COMPOSICIÓN: Cada CÁPSULA de STAFEN® 135/5 contiene minitabletas entéricas de fenofibrato de colina equivalente a acido fenofíbrico 135 mg y granulado de rosuvastatina que contiene rosuvastatina cálcica anhidra equivalente a rosuvastatina base 5 mg.

Cada CÁPSULA de STAFEN® 135/10 contiene minitabletas entéricas de fenofibrato de colina equivalente a acido fenofíbrico 135 mg y granulado de rosuvastatina que contiene rosuvastatina cálcica anhidra equivalente a rosuvastatina base 10 mg.

Cada CÁPSULA de STAFEN® 135/20 contiene minitabletas entéricas de fenofibrato de colina equivalente a acido fenofíbrico 135 mg y granulado de rosuvastatina que contiene rosuvastatina cálcica anhidra equivalente a rosuvastatina base 20 mg.

INDICACIONES Y USO:

• Tratamiento de pacientes con dislipidemia mixta y enfermedad coronaria o equivalente de enfermedad coronaria que reciben tratamiento con estatinas y presentan persistencia de niveles anormales de triglicéridos y HDL.

• Pacientes diabéticos y/o con síndrome metabólico que presentan dislipidemia mixta con hipertrigliceridemia y/o HDL bajas y que no han respondido a monoterapia.

STAFEN® está indicado en el tratamiento de pacientes adultos con dislipidemia mixta como se referencia en la indicación. La dislipidemia mixta es reconocida como factor de riesgo para enfermedad coronaria. Se caracteriza por una elevación de las lipoproteínas de baja densidad, con LDL pequeñas y densas, HDL disminuido, y niveles elevados de triglicéridos TG. Esto es conocido como la tríada lipídica. Adicionalmente el tratamiento de este tipo de dislipidemias es de gran importancia en la reducción de la incidencia de enfermedad coronaria, particularmente en pacientes con otras enfermedades asociadas como la diabetes y el síndrome cardiometabólico.

En tres estudios randomizados, doble ciego, multicéntricos, en pacientes adultos con dislipidemias mixtas, la administración de ácido fenofíbrico 135 mg una vez al día, más dosis bajas o moderadas de estatinas (atorvastatin 20 o 40 mg, rosuvastatina 10 o 20 mg, o simvastatina 20 o 40 mg), por 12 semanas, mejoraron los niveles de HDL-Col, triglicéridos (TG) y lipoproteínas de baja densidad LDL-Col, de una manera mucho más importante que la monoterapia con estatinas o ácido fenofíbrico.

En un estudio multicéntrico abierto de 52 semanas, los niveles de HDL-C, TG y LDL-C mejoraron y se mantuvieron durante la terapia combinada de una vez al día con ácido fenofíbrico 135 mg, más dosis moderadas de estatinas (atorvastatina 40 mg, rosuvastatina 20 mg, o simvastatina 40 mg).

Dosis de una vez al día de ácido fenofíbrico 135 mg más una estatina, fueron generalmente tan bien toleradas como la monoterapia con sólo ácido fenofíbrico en pacientes con dislipidemia mixta. La incidencia de eventos adversos fue similar en los grupos de terapia combinada y monoterapia.

USO EN POBLACIONES ESPECÍFICAS:

Embarazo - lactancia:

Fenofibrato: No se dispone de datos sobre el uso del fenofibrato en mujeres embarazadas. Los estudios en animales no demostraron ningún efecto teratogénico. Los efectos embriotóxicos aparecen a las dosis de toxicidad materna. El riesgo potencial para los humanos no es conocido. Por lo tanto, fenofibrato deberá ser administrado durante el embarazo sólo tras una cuidadosa valoración de la relación beneficio / riesgo.

No se sabe si fenofibrato y/o sus metabolitos se excretan en la leche materna. No se puede descartar que haya riesgo para el lactante. Por lo tanto, no debe usarse fenofibrato durante la lactancia.

Rosuvastatina: Rosuvastatina está contraindicado durante el embarazo y la lactancia.

Las mujeres en edad fértil deben emplear medidas anticonceptivas adecuadas.

Debido a que el colesterol y otros productos de la biosíntesis del colesterol son esenciales para el desarrollo del feto, el riesgo potencial de la inhibición de la HMG-CoA reductasa sobrepasa las ventajas del tratamiento durante el embarazo. Los estudios en animales proporcionan una evidencia limitada de la toxicidad reproductiva. Si una paciente queda embarazada durante el tratamiento con este medicamento, deberá interrumpirse el tratamiento inmediatamente.

La rosuvastatina se excreta en la leche de ratas. No existen datos respecto a la excreción en la leche humana

Niños: No hay experiencia clínica en niños y por lo tanto no se recomienda su utilización en este grupo de edad.

Insuficiencia hepática: Hay que tener cuidado cuando se administre la asociación a pacientes con insuficiencia hepática grave. Los pacientes con insuficiencia hepática presentan una disminución del aclaramiento de las estatinas, por lo tanto, la terapia inicial con la combinación no se recomienda en estos pacientes.

Insuficiencia renal: El ácido fenofíbrico está contraindicado en pacientes con daño renal severo, incluyendo diálisis. Se sugiere monitoreo de la función renal en pacientes con disfunción renal que reciben ácido fenofíbrico.

El ácido fenofíbrico es primariamente excretado en la orina, el uso concomitante con inmunosupresores por ejemplo la ciclosporina o fármacos potencialmente nefrotóxicos debe considerarse con precaución o al menos considerar disminuir la dosis a emplear.

Los pacientes de edad, especialmente los diabéticos, con disfunción renal, o hipotiroidismo, se deben instruir para que reporten síntomas de miositis (dolor inexplicable, hipersensibilidad o calambres musculares). Se deberían supervisar con niveles de CPK.

FARMACOCINÉTICA: La biodisponibilidad absoluta de ácido fenofíbrico es aproximada a un 81%. El estado estable del ácido fenofíbrico a las dosis de 135 mg/día, se consigue en promedio a los 8 días. La concentración plasmática máxima (Cmáx) es de 12.13 µg/ml. El Tmáx es de 6.9 h. El área bajo la curva es de 182.6 µg • h/ml. El promedio de la vida media es de 23.44 h. La depuración es de 0.79 L/h. El ácido fenofíbrico no sufre oxidación, se metaboliza e inactiva no por el citocromo P-450 sino principalmente por mecanismos de conjugación hepática [difosfato uridina (UDP)-glucuronosiltransferasa].

La rosuvastatina posee una alta hidrofilicidad y hepatoselectividad, así como una baja biodisponibilidad sistemica, mientras experimenta un metabolismo mínimo a nivel del citocromo P-450. Por lo tanto, la rosuvastatina tiene un perfil farmacocinético interesante que es diferente a otras estatinas. La Cmáx con rosuvastatina se alcanza en promedio a las 5 horas. Su biodisponibilidad es cercana al 20%. El volumen de distribución es aproximadamente de 134 L. Circula unida a proteínas plasmáticas especialmente la albúmina, en un 90%. La via metabólica de la rosuvastatina es a nivel de la sub-fracción del citocromo P-450 CYP2C9, y en menor proporción en las subfracciones 2C19, 3A4, y 2D6. Un 90% se elimina por las heces de manera inalterada y otro 5% por riñón. La vida media de eliminación es aproximadamente de 19 horas. La administración de ácido fenofíbrico con rosuvastatina no muestra efectos clínicamente significativos sobre los parámetros farmacocinéticos de esta última.

FARMACODINAMIA:

Fenofibrato de colina: El fenofibrato es un derivado del ácido fíbrico, cuyo efecto sobre los lípidos en humanos se realiza mediante la activación del receptor de la actividad proliferativa de los peroxisomas “Peroxisome Proliferator Activated Receptor type α (PPAR α)”. Gracias a la activación del PPAR α, el fenofibrato hace aumentar la lipolisis y la eliminación de las partículas aterogénicas ricas en triglicéridos del plasma, activando la lipoproteín lipasa y reduciendo la producción de la apoproteína CIII. La activación del PPAR α favorece también el aumento de la síntesis de las apoproteínas AI y AII.

Ambos efectos del fenofibrato sobre las lipoproteínas conducen a la reducción de las fracciones de baja y muy baja densidad (VLDL y LDL) que contienen la liproproteína B y a un aumento de la fracción lipoproteínica de alta densidad (HDL) que contiene las apoproteínas AI y AII.

Además, mediante la modulación de la síntesis y del catabolismo de las VLDL, el fenofibrato aumenta el aclaramiento de las LDL, reduciendo los niveles de partículas pequeñas y densas de las LDL, que suelen estar elevados en los fenotipos de lipoproteínas aterogénicas, trastorno común en los pacientes con riesgo cardiovascular.

Rosuvastatina: La rosuvastatina es un inhibidor competitivo y selectivo de la HMG-CoA reductasa, la enzima limitante que convierte la 3-hidroxi-3-metilglutaril coenzima A en mevalonato, un precursor del colesterol. El principal lugar de acción de la rosuvastatina es el hígado, el órgano diana para la disminución de los niveles de colesterol.

La rosuvastatina aumenta el número de receptores LDL hepáticos en la superficie celular, aumentando la absorción y el catabolismo de LDL e inhibe la síntesis hepática de VLDL, reduciendo así el número total de partículas VLDL y LDL.

CONTRAINDICACIONES, ADVERTENCIAS Y PRECAUCIONES: El ácido fenofíbrico está contraindicado en pacientes con daño renal severo, incluyendo diálisis. También está contraindicado en pacientes con enfermedad hepática activa, cirrosis biliar primaria y anormalidades inexplicables y persistentes de la función hepática. Enfermedad preexistente de vesícula. Pacientes con antecedentes de hipersensibildad al ácido fenofíbrico, al fenofibrato de colina, o al fenofibrato.

En pacientes que reciben ácido fenofíbrico se aconseja un monitoreo regular de la función hepática (incluyendo niveles plasmáticos de ALT).

Se sugiere monitoreo de la función renal en pacientes con disfunción renal que reciben ácido fenofíbrico.

Los pacientes de edad, especialmente los diabéticos, con disfunción renal, o hipotiroidismo, se deben instruir para que reporten síntomas de miositis (dolor inexplicable, hipersensibilidad o calambres musculares). Se deberían supervisar con niveles de CPK.

Pacientes con antecedentes de hipersensibilidad a la rosuvastatina.

Pacientes con enfermedad hepática activa.

Insuficiencia renal grave.

Pacientes con miopatía.

Pacientes en tratamiento con ciclosporina.

Embarazo, lactancia y mujeres en edad fértil que no utilicen anticonceptivos.

REACCIONES ADVERSAS: Se ordenan las frecuencias estimadas para reacciones adversas de acuerdo con el siguiente criterio: Muy frecuentes (≥ 1/10), frecuentes (≥1/100, < 1/10), poco frecuentes (≥1/1.000, <1/100); raras (≥1/10.000, <1/1.000); muy rara (≥1/10.000), frecuencia no conocida (no puede estimarse a partir de los datos disponibles).

Con ácido fenofíbrico:

Frecuentes: Dificultad para respirar, congestión, alteración en pruebas de función hepática, incremento de la creatinina por encima de 2 mg/Dl.

Poco frecuentes: Síndrome similar a influenza (escalofrío, fiebre, dolor muscular, náusea o vómito), infecciones, prurito, rash cutáneo y/o urticaria, dolor abdominal, astenia, dolor de espalda, diarrea, mareo, irritación ocular, síntomas gastrointestinales como constipación y eructos, flatulencia, cefalea, disminución de la líbido, náusea, fotosensibilidad, rinitis.

Raras: Agranulocitosis, alveolitis, alergia, colecistitis, colelitiasis, eczema, hepatotoxicidad, síntomas musculo esqueléticos tales como mialgia, miastenia, miositis y/o rabdomiólisis, pancreatitis, trombocitopenia.

Con rosuvastatina:

Frecuentes: Diabetes mellitus (la frecuencia dependerá de la presencia o ausencia de factores de riesgo (glucemia en ayunas ≥ 5,6 mmol/l, IMC >30 kg/m2, triglicéridos elevados, historia de hipertensión), cefalea, mareos, estreñimiento, náuseas, dolor abdominal, mialgia, astenia.

Poco frecuentes: Prurito, exantema, urticaria.

Raras: Trombocitopenia, reacciones de hipersensibilidad incluyendo angioedema, pancreatitis, aumento de las transaminasas hepáticas, miopatía (incluida miositis), rabdomiólisis.

Muy raras: Polineuropatía, pérdida de memoria, ictericia, hepatitis, artralgia, hematuria, ginecomastia.

Frecuencia no conocida: Depresión, neuropatía periférica, alteraciones del sueño (incluyendo insomnio y pesadillas), tos, disnea, diarrea, síndrome de Steven-Johnson, alteraciones en los tendones a veces agravadas por rotura, miopatía necrotizante mediada por el sistema inmunitario, edema.

Como con otros inhibidores de la HMG-CoA reductasa, la incidencia de reacciones adversas al medicamento tiende a ser dosis-dependiente.

Las siguientes reacciones adversas han sido registradas con algunas estatinas:

• Disfunción sexual.

• Casos excepcionales de enfermedad pulmonar intersticial, especialmente en tratamientos a largo plazo.

INTERACCIONES FARMACOLÓGICAS:

Para rosuvastatina: La rosuvastatina puede interactuar con ciclosporina y warfarina pudiendo incrementar el INR. La administración de la rosuvastatina con gemfibrozilo puede incrementar al doble los niveles de la estatina.

La administración concomitante de la rosuvastatina y anticonceptivos orales puede elevar los niveles de etinil estradiol y progestágeno en un 20 y 30%. A pesar de ello la combinación se ha utilizado frecuentemente en esta población de mujeres y ha sido muy bien tolerada.

Inhibidores de proteínas transportadoras: la rosuvastatina es un sustrato de ciertas proteínas transportadoras, incluyendo el transportador de captación hepática OATP1B1 y el transportador de eflujo BCRP. La administración concomitante de rosuvastatina con inhibidores de estas proteínas transportadoras puede provocar un aumento de las concentraciones plasmáticas de rosuvastatina y aumentar el riesgo de miopatía.

Ciclosporina: durante el tratamiento concomitante con rosuvastatina y ciclosporina, los valores del AUC de rosuvastatina fueron, como media, 7 veces superiores a los observados en individuos sanos. Rosuvastatina está contraindicado en pacientes tratados concomitantemente con ciclosporina.

Inhibidores de la proteasa: Se ha observado mayor exposición sistémica a rosuvastatina en pacientes tratados concomitantemente con rosuvastatina y varios inhibidores de la proteasa en combinación con ritonavir. Se debe tener en cuenta tanto el beneficio de la reducción de los lípidos con el uso rosuvastatina en pacientes con VIH que reciben inhibidores de la proteasa, como la posibilidad de que aumenten las concentraciones plasmáticas de rosuvastatina al iniciar y aumentar la dosis de rosuvastatina en pacientes tratados con inhibidores de la proteasa. No se recomienda el uso concomitante con algunos inhibidores de la proteasa a no ser que se ajuste la dosis de rosuvastatina.

Gemfibrozilo y otros medicamentos reductores del colesterol: la administración concomitante de rosuvastatina y gemfibrozilo duplicó la Cmax y el AUC de la rosuvastatina.

El gemfibrozilo, fenofibrato, otros fibratos y dosis hipolipemiantes (mayores o iguales a 1g/día) de niacina (ácido nicotínico), aumentan el riesgo de miopatía cuando se administran de forma concomitante con inhibidores de la HMG-CoA reductasa, probablemente debido a que pueden provocar miopatía cuando se administran solos.

Antiácidos: la administración concomitante de rosuvastatina con una suspensión antiácida a base de hidróxido de aluminio y magnesio, originó una disminución de la concentración plasmática de la rosuvastatina de 50% aproximadamente. Este efecto se vio mitigado cuando se administró el antiácido 2 horas después de la administración de rosuvastatina. No se ha establecido la importancia clínica de esta interacción.

Ácido fusídico: Rosuvastatina no se puede administrar de forma concomitante con formulaciones de ácido fusídico o en los 7 días posteriores a la interrupción del tratamiento con ácido fusídico. En pacientes en los que el uso de ácido fusídico sistémico se considere esencial, el tratamiento con estatinas se debe interrumpir mientras dure el tratamiento con ácido fusídico. Se han producido notificaciones de rabdomiólisis (incluyendo algunas muertes) en pacientes que recibían ácido fusídico y estatinas en combinación. Se recomienda a los pacientes que busquen consejo médico inmediatamente si experimentan cualquier síntoma de debilidad, dolor o sensibilidad muscular. La terapia con estatinas puede reintroducirse siete días después de la última dosis de ácido fusídico. En circunstancias excepcionales, en las que sea necesario el uso de ácido fusídico sistémico, por ej. para el tratamiento de infecciones graves, la necesidad de una administración de forma concomitante de rosuvastatina y ácido fusídico solo se debe considerar caso por caso y bajo estrecha supervisión médica.

Eritromicina: el uso concomitante de rosuvastatina y eritromicina originó una disminución del 20% del AUC y una disminución del 30% de la Cmax de la rosuvastatina. Esta interacción puede estar causada por un incremento en la motilidad intestinal provocada por la eritromicina.

Enzimas del citocromo P450: los resultados de los estudios in vitro e in vivo muestran que la rosuvastatina no es ni un inhibidor ni un inductor de las isoenzimas del citocromo P450. Además, la rosuvastatina es un sustrato con poca afinidad para estas isoenzimas. Por lo tanto, no se esperan interacciones medicamentosas debidas al metabolismo mediado por el citocromo P450. No se han observado interacciones clínicamente importantes entre la rosuvastatina y el fluconazol (un inhibidor CYP2C9 y CYP3A4) ni el ketoconazol (un inhibidor de CYP2A6 y CYP3A4).

Para el ácido fenofíbrico: A concentraciones terapéuticas el ácido fenofíbrico no inhibe el citocromo P-450, (CYP) 3A4, CYP2D6, CYP2E1, o CYP1A2, es un débil inhibidor del CYP2C8, CYP2C19, y CYP2A6, y un inhibidor leve a moderado del CYP2C9 in vitro.

La coadministración del ácido fenofíbrico a dosis de 135 mg y rosuvastatina 40 mg una vez al día por 10 días en voluntarios sanos no resultó en interacciones farmacocinéticas importantes.

Estudios han demostrado que no se requieren ajustes de la dosis cuando el ácido fenofíbrico es coadministrado con estatinas y específicamente con rosuvastatina, atorvastatina, pravastatina, fluvastatina, simvastatina, ezetimiba, glimepiride, metformina, o rosiglitazona.

Omeprazol: No se requiere ajuste de la dosis del ácido fenofíbrico cuando es coadministrado con omeprazol.

Las resinas secuestrantes biliares pueden unirse a los fármacos administrados y así alterar la absorción. El ácido fenofíbrico debe tomarse al menos una hora antes y/o 4 a 6 horas después.

Anticoagulantes Orales: se debe tener cuidado cuando fenofibrato se administra junto con anticoagulantes orales del tipo warfarina. Fenofibrato puede potenciar los efectos anticoagulantes de estos agentes, resultando en prolongación del tiempo/INR y se recomienda ajustar la dosis del anticoagulante oral hasta que el tiempo de protrombina/INR se haya estabilizado, con el objeto de evitar complicaciones de sangrado.

Inmunosupresores: debido a que la ciclosporina y el tacrolimus pueden producir nefrotoxicidad con disminuciones en la depuración de la creatinina y aumentos en la creatinina sérica, y debido a que la excreción renal es la ruta primaria de eliminación de los fármacos de la clase fibrato, incluyendo el ácido fenofíbrico, hay riesgo de que una interacción conduzca a disminución en la función renal. Los beneficios y los riesgos de usar fenofibrato o ácido fenofíbrico con inmunosupresores y otros agentes potencialmente nefrotóxicos, se debe considerar cuidadosamente, y emplear la más baja dosis efectiva. Como el ácido fenofíbrico es primariamente excretado en la orina, el uso concomitante con inmunosupresores p. Ej. la ciclosporina o fármacos potencialmente nefrotóxicos debe considerarse con precaución o al menos considerar disminuir la dosis a emplear.

Estatinas: el riesgo de toxicidad muscular grave puede aumentar si se usa fenofibrato o ácido fenofíbrico concomitantemente con inhibidores de la HMG-CoA reductasa. Tal terapia combinada se debe usar con precaución y los pacientes se deben monitorear de cerca para ver si hay signos de toxicidad muscular. Estudios específicos en voluntarios saludables han demostrado ausencia de interacción farmacocinética clínicamente relevante con agentes reductores de los lípidos, tales como los inhibidores de la HMG-CoA reductasa (atorvastatina, fluvastatina, pravastatina, rosuvastatina y simvastatina) y ezetimiba. Entonces no se requiere ajuste de la dosificación de fenofibrato ni de las drogas concomitantemente administradas. Al coadministrar ácido fenofíbrico con estatinas se ha observado mayor reducción de triglicéridos y mayor incremento de C-HDL que al administrarlos en monoterapia.

Al coadministrar ácido fenofíbrico a pacientes que reciben atorvastatina más ezetimiba, se ha observado mayor reducción de triglicéridos, colesterol no HDL, y apoB, y mayor incremento en C-HDL.

Resinas secuestrantes de ácidos biliares: debido a que estas resinas se pueden unir a otros fármacos que se administren concomitantemente, los pacientes deben tomar fenofibrato al menos una hora antes o 4 a 6 horas después de una resina de ácidos biliares para evitar que su absorción sea impedida.

Antidiabéticos Orales: en voluntarios saludables, no se han mostrado interacciones farmacocinéticas clínicamente relevantes entre el fenofibrato o el ácido fenofíbrico y la rosiglitazona, la metformina o glimepirida, aunque la extensión de la exposición (AUC) de la glimepirida aumentó en un 35% después de la administración conjunta con fenofibrato sin efectos hipoglicémicos. No se requirió ajuste de la dosificación de fenofibrato ni de las drogas conjuntamente administradas.

Colchicina: Se han reportado casos de miopatía, incluyendo rabdomiólisis, en pacientes en que se ha coadministrado fenofibrato con colchicina. Se debe tener cautela al prescribir fenofibrato con colchicina.

PRECAUCIONES:

• Alteraciones músculo- esqueléticos: la monoterapia de fibrato y estatina aumenta el riesgo de miositis o miopatía, y se ha asociado raramente con rabdomiólisis. Los datos de estudios de observación sugieren que el riesgo de rabdomiólisis aumenta cuando los fibratos se administran conjuntamente con una estatina. Se debe considerar la miopatía en cualquier paciente con mialgias difusas, dolor o debilidad muscular, y/o elevaciones marcadas de los niveles de CPK. Los pacientes deben reportar rápidamente el dolor, sensibilidad o debilidad musculares, particularmente si están acompañados de malestar o fiebre. En caso de duda, se debe descontinuar la terapia. Los niveles de CPK se deben evaluar en pacientes que reportan estos síntomas, y la terapia con ácido fenofíbrico y estatinas se debe descontinuar si se presentan niveles marcadamente elevados de CPK (un nivel cinco veces mayor que el límite superior del rango normal), o si se diagnostica miopatía o miositis. Si los síntomas remiten y los niveles de CK vuelven a la normalidad, entonces puede considerarse el re-establecimiento del tratamiento con rosuvastatina o un inhibidor de la HMG-CoA reductasa alternativo a la dosis mínima y bajo una estrecha monitorización. Se han registrado casos muy raros de rabdomiólisis con el uso de ezetimiba en combinación con inhibidores de la HMG-CoA reductasa. No se puede descartar una interacción farmacodinámica y se debe tener cuidado con el uso concomitante. Al igual que con otros inhibidores de la HMG-CoA reductasa, la frecuencia de notificaciones de rabdomiólisis asociada a rosuvastatina durante el uso post-comercialización es mayor con las dosis más altas.

• El riesgo de toxicidad muscular grave parece aumentar en pacientes de edad avanzada que sufren diabetes, falla renal, o hipotiroidismo. Suspender y/o nunca administrar a pacientes con una condición aguda o grave que sugiera una miopatía o con predisposición a desarrollar insuficiencia renal secundaria a rabdomiolisis. No debe emplearse rosuvastatina en pacientes con trastornos agudos graves sugerentes de miopatía o que predispongan al desarrollo de insuficiencia renal secundaria a rabdomiólisis (p.ej. sepsis, hipotensión, intervención quirúrgica mayor, trauma, trastornos metabólicos, endocrinos o electrolíticos graves o convulsiones no controladas). Antes de iniciar el tratamiento: Al igual que otros inhibidores de la HMG-CoA reductasa, rosuvastatina debe prescribirse con precaución a pacientes con factores de predisposición a rabdomiólisis, tales como insuficiencia renal, hipotiroidismo, historial personal o familiar de alteraciones musculares hereditarias, historial de toxicidad muscular previa con otro inhibidor de la HMG-CoA reductasa o fibrato, alcoholismo, edad > 70 años, situaciones en las que se pueda producir un aumento de los niveles plasmáticos. En dichos pacientes el riesgo del tratamiento debe considerarse en relación al posible beneficio del tratamiento y se recomienda la realización de una monitorización clínica. Si los valores iniciales de CK son significativamente elevados (>5xLSN) no se deberá iniciar el tratamiento.

• Realizar pruebas de la función hepática (transaminasas) y CK antes de iniciar el tratamiento, 3 meses después, con cada incremento de la dosis o si aparecen síntomas que sugieran alteraciones a nivel hepático o músculo esquelético. En pacientes que reciben ácido fenofíbrico y/o rosuvastatina se aconseja un monitoreo regular de la función hepática (incluyendo niveles plasmáticos de ALT). Se ha reportado hepatitis hepatocelular, activa crónica, y colestásica observada en terapia de fenofibrato después de exposiciones de semanas hasta de varios años. En casos extremadamente raros, se ha reportado cirrosis en asociación con hepatitis activa crónica. La incidencia de aumentos en las transaminasas, observados en terapia con ácido fenofíbrico y fenofibrato, puede estar relacionada con la dosis. El monitoreo regular de la función hepática, incluyendo ALT (SGPT) y AST (SGPT) séricos se debe realizar periódicamente durante el término de la terapia con ácido fenofíbrico y rosuvastatina y la terapia se debe descontinuar si los niveles de enzimas persisten por encima de 3 veces el límite superior normal.

• Se han reportado elevaciones reversibles de la creatinina sérica en pacientes que reciben fenofibrato o ácido fenofíbrico como monoterapia, o administrada conjuntamente con estatinas. Las elevaciones de la creatinina sérica fueron generalmente estables a lo largo del tiempo, sin evidencia de aumentos continuados en la creatinina sérica con terapia a largo plazo y tendieron a regresar a la línea de base después de la descontinuación del tratamiento. La significación clínica de estas observaciones es desconocida. Se recomienda la vigilancia de la función renal en pacientes con deterioro renal que tomen ácido fenofíbrico o fenofibrato. La función renal se debe monitorear en pacientes con riesgo de insuficiencia renal, tales como pacientes de avanzada edad y aquéllos con diabetes. El tratamiento se debe interrumpir en caso de una disminución clínicamente relevante en la depuración de la creatinina. Se recomienda vigilar la función renal durante los primeros 3 meses después del inicio del tratamiento, y periódicamente de entonces en adelante.

• Pancreatitis: Se ha informado pancreatitis en pacientes que toman drogas de la clase fibrato, incluyendo fenofibrato. Esta ocurrencia puede representar una falla de la eficacia en pacientes con hipertrigliceridemia severa, un efecto directo de la droga, o un fenómeno secundario mediado por formación de piedras o sedimento en el tracto biliar, con obstrucción del ducto biliar común.

• Colelitiasis: El ácido fenofíbrico, como el fenofibrato, clofibrato, y gemfibrozilo, pueden aumentar la excreción del colesterol en la bilis, conduciendo potencialmente a colelitiasis. Si se sospecha colelitiasis, se indican estudios de la vesícula biliar. La terapia con ácido fenofíbrico se debe descontinuar si se encuentran cálculos en la vesícula.

• Enfermedad pulmonar intersticial: Se han registrado casos excepcionales de enfermedad pulmonar intersticial con algunas estatinas, especialmente con tratamientos a largo plazo. Los principales signos que se presentan pueden incluir disnea, tos no productiva y deterioro del estado general de salud (fatiga, pérdida de peso y fiebre). Si se sospecha que un paciente ha desarrollado enfermedad pulmonar intersticial, debe interrumpirse el tratamiento con estatinas.

• Riesgo de diabetes mellitus de novo: Algunas evidencias sugieren que las estatinas como clase, elevan la glucosa en sangre y en algunos pacientes, con alto riesgo de diabetes en un futuro, pueden producir un nivel de hiperglucemia para el cual un cuidado convencional de la diabetes es apropiado. Este riesgo, sin embargo, está compensado con la reducción del riesgo vascular con las estatinas y por tanto no debería ser una razón para abandonar el tratamiento con estatinas. A los pacientes con riesgo de desarrollar diabetes (glucosa en ayunas de 5,6 a 6,9 mmol/l, IMC>30kg/m2, triglicéridos elevados, hipertensión) que reciban rosuvastatina, se les debe realizar controles periódicos de la glicemia y se debe recomendar intensificar los cambios en estilo de vida.

• Mortalidad y Morbilidad por Enfermedad Cardíaca Coronaria: Dos estudios en pacientes diabéticos con riesgo cardiovascular no mostraron reducción significativa del desenlace primario, un combinado de morbimortalidad por enfermedad coronaria, en pacientes que recibieron fenofibrato a una dosis equivalente a 135 mg de ácido fenofíbrico. Los análisis de los resultados mostraron un beneficio en reducción de morbimortalidad cardiovascular en el subgrupo de pacientes con triglicéridos ≥ 204 mg/dL y niveles bajos de C-HDL. Otros estudios han demostrado reducción de morbimortalidad cardiovascular con rosuvastatina 10 o 20 mg en pacientes de prevención primaria con riesgo proteína C reactiva elevada (estudio JUPITER).

• Enfermedad Venotromboembólica: En estudios clínicos, se observaron émbolo pulmonar y trombosis de las venas profundas a los más altos índices en el grupo tratado con fenofibrato que en el grupo tratado con placebo.

DOSIS Y ADMINISTRACIÓN: Una cápsula al día STAFEN® podrá tomarse una vez al día con o sin alimentos. La dosis máxima recomendada de ácido fenofíbrico es de 135 mg más 20 mg de rosuvastatina, una vez al día.

SOBREDOSIS:

Fenofibrato: Solo se han recibido casos anecdóticos de sobredosis de fenofibrato. En la mayoría de los casos no se registraron síntomas de sobredosis.

No se conoce ningún antídoto específico. En caso de sobredosis, recurrir al tratamiento sintomático e instaurar las medidas de soporte necesarias. El fenofibrato no puede ser eliminado por hemodiálisis.

Rosuvastatina: No existe un tratamiento específico en caso de sobredosis. Si se produce una sobredosis, debe tratarse al paciente sintomáticamente e instaurar medidas de soporte, según sea necesario. Deben monitorizarse la función hepática y los niveles de CK. No es probable que la hemodiálisis proporcione algún beneficio.

Ante la eventualidad de una sobredosificación acudir al hospital más cercano o comunicarse con su médico tratante.

PRESENTACIONES: Cada cápsula de STAFEN® contiene ácido fenofíbrico y rosuvastatina 135/5 mg respectivamente, caja de 30 cápsulas. CÓDIGO MIPRES 1890 (Reg. San. INVIMA 2014M-0014839).

Cada cápsula de STAFEN® contiene ácido fenofíbrico y rosuvastatina 135/10 mg respectivamente, caja de 30 cápsulas. CÓDIGO MIPRES 1888 (Reg. San. INVIMA 2017M-0012985-R1).

Cada cápsula de STAFEN® contiene ácido fenofíbrico y rosuvastatina 135/20 mg respectivamente, caja de 30 cápsulas. CÓDIGO MIPRES 1889 (Reg. San. INVIMA 2017M-0014122-R1).

ABBOTT COLOMBIA

Calle 108 No. 51-45, PBX: 7422525 - Fax: 7424093

Farmacovigilancia: www.prosefar.com

Bogotá, D.C., Colombia

CONDICIONES DE ALMACENAMIENTO: Conservar a temperatura no mayor a 30° C. Manténgase fuera del alcance de los niños.