INDICACIÓN

Está indicado como alternativo para el tratamiento de la infección crónica por el VHC en adultos con enfermedad hepática compensada (incluyendo cirrosis) en combinación con

— DAKLINZA® (daclatasvir), para pacientes con infección causada por el genotipo 1b del VHC. No se recomienda el uso de esta combinación en pacientes con polimorfismo N5SA dado que no hay evidencia significativa de respuesta.

— DAKLINZA®, peginterferón alfa y ribavirina para pacientes con infección causada por el genotipo 1 o 4 del VHC.

INDICACIONES Y USOS

SUNVEPRA® (asunaprevir) es un inhibidor de proteasa NS3/4A del virus de la hepatitis C (VHC) indicado como alternativo para el tratamiento de la infección crónica por el VHC en adultos con enfermedad hepática compensada (incluyendo cirrosis) en combinación con

— DAKLINZA®™ (Daclatasvir), para pacientes con infección causada por el genotipo 1b del VHC. No se recomienda el uso de esta combinación en pacientes con polimorfismo N5SA dado que no hay evidencia significativa de respuesta.

— DAKLINZA®, peginterferón alfa y ribavirina para pacientes con infección causada por el genotipo 1 o 4 del VHC (véase Estudios Clínicos).

Al iniciar tratamiento con SUNVEPRA® se deben tener en cuenta los siguientes puntos

— SUNVEPRA® no se debe administrar como monoterapia.

El régimen de tratamiento depende del genotipo viral

— SUNVEPRA® no se ha estudiado en pacientes en quienes haya fracasado un régimen de tratamiento previo que incluía SUNVEPRA® u otros inhibidores de proteasa del VHC.

USO EN POBLACIONES ESPECÍFICAS

Embarazo

Embarazo Categoría X: Uso con peginterferón alfa y ribavirina

Se debe tener precaución extrema para evitar el embarazo en las pacientes mujeres y en las parejas de pacientes hombres mientras estén tomando esta combinación. Las mujeres en edad reproductiva y sus parejas hombres no deben recibir ribavirina a menos que estén usando 2 métodos efectivos de anticoncepción durante el tratamiento con ribavirina y durante 6 meses después de haberlo concluido. Para pacientes que estén usando anticoncepción oral como uno de los métodos, se recomienda un anticonceptivo oral de dosis alta (que contenga por lo menos 30 µg de etinil estradiol combinado con noretindrona acetato/noretindrona).

Datos en animales sobre ribavirina e interferón: Se han demostrado efectos teratogénicos y/o embriocidas significativos en todas las especies animales expuestas a ribavirina; por lo tanto, la ribavirina está contraindicada en mujeres embarazadas y en pacientes hombres cuya pareja mujer esté embarazada. Los interferones tienen efectos abortivos en animales y se debe suponer que tienen potencial abortivo en humanos.

Embarazo Categoría B: SUNVEPRA®

No existen estudios adecuados y bien controlados de asunaprevir en mujeres embarazadas. Los estudios de asunaprevir en animales no indican efectos perjudiciales con respecto a toxicidad reproductiva; sin embargo, los estudios de reproducción animal no siempre son predictivos de la respuesta humana. No se debe utilizar SUNVEPRA® en combinación con DAKLINZA® durante el embarazo ni en mujeres en edad fértil que no estén utilizando ningún método anticonceptivo (véase la información de prescripción de DAKLINZA®). Para las pacientes que estén usando anticoncepción oral, se recomienda un anticonceptivo oral de dosis alta (que contenga por lo menos 30 µg de etinil estradiol combinado con noretindrona acetato/noretindrona).

Datos de asunaprevir en animales: Asunaprevir no fue un tóxico selectivo para el desarrollo al ser administrado a ratones hembras o conejas durante la organogénesis en dosis maternas asociadas con valores del AUC 472 veces (ratones) y 1,2 veces (conejas) más altos que el AUC a la dosis humana recomendada (RHD). En un estudio de desarrollo prenatal y postnatal en ratas, no se observó toxicidad en el desarrollo en dosis de hasta 125 mg/kg/día, con valores del AUC 76 veces mayores que los del AUC con la RHD. En la dosis máxima evaluada (400 mg/kg/día), se observó tanto toxicidad materna como toxicidad en el desarrollo. Las manifestaciones de la toxicidad en el desarrollo incluyeron reducción de la sobrevida y disminución del peso, que persistió hasta la edad adulta, con reducciones asociadas en el consumo de alimento. El valor del AUC asociado con esta dosis es 193 veces mayor que el del AUC con la RHD.

Lactancia: Se desconoce si asunaprevir se excreta en la leche humana. Los datos farmacocinéticos en animales han mostrado excreción de asunaprevir o sus metabolitos en la leche. Se debe indicar a las madres que no amamanten a sus hijos si están tomando SUNVEPRA®.

Uso pediátrico: No se ha establecido la seguridad y la efectividad de SUNVEPRA® en pacientes pediátricos menores de 18 años de edad.

Uso geriátrico: Entre más de 1300 sujetos en cinco estudios clínicos de terapia combinada con SUNVEPRA®, 275 tenían 65 años o más, y 20 tenían 75 años o más. No se observaron diferencias globales en cuanto a seguridad o efectividad entre estos sujetos y los más jóvenes. No se requiere ajuste de la dosis de SUNVEPRA® para pacientes geriátricos.

Daño renal: Para pacientes con daño renal severo [depuración de creatinina (CrCl) menor a 30 mL/min] que no están recibiendo hemodiálisis, la dosis recomendada de SUNVEPRA® es 100 mg una vez al día. No se requiere ajuste de la dosis de SUNVEPRA® para la mayoría de pacientes con daño renal incluyendo aquellos que reciben hemodiálisis o aquellos con daño renal leve o moderado (CrCl 30 mL/min o mayor).

Daño hepático y cirrosis: No se requiere ajuste de la dosis de SUNVEPRA® para pacientes con daño hepático leve. En un estudio farmacocinético en sujetos no infectados con el VHC y con daño hepático leve (Child-Pugh A), moderado (Child-Pugh B) y severo (Child-Pugh C), las exposiciones a asunaprevir en estado estable fueron marcadamente más altas en sujetos con daño hepático moderado o severo. SUNVEPRA® está contraindicado para pacientes con daño hepático moderado o severo dado que no se ha establecido una dosis apropiada.

De más de 1300 sujetos en cinco estudios clínicos de terapia combinada con SUNVEPRA®, 322 sujetos tenían cirrosis compensada (Child-Pugh A). No se observaron diferencias globales en la seguridad o efectividad entre sujetos con cirrosis compensada y sujetos sin cirrosis. SUNVEPRA® está contraindicado para pacientes con cirrosis descompensada.

Pacientes sometidos a trasplante de hígado: No se ha establecido la seguridad y la eficacia de la terapia combinada con SUNVEPRA® en pacientes sometidos a trasplante hepático.

FARMACOCINÉTICA: Se evaluaron las propiedades farmacocinéticas de asunaprevir en adultos sanos y en sujetos con infección crónica por el VHC. Después de múltiples dosis de asunaprevir 100 mg dos veces al día en combinación con daclatasvir en sujetos infectados con el VHC, la media geométrica en 15 estado estable (CV%) de la Cmáx de asunaprevir fue de 572 (75) ng/ml, el AUC0-12horas fue de 1887 (77) ng•h/ml, y la Cmín fue de 47,6 (105) ng/ml.

Absorción y biodisponibilidad: En sujetos infectados con el VHC, se produjeron concentraciones plasmáticas máximas de asunaprevir entre 1 y 4 horas después de la administración. Los valores de Cmáx, AUC y Cmín de asunaprevir aumentaron de manera aproximadamente proporcional a la dosis. Se alcanzó el estado estable después de 7 días de administración dos veces al día en sujetos sanos. Los estudios in vitro realizados con células Caco-2 humanas indicaron que asunaprevir es un sustrato de P-gp. La biodisponibilidad oral absoluta de la cápsula blanda de asunaprevir es de 9,3%.

Efecto del alimento en la absorción oral: En sujetos sanos, la administración de la cápsula blanda de asunaprevir 100 mg con una comida con alto contenido de grasa (aproximadamente 1000 kcal, alrededor de 50% proveniente de grasas) incrementó la tasa de absorción en relación con la condición de ayuno, pero no tuvo un efecto clínicamente significativo sobre la biodisponibilidad global de asunaprevir, con un aumento de la Cmáx y el AUC de 34% y 20%, respectivamente. El Tmáx de asunaprevir al administrarse con alimento ocurrió cerca de 1,5 horas post dosis en relación con alrededor de 2,5 horas post dosis al administrarlo en condiciones de ayuno.

Distribución: La unión de asunaprevir a las proteínas en sujetos infectados con el VHC fue mayor al 99% e independiente de la dosis en el rango de dosis estudiado (200 - 600 mg dos veces al día).

Los estudios in vitro realizados con células HEK-293 indicaron que asunaprevir es un sustrato de los transportadores de captación hepática OATP 1B1 y 2B1. En sujetos que recibieron la capsula blanda de asunaprevir 100 mg por vía oral seguida por una dosis intravenosa de 100 µg de 14C-asunaprevir, el volumen de distribución estimado en estado estable fue de 194 l.

Metabolismo: Los estudios in vitro demostraron que asunaprevir experimenta metabolismo oxidativo principalmente mediado por CYP3A.

Eliminación: Después de administración de una dosis única oral de 14C-asunaprevir a sujetos sanos, el 84% de la radioactividad total se recuperó en las heces (principalmente como metabolitos) y menos del 1% se recuperó en la orina (principalmente como metabolitos). El metabolismo fue la principal vía de eliminación de asunaprevir. De la dosis recuperada en las heces, asunaprevir inalterado constituyó el 7,5% de la dosis. Asunaprevir inalterado abarcó la mayoría de la radioactividad circulante en el plasma humano, y se detectaron algunos metabolitos menores en el plasma humano (por debajo del 10% de la exposición total a asunaprevir y sus metabolitos después de la dosificación repetida). Tanto asunaprevir como sus metabolitos se detectaron en la bilis humana. Después de la administración de múltiples dosis de asunaprevir a sujetos sanos, la vida media de eliminación terminal varió desde 17 hasta 23 horas. En sujetos que recibieron la cápsula blanda de asunaprevir 100 mg por vía oral seguida por una dosis intravenosa de 100 µg de 14C-asunaprevir, la eliminación corporal total estimada de asunaprevir fue de 49,5 L/h.

FARMACODINÁMICA: Se evaluó el efecto del asunaprevir sobre el intervalo QTc en un estudio aleatorizado, doble ciego, con control positivo, controlado con placebo, en grupos paralelos, transversal anidado, en 120 sujetos sanos. Se evaluó el efecto de una dosis supraterapéutica de asunaprevir 300 mg dos veces al día en relación con el placebo sobre el intervalo QTc (usando la corrección de Fridericia) los Días 3 y 10 de la dosificación activa. No se observaron efectos estadísticamente significativos de asunaprevir sobre el cambio corregido por placebo en el intervalo QTc, ni una relación significativa entre la concentración plasmática y el cambio en el intervalo QTc.

CONTRAINDICACIONES: SUNVEPRA® (asunaprevir) está contraindicado en pacientes con hipersensibilidad a asunaprevir o a cualquier otro componente del producto.

Las contraindicaciones a otros agentes del régimen también se aplican a la terapia con asunaprevir.

Asunaprevir en combinación con peginterferón alfa y ribavirina está contraindicado en mujeres embarazadas y en hombres cuya pareja mujer está embarazada.

Asunaprevir está contraindicado en pacientes con daño hepático moderado o severo y pacientes con enfermedad hepática descompensada.

Asunparevir está contraindicado en combinación con inhibidores o inductores potentes o moderados de la enzima 3A4 del citocromo P450, tioridazina (un sustrato de CYP2D6 para el cual concentraciones elevadas en plasma son asociadas con arritmias ventriculares graves y muerte súbita) e inhibidores potentes del polipéptido transportador de aniones orgánicos (OATP) 1B1 o 2B1.

REACCIONES ADVERSAS: Las reacciones adversas más frecuentes (=10%) observadas con SUNVEPRA® en combinación con DAKLINZA® fueron dolor de cabeza y fatiga.

Las reacciones adversas más frecuentes (=15%) observadas con SUNVEPRA® en combinación con DAKLINZA®, peginterferón alfa y ribavirina fueron fatiga, dolor de cabeza, prurito, astenia, enfermedad similar a influenza, insomnio, anemia, erupción cutánea, alopecia, irritabilidad y náuseas.

INTERACCIONES MEDICAMENTOSAS: Asunaprevir es un sustrato de CYP3A y OATP 1B1 y 2B1. Asunaprevir también es un sustrato de la P-gp, pero es improbable que la coadministración de agentes que modifican las actividades de la P-gp solamente (sin efecto concurrente sobre CYP3A) tenga un efecto clínicamente significativo sobre la exposición a asunaprevir. Asunaprevir es un inhibidor moderado de CYP2D6, un inhibidor de OATP 1B1/1B3/2B1, BCRP y el transporte mediado por P-gp, y un inductor débil de CYP3A. In vitro, asunaprevir no inhibió (IC50 >40 µM) CYP1A2, CYP2C9 ni CYP2C19. In vitro, asunaprevir es un inhibidor de los transportadores renales de captación, los transportadores de aniones orgánicos (OAT) 1 y 3, y el trasportador de cationes orgánicos (OCT) 1 y 2, pero no se espera que tenga un efecto clínico sobre la farmacocinética de sustratos de estos transportadores.

Se realizaron estudios clínicos con asunaprevir y otros medicamentos con probabilidad de ser coadministrados o fármacos comúnmente usados como sondas de interacción farmacocinética. En la Tabla 6 se resumen los efectos de asunaprevir sobre los valores de Cmáx, AUC y Cmín del medicamento coadministrado, y en la Tabla 7 se resumen los efectos del medicamento coadministrado sobre los valores de Cmáx, AUC y Cmín de asunaprevir.

FARMACOLOGÍA CLÍNICA

Mecanismo de acción: Asunaprevir es un agente antiviral de acción directa contra el virus de la hepatitis C.

MICROBIOLOGÍA

Mecanismo de acción: Asunaprevir es un inhibidor del complejo de serina proteasa NS3/4A del VHC. Este complejo enzimático NS3/4A es responsable de procesar la poliproteína del VHC para producir proteínas virales maduras requeridas para la replicación viral. En ensayos bioquímicos, asunaprevir fue más activo contra complejos de proteasa NS3/4A que representaban los genotipos 1a, 1b, 4a, 5a y 6a del VHC, con valores de CI50 [concentración inhibitoria del 50%] de 0,7 a 1,8 nM, 0,3 nM, 1,6 nM, 1,7 nM y 0,9 nM, respectivamente. Se observó reducción de la actividad contra los genotipos 2 (valor de CI50 2a = 15 nM; valor CI50 2b = 78 nM) y 3 (valor CI50 3a = 320 nM).

Actividad antiviral: En ensayos de replicón del VHC, asunaprevir inhibió los genotipos 1a (cepa H77) y 1b (cepa Con1) del VHC con valores de concentración efectiva (reducción del 50%, CE50) de 4 nM y 1,2 nM, respectivamente. Los valores de CE50 contra un replicón del genotipo 2a y replicones híbridos codificantes del dominio de la proteasa NS3 que representa los genotipos 2b y 3a del VHC fueron 230 nM, 480 nM y 1162 nM, respectivamente. Contra los replicones híbridos codificantes del dominio de la proteasa NS3 que representan el genotipo 4a del VHC, los valores observados oscilaron entre 1,8 nM y 7,6 nM.

Asunaprevir mostró interacciones aditivas y/o sinérgicas en combinación con el interferón alfa, daclatasvir, el sitio activo de la NS5B del VHC o con inhibidores alostéricos dirigidos al pulgar 1 o a la palma de la NS5B, y ribavirina en estudios de combinación de dos o tres fármacos con un sistema de replicón del VHC basado en células.

Resistencia

En cultivo celular: Se seleccionaron replicones del genotipo 1a y 1b del VHC con susceptibilidad reducida a asunaprevir en cultivos celulares y se caracterizaron en cuanto a su resistencia genotípica y fenotípica a asunaprevir. Se evaluó la resistencia a asunaprevir introduciendo sustituciones emergentes de proteasa NS3 en la respectiva estructura del replicón. En los replicones resistentes a asunaprevir del genotipo 1a del VHC, se detectaron sustituciones predominantes en los aminoácidos R155K, D168G e I170T. Los replicones recombinantes que contenían estas sustituciones confirmaron su papel en la resistencia a asunaprevir (reducción de 5 a 21 veces en la susceptibilidad a asunaprevir).

En los replicones resistentes a asunaprevir del genotipo 1b del VHC, se detectaron sustituciones predominantes en el aminoácido D168A/G/H/V/Y. Los replicones recombinantes que contenían estas sustituciones confirmaron su papel en la resistencia a asunaprevir (reducción de 16 a 280 veces en la susceptibilidad a asunaprevir).

Resistencia cruzada: Se espera que haya resistencia cruzada entre asunaprevir y otros inhibidores de la proteasa NS3/4A. En ensayos clínicos, las sustituciones relacionadas con la resistencia de asunaprevir se observaron con mayor frecuencia en las posiciones R155 y D168 de la NS3. Los replicones del VHC que expresan sustituciones relacionadas con la resistencia de asunaprevir se mantuvieron totalmente sensibles al interferón alfa y ribavirina, así como a otros antivirales de acción directa con diferentes mecanismos de acción, tales como inhibidores de la polimerasa NS5B del VHC.

En estudios clínicos

Efecto de los polimorfismos basales del VHC en la respuesta al tratamiento: Se llevaron a cabo análisis para explorar la asociación entre sustituciones de aminoácidos basales de ocurrencia natural de NS5A (polimorfismos) y el resultado del tratamiento.

SUNVEPRA® en combinación con DAKLINZA®: En un análisis combinado de pacientes infectados con el genotipo 1b del VHC con y sin tratamiento previo en ensayos clínicos en fase 2/3 (n=905), se detectó NS3-D168E en los virus de 6 (0,7%) pacientes al inicio. Este polimorfismo estuvo presente al inicio en el 2% (3/138) de los pacientes que fracasaron al tratamiento y tuvieron secuencia de la NS3.

La eficacia de SUNVEPRA® en combinación con DAKLINZA® se redujo en pacientes infectados con el genotipo 1b del VHC en cuyo virus se había detectado polimorfismos de la secuencia NS5A del VHC en las posiciones L31 (F, I, M o V) o Y93 (H). La tasa RVS combinada en ensayos en fase 2/3 cuyo virus tuvo L31F/I/M/V o Y93H fue 48/119 (40%) en comparación con 688/744 (93%) para pacientes cuyo virus carecía de polimorfismos L31F/I/M/V o Y93H. (Véase también Estudio clínicos).

SUNVEPRA® en combinación con DAKLINZA®, peginterferón alfa y ribavirina: De 379 sujetos con datos de secuencia de NS3 basal disponible en el estudio HALLMARK QUAD (véase Estudios clínicos), 4 tenían sustituciones resistentes a asunaprevir de firma preexistentes en R155 (R155K/T) y/o D168 (D168E/N). De los 4 sujetos, 3 experimentaron fracaso virológico (los 3 estaban infectados con el genotipo 1a del VHC).

Sustituciones de resistencia en sujetos que no alcanzaron RVS

SUNVEPRA® en combinación con DAKLINZA®: En un análisis combinado de pacientes infectados con el genotipo 1b del VHC tratados con SUNVEPRA® y DAKLINZA®, se detectaron sustituciones del aminoácido NS3 emergentes del tratamiento en los virus de 144/118 (97%) pacientes que experimentaron fracaso virológico y tuvieron datos de resistencia disponibles (ver la Tabla 8). La mayoría de estos pacientes (111/118, 94%) tuvo virus con sustituciones emergentes del tratamiento en la posición D168 del aminoácido NS3. De los 121 pacientes con datos de resistencia disponibles en fracaso para NS3 y NS5A, 95 (79%) pacientes tuvieron virus con sustituciones de D168 tanto en NS3 como en L31 más sustituciones de Y93H en NS5A.

SUNVEPRA® en combinación con DAKLINZA®, peginterferón alfa y ribavirina: Se detectaron sustituciones del aminoácido NS3 emergentes del tratamiento en los virus de 15/16 (94%) pacientes infectados con el genotipo 1a del VHC que experimentaron fracaso virológico con SUNVEPRA®, DAKLINZA®, peginterferón alfa y ribavirina (ver la Tabla 8); todos los pacientes con fracaso virológico con datos disponibles también tuvieron sustituciones en NS5A emergentes del tratamiento asociadas con resistencia a daclatasvir. Solo un paciente infectado con el genotipo 1b del VHC que experimentó fracaso virológico tuvo virus con sustituciones en NS3 y NS5A emergentes del tratamiento.

Persistencia de sustituciones asociadas con resistencia: La persistencia de sustituciones de NS3 emergentes asociadas con resistencia se monitoreó post tratamiento en sujetos que experimentaron fracaso del tratamiento en ensayos clínicos de fase 2/3 con regímenes que contenían SUNVEPRA®. Entre los sujetos tratados con SUNVEPRA® y DAKLINZA®, las sustituciones de NS3 emergentes en el genotipo 1b del VHC asociadas con resistencia permanecieron a niveles detectables en 19 de 32 sujetos monitoreados únicamente a las 24 semanas post tratamiento, y en 1 de 9 sujetos monitoreados durante 36 semanas o más post tratamiento.

La falta de detección de sustituciones asociadas con resistencia no indica necesariamente que el virus resistente al medicamento ya no está presente. No se conoce el impacto clínico a largo plazo del virus que contiene sustituciones emergentes resistentes a asunaprevir.

ADVERTENCIAS

Generales: SUNVEPRA® no se debe administrar como monoterapia. Las advertencias y precauciones para DAKLINZA®, peginterferón alfa y ribavirina también aplican al ser administrados simultáneamente con SUNVEPRA®.

Embarazo: Uso con peginterferón alfa y ribavirina.

La ribavirina puede causar defectos congénitos y/o muerte del feto expuesto, y los estudios en animales han demostrado que los interferones tienen efectos abortivos (véase Contraindicaciones). Se debe tener cuidado extremo para evitar el embarazo en las pacientes mujeres y en las parejas mujeres de pacientes hombres. No se debe iniciar tratamiento con ribavirina hasta haber obtenido un informe de prueba de embarazo negativa inmediatamente antes de iniciar la terapia.

Cuando SUNVEPRA® se usa en combinación con DAKLINZA®, peginterferón alfa y ribavirina, las mujeres en edad reproductiva y sus parejas hombres deben usar 2 métodos efectivos de anticoncepción durante el tratamiento y durante 6 meses como mínimo después de la conclusión de éste. Se deben realizar pruebas de embarazo de rutina mensualmente durante este periodo. Si la anticoncepción oral es una de las formas de anticoncepción, se recomienda un anticonceptivo oral de dosis alta (que contenga como mínimo 30 µg de etinil estradiol combinado con noretindrona acetato/noretindrona). Consulte también la información sobre prescripción de peginterferón alfa y ribavirina.

Potencial de hepatotoxicidad: Para pacientes que reciben regímenes que contienen SUNVEPRA®, las enzimas hepáticas deben ser monitoreadas por lo menos una vez cada 2 semanas durante las 12 semanas iniciales de tratamiento, y posteriormente cada 4 semanas hasta completar la terapia. Cualquier tendencia de aumento en los niveles de alanino aminotransferasa (ALT) o aspartato aminotransferasa (AST) justifica un monitoreo más frecuente. Si se producen elevaciones durante el tratamiento en los niveles de ALT 10 veces el límite superior normal (ULN) o mayor, el tratamiento debe discontinuarse inmediatamente y no reanudarlo.

Las elevaciones en ALT y AST fueron observadas en ensayos clínicos fase 2 y 3 de regímenes conteniendo SUNVEPRA®. En algunos casos, las elevaciones en ALT/AST estuvieron acompañadas de disfunción hepática, con o sin pirexia o eosinofilia. Puede ocurrir daño hepático grave inducido por fármacos con regímenes que contienen SUNVEPRA®, como fue observado en un paciente con cirrosis en la semana 6 de tratamiento en un ensayo clínico de asunaprevir y daclatasvir combinado con un inhibidor en investigación NS5B del VHC no nucleósido.

En los ensayos clínicos de SUNVEPRA® combinado con DAKLINZA® o con DAKLINZA®, peginterferón alfa y ribavirina, la frecuencia de elevaciones de ALT y AST de por lo menos 5 veces por encima del límite superior normal (ULN) fue de 3% a 4%, y la frecuencia de elevaciones de la bilirrubina de por lo menos 2,6 veces x ULN fue de 1% (ver Reacciones adversas). La frecuencia de elevaciones de ALT/AST fue mayor en ensayos de SUNVEPRA® más DAKLINZA® llevados a cabo en Japón que en los ensayos globales de este régimen. En HALLMARK NIPPON, llevado a cabo en Japón, el 7% de los pacientes tenían ALT mayor a 5 veces el ULN mientras que en el estudio global HALLMARK DUO el 2% de los pacientes tenían ALT mayor a 5 veces el ULN. En los ensayos de SUNVEPRA® y DAKLINZA®, las elevaciones de ALT/AST tuvieron un tiempo medio de aparición de 13 semanas después del inicio de la terapia (rango: 4-24 semanas), y en la mayoría de los casos regresaron a los límites normales a pesar de continuarse la terapia. Estas elevaciones de las enzimas hepáticas también fueron reversibles en sujetos que discontinuaron el tratamiento. De los 19 sujetos tratados con SUNVEPRA® y DAKLINZA® que discontinuaron el tratamiento del estudio debido a elevación de las transaminasas, 16 sujetos alcanzaron RVS.

Retratamiento con SUNVEPRA®: SUNVEPRA® no ha sido estudiado en pacientes que han fracasado previamente a la terapia con un régimen de tratamiento que incluye SUNVEPRA® u otros inhibidores de proteasa NS3/4A del VHC.

DOSIS Y ADMINISTRACIÓN

Dosis recomendada: La dosis recomendada de SUNVEPRA® es de 100 mg por vía oral, dos veces al día, con o sin alimentos. SUNVEPRA® se debe administrar en combinación con DAKLINZA® o con DAKLINZA®, peginterferón alfa y ribavirina. En la Tabla 1 se muestran los regímenes recomendados y la duración del tratamiento. Consulte las recomendaciones posológicas específicas para los otros agentes contenidos en el régimen en la información sobre prescripción respectiva.

Modificación e interrupción de la dosis: No se recomienda modificar la dosis de SUNVEPRA® o DAKLINZA®. Consulte las modificaciones de la dosis de peginterferón alfa y ribavirina en la información sobre prescripción respectiva. Se debe evitar la interrupción del tratamiento; sin embargo, si es necesario interrumpirlo debido a reacciones adversas, SUNVEPRA® y DAKLINZA® no se deben administrar como monoterapia. Si se considera la posibilidad de reanudar el tratamiento, se deben evaluar cuidadosamente los riesgos y beneficios (véase Advertencias y precauciones). Para el régimen de SUNVEPRA®/DAKLINZA®, ambos medicamentos se deben reiniciar al mismo tiempo.

Discontinuación de la terapia: Se deben monitorear los niveles de ácido ribonucleico del virus de la hepatitis C (ARN del VHC) durante el tratamiento. Los pacientes con una respuesta viral inadecuada durante el tratamiento no tienen probabilidad de alcanzar una respuesta virológica sostenida (RVS) y pueden desarrollar sustituciones asociadas con resistencia. Se recomienda discontinuar el tratamiento en pacientes que experimenten rebote virológico confirmado (un incremento mayor a 1 log10 IU/mL en el ARN del VHC desde el nadir).

Daño renal: Para pacientes con daño renal severo [depuración de creatinina (CrCl) menor a 30 mL/min] que no están recibiendo hemodiálisis, la dosis recomendada de SUNVEPRA® es 100 mg una vez al día. No se requiere ajuste de la dosis de SUNVEPRA® para la mayoría de pacientes con daño renal incluyendo aquellos que reciben hemodiálisis o aquellos con daño renal leve o moderado (CrCl 30 mL/min o mayor).

POBLACIONES ESPECÍFICAS

Daño renal: Las propiedades farmacocinéticas de asunaprevir, como uno de los tres componentes de un comprimido combinado de dosis fija en investigación (asunaprevir/davlatasvir/inhibidor NS5B no nucleósido en investigación), se estudiaron después de la administración de múltiples dosis en sujetos no infectados con el VHC con función renal normal (CrCL <90 ml/min, definida mediante la fórmula Cockcroft-Gault de CrCL), con insuficiencia leve (CrCl 60 a <90 ml/min), moderada (CrCl 30 a <60 ml/min) o grave (CrCl <30 ml/min) sin hemodiálisis y con enfermedad renal en etapa terminal (ERET) con hemodiálisis. En comparación con los sujetos con función renal normal, la Cmáx de asunaprevir se estimó en un 25%, 65% y 88% más alta y el AUC de asunaprevir se estimó en un 33%, 76% y 109% más alta en sujetos con insuficiencia renal leve, moderada y grave, respectivamente. La Cmáx de asunaprevir libre se estimó en un 37%, 87% y 119% más alta y el AUC de asunaprevir libre se estimó en un 41%, 99% y 137% más alta para sujetos con insuficiencia renal leve, moderada y grave, respectivamente, en comparación con sujetos con función renal normal. Los sujetos con ERET que requerían hemodiálisis tuvieron una disminución del 11% en la Cmáx de asunaprevir y una disminución del 16% en el AUC poco después de la hemodiálisis, en comparación con sujetos con función renal normal. La Cmáx y el AUC de asunaprevir libre disminuyó en un 2% y 6%, respectivamente, poco después de la hemodiálisis en sujetos con ERET que requerían hemodiálisis en comparación con sujetos con función renal normal.

Daño hepático: Se estudiaron las propiedades farmacocinéticas de asunaprevir en sujetos no infectados con el VHC y con daño hepático leve (Child-Pugh A), moderado (Child-Pugh B) y severo (Child-Pugh C) y se compararon con sujetos sin alteración de la función renal. Los sujetos recibieron asunaprevir (cápsula dura no comercializada) 200 mg dos veces al día durante 7 días. El daño hepático leve tuvo un efecto mínimo sobre la farmacocinética de asunaprevir. Las exposiciones a asunaprevir en estado estable (Cmáx, AUCTAU y Cmín) fueron marcadamente más altas en sujetos con daño hepático moderado (5,0, 9,8 y 32,9 veces mayores, respectivamente) o daño hepático severo (22,9, 32,1 y 76,5 veces mayores, respectivamente) que en sujetos sin daño hepático.

Pacientes geriátricos: El análisis farmacocinético poblacional de los datos de ensayos clínicos de SUNVEPRA® identificó la edad como una covariable estadísticamente significativa sobre la eliminación oral aparente de asunaprevir (CL/F), pero la magnitud del efecto sobre la exposición a asunaprevir no es clínicamente importante.

Pacientes pediátricos y adolescentes: No se ha evaluado la farmacocinética de SUNVEPRA® en pacientes pediátricos.

Género: El análisis farmacocinético poblacional de los datos de ensayos clínicos de SUNVEPRA® identificó el sexo como una covariable estadísticamente significativa en el volumen de distribución aparente de asunaprevir (Vc/F), pero la magnitud del efecto sobre la exposición a asunaprevir no es clínicamente importante.

Raza: El análisis farmacocinético poblacional de los datos de ensayos clínicos de SUNVEPRA® identificó la raza como una covariable estadísticamente significativa en el CL/F de asunaprevir, teniendo los sujetos japoneses y asiáticos no japoneses exposiciones más altas a asunaprevir comparados con los sujetos de raza blanca.

SOBREDOSIS: La experiencia clínica de sobredosis con SUNVEPRA® es limitada. En ensayos clínicos de fase 1, los sujetos sanos que recibieron hasta 300 mg dos veces al día (en cápsulas de gelatina) durante hasta 10 días no tuvieron eventos adversos inesperados. En los ensayos clínicos, las dosis de asunaprevir mayores que la dosis recomendada se asociaron con aumentos de las enzimas hepáticas.

No existe antídoto conocido para la sobredosis de SUNVEPRA®. El tratamiento de la sobredosis de SUNVEPRA® debe consistir en medidas generales de soporte, que incluyen el monitoreo de los signos vitales y la observación del estado clínico del paciente. Debido a que el asunaprevir presenta una alta unión a las proteínas (>99%) y tiene un peso molecular mayor a 700, es improbable que la diálisis reduzca significativamente las concentraciones plasmáticas del fármaco.

TOXICOLOGÍA NO CLÍNICA

Carcinogénesis, mutagénesis, alteración de la fertilidad: Asunaprevir no fue carcinogénico en ratones a valores de AUC 350 veces mayores que el AUC de la RHD ni en ratas a valores de AUC 54 veces mayores que el AUC de la RHD. No se observó evidencia de actividad mutagénica ni clastogénica en pruebas de mutagénesis in vitro (Ames), ensayos de mutación en mamíferos en células ováricas de hámster chino, o en un estudio oral in vivo de micronúcleos en ratas.

Asunaprevir no tuvo efectos sobre la fertilidad en ratas machos o hembras en ninguna dosis examinada. Los valores máximos de AUC en machos y hembras no afectados fueron 105 y 101 veces mayores, respectivamente, que el AUC de la RHD.

DESCRIPCIÓN: SUNVEPRA® (asunaprevir) es un inhibidor selectivo de la proteína no estructural 3/4A (NS3/4A) del VHC con función de proteasa.

SUNVEPRA® se presenta para administración oral en forma de cápsulas blandas de gelatina que contienen 100 mg de asunaprevir.

PRESENTACIÓN: SUNVEPRA® (asunaprevir) se presenta en forma de cápsulas blandas de gelatina, ovaladas, de color blanco opaco a amarillo pálido, que contienen 100 mg de asunaprevir. Las cápsulas tienen impreso “BMS” en negro en una línea y “711” en negro en una segunda línea debajo de “BMS”.

Las cápsulas se empacan en blíster conteniendo 56 cápsulas blandas (Reg. San. INVIMA 2015M-0016103).

Versión: Noviembre 2014.

Mayor información:

BRISTOL-MYERS SQUIBB
DE COLOMBIA, S. A.

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Teléfono: 01800-5-181061

E-mail: infomedicalatam@bms.com

ALMACENAMIENTO: Almacenar a temperatura ambiente a no más de 30 °C, proteger de la luz, conservar en el empaque original.