INDICACIONES: STOCRIN® está indicado en el tratamiento combinado antiviral de adultos, adolescentes y niños infectados con el VIH-1.

CLASE TERAPÉUTICA: STOCRIN® es un inhibidor no nucleósido de la transcriptasa reversa del virus de inmunodeficiencia humana tipo 1 (VIH-1).

CONTRAINDICACIONES: STOCRIN® está contraindicado en pacientes con hipersensibilidad clínicamente significativa a cualquiera de sus componentes.

STOCRIN® no debe ser administrado concomitantemente con terfenadina, astemizol, cisaprida, midazolam, triazolam, pimozida, bepridil o derivados de la ergotamina, porque la competencia por el CYP3A4 del efavirenz podría resultar en inhibición del metabolismo de estos medicamentos y crear el potencial de eventos adversos serios y/o amenazantes para la vida (ej . arritmias cardíacas, sedación prolongada o depresión respiratoria).

STOCRIN® no debe ser administrado concomitantemente con dosis estándar de voriconazol, porque el efavirenz disminuye significativamente la concentración plasmática de voriconazol mientras que el voriconazol también incrementa significativamente la concentración plasmática de efavirenz (ver Interacción con otros medicamentos; en caso de requerirse la administración de dosis ajustadas de voriconazol y de efavirenz, ver Interacción con otros medicamentos).

Hierba de San Juan (Hypericum perforatum): Los pacientes en tratamiento con efavirenz no deben utilizar concomitantemente productos que contengan la hierba de San Juan ( Hypericum perforatum) ya que se puede esperar que esto resulte en concentraciones reducidas en plasma de efavirenz. Este efecto es debido a una inducción del CYP3A4 y puede resultar en pérdida del efecto terapéutico y desarrollo de resistencia.

EMBARAZO: El embarazo debería ser evitado en mujeres tratadas con Efavirenz. Siempre deberían ser usados métodos anticonceptivos de barrera en combinación con otros métodos de anticoncepción (por ejemplo anticonceptivos hormonales orales u otros). Debido a la larga vida media de efavirenz se recomienda el uso adecuado de medidas anticonceptivas por 12 semanas después de ser discontinuado STOCRIN®. Las mujeres con riesgo potencial de quedar embarazadas deberían ser sometidas a la prueba de embarazo antes de iniciar el tratamiento con efa virenz. Efavirenz no debería ser usado durante el embarazo a menos que el potencial beneficio para la madre claramente sea mayor que el daño potencial al feto y que no haya otros tratamientos apropiados. Si una mujer toma efavirenz durante el primer trimestre de embarazo o llega a estar embarazada mientras toma efavirenz, debería ser informada acerca de los daños potenciales para el feto.

No existen estudios adecuados y bien controlados de efavirenz en mujeres embarazadas. En experiencias post- mercadeo a través de registros de embarazo con terapia antiretroviral, más de

900 embarazos se han reportado con patrones no específicos de malformación en el primer

trimestre de exposición con efavirenz como parte de un régimen de terapia antiretroviral combinada. En este registro, un pequeño número de casos de defectos del tubo nervioso, incluyendo meningomielocelo, han sido reportados, la mayoría de estos reportes fueron retrospectivos, y no se ha establecido la causalidad.

Madres en período de lactancia: Efavirenz es secretado en la leche de ratas lactantes y el efavirenz también ha mostrado pasar a la leche humana. Se recomienda que las madres tomando efavirenz no amamanten a sus hijos. No se recomienda bajo ninguna circunstancia que las mujeres VIH positi vas amamanten a sus hijos para evitar la transmisión del VIH.

Uso pediátrico: STOCRIN® no ha sido estudiado en pacientes pediátricos menores de 3 meses de edad o aquellos que pesen menos de 3.5 kg.

EFECTOS COLATERALES: Generalmente efavirenz ha sido bien tolerado en estudios clínicos. Efavirenz ha sido estudiado en más de 9000 pacientes. En un subgrupo de 1008 pacientes que recibió 600 mg de efavirenz diariamente en combinación con inhibidores de la proteasa y/o INTR en estudios clínicos controlados, las experiencias adversas relacionadas con el tratamiento, más frecuentemente reportadas, de severidad por lo menos moderada, en por lo menos el 5% de los pacientes, fueron erupción cutánea (11.6%), mareo (8.5%), náus eas (8.0%), dolor de cabeza (5.7%) y fatiga (5.5%). Se reportó náusea con mayor frecuencia en los grupos de control. La mayoría de los eventos adversos asociados con efavirenz fueron erupciones cutáneas, síntomas del sistema nervioso y síntomas psiquiátricos. La administración de STOCRIN® con alimentos puede incrementar la exposición de efavirenz y puede orientar a un incremento en la frecuencia de efectos indeseables (ver Precauciones).

Otros efectos indeseables menos frecuentes, significativos clínicamente, reportados en todos los estudios clínicos incluyen: reacción alérgica, coordinación anormal, ataxia, confusión, estupor, vértigo, vómitos, diarrea, hepatitis, concentración alterada, insomnio, ansiedad, sueños anormales, somnolencia, depresión, pensamiento alterado, agitación, amnesia, delirio, deterioro emocional, euforia, alucinaciones, y psicosis.

Otros efectos indeseables reportados en la experiencia post -mercadeo incluyen neurosis reacciones paranoicas, disturbios en la coordinación del cerebelo y del balance, convulsiones, prurito, dolor abdominal, visión borrosa, enrojecimiento, ginecomastia, falla hepática, dermatitis fotoalérgica, pancreatitis y redistribución/acumulación de la grasa corporal en áreas como la parte posterior del cuello, pecho, abdomen, retroperitoneo, tinnitus y temblor.

Algunos reportes post mercadeo de falla hepática, incluyendo casos en pacientes con enfermedad hepática no pre-existente o con otros factores de riesgo identificables, se caracterizaron por presentar un curso fulminante, procediendo en algunos casos en trasplante o muerte.

El tipo y frecuencia de efectos indeseables en niños fueron generalmente similares a los de los pacientes adultos con la excepción de erupción cutánea, que fue reportada con más frecuencia en niños y fue más a menudo de un grado mayor que en adultos.

Erupciones cutáneas: En estudios clínicos, el 26% de los pacientes tratados con 600 mg de STOCRIN® experimentaron erupciones cutáneas , comparado con un 17% de los pacientes tratados en los grupos control. La erupción cutánea fue considerada como relacionada al tratamiento en un 18% de los pacientes tratados con STOCRIN®. Ocurrió brote severo en menos del 1% de los pacientes tratados con STOCRIN® y 1.7% discontinuaron la terapia debido al brote. La incidencia de eritema multiforme o Síndrome de Stevens -Johnson fue de un 0.14%.

Se reportó brote en 59 de 182 niños (32%) tratados con efavirenz en tres estudios clínicos para una mediana de 123 semanas. La erupción cutánea fue severa en 6 pacientes. Puede considerarse la profilaxis con antihistamínicos apropiados previo al inicio de la terapia con efavirenz en niños.

Los brotes son usualmente erupciones maculo-papulares leves a moderadas que ocurren dentro de las primeras dos semanas de haber iniciado la terapia con STOCRIN®. En la mayoría de los pacientes el brote se resuelve inclusive con la continuación de la terapia con STOCRIN® en el lapso de un mes. STOCRIN® puede reiniciarse en pacientes que han interrumpido la terapia debido a la erupción. Se recomienda el uso de antihistamínicos apropiados y/o los corticosteroides cuando se reinicie STOCRIN® (ver Precauciones).

La experiencia con STOCRIN® en pacientes que discontinuaron otros agentes antirretrovirales de la clase de los INTR es limitada. Diecinueve pacientes quienes discontinuaron nevirapina debido a brote han sido tratados con STOCRIN®. Nueve de estos pacientes desarrollaron brote leve a moderado mientras estaban recibiendo la terapia con STOCRIN® y dos lo discontinuaron debido al brote.

Síntomas psiquiátricos: Se han reportado serios eventos adversos psiquiátricos en pacientes tratados con efavirenz. En estudios controlados de 1008 pacientes tratados con regímenes con efavirenz durante un promedio de 1.6 años y 635 pacientes tratados con re gímenes de control durante un promedio de 1.3 años, la frecuencia de eventos específicos serios en los pacientes que recibieron efavirenz o los regímenes de control, respectivamente, fueron: depresión severa (1.6%, 0.6%), ideación suicida (0.6%, 0.3%), int entos suicidas no fatales (0.4%, 0%), comportamiento agresivo (0.4%, 0.3%), reacciones paranoides (0.4%, 0.3%) y reacciones maniacas (0.1%, 0%). Pacientes con historia de desórdenes psiquiátricos parecen tener mayor riesgo de presentar estas experiencias adversas psiquiátricas serias, con la frecuencia de cada uno de los eventos enumerados arriba variando entre 0.3% para reacciones maníacas a 2.0% para depresión severa e ideación suicida. También ha habido reportes post-mercadeo ocasionales de muerte por s uicidio, alucinaciones y comportamientos psicóticos, aunque no se puede determinar una relación causal con el uso de efavirenz en estos reportes.

Síntomas del Sistema Nervioso: Síntomas incluyendo, pero no limitados a, vértigo, insomnio, somnolencia, alteración en la concentración y sueños anormales son efectos colaterales reportados frecuentemente en pacientes que están recibiendo STOCRIN® 600 mg diariamente en estudios clínicos. En estudios clínicos controlados donde 600 mg de STOCRIN® fueron administrados con otros agentes antirretrovirales, el 19.4% de los pacientes tuvieron síntomas del sistema nervioso de intensidad moderada a severa comparados con 9% de los pacientes que recibieron regímenes de control. Estos síntomas fueron severos en 2.0% de los pac ientes que recibieron STOCRIN® 600 mg diariamente y en 1.3% de los pacientes que recibieron regímenes de control. En estudios clínicos, el 2.1% de los pacientes tratados con 600 mg de STOCRIN® descontinuaron la terapia debido a síntomas del sistema nervios o.

Los síntomas del sistema nervioso usualmente empiezan durante los primeros uno o dos días de la terapia y generalmente resuelven después de las primeras 2-4 semanas. En un estudio clínico la prevalencia mensual de síntomas del sistema nervioso, de severidad por lo menos moderada, entre las semanas 4 y 48, fue de 5 a 9% en pacientes tratados con regímenes conteniendo efavirenz y de 3 a 5% en pacientes tratados con el régimen de control. En un estudio de voluntarios no infectados, un síntoma representativo del sistema nervioso tuvo un tiempo mediano de inicio de 1 hora pos dosis y una duración media de 3 horas. La dosificación a la hora de acostarse mejora la tolerancia de estos síntomas y se recomienda durante las primeras semanas de terapia y en pacientes que continúan experimentando estos síntomas (ver Dosis y administración). Reducción o fraccionamiento de la dosis diaria no ha mostrado suministrar beneficio y no se recomienda.

Resultados de pruebas de laboratorio:

Anormalidades de laboratorio:

Enzimas hepáticas: Elevaciones de TSGP y TSGO mayores de cinco veces el límite superior del rango normal fueron observadas en 3% de 1008 pacientes tratados con 600 mg de efavirenz. Elevaciones similares fueron observadas en regímenes de control. En 156 pacientes tratados con 600 mg de efavirenz que eran seropositivos para Hepatitis B y/o C, 7% desarrolló niveles de TSGP y 8% desarrolló niveles de TSGO mayores de cinco veces el límite superior del rango normal. En 91 pacientes seropositivos para Hepatitis B y/o C tratados con regímenes de control, el 5%

desarrolló elevaciones de TSGP y 4% desarrolló elevaciones de TSGO a estos niveles. Elevaciones de GGT a más de 5 veces el límite superior del rango normal fueron observadas en 4% de los pacientes tratados con 600 mg de efavirenz y en 10% de pacientes seropositivos para Hepatitis B o C. En pacientes tratados con regímenes de control, la incidencia de elevaciones de GGT a este nivel fue del 1.5 al 2%, a pesar de la serología de Hepatitis B o C. Elevaciones aisladas de GGT en pacientes recibiendo efavirenz puede reflejar la inducción de enzimas no asociada con la toxicidad en el hígado (ver Precauciones).

Lípidos: Aumentos en colesterol total del 10-20% han sido observados en algunos voluntarios no infectados recibiendo efavirenz. Aumentos en la línea base en colesterol total sin ayuno y HDL de aproximadamente 20% y 25% respectivamente, fueron observados en pacientes tratados con efavirenz+ZDV+3TC y en aproximadamente 40% y 35% en pacientes tratados con e favirenz+IDV. Los efectos de efavirenz en triglicéridos y LDL no han sido bien caracterizados. En otro estudio, incrementos de la línea base en colesterol total, colesterol HDL, colesterol LDL en ayuno y triglicéridos en ayuno de 21%, 24%, 18% y 23% respec tivamente, se observaron en pacientes tratados con efavirenz+ZDV+3TC por 48 semanas. La significancia clínica de estos hallazgos no se conoce.

INTERACCIONES CON OTROS MEDICAMENTOS: Efavirenz es un inductor del CYP3A4 y CYP2B6. Otros compuestos que son substratos del CYP3A4 o CYP2B6 pueden tener concentraciones plasmáticas reducidas cuando se coadministran con STOCRIN® (ver Precauciones-Interacciones farmacológicas).

Agentes antiretrovirales concomitantes:

Fosamprenavir cálcico: Para la coadministración con fosamprenavir y ritonavir, se debe consultar la información de prescripción para fosamprenavir cálcico.

Atazanavir: Efavirenz disminuye la exposición a atazanavir. Consulte en la información para prescribir de atazanavir los lineamientos para la coadministración con efavirenz.

Indinavir: Cuando un incremento en la dosis de indinavir (1000 mg cada 8 horas) fue administrado con efavirenz (600 mg una vez al día) en voluntarios sanos, el ABC y la Cmin de indinavir se redujeron aproximadamente 33-46% y 39-57% respectivamente, comparado a la administración de indinavir sólo a la dosis estándar (800 mg cada 8 horas). Diferencias similares en el ABC y la Cmax también fueron observadas en sujetos infectados con VIH quienes recibieron indinavir (1000 mg cada 8 horas) con efavirenz (600 mg una vez al día) comparado con indinavir administrado solo (800 mg cada 8 horas). No se conoce la dosis óptima de indinavir, cuando es administrado en combinación con efavirenz. Un incremento en la dosis de indinavir a 1000 mg cada 8 horas no compensa el incremento en el metabolismo de indinavir debido al efavirenz.

Cuando es administrado efavirenz 600 mg una vez al día con indinavir/ritonavir 800/100 mg dos veces por día en pacientes infectados con VIH-1 (n=6), la farmacocinética del indinavir y el Efavirenz fueron comparables a los perfiles de voluntarios no infectados.

Lopinavir/ritonavir: Se observo una reducción significativa en la concentración minim a del lopinavir cuando una combinación de Lopinavir/ritonavir fue administrada concomitantemente con Efavirenz, en comparación al caso cuando lopinavir/ritonavir se administran solas. Debe considerarse un aumento de la dosis de capsulas o solución oral de lopinavir/ritonavir a 533/133 mg (4 capsulas o 6.5 mL) dos veces al día y en compañía de alimentos cuando se usa en combinación con el efavirenz. Consulte la información para prescribir para lopinavir/ritonavir tabletas para obtener una guía de administración concomitante con esta formulación de efavirenz.

Darunavir/ritonavir: Cuando se administra STOCRIN® (600 mg una vez al día) en combinación con darunavir/ritonavir (800/100 mg una vez al día) esto puede resultar en una Cmin subóptima para darunavir. Si STOCRIN® va a ser utilizado en combinación con darunavir/ritonavir, debería utilizarse el régimen de darunavir/ritonavir 600/100 mg dos veces al día. Consulte la información para prescribir de darunavir/ritonavir para obtener orientación sobre la administ ración conjunta con STOCRIN®.

Maraviroc: El ABC y la Cmax de maraviroc (100 mg dos veces al día) administrado con STOCRIN® (600 mg una vez al día) disminuyeron en 45% y 51% respectivamente al ser comparados con maraviroc administrado solo. Consulte en la información para prescribir de maraviroc los lineamientos para la coadministración con STOCRIN®.

Raltegravir: El ABC, Cmax, y Cmín de raltegravir (400 mg dosis única) fueron disminuidos en un 36%, 36% y 21%, respectivamente, cuando fue administrado con efavirenz (600 mg una vez al día) comparado con raltegravir solo. El mecanismo de la interacción es la inducción por parte del efavirenz de la enzima UGT1A1. No se necesita ajuste de dosis para el raltegravir.

Ritonavir: Cuando STOCRIN® 600 mg (administrado una vez al día a la hora de dormir) y ritonavir 500 mg (administrado cada 12 horas) fueron estudiados en voluntarios no infectados, la combinación no fue bien tolerada y se asoció con una mayor frecuencia de experiencias clínicas adversas (ej. vértigo, náus eas, parestesias) y anormalidades de laboratorio (enzimas hepáticas elevadas). Se recomienda el monitoreo de las enzimas hepáticas cuando STOCRIN® sea utilizado en combinación con ritonavir.

Saquinavir: Cuando saquinavir (1200 mg administrados 3 veces al día, formulación de gel suave) fue administrado con STOCRIN®, el ABC y la Cmax de saquinavir fueron disminuidas en un 62% y un 45-50% respectivamente. No se recomienda el uso de STOCRIN® en combinación con saquinavir como el único inhibidor de la proteas a.

Inhibidores de proteasa de HCV

Boceprevir: Cuando efavirenz (600 mg una vez al día) fue administrado con boceprevir (800 mg tres veces al día) se redujo la concentración plasmática mínima de boceprevir. (Cmin↓44%) El resultado clínico de esta reducción observada no se ha evaluado directamente.

Telaprevir: La administración concomitante de telaprevir y efavirenz resultó en una exposición reducida en el estado de equilibrio para telaprevir y efavirenz. Cuando fue administrado telaprevir

1125 mg cada 8 horas con efavirenz 600 mg una vez al día, el ABC, Cmax, y Cmín de telaprevir fue disminuido en un 18%, 14% y 25% en relación al telaprevir 750 mg cada 8 horas administrado solo y el ABC, Cmax, y Cmín de efavirenz fue disminuido en un 18%, 24% y 10%. Referirse a la información para prescribir para telaprevir para guía sobre la coadministración con STOCRIN®.

Simeprevir: La administración concomitante de simeprevir con efavirenz resultó en una disminución significativa de las concentraciones plasmáticas de simeprevir debido a inducción del CYP3A por efavirenz lo cual puede resultar en pérdida del efecto terapéutico del simeprevir. La coadministración de simeprevir con STOCRIN® no está recomendada. Por favor refiérase a la información para prescribir de simeprevir para mayor información.

Agentes antimicrobianos

Rifampicina: Rifampicina redujo el ABC un 26% y la Cmax un 20% en 12 voluntarios no infectados. La dosis de STOCRIN® debería ser aumentada a 800 mg/día cuando se toma con rifampicina en pacientes con un peso de 50 kg o más. No se recomienda ajustar la dosis de rifampicina cuando se administra con STOCRIN®. En un estudio en voluntarios no infectados, efavirenz indujo una reducción en la Cmax y ABC de rifabutin de 32% y 38% respectivamente e incrementó la depuración de rifabutin. El rifabutin no tuvo un efecto significativo en la farmacocinética de efavirenz. Esto sugiere que la dosis diaria de rifabutin se debería aumentar en un 50% al ser administrada con efavirenz y que la dosis de rifabutin puede ser duplicada en los regímenes en los cuales se administra rifabutin dos o tres veces por semana en combinación con efavirenz.

Claritromicina: La coadministración de 400 mg de STOCRIN® una vez al día con claritromicina administrada 500 mg cada 12 horas por siete días resultó en un efecto significativo del efavirenz sobre la farmacocinética de la claritromicina. El ABC y la Cmax de claritromicina disminuyeron 39% y 26% respectivamente, mientras que el ABC y la Cmax del hidroximetabolito de claritromicina fueron aumentados 34% y 49% respectivamente cuando se utilizaba en combinación con STOCRIN®. El significado clínico de estos cambios en los niveles plasmáticos de claritromicina no es conocido. En voluntarios no infectados, un 46% desarrollaron erupciones mientras recibieron STOCRIN® y claritromicina. No se recomienda ajustar la dosis de STOCRIN® cuando se administra con claritromicina. Deberían considerarse alternativas a la claritromicina.

Agentes antifúngicos:

Voriconazol: La coadministración de efavirenz (400 mg una vez al día administración oral) con voriconazol (200 mg cada 12 horas vía oral) en voluntarios no infectados produjo una interacción en dos vías. El estado constante del ABC y de Cmáx de voriconazol disminuy ó a 77% y 61% respectivamente, mientras el es tado constante de ABC y de Cmáx de efavirenz se incrementó a 44% y 38% respectivamente. La coadministración de efavirenz y voriconazol está contraindicado (ver Contraindicaciones).

La co-administración de efavirenz (300 mg una vez al día por vía oral) c on voriconazol (300 mg dos veces al día) en voluntarios no infectados, el A BC y la Cmáx de voriconazol disminuyó 55% y 36% respectivamente, comparado con voriconazol 200 mg sólo administrado dos veces al día; el ABC de efavirenz fue equivalente pero la Cmáx disminuyó 14% comparado con efavirenz 600 mg solo administrado una vez al día.

La co-administración de efavirenz (300 mg una vez al día por vía oral) con voriconazol (400 mg dos veces al día) en voluntarios no infectados, el ABC de voriconazol disminuyó 7% y la Cmáx aumentó 23% al ser comparado con voriconazol 200 mg sólo administrado dos veces al día. No se consideraron estas diferencias como de relevancia clínica. El ABC de efavirenz se incrementó en 17% y la Cmáx fue equivalente al ser comparada con efavirenz 600 mg sólo administrado una vez al día.

Cuando efavirenz es coadministrado con voriconazol, la dosis de voriconazol de mantenimiento debería ser incrementada a 400 mg dos veces al día y la dosis de efavirenz debería ser reducida

50% e.g. a 300 mg una vez al día. Cuando el tratamiento con voriconazol es suspendido, la dosis inicial de efavirenz debería ser nuevamente establecida.

Itraconazol: La coadministración de efavirenz (600 mg una vez al día por vía oral) con itraconazol (200 mg por vía oral cada 12 horas) en voluntarios no infectados disminuyó el estado estacionario de la ABC, Cmax, y Cmin, de itraconazol en 39%, 37% y 44%, respectivamente y de hidroxi - itraconazol en 37%, 35% y 43% respectivamente, al ser comparado con itraconazol s olo. La farmacocinética de efavirenz no se afectó. Debido a que no es posible realizar una recomendación para la dosis de itraconazol, debería considerarse un tratamiento antifúngico alternativo.

Posaconazol: La coadministración de STOCRIN® (400 mg una vez al día por vía oral) con posaconazol (400 mg dos veces al día por vía oral) disminuyó el ABC y la Cmax de posaconazol en 50% y 45% respectivamente, al ser comparado con posaconazol sólo. El uso concomitante de posaconazol y STOCRIN® debería evitarse a menos que el beneficio en los pacientes supere al riesgo.

Agentes contra la malaria:

Atovacuona y proguanil clorhidrato: La coadministración de efavirenz (600 mg una vez al día) con atovacuona y proguanil (250/100 mg dosis única) reduce el ABC y Cmáx 75% y 44% para atovacuona y el ABC 43% para proguanil vía inducción de la glucoronidación. La administración concomitante de atovacuona/proguanil con efavirenz debería evitarse siempre que sea posible.

Artemeter/lumefantrina: La coadministración de efavirenz (600 mg una vez al día) con artemeter 20 mg/lumefantrina 120 mg tabletas (6-4 tabletas dosis por 3 días) resultó en una disminución en las exposiciones (ABC) para artemeter, dihidroartemisinina (metabolito activo del artemeter), y lumefantrina por aproximadamente 51%, 46%, y 21%, respectivamente. La exposición al efavirenz no fue afectada significativamente. Dado que las concentraciones disminuidas de artemeter, dihidroartemisinina, o lumefantrina puede resultar en una disminución de la eficacia antimalárica, se recomienda precaución cuando sean coadministrados STOCRIN® y artemeter/lumefantrina tabletas.

Agentes reductores de lípidos: Se ha demostrado que la coadministración de efavirenz con los inhibidores de la H mg -CoA reductasa atorvastatina, pravastatina o simvastatina, reducen la concentración plasmática de la estatina en voluntarios no infectados.

Los niveles de colesterol han sido monitoreados periódicamente. Los ajustes en la dosis de estatinas pueden requerirse.

Atorvastatina: La coadministración de efavirenz (600 mg una vez al día vía oral) con atorvastatina (10 mg una vez al día, vía oral) en voluntarios no infectados, disminuye el estado constante ABC y Cmax de atorvastatina en 43% y 12%, respectivamente, de 2-hidroxi atorvastatina en 35% y 13% respectivamente, de 4-hidroxi atorvastatina en 4% y 47% respectivamente e inhibidores activos totales de la H mg-CoA reductasa en 34% y 20% respectivamente, comparado con la administración única de atorvastatina.

Pravastatina: La coadministración de efavirenz (600 mg una vez al día, vía oral) con pravastatina (40 mg una vez al día, vía oral) en voluntarios no infectados disminuye el estado constante de ABC y Cmax de pravastatina en 40% y 18% respectivamente, comparado con la administración única de pravastatina.

Simvastatina: La coadministración de efavirenz (600 mg una vez al día, vía oral) con simvastatina (40 mg una vez al día, vía oral) en voluntarios no infectados disminuyó el estado constante de ABC y Cmax de simvastatina en 69% y 76% respectivamente, de ácido de simvastatina en 58% y 51% respectivamente, inhibidores activos totales de la H mg-CoA reductasa en 60% y 62% respectivamente, e inhibidores totales de la H mg-CoA reductasa en 60% y 70% respectivamente comparado con la administración única de simvastatina.

La coadministración de efavirenz con atorvastatina, pravastatina o simvastatina no afectó los valores de AUC o Cmax de efavirenz. No fueron necesarios ajustes en la dosis para efavirenz.

Anticoagulantes:

Warfarina/acenocumarol: Las concentraciones plasmáticas y efectos son potencialmente incrementados o disminuidos por STOCRIN®.

Anticonvulsivantes:

Carbamacepina: La coadministración de efavirenz (600 mg una vez al día, vía oral) con carbamacepina (400 mg una vez al dia) en voluntarios no infectados produjo un a intera cción en dos vías. El estado constante de ABC, Cmax y Cmin de carbamacepina disminuye 27%, 20% y 35% respectivamente, mientras el estado constante de AUC, Cmax y Cmin de efavirenz disminuye 36%,

21% y 47% respectivamente. El estado constante de A BC, Cmax y Cmin del metabolito activo epóxido de carbamacepina permanece invariable. Los niveles plasmáticos de la carbamacepina deberían ser monitoreados periódicamente. No existen datos con coadministración de altos niveles para ninguno de los medicamentos; sin embargo, no puede hacerse recomendación sobre la dosis y se debería considerar un tratamiento alterno anticonvulsivante.

Otros anticonvulsivantes: No existen datos disponibles sobre las interacciones potenciales de efavirenz con fenitoína, fenobarbital, u otros anticonvulsivantes que son sustratos de las isoenzimas CYP450. Cuando el Efavirenz es administrado concomitantemente con estos agentes, existe un riesgo potencial de incremento o reducción de concentraciones plasmáticas para cada agente, sin embargo, el monitoreo periódico de los niveles plasmáticos debe ser llevado a cabo. Estudios de interacciones específicas no han sido desarrollados con efavirenz y vigabatrina o gabapentina. Las interacciones clínicamente significativas no deberían ser esperadas debido a que vigabatrina y gabapentina son eliminados exclusivamente en la orina sin cambios y sería improbable el que compitan por las mismas enzimas metabólicas y vías de eliminación del efavirenz.

Otras interacciones farmacológicas:

Anticonceptivos hormonales:

Anticonceptivos orales: Cuando un anticonceptivo oral (0.035 mg de etinilestradiol/0.25 mg de norgestimato una vez diaria) y efavirenz (600 mg una vez diaria) fueron coadministrados por 14 días, efavirenz no tuvo efecto en las concentraciones de etinilestradiol, sin embargo las concentraciones plasmáticas de norelgestromina y levonorgestrel, metabolitos activos del norgestimato, disminuyeron marcadamente en presencia de efavirenz (el ABC, la Cmax y el Cmin, de la norelgestromina disminuyeron en 64%, 46% y 82% respectivamente y la ABC, el Cmax y el Cmin del levonorgestrel disminuyeron en 83%, 80% y 86 respectivamente). No se conoce la significancia clínica de estos efectos. No se observó ningún efecto del etinilestradiol/ norgestimato en las concentraciones plasmáticas del efavirenz.

Inyección: La información disponible con respecto a la administración de efavirenz y el anticonceptivo hormonal inyectable es limitada. En un estudio de interacción farmacológica a 3 meses de acetato de depo-medroxiprogesterona (DMPA) y efavirenz, los niveles plasmáticos de progesterona en todos los individuos se mantuvo inferior a 5 ng/mL, conllevando a la supresión de la ovulación.

Implantes: La interacción entre etonogestrel y efavirenz no ha sido estudiada. Podría esperarse una reducción en la exposición del etonogestrel (inducción de CYP3A4), y se han realizado reportes postmercadeo ocasionales sobre la falla anticonceptiva con etonogestrel en pacientes expuestos a efavirenz.

Inmunosupresores: Cuando se administra efavirenz con un inmunosupresor metabolizado por la CYP3A4 (ej. Cliclosporina, tacrolimus o sirolimus), se puede esperar una disminución de la exposición al inmunosupresor, debido a la inducción de la CYP3A4. Puede ser requerido un ajuste de la dosis del inmunosupresor. Es recomendado el monitoreo de cerca de la concentración de los inmunosupresores por lo menos 2 semanas (hasta ser alcanzadas concentraciones estables) cuando se inicia o se detiene el tratamiento con efavirenz.

Metadona: En un estudio de consumidores de drogas IV infectados con VIH, la administración de efavirenz con metadona produjo una disminución de los niveles plasmáticos de metadona y signos de abstinencia opiácea. Se aumentó la dosis de metadona en un 22% promedio para aliviar los síntomas de abstinencia. Se debería monitorizar a los pacientes para signos de abstinencia y se debe aumentar la dosis de metadona requerida para aliviar estos síntomas de abstinencia.

Antidepresivos: No hay efectos clínicamente significativos en los parámetros farmacocinéticos cuando paroxetina y efavirenz son coadministrados. No es necesario ajustar la dosis de efavirenz ni de paroxetina cuando los medicamentos se coadministran. La sertralina no alteró significativamente la farmacocinética de efavirenz. Efavirenz disminuyó la Cmax, C24 y ABC en 28.6 - 46.3 %. La dosis de sertralina debe ser aumentada cuando se administra con efavirenz para compensar por la inducción del metabolismo de sertralina por el efavirenz. Los aumentos de la dosis de sertralina debeían ser guiados por la respuesta clínica. Cuando se administró Bupropion (150 mg dosis única, de liberación sostenida) con efavirenz (600 mg una vez al día) se redujo el ABC y Cmáx en un 55% y 34%, respectivamente. El ABC de hidroxibupropion no tuvo cambios y el Cmax se incrementó a través de la inducción del CYP2B6 en un 50%. El increment o de la dosis de bupropion debería guiarse por la respuesta clínica, pero no debería exceder la dosis máxima recomendada. No se requiere ajuste de efavirenz.

Cetirizina: La cetirizina no tuvo efecto significativo sobre los parámetros farmacocinéticos de efavirenz. El efavirenz disminuyó la Cmax de la cetirizina en 24% pero no alteró su ABC. No se espera que estos cambios sean significativos clínicamente. No es necesario ajustar la dosis de efavirenz ni de cetirizina cuando los medicamentos son coadministrados.

Lorazepam: El efavirenz aumento la Cmax de lorazepam y su ABC en 16.3 % y 7.3 % respectivamente. Es poco probable que la interacción farmacocinética d e efavirenz sobre lorazepam sea clínicamente significativa. No es necesario ajustar la dosis de efavirenz ni de lorazepam cuando los medicamentos son coadministrados.

Bloqueadores de canales de calcio: La coadministración de efavirenz (600 mg al día por vía oral) con diltiazem (240 mg al día por vía oral) en voluntarios no infectados disminuyó el estado estacionario de ABC, Cmax y Cmax del diltiazem en 69%, 60% y 63% respectivamente; para el desacetil diltiazem en 75%, 64% y 62% respectivamente; y N-monodesmetil diltiazem en 37%, 28% y 37% respectivamente, comparado con la administración de diltiazem sólo. Los ajustes de dosis para Diltiazem deberían ser guiados a partir de la respuesta clínica (consulte la circular de producto de diltiazem).

Aunque los parámetros farmacocinéticos de efavirenz se incrementaron ligeramente (11-16%), no se considera que estos cambios presenten relevancia clínica y por lo tanto, no se requiere ajuste en la dosis para efavirenz cuando se administra con diltiazem.

No se encuentran disponibles datos sobre las interacciones de efavirenz con otros bloqueadores de los canales de calcio que sean substratos de la enzima CYP3A4 (e.g. verapamilo, felodipino, nifedipino, nicardipino). Cuando efavirenz es administrado de manera concomitante con estos agentes, existe una reducción potencial de las concentraciones plasmáticas del bloqueador de los canales de calcio. Los ajustes de dosis deberían ser guiados a partir de la respuesta clínica (consulte la circular de producto del fabricante del bloqueador de canal de calcio).

Pruebas de interacción con canabinoides: Efavirenz no se une a los receptores canabinoides. Se han reportado resultados falsos positivos de la prueba urinaria de canabinoides con algunos ensayos de screening en voluntarios no infectados e infectados con VIH que recibieron STOCRIN®. La confirmación de las pruebas de screening positivas para cannabinoides por un método más específico tal como la cromatografía de gases/espectrometría de masas es recomendado.

PRECAUCIONES: STOCRIN® no debe ser utilizado como único agente para tratar al VIH o agregado como un único agente a un régimen que esté fallando.

Cuando se prescriben medicamentos concomitantemente con STOCRIN®, se recomienda a los médicos consultar la circular del producto del fabricante correspondiente.

Si cualquier medicamento antirretroviral en un régimen de combinación es interrumpido debido a sospecha de intolerancia, se debe considerar seriamente la discontinuación simultánea de todos los medicamentos antirretrovirales. Los medicamentos antirretrovirales deben reinici arse al mismo tiempo una vez que se resuelvan los síntomas de la intolerancia. No se aconseja la monoterapia intermitente y la reintroducción secuencial de agentes antirretrovirales debido al aumento del potencial para la selección de virus mutantes resist entes a los medicamentos.

No se recomienda la coadministración de STOCRIN® en combinación con productos que contienen efavirenz (p.ej. ATRIPLA), a menos que se necesite para ajuste de dosis (p. ej, con rifampicina).

Se han observado malformaciones en fetos de animales tratados con efavirenz (ver Embarazo); por lo tanto, debería evitarse el embarazo en las mujeres que reciben STOCRIN®. Se recomienda emplear métodos anticonceptivos de barrera en combinación con otros métodos anticonceptivos (ej. anticonceptivos orales u otros hormonales) (ver Interacciones con otros medicamentos).

Interacciones farmacológicas: Las concentraciones en plasma de efavirenz pueden ser alteradas por sustratos, inhibidores o inductores del CYP3A4. Igualmente, efavirenz puede a lterar las concentraciones plasmáticas de medicamentos metabolizados por el CYP3A4 o CYP2B6. El principal efecto de efavirenz en el estado estacionario es la inducción de CYP3A4 y CYP2B6. Sin embargo, efavirenz ha demostrado efectos inhibitorios del CYP3A4 in vitro; por tanto, existe un potencial teórico de que se incrementen los niveles del medicamento por agentes metabolizados por el CYP3A4.

Erupción cutánea: Se ha reportado erupción cutánea leve a moderada en los estudios clínicos con STOCRIN® que usualmente se resuelve aún cuando se continúe la terapia. Antihistamínicos y/o corticosteroides apropiados pueden mejorar la tolerancia y acelerar la resolución de la erupción. Erupciones severas asociadas con ampollas, descamación húmeda o ulceración han sido reportadas en menos del 1% de los pacientes tratados con STOCRIN®. La incidencia de eritema multiforme o síndrome de Stevens-Johnson fue del 0.14%. STOCRIN® debería ser descontinuado en pacientes que desarrollan erupciones severas asociadas con formación de ampollas, descamación, compromiso de las mucosas o fiebre. No se recomienda Efavirenz para pacientes que han tenido una reacción cutánea que ha puesto en peligro sus vidas (p.ej., Síndrome de Stevens-Johnson). Si la terapia con STOCRIN® se discontinúa, debería considerarse también interrumpir la terapia con los otros agentes antirretrovirales para evitar el desarrollo de virus resistentes a los medicamentos (ver Efectos colaterales).

Se reportaron erupciones en 59 de 182 niños (32%) tratados con STOCRIN® en tres estudios clínicos para una mediana de 123 semanas. La erupción cutánea fue severa en 6 pacientes. La mediana del tiempo de inicio de erupción cutánea en los pacientes pediátricos fue de 27 días (rango de 3-1504 días). Puede considerarse profilaxis con antihistamínicos apropiados previo al inicio de la terapia con STOCRIN® en niños.

Síntomas psiquiátricos: Se han reportado experiencias adversas psiquiátricas en pacientes tratados con efavirenz. Pacientes con historia de desórdenes psiquiátricos parecen tener mayor riesgo para estas experiencias adversas psiquiátricas serias. También ha habido reportes post - mercadeo de muertes por suicidio, alucinaciones y comportamiento psicótico, aunque no es posible determinar a partir de estos reportes una relación causal con el uso de efavirenz. Se debería recomendar a los pacientes que en caso de presentar estos síntomas deben contactar inmediatamente a su médico para establecer si dichos síntomas están relacionados con el uso de efavirenz y de ser así, determinar si el riesgo de continuar la terapia es mayor que el beneficio (ver Efectos colaterales).

Síntomas del Sistema Nervioso: En estudios clínicos se han reportado frecuentemente efectos colaterales que incluyen, pero no se limitan a síntomas de mareo, insomnio, somnolencia, alteración en la concentración y sueños anormales en pacientes tomando efavirenz 600 mg diariamente (ver Efectos colaterales). Los síntomas del sistema nervioso inician usualmente durante el primero o segundo día del tratamiento y usualmente se resuelven después de las primeras dos a cuatro semanas. Se debería informar a los pacientes que si ocurren, estos síntomas comunes típicamente mejorarán con la terapia continua y no predicen el inicio de cualquiera de los otros síntomas psiquiátricos menos frecuentes.

Convulsiones: Raramente se han observado convulsiones en pacientes adultos y pediátricos que reciben efavirenz, generalmente en presencia de historia médica conocida de convulsiones. Los pacientes que están recibiendo terapia c oncomitante con medicamentos anticonvulsivantes metabolizados primariamente en el hígado, como fenitoína, carbamazepina y fenobarbital pueden requerir monitoreo periódico de los niveles plasmáticos. En un estudio de interacción con otros medicamentos, las concentraciones plasmáticas de carbamazepina fueron disminuidas cuando la carbamazepina fue co-administrada con efavirenz. (ver Interacción con otros medicamentos). Se debe mantener precaución en cualquier paciente con historia de convulsiones.

Efecto con el alimento: La administración de STOCRIN® con al alimento puede incrementar la exposición de efavirenz y puede llevar a cabo un incremento en la frecuencia de efectos indeseables. Se puede considerar la toma de STOCRIN® con el estómago vacío, preferiblemente a la hora de acostarse.

Síndrome de reconstitución inmune: El síndrome de reconstitución inmune ha sido reportado en pacientes tratados con terapia de combinación antiretroviral (CART), incluyendo STOCRIN®. Durante la fase inicial del tratamiento, un paciente cuyo sistema inmunológico responde a CART puede desencadenar una respuesta antiinflamatoria a las infecciones oportunistas indolentes o residuales, las cuales pueden necesitar evaluaciones adicionales y tratamiento.

Trastornos autoinmunes (tales como la enfermedad de graves) también han sido reportados para ocurrir en el escenario de reconstitución inmune; sin embargo, el tiempo reportado para el inicio es más variable, y estos eventos pueden ocurrir muchos meses después del inicio del tratamiento.

Poblaciones especiales: Efavirenz no está recomendado para pacientes con falla hepática moderada o severa debido a resultados insuficientes para determinar si es necesario un ajuste de dosis. Debido al extenso metabolismo de efavirenz mediado por la enzima citocromo P450 y la experiencia clínica limitada en pacientes con enfermedad hepática crónica, se recomienda mantener precaución en la administración de STOCRIN® en pacientes con enfermedad hepática.

Los pacientes con hepatitis crónica B ó C tratados en combinación con una terapia antirretroviral presentan un mayor riesgo de presentar eventos adversos hepáticos severos y potencialmente fatales. Algunos de los reportes post-mercadeo de falla hepática ocurrieron en pacientes sin falla hepática pre-existente u otro factor de riesgo identificable. El monitoreo de la enzima hepática debería ser considerado en pacientes con disfunción hepática pre-existente u otros factores de riesgo.

La farmacocinética de efavirenz no ha sido estudiada en pacientes con ins uficiencia renal; sin embargo, menos del 1% de la dosis de efavirenz es excretada sin cambios en la orina, por lo que el impacto de alteración renal sobre la eliminación de efavirenz debería ser mínimo.

No hay experiencia de uso en pacientes con falla renal severa, es recomendado realizar un monitoreo cercano de seguridad en este tipo de pacientes.

Ha sido evaluado un número insuficiente de pacientes adultos mayores en los estudios clínicos para determinar si ellos responden en forma diferente a los pacientes jóvenes.

STOCRIN® no ha sido evaluado en niños menores de 3 años o que pesen menos de 13 kg. Existen evidencias que indican que efavirenz puede tener alteración en su farmacocinética en los niños muy jóvenes.

Enzimas hepáticas: En pacientes con sospecha o historia conocida de infección por Hepatitis B o C y en pacientes tratados con otros medicamentos asociados con toxicidad hepática, se recomienda el monitoreo de las enzimas hepáticas. En pacientes con elevaciones persistentes de la transaminasas séricas más de 5 veces sobre el límite superior normal, el beneficio de la terapia continuada con STOCRIN® requiere ser evaluado contra el riesgo desconocido de toxicidad hepática significativa (ver Efectos colaterales).

DOSIFICACIÓN Y ADMINISTRACIÓN:

Adultos: La dosis recomendada de STOCRIN® en combinación con un inhibidor de la proteasa y/o un inhibidor análogo nucleósido de la transcriptasa reversa (INTR) es de 600 mg por vía oral, una vez al día. STOCRIN® puede tomarse con o sin las comidas, tal como se desee.

Con el propósito de mejorar la tolerancia de los efectos colaterales del sistema nervioso, se recomienda la dosificación a la hora de dormir durante las primeras dos a cuatro semanas de la terapia y en pacientes que continúan experimentando estos síntomas (ver

Efectos colaterales).

Terapia antirretroviral concomitante: STOCRIN® debe ad­mi­­nistrarse en combinación c on otros medicamentos antirretrovirales (ver Interacciones con otros medicamentos).

Adolescentes y niños (17 años y menos): La dosis recomendada de STOCRIN® en combinación con un inhibidor de la proteasa y/o INTR para pacientes de 17 años o menos se de scribe en la tabla 1. Los comprimidos recubiertos de STOCRIN® solamente deben ser administrados a niños que son capaces de deglutirlos adecuadamente. Los comprimidos recubiertos de STOCRIN® pueden ser tomados con o sin los alimentos, tal como se desee. STOCRIN® no ha sido estudiado adecuadamente en niños menores de 3 años o en niños que pesen menos de 13 Kg.

SOBREDOSIS: Algunos pacientes que accidentalmente han tomado 600 mg dos veces al día han reportado aumento en los síntomas del sistema nervioso. Un paciente experimentó contracciones musculares involuntarias.

El tratamiento de la sobredosis con STOCRIN® debería consistir en medidas generales de soporte, incluyendo el monitoreo de los signos vitales y observac ión del estado clínico del paciente. La administración de carbón activado puede ser útil para ayudar a retirar el medicamento no absorbido. No hay un antídoto específico para la sobredosis con STOCRIN®. Ya que efavirenz está altamente unido a las proteínas , es poco probable que la diálisis remueva el medicamento de la sangre.

PRESENTACIÓN: STOCRIN® 600 mg se encuentra disponible en caja por un frasco con 30 comprimidos recubiertos más inserto (Reg. San INVIMA 2013M-0002465 R1).

Este documento fue revisado por última vez en Julio de 2014.

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