valores matutinos y vespertinos de FEM para el salmeterol en comparación con el placebo fueron 25 L/min (IC del 95 %: 19 a 31 L/min) y 21 L/min (IC del 95 %: 15 a 27 L/min), respectivamente.

— Los pacientes tratados con SPIRIVA® RESPIMAT® tuvieron una tasa de respondedor de ACQ significativamente más alta en la semana 24 en comparación con los pacientes que recibieron placebo (Tabla 3).

En el estudio en asma de 12 semanas de duración (GraziaTinA) realizado en pacientes que presentaban sintomatología estando bajo tratamiento de mantenimiento con ICS en dosis bajas, SPIRIVA® RESPIMAT® evidenció mejorías significativas en la función pulmonar respecto del placebo cuando se usó como terapia complementaria del tratamiento de base. A las 12 semanas, los valores medios de la mejoría en los valores pico y valle de VEF1 fueron 0,128 litros (IC del 95 %: 0,057 a 0,199 litros, p < 0,0005) y 0,122 litros (IC del 95 %: 0,049 a 0,194 litros, p < 0,0010), respectivamente.

• Pacientes pediátricos:

El programa clínico de fase III para el asma persistente en los pacientes pediátricos (entre 6 y 17 años) incluyó:

— Adolescentes (entre 12 y 17 años): Estudios aleatorizados, doble ciego, comparados con placebo, uno de ellos con 1 año de duración y uno con 12 semanas de duración, en un total de 789 pacientes con asma (264 pacientes recibieron SPIRIVA® RESPIMAT®)

— Niños (entre 6 y 11 años): Estudios aleatorizados, doble ciego, comparados con placebo, uno de ellos con 1 año de duración y uno con 12 semanas de duración, en un total de 801 pacientes con asma (265 pacientes recibieron SPIRIVA® RESPIMAT®)

En todos estos estudios, los pacientes recibían un tratamiento de base con, al menos, ICS.

• Adolescentes (entre 12 y 17 años):

En el estudio sobre asma, de 1 año de duración (RubaTinA) en pacientes que fueron sintomáticos durante el tratamiento de mantenimiento con, al menos, una dosis media de ICS, SPIRIVA® RESPIMAT® demostró mejorías significativas en la función pulmonar, comparado con placebo, cuando se administró como tratamiento complementario al de base.

— En la semana 24, los valores medios de las mejorías en la VEF1 pico y valle fueron 0,174 litros (IC del 95%: 0,076 a 0,272 litros, p=0,0005) y 0,117 litros (IC del 95%: 0,010 a 0,223 litros, p=0,0320), respectivamente.

— En la semana 24, SPIRIVA® RESPIMAT® mejoró significativamente el FEM matutino y vespertino (matutino 15,8 L/min; IC del 95%: 2,3, 29,3 L/min, p=0,0214; vespertino 16,7 L/min; IC del 95%: 3,4, 30,0 L/min, p=0,0137).

— Los efectos del broncodilatador de SPIRIVA® RESPIMAT® se mantuvieron durante un período de administración de 1 año, sin evidencia de taquifilaxia (Figura 7).

Figura 7: Respuesta de VEF1 pico durante 48 semanas en el estudio sobre asma (RubaTinA)

Referencias de la Figura 7: FEV1 Peak = VEF1 pico; Week = Semana; Day = Día; Placebo; Placebo, added-on to at least ICS = Placebo, sumado a por lo menos ICS; Spiriva Respimat, added-on to at least ICS = Spiriva Respimat, sumado a por lo menos ICS

En el estudio sobre asma de 12 semana de duración (PensieTinA) en pacientes que fueron sintomáticos en el tratamiento de mantenimiento con, al menos, una dosis media de ICS, combinado con una o más medicaciones de control, SPIRIVA® RESPIMAT® demostró mejorías en la función pulmonar en comparación con placebo, cuando se usó como tratamiento complementario al de base; no obstante, no fueron estadísticamente significativas las diferencias en la VEF1 pico y valle.

— En la semana 12, los valores medios de las mejorías en la VEF1 pico y valle fueron 0,090 litros (IC del 95%: -0,019 a 0,198 litros, p=0,1039) y 0,054 litros (IC del 95%: -0,061 a 0,168 litros, p=0,3605), respectivamente.

— En la semana 12, SPIRIVA® RESPIMAT® mejoró significativamente el FEM matutino y vespertino (matutino 17,4 L/min; IC del 95%: 5,1 a 29,6 L/min; vespertino 17,6 L/min; IC del 95%: 5,9 a 29,6 L/min).

• Niños (entre 6 y 11 años):

En el estudio sobre asma, de 1 año de duración (CanoTinA) en pacientes que fueron sintomáticos en el tratamiento de mantenimiento con, al menos, una dosis media de ICS, SPIRIVA® RESPIMAT® demostró mejorías significativas en la función pulmonar y en el control de asma control en comparación con placebo cuando se usó como tratamiento complementario al de base.

— En la semana 24, los valores medios de las mejorías en la VEF1 pico y valle fueron 0,164 litros (IC del 95%: 0,103 a 0,225 litros, p<0,0001) y 0,118 litros (IC del 95%: 0,048 a 0,188 litros, p=0,0010), respectivamente.

— Los efectos del broncodilatador de SPIRIVA® RESPIMAT® se mantuvieron durante un período de administración de 1 año, sin evidencia de taquifilaxia (Figura 8).

Figura 8: Respuesta de VEF1 pico durante 48 semanas en el estudio sobre asma (CanoTinA)

Referencias de la Figura 8: FEV1 Peak = VEF1 pico; Week = Semana; Day = Día; Placebo; Placebo, added-on to at least ICS = Placebo, sumado a por lo menos ICS; Spiriva Respimat, added-on to at least ICS = Spiriva Respimat, sumado a por lo menos ICS

En el estudio sobre asma, de 12 semanas de duración (VivaTinA) en pacientes que fueron sintomáticos en el tratamiento de mantenimiento con, al menos, una dosis media de ICS, combinado con una o más medicaciones de control, SPIRIVA® RESPIMAT® demostró mejorías significativas en la función pulmonar en comparación con placebo, cuando se usó como tratamiento complementario al de base.

— En la semana 12, los valores medios de las mejorías en la VEF1 pico y valle fueron 0,139 litros (IC del 95%: 0,075 a 0,203 litros, p<0,0001) y 0,087 litros (IC del 95%: 0,019 a 0,154 litros, p=0,0117), respectivamente.

FARMACOCINÉTICA [19;43]

El bromuro de tiotropio es un compuesto de amonio cuaternario no quiral y es escasamente soluble en agua. El bromuro de tiotropio se provee como solución inhalable administrada mediante el inhalador Respimat. Aproximadamente un 40 % de la dosis inhalada se deposita en los pulmones, el órgano blanco, en tanto que la cantidad restante se deposita en el aparato gastrointestinal. Algunos de los datos farmacocinéticos que se citan a continuación se obtuvieron con dosis más altas que las recomendadas para el tratamiento.

Absorción: Después de la inhalación por voluntarios jóvenes sanos, los datos de excreción urinaria sugieren que aproximadamente el 33 % de la dosis inhalada alcanza la circulación sistémica. Las soluciones orales de tiotropio tienen una biodisponibilidad absoluta del 2-3 %. Es por esa misma razón que no es de esperar que los alimentos incidan sobre la absorción del tiotropio. Las concentraciones plasmáticas máximas del bromuro de tiotropio se observaron 5 a 7 minutos después de la inhalación. En estado de equilibrio dinámico, se alcanzaron concentraciones plasmáticas pico de tiotropio de 10,5 pg/ml en los pacientes con EPOC, las cuales se redujeron rápidamente con una cinética multicompartimental. Las concentraciones plasmáticas valle en el estado de equilibrio dinámico fueron 1,60 pg/ml.

Se logró una concentración plasmática pico en estado de equilibrio dinámico de tiotropio de 5,15 pg/ml 5 minutos después de la administración de la misma dosis a pacientes con asma.

Distribución: El fármaco tiene un grado de unión a las proteínas plasmáticas del 72 % y presenta un volumen de distribución de 32 L/kg.

Las concentraciones locales en el pulmón se desconocen, pero el modo de administración sugiere concentraciones sustancialmente más elevadas en dicho órgano. Los estudios en ratas demostraron que el tiotropio no penetra la barrera hematoencefálica en un grado relevante.

Biotransformación: El grado de biotransformación es reducido. Esto se evidencia en una excreción urinaria del 74 % de principio activo inalterado tras la administración de una dosis intravenosa a voluntarios jóvenes sanos. El bromuro de tiotropio, un éster, se escisiona por vía no enzimática y forma el alcohol N-metilescopina y el ácido ditienilglicólico, los cuales no se unen a los receptores muscarínicos.

Los experimentos in vitro con microsomas hepáticos humanos y hepatocitos humanos sugieren que otra fracción del fármaco (< 20 % de la dosis tras la administración intravenosa) se metaboliza por oxidación dependiente de la vía del citocromo P450 y posterior conjugación con glutatión con la consecuente formación de diversos metabolitos de fase II. Esta vía enzimática puede ser inhibida por los inhibidores del CYP450 2D6 (y 3A4), como son la quinidina, el ketoconazol y el gestodeno. Por lo tanto, el CYP450 2D6 y el CYP450 3A4 están implicados en la vía metabólica que es responsable de la eliminación de una fracción menor de la dosis. Incluso en concentraciones supraterapéuticas, el bromuro de tiotropio no inhibe el citocromo P450 1A1, 1A2, 2B6, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1 ni 3A en microsomas hepáticos humanos.

Eliminación: La semivida efectiva del tiotropio se ubica en el rango de 27 a 45 horas tras la inhalación en pacientes con EPOC.

La semivida efectiva fue 34 horas en los pacientes con asma.

La depuración total fue de 880 ml/min luego de la administración de una dosis intravenosa en voluntarios jóvenes sanos. Cuando se administra por vía intravenosa, el bromuro de tiotropio se excreta mayormente inalterado en la orina (74%). Tras la inhalación de la solución inhalable en los pacientes con EPOC, la excreción urinaria es del 18,6 % (0,93 μg) de la dosis; el resto corresponde básicamente a fármaco inalterado no absorbido en los intestinos que se elimina a través de las heces.

En los pacientes con asma, el 11,9 % (0,595 μg) de la dosis se excreta inalterado en la orina a lo largo de las 24 horas posteriores a la dosis en estado de equilibrio dinámico

La depuración renal del tiotropio es superior a la depuración de creatinina, lo cual indica que este fármaco se excreta en la orina. Luego de la inhalación crónica una vez por día, el estado de equilibrio dinámico farmacocinético se alcanzó para el séptimo día, sin acumulación posterior.

Linealidad/no linealidad: El tiotropio evidencia una farmacocinética lineal dentro del rango terapéutico, independientemente de la formulación.

• Poblaciones específicas:

Pacientes de edad avanzada: Tal como es de esperar con todos los fármacos cuya excreción se produce predominantemente por vía renal, el incremento de la edad estuvo asociado con una disminución de la depuración renal del tiotropio de 347 ml/min, en los pacientes con EPOC < 65 años, a 275 ml/min, en los pacientes con EPOC ≥ 65 años. Esto no se tradujo en un consecuente incremento de los valores de AUC0-6,ss ni de Cmax,ss.

Se determinó que la exposición al tiotropio no varía en función de la edad en los pacientes con asma

Pacientes pediátricos: No se demostró que la exposición pico y total a tiotropio sea diferente entre los pacientes pediátricos (entre 6 y 17 años) y los adultos con asma.

Pacientes con insuficiencia renal: Tras la administración de tiotropio en un régimen de una dosis diaria mediante inhalación hasta alcanzar el estado de equilibrio dinámico en pacientes con EPOC, en presencia de un deterioro leve de la función renal (CLCR 50-80 ml/min), se observaron valores ligeramente más altos de AUC0-6,ss (entre 1,8% y 30% más altos) y valores de Cmax,ss similares en comparación con los pacientes con función renal normal (ClCR > 80 ml/min). En los pacientes con EPOC con insuficiencia renal moderada a grave (CLCR < 50 ml/min), la administración intravenosa de bromuro de tiotropio condujo a la duplicación de la exposición total (valores de AUC0-4h un 82 % más altos) y valores de Cmax un 52 % más altos) en comparación con los pacientes con EPOC con función renal normal, lo cual fue confirmado por las concentraciones plasmáticas observadas tras la inhalación del polvo seco.

En los pacientes con asma con insuficiencia renal leve (CLCR 50-80 ml/min), el tiotropio inhalado no provocó incrementos relevantes en la exposición en comparación con los pacientes con función renal normal.

Pacientes con insuficiencia hepática: No se prevé que la insuficiencia hepática tenga ninguna incidencia importante sobre la farmacocinética del tiotropio. El tiotropio se depura predominantemente por eliminación renal (un 74 % en los voluntarios jóvenes sanos) y mediante escisión simple no enzimática del éster con consiguiente formación de productos farmacológicamente inactivos.

CONTRAINDICACIONES: SPIRIVA® RESPIMAT® está contraindicado en pacientes con antecedentes de hipersensibilidad a la atropina o sus derivados, p. ej., ipratropio u oxitropio, o a cualquiera de los excipientes de este producto.

EFECTOS SOBRE LA CAPACIDAD PARA CONDUCIR VEHÍCULOS Y OPERAR MAQUINARIAS: No se han realizado estudios en torno a los efectos de este producto sobre la capacidad para conducir vehículos y operar maquinarias. El desarrollo de mareos y visión borrosa puede afectar la capacidad para conducir vehículos y operar maquinarias.

EFECTOS SECUNDARIOS: Muchos de los efectos indeseados que aquí se citan son atribuibles a las propiedades anticolinérgicas de SPIRIVA® RESPIMAT®.

Se identificaron reacciones adversas al fármaco a partir de datos obtenidos de estudios clínicos y de reportes espontáneos efectuados durante el uso post-aprobación del fármaco.

La base de datos de estudios clínicos para EPOC incluye 3282 pacientes tratados con SPIRIVA® RESPIMAT® de 7 estudios clínicos comparados con placebo con períodos de tratamiento de entre cuatro semanas y un año, lo que representa 2440 años-persona de exposición.

La base de datos de estudios clínicos para asma incluye 1930 pacientes tratados con tiotropio de 12 estudios comparados con placebo con períodos de tratamiento de entre doce semanas y un año, lo que representa 1128 años-persona de exposición al tiotropio.

Trastornos del metabolismo y la nutrición: Deshidratación.

Trastornos del sistema nervioso: Mareos, insomnio.

Trastornos oculares: Glaucoma, aumento de la presión intraocular, visión borrosa.

Trastornos cardíacos: Fibrilación auricular, palpitaciones, taquicardia supraventricular, taquicardia.

Trastornos respiratorios, torácicos y mediastínicos: Tos, epistaxis, faringitis, disfonía, broncoespasmo, laringitis, sinusitis.

Trastornos gastrointestinales: Boca seca, usualmente leve, estreñimiento, candidiasis orofaríngea, disfagia, enfermedad por reflujo gastroesofágico, gingivitis, glositis, estomatitis, obstrucción intestinal, incluyendo íleo paralítico.

Trastornos de la piel y el tejido subcutáneo; Trastornos del sistema inmunitario: Exantema, prurito, edema angioneurótico, urticaria, infecciones de la piel y úlceras cutáneas, piel seca, hipersensibilidad (incluyendo reacciones inmediatas).

Trastornos musculoesqueléticos y del tejido conectivo: Inflamación de las articulaciones.

Trastornos renales y urinarios: Retención urinaria (especialmente en hombres con factores predisponentes), disuria, infección de las vías urinarias.

• Población pediátrica:

La frecuencia, el tipo y la gravedad de las reacciones adversas en los pacientes pediátricos son similares en comparación con los adultos.

INTERACCIONES: Si bien no se han realizado estudios formales de interacciones medicamentosas, el bromuro de tiotropio se ha usado en forma concomitante con otros medicamentos que se prescriben comúnmente para el tratamiento de la EPOC y el asma, incluyendo broncodilatadores simpaticomiméticos, metilxantinas, esteroides orales e inhalables, antihistamínicos, mucolíticos, modificadores del leucotrieno, cromonas y tratamiento anti-IgE, sin que se observara evidencia clínica de interacciones medicamentosas.

Se comprobó que los medicamentos que son comúnmente usados en forma concomitante por los pacientes con EPOC (agonistas beta de acción prolongada, corticoesteroides inhalables y sus combinaciones) no alteran la exposición al tiotropio.

La coadministración crónica de bromuro de tiotropio con otros fármacos anticolinérgicos no ha sido estudiada. Por lo tanto, se desaconseja la coadministración crónica de otros anticolinérgicos junto con SPIRIVA® RESPIMAT®.

ADVERTENCIAS Y PRECAUCIONES ESPECIALES: SPIRIVA® RESPIMAT®, por ser un broncodilatador de mantenimiento de una toma diaria, no debe ser usado para el tratamiento inicial de los episodios agudos de broncoespasmo ni para el alivio de los síntomas agudos. En el caso de un ataque agudo, debe usarse un agonista-beta-2 de acción rápida.

SPIRIVA® RESPIMAT® no debe usarse como tratamiento de primera elección para el asma. Debe indicarse a los pacientes asmáticos que deben continuar tomando su tratamiento antiinflamatorio, es decir, corticoesteroides inhalados, sin ningún cambio en la dosis luego de la introducción de SPIRIVA® RESPIMAT®, incluso aunque sus síntomas mejoren.

Pueden producirse reacciones de hipersensibilidad inmediata luego de la administración de SPIRIVA® RESPIMAT®, solución inhalable.

Al igual que otros fármacos anticolinérgicos, SPIRIVA® RESPIMAT® se debe usar con precaución en los pacientes con glaucoma de ángulo estrecho, hiperplasia prostática u obstrucción del cuello de la vejiga.

Los medicamentos inhalables pueden causar broncoespasmo inducido por la inhalación.

Como sucede con todos los fármacos cuya vía de excreción es predominantemente renal, se deberá efectuar un estrecho control del uso de SPIRIVA® en los pacientes con insuficiencia renal moderada a grave (depuración de creatinina de ≤50 ml/min).

Se deberá indicar a los pacientes la forma correcta de administrar SPIRIVA® RESPIMAT®. Debe tenerse la precaución de evitar que la solución o la vaporización entre en contacto con los ojos. La presencia de dolor o molestia ocular, visión borrosa, halos visuales o imágenes coloreadas en asociación con enrojecimiento ocular por congestión de la conjuntiva y edema de córnea pueden ser signos de glaucoma de ángulo estrecho agudo. Si se presentara alguna combinación de estos síntomas, se deberá consultar de inmediato a un especialista.

Los colirios mióticos no son considerados un tratamiento efectivo.

SPIRIVA® RESPIMAT® no debe usarse con una frecuencia mayor a una vez al día.

Los cartuchos de SPIRIVA® se deben usar únicamente con el inhalador RESPIMAT®.

POSOLOGÍA Y ADMINISTRACIÓN: El médico debe indicar la posología y el tiempo de tratamiento apropiado a su caso particular, no obstante la dosis recomendada de SPIRIVA® RESPIMAT® es la inhalación de la solución pulverizada que se obtiene a partir de dos aplicaciones (puffs) una vez al día mediante el inhalador RESPIMAT® a la misma hora todos los días (ver Instrucciones de uso).

En el tratamiento del asma, los beneficios completos se observan luego de varias dosis de SPIRIVA® RESPIMAT®.

Poblaciones especiales: Los pacientes de edad avanzada pueden usar SPIRIVA® RESPIMAT® en la dosis recomendada.

Los pacientes con insuficiencia renal pueden usar SPIRIVA® RESPIMAT® en la dosis recomendada. No obstante, como sucede con todos los fármacos cuya excreción es predominantemente renal, se deberá efectuar un estrecho control del uso de SPIRIVA® RESPIMAT® en los pacientes con insuficiencia renal moderada a severa.

Los pacientes con insuficiencia hepática pueden usar SPIRIVA® RESPIMAT® en la dosis recomendada.

Población pediátrica: La EPOC normalmente no se produce en los niños.

En asma, la posología recomendada de SPIRIVA® RESPIMAT® en pacientes entre 6 y 17 años es la inhalación de la solución pulverizada que se obtiene a partir de dos aplicaciones (puffs) una vez al día mediante el inhalador RESPIMAT®, a la misma hora todos los días (ver Instrucciones de uso).

INSTRUCCIONES DE USO: Introducción: SPIRIVA® RESPIMAT® (bromuro de tiotropio). Lea estas Instrucciones de uso, antes de comenzar a usar SPIRIVA® RESPIMAT®.

Los niños deben utilizar SPIRIVA® RESPIMAT® con la ayuda de un adulto.

Debe utilizar este inhalador solamente UNA VEZ AL DÍA. Cada vez que lo use, inhale dos aplicaciones (puffs).

Tapa

Cartucho

Vacío

Cómo cuidar su inhalador SPIRIVA® RESPIMAT®: Al menos una vez a la semana, debe limpiar la boquilla, incluyendo la parte metálica del interior de la boquilla, únicamente con un paño o pañuelo de papel húmedo.

Puede producirse un ligero cambio en el color de la boquilla, que no afecta el funcionamiento de su inhalador SPIRIVA® RESPIMAT®.

Cuando adquirir un nuevo inhalador SPIRIVA® RESPIMAT®:

— El inhalador SPIRIVA® RESPIMAT® contiene 60 aplicaciones (30 dosis) si se lo usa según se indica (dos aplicaciones/una vez al día).

— El indicador de dosis muestra de manera aproximada cuánta medicación queda.

— Cuando el indicador ingrese en la zona roja de la escala, usted deberá conseguir una nueva receta; quedará medicación para aproximadamente 7 días más (14 aplicaciones).

— Una vez que el indicador de dosis llegue al final de la escala roja su SPIRIVA® RESPIMAT® se trabará automáticamente y no liberará más dosis. A partir de ese momento, ya no se podrá girar más la base transparente.

— Una vez cumplidos tres meses desde el primer uso, el inhalador SPIRIVA® RESPIMAT®, deberá ser desechado, aunque no haya sido utilizado.

Preparar el inhalador para usarlo por primera vez:

1. Retire la base transparente:

— Mantenga la tapa cerrada.

— Presione el cierre de seguridad mientras retira la base transparente con la otra mano.

2. Inserte el cartucho:

— Introduzca en el inhalador el extremo del cartucho de menor diámetro.

— Coloque el cartucho sobre una superficie dura y presione con firmeza hasta que quede correctamente ubicado.

3. Coloque nuevamente la base transparente:

— Coloque la base transparente en su lugar hasta que haga click.

4. Gire:

— Mantenga la tapa cerrada.

— Gire la base transparente en el sentido de las flechas de la etiqueta hasta que haga click (media vuelta).

5. Abra:

— Abra la tapa por completo.

6. Presione:

— Apunte el inhalador hacia el suelo.

— Presione el botón de liberación de dosis.

— Cierre la tapa.

— Repita los pasos 4 a 6 hasta que se forme una nube visible.

— Cuando se haya formado una nube visible, repita los pasos 4 a 6 tres veces más.

• Uso diario:

Gire:

— Mantenga la tapa cerrada.

— GIRE la base transparente en el sentido de las flechas de la etiqueta hasta que haga click (media vuelta).

Abra:

— Abra la tapa por completo.

Presione:

— Exhale en forma lenta todo el aire de los pulmones.

— Coloque sus labios alrededor de la boquilla sin cubrir los orificios de ventilación.

— Mientras inhala lenta y profundamente por la boca, PRESIONE el botón de liberación de dosis y continúe inhalando.

— Contenga la respiración durante 10 segundos o durante todo el tiempo que pueda sin que llegue a resultarle incómodo.

— Repita los pasos Gire, Abra, Presione para recibir dos aplicaciones.

SOBREDOSIS: Las dosis altas de SPIRIVA® RESPIMAT® pueden provocar signos y síntomas anticolinérgicos.

No se observaron efectos adversos relevantes, excepto sequedad de la boca/garganta y sequedad de la mucosa nasal, cuya incidencia fue dependiente de la dosis [10-40 μg diarios], luego de la administración durante 14 días de dosis de hasta 40 μg de solución inhalable de tiotropio en voluntarios sanos, a excepción de una notable reducción de la salivación del día 7 en adelante. No se ha observado ningún efecto indeseado significativo en seis estudios a largo plazo realizados en pacientes con EPOC tratados con una dosis diaria de 10 μg de solución inhalable de tiotropio durante 4 a 48 semanas.

TOXICOLOGÍA: En ratones, ratas y perros, la toxicidad aguda del producto administrado por inhalación o por vía oral fue baja; por ende, es improbable que una sobredosis aguda del fármaco en los seres humanos produzca efectos tóxicos. En los estudios de seguridad farmacológica de dosis únicas se observaron los efectos previsibles de un fármaco anticolinérgico, lo que incluye midriasis, elevación de la frecuencia cardíaca y prolongación del tiempo de tránsito gastrointestinal.

Los efectos secundarios en los estudios de dosis repetidas en ratas, ratones y perros estuvieron relacionados con las propiedades anticolinérgicas del bromuro de tiotropio, e incluyeron midriasis, elevación de la frecuencia cardiaca, estreñimiento, menor aumento de peso corporal y disminución de la secreción de las glándulas salivales y lagrimales. Otros cambios de relevancia observados fueron: irritación leve de las vías respiratorias altas en las ratas, evidenciada por rinitis y cambios en el epitelio de la cavidad nasal y la laringe, y prostatitis acompañada de depósitos proteináceos y litiasis en la vejiga en las ratas macho, aumento del peso pulmonar en las ratas y disminución del peso del corazón en los perros.

En los estudios de reproducción en conejos y ratas, sólo fue posible demostrar efectos nocivos en relación con el embarazo, el desarrollo embriofetal, el parto o el desarrollo posnatal con los niveles de dosis que implican toxicidad materna. En un estudio general de reproducción y fertilidad en ratas, no hubo ningún indicio de efectos adversos sobre la fertilidad ni sobre el desempeño de apareamiento en los animales progenitores tratados, como tampoco en su descendencia, con ninguno de los niveles de dosis.

En ratas jóvenes expuestas a partir del día 7 postnatal hasta la madurez sexual, se observaron los mismos cambios farmacológicos directos e indirectos, en los estudios de toxicidad de dosis repetidas como así también rinitis. No se observó toxicidad sistémica y no se observaron efectos toxicológicos relevantes en los parámetros claves del desarrollo, desarrollo de órganos clave y en la tráquea

En una serie de ensayos de mutagenicidad in vivo e in vitro, el bromuro de tiotropio no causó mutaciones genéticas en procariotas ni en eucariotas, y tampoco causó daño cromosómico en condiciones in vitro e in vivo ni daño primario en el ADN.

PRESENTACIÓN: Caja con contenido de 4,0 mL en un cartucho de aluminio por 4,5 mL (30 dosis) + Inhalador Respimat (Reg. San No. INVIMA 2020M-0008294-R1)

“¡Almacenar en un lugar seguro; fuera del alcance de los niños!

La información de seguridad del producto puede cambiar, consulte la información vigente en la Dirección Médica.

Teléfono: (601) 319 91 00

e-mail: medfora.co@boehringer-ingelheim.com

Carrera 11 No. 84A-09 Piso 5, Bogotá D.C. Colombia.

BOEHRINGER INGELHEIM S.A.

Versión 08 del 10 de junio de 2016