COMPOSICIÓN: Cada CÁPSULA contiene 80 mg de ginkgo biloba EGb 761 y 375 mg de ginger (Zingiber Officinale).

INDICACIONES: Coadyuvante en el manejo del vértigo y sus síntomas asociados, náuseas y vómito.

FARMACOCINÉTICA: Los efectos terapéuticos que se obtienen con el TANAKEN PLUS están relacionados con tres de sus componentes activos: Los ginkgólidos, los flavonoides y los bilobálidos. Los ginkgólidos son compuestos químicos que poseen acción anti-PAF los que redunda en una acción hemorreológica vasodilatadora y antiagregante. Los flavonoides son secuestrantes de radicales libres y los bilobalidos son neuroprotectores.

La farmacocinética de extracto de hojas de ginkgo no es fácil de evaluar dado que la actividad del extracto no puede ser atribuida a un único compuesto. Es probable que las interacciones entre muchos de los componentes que actúan en diversos sitios y por diferentes mecanismos sean los responsables de los efectos del ginkgo. Sin embargo, los componentes de interés principal parecen los glucósidos de flavonoles y terpeno trilactonas (ginkgólidos A, B y C y bilobálidos).

Tanto en estudios en humanos como estudios experimentales en animales en general, el conjunto de componentes del extracto de hoja de ginkgo, flavonoles y terpenos y trilactonas tienen una vida media de que va desde 2 a 6 horas, alcanzando un máximo de 1,5 a 4 horas.

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FARMACODINAMIA: La inmensa mayoría de los estudios clínicos y preclínicos presentados han utilizado el extracto EGb 761 del Dr. Willmar Schwabe GmbH, caracterizado con un 22% a 27% glucósidos de flavonoles, 5% a 7% trilactones terpenos, y <5 ppm ácidos ginkgólico.

Ginkgo biloba EGb 761: Las hojas del extracto de ginkgo han mostrado efectos benéficos en el tratamiento de enfermedades cardiovasculares, neurodegenerativas, Alzheimer, degeneración macular senil, tinnitus y vértigo.

Esta actividad multifacética del EGb 761 puede explicarse a través de varios mecanismos de acción: Efecto anti radicales libres, actividad anti-agregante plaquetaria ligada a un efecto Anti-PAF y a la estimulación del factor relajante derivado del endotelio, inhibición de la agregación del péptido beta amiloide (Aβ), y disminución de la expresión de los receptores benzodiazepínicos periféricos.

Amri and others 1996; Pietri and others 1997a; DeFeudis and Drieu 2000; Smith and Luo 2004. S.MAHADEVAN AND Y. PARK. Multifaceted Therapeutic Benefits of Ginkgo biloba L.: Chemistry, Efficacy, Safety, and Uses. JOURNAL OF FOOD SCIENCE. 2008; Vol. 73, Nr. 1, Pag: 14 - 19.

Efectos auditivos y vestibulares: Una serie de estudios se han realizado sobre los trastornos de los sistemas auditivo y vestibular, incluyendo tinnitus, sordera súbita, y el vértigo, todo lo cual puede estar asociada con una disminución en el flujo sanguíneo en el oído interno u otras patologías del SNC. El uso de EGb 761 en condiciones relevantes como en los pacientes con demencia senil, puede ser útil dado que esta patología a menudo se acompaña de insuficiencia cerebrovascular. El uso del EGb 761 en vértigo de origen vascular y como coadyuvante para el tinnitus de etiología similar, ha sido aprobado por las autoridades sanitarias alemanas, en dosis de 120 a 160 mg / día en 2 o 3 dosis divididas por lo menos 12 semanas, si no se observa mejoría después de 6 meses de tratamiento, el éxito no se espera (BfArM 2002).

Estudios clínicos en humanos: Estudios clínicos han evaluado el efecto del extracto de ginkgo en pacientes con vértigo. En un estudio multicéntrico, doble ciego, randomizado Haguenauer et al. (1986), evaluaron el efecto del EGb 761 en 70 pacientes con vértigo de comienzo reciente y de origen no determinado (EGb 761; 160 mg día) o placebo. Después de 3 meses, el grupo ginkgo mostró una resolución mucho más importante en puntuación de los síntomas clínicos que el grupo placebo en términos de intensidad, frecuencia, y duración del vértigo (P < 0.05). La mejoría relativa al mes de tratamiento mostró una diferencia significativa en favor del grupo ginkgo (P=0.02). Al final del estudio el 47% de los pacientes tratados con ginkgo estaban asintomáticos comparados con un 18% de aquellos tratados con el placebo.

Un estudio doble ciego randomizado con extracto estandarizado de EGb 761; 160 mg día, por 4 semanas, alivió los síntomas de vértigo en 35 pacientes (Hamman 1985). Todos los pacientes recibieron terapia vestibular adicional al tratamiento con ginkgo o placebo. La eficacia del tratamiento fue medida en términos de mejoría clínica del vértigo, usando posturografía para determinar disturbios del balance corporal. El vértigo desapareció en 3/4 de los pacientes declinando significativamente en el grupo ginkgo (P < 0.0001) y el grupo placebo (P < 0.05).

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Estudios en animales: El efecto del extracto de hojas de ginkgo en compensación vestibular ha sido examinado en la rata, el cuy, y el gato (véase DeFeudis 1998). En un estudio déficit vestibular inducida quirúrgicamente y utilizando plasticidad en le CNS en el gato, el EGb 761; 25 y 50 mg/kg de peso al día, o 40 y 80 mg/kg diario por vía oral, o una terpeno trilactona libre de extracto de hojas de ginkgo (10 y 25 mg/kg de peso al día), fue administrado después de la operación, hasta que la función del equilibrio del aparato locomotor (haz la prueba de rotación) fue totalmente restaurado (Tighilet y Lacour, 1995). La recuperación ocurrió más rápidamente en todos los grupos de tratamiento activo EGb 761 en comparación con los controles.

El tinnitus, es un desorden comúnmente observado en cerca del 10% de la población. Drew and Davies 2001. Una de las causas más frecuentes es la inadecuada suplencia de sangre al oído interno. Ernst and Stevinson 1999. De esta manera, el extracto de ginkgo biloba EGb 761 tendrá potenciales efectos sobre el tratamiento del tinnitus. Numerosos estudios clínicos así lo han demostrado, aunque no son armónicos en sus conclusiones debido a que han utilizado diferentes tipos de extractos, tratamientos estadísticos y dosis. La mayoría de estudios clínicos han sido hechos con EGb 761 y han demostrado eficacia clínica en la disminución de los síntomas.

Ernst and Stevinson 1999; Drew and Davies 2001; DeBisschop 2003; Rejali and others 2004. Ernst and Stevinson 1999. S. MAHADEVAN AND Y. PARK. Multifaceted Therapeutic Benefits of Ginkgo biloba L.: Chemistry, Efficacy, Safety, and Uses. JOURNAL OF FOOD SCIENCE. 2008; Vol. 73, Nr. 1, Pag: 14 - 19. American Herbal Pharmacopoeia®. Ginkgo Leaf Dry Extract. 2003. Pag: 1 - 78.

Vértigo: La mayoría de los trabajos clínicos en vértigo han demostrado que el EGb 761 es principalmente eficaz en reducir el tiempo de compensación vestibular. Un estudio fue realizado en tres centros, incluyendo 70 pacientes con vértigo de reciente aparición y origen indeterminado. Consistió en un ensayo a doble ciego que se prolongó tres meses. Se demostró la Ginkgo biloba. Foto: Steven Foster 104 Revista de Fitoterapia 2000; 1 (2): 95-105 eficacia del EGb sobre la intensidad, frecuencia y duración del trastorno. Del total de pacientes tratados, 47% mejoraron sus síntomas; en el grupo placebo, solo un 18% experimentaron mejoría.

Haguenauer J, Cantenot F, Koskas H, Pierart H. Traitment des troubles de l´equilibre par l´extrait de Ginkgo biloba. Étude multicentrique a double insu face au placebo. Presse Méd (France) 1986; 15(31):1569-1572.

American Herbal Pharmacopoeia®. Ginkgo Leaf Dry Extract. 2003. Pag: 1 - 78.

Ginger: El mecanismo de acción antiemético del ginger no está plenamente definido, pero parece estar relacionado con efectos directos sobre el tracto gastrointestinal por sus propiedades epasmolíticas y antiflatulentas, absorbentes de los compuestos aromáticos.

Tyler VE. Some recent advances in herbal medicine. Pharm Int 1986;7:203-207.

Otro posible mecanismo antiemético involucrado, es un efecto antagonista sobre los receptors 5 HT3 de serotonina a nivel del sistema nervioso central. Los estudios clínicos indican que el ginger no tiene una influencia directa sobre el sistema vestibular u oculomotor.

Holtmann S, Clarke AH, Scherer H, Hohn M. The anti-motion sickness mechanism of ginger. A comparative study with placebo and dimenhydrinate. Acta Otolaryngol. 1989;108:168-174.

Monograph Zingiber officinale. Alternative Medicine Review. 2003. Volume 8, Number 3. Pag: 331 - 334.

CONTRAINDICACIONES Y ADVERTENCIAS: Hipersensibilidad a sus componentes.

CONTRAINDICACIONES Y PRECAUCIONES: No hay contraindicaciones absolutas sustentadas para el EGb 761, ni el ginger en la literatura.

REACCIONES ADVERSAS:

Ginkgo: Las reacciones adversas más frecuentes con ginkgo biloba se deben a la presencia de unos residuos químicos conocidos como los ácidos ginkgólicos. La Farmacopea Europea acepta un nivel máximo de ellos de 5 partes por millón. Su ingestión se asocia con molestias gastrointestinales, leves cefaleas, pasando por reacciones alérgicas y hemorragias. Lo que suele ser más común son las reacciones de tipo alérgico. Todo lo anterior está relacionado con la presencia de los ácidos ginkgólicos que como ya mencionamos son estructuras tóxicas alergénicas. El extracto estandarizado registrado como EGb 761 tiene un contenido de ácidos ginkgólicos muy por debajo de las 5 ppm, es decir es altamente seguro.

Ginger: A pesar del uso generalizado de jengibre por las mujeres embarazadas, su seguridad no se ha establecido formalmente. La Comisión Alemana de Monografías recomienda el uso de raíz de jengibre para las náuseas y los vómitos del embarazo, sin embargo, los autores norteamericanos, citando a miles de años de uso, y sin una validez científica pertinente para esta contraindicación, refutan esta recomendación. La Comisión Alemania también menciona los cálculos biliares, como una contraindicación relativa para el jengibre, sin citar un racional.

Blumenthal M, ed. The Complete German Commission E Monographs. Austin, TX: American Botanical Council; 1998:62:135-136

El ginger tiene el certificado GRAS (generally recognized as safe) por la U. S. Food and Drug Administration. La British Herbal Compendium no documenta efectos adversos de ginger.

Bradley P, ed. British Herbal Compendium. Bournemouth: British Herbal Medical Association; 1990.

EFECTOS SOBRE LA REPRODUCCIÓN Y EL DESARROLLO:

Fertilidad y embriotoxicidad: No existe una experiencia importante sobre el uso de ginkgo en mujeres embarazadas. Muchos estudios en animales con EGb 761 se han hecho evaluando la influencia del ginkgo sobre la fertilidad y la embriotoxicidad, estos indican que el ginkgo no tiene potenciales efectos sobre la toxicidad reproductiva a los rangos de dosis normalmente utilizados; la significancia de estos hallazgos no es conocida en humanos. (Drieu 1997).

En estudios de embriotoxicidad, el EGb 761 fue dado a dosis orales de 0, 100, 400, y 1600 mg/kg en grupos de 35 ratas; y a dosis de 0, 100, 300, y 900 mg/kg en grupos de 15 conejas embarazadas. No fue reportada ninguna embriotoxicidad. Después del nacimiento, las ratas tratadas mostraron nacimientos normales hasta el seguimiento de la segunda generación. En conejos, todos los animales fueron sacrificados al día 29 de embarazo. El tratamiento no tuvo efecto sobre el tamaño de las camadas y tampoco fueron observadas malformaciones (Drieu 1997).

Grupos de 24 ratas fueron tratadas desde el día 17 de la gestación hasta el día 21 postparto usando EGb 761. Ni la primera, ni la segunda generación tuvieron diferencias comparadas con los controles (Drieu 1997).

Ondrizek et al. (1999) reportaron los efectos de la aplicación directa de altas concentraciones de ginkgo (0.1 y 1 mg/mL; product uncharacterized) sobre la habilidad de los espermatozooides para penetrar los oocytes de hámster y la integridad del DNA de los espermatozoides. A las concentraciones a más altas, la habilidad de los espermatozoides para penetrar el oocito fue disminuyendo significativamente (P < 0.05) mientras no se observaron alteraciones en el DNA. La relevancia de esta información en humanos es incierta.

Mutagenicidad: La investigaciones del grupo del Dr Willmar Schwabe company no encontró evidencias de mutagenicidad de su extracto de Ginkgo EGb 761 usando el test de Ames en 5 cepas de Salmonella typhimurium (10 mg/plate), el test de aberración de cromosomas en linfocitos humanos (up to 100 µg/mL), o el test de micronucleos (arriba de 20 g/kg po) (Hossak et al. 1978/79, cited in Spiess and Juretzek 1993).

Carcinogenicidad: Grupos de 50 ratas machos y 50 hembras fueron tratadas por 104 semanas con extracto de Ginkgo EGb 761 adicionando a su dieta una dosis diaria de 4, 20, o 100 mg/kg (Spiess y Juretzek 1993). Los hallazgos macroscópicos o microscópicos no mostraron un incremento en la incidencia de tumores en los animales tratados comparados con los controles. No fueron observados hallazgos microscópicos neoplásicos que se pudieran atribuir al tratamiento.

Tampoco hubo incremento en la mortalidad en el grupo EGb 761 comparado con los animales no tratados. Itokawa et al. (1987) encontraron un efecto antitumoral del extracto de ginkgo en el seguimiento de 180 células con sarcoma.

INTERACCIONES FARMACOLÓGICAS:

Ginkgo:

Anticoagulantes y antiagregantes plaquetarios: Ha sido reportado posibles efectos de incremento en el tiempo de coagulación del extracto de ginkgo biloba cuando se asocia a terapias anticoagulantes. Hay 2 casos publicados que sugieren que el extracto de ginkgo puede incrementar los efectos anticoagulantes de la aspirina y la warfarina (Matthews 1998; Rosenblatt and Mindel 1997). Estos casos envolvieron, hifema intermitente y hemorragia parietal izquierda, en ambas instancias, el problema de sangrado se mejoró con la suspensión del ginkgo biloba. Lewis y Rowin (1998) notaron una asociación entre ginkgo y las anormalidades de sangrado aún en casos que no involucraban terapia anticoagulante concomitante. Un estudio placebo-controlado, cruzado, realizado por Engelsen et al. (2001) examinó específicamente el potencial del extracto de ginkgo (Bio-Biloba; 100 mg día) para incrementar los efectos anticoagulantes de la terapia a largo plazo con warfarina en humanos (n = 21). Usando el INR (International Normalized Ratio) como medida basal, no se observaron efectos en un periodo de seguimiento de 4 semanas. La dosis de este estudio fue mucho más baja que la que es típicamente usada en la mayoría de trabajos clínicos.

En un estudio doble ciego cruzado realizado con el patrocinio del laboratorio del Dr. Willmar Schwabe, se evalúo la interacción de la aspirina (500 mg diario) y el extracto de ginkgo (EGb 761; 120 mg b.i.d) (unpublished report, Dr Willmar Schwabe company; see Juretzek et al. 2002). El tiempo de sangrado, parámetros de coagulación, actividad plaquetaria, y eventos adversos fueron medidos en 50 individuos sanos tratados por 7 días. La administración de solo aspirina claramente prolongó el promedio del tiempo de sangrado (antes de la terapia: 4.1 minutos; después de la terapia con aspirina: 6.2 minutos). Cuando se adicionó el EGb 761 a la aspirina no se observó un efecto aditivo al tiempo de sangrado (antes de la terapia: 4.2 minutos; después de la terapia de aspirina más ginkgo: 6.3 minutos). Un estudio clínico no reportó interacciones entre el extracto ginkgo EGb 761; 160 mg vía oral y un anticoagulante anti-vitamin K (Courbier et al. 1977). No se reportaron interacciones con anticoagulantes (Lauliac and Bernasconi 1976; ver Juretzek et al. 2002).

Varios estudios en animales han evaluado la probabilidad de interacción del EGb 761 con anticoagulantes. Se evalúo el efecto de la ticlopidina (50 mg/kg) plus EGb 761 (40 mg/kg) sobre la agregación plaquetaria inducida por ADP. Con la ticlopidina sola a dosis de 200 mg/kg (la actividad se incrementó un 150%) (Kim et al. 1998b). Con la asociación no se produjeron incrementos adicionales. Un estudio similar conducido en ratas mostró que la aspirina a dosis de 2 y 20 mg/kg y EGb 761, 20 y 40 mg/kg, dados separadamente no tuvo efectos significativos sobre la formación del trombo. En este estudio se demostró que el EGb 761 solo, o cuando se administró concomitantemente con aspirina por un periodo de 14 días no incrementó los parámetros de coagulación ni agregación (Beaufour-IPSEN Pharma, as cited by Drieu, personal communication to AHP, un referenced). El grupo Beaufour-IPSEN Pharma que también utiliza EGb 761, no reportó incrementos en el efecto anticoagulante en ratas (n = 60) después del tratamiento con EGb 761 (50 mg/kg día) más dicoumarol (10 mg/kg día) o heparina (75 iu/kg díak) (Drieu, personal communication to AHP, unreferenced).

En conclusión los efectos sobre la modificación en los parámetros de coagulación y sangrado, debidos a una posible interacción entre antiagregantes plaquetarios y/o anticoagulantes, al adicionarse el ginkgo biloba, son más dependientes del tipo de extracto y son poco probables con el EGb 761.

Metabolismo hepático: Un estudio con EGb 761 (400 mg día por 13 días) no demostró ningún cambio en la vida media de eliminación de la antipirina (un sustrato metabolizado por las enzimas hepáticas) comparado a los sujetos placebo (Duche et al. 1989). En otro estudio, Markowitz et al. (2003) reportaron hallazgos similares del extracto de ginkgo (120 mg día por 14 días) sobre el CYP2D6 o el CYP3A4 en voluntarios sanos (n=12).

Benzodiazepinas: Chermat et al. (1997), en un estudio controlado en ratas pretratadas con extracto de ginkgo EGb 761; 96 mg/kg vía oral día por 8 días, evaluó la posible interacción con diazepam (1 mg/kg ip). El estudio concluyó que el extracto podría incrementar ligeramente los efectos sedativos del diazepam.

Otras posibles interacciones farmacológicas: Kudolo (2001) estudió los efectos del EGb 761 (120 mg día por 3 meses), con y sin fármacos hipoglicemiantes, sobre la estimulación con glucosa de las células beta en pacientes con diabetes mellitus no insulino dependiente (NIDDM). No se presentaron cambios en los niveles de insulina plasmática ni en los niveles de glucosa plasmática, en respuesta al tratamiento con ginkgo, al evaluarse por un test de tolerancia oral a la glucosa (OGTT).

Dos estudios investigaron la seguridad y la eficacia del EGb 761 usado concomitantemente con el agente cisostático 5-fluorouracil (5-FU) para el tratamiento de cáncer pancreático (Hauns et al. 1999) o colorectal (Hauns et al. 2001). En el estudio de cáncer pancreático, la eficacia del 5-FU solo y en combinación con EGb 761 fue comparable. En el estudio de cáncer colorectal, ninguna modificación se reportó con la terapia combinada.

POSOLOGÍA: 1 cápsula cada 8 horas.

TOXICOLOGÍA:

Evaluación del extracto de ginkgo EGb 761 en humanos: Los estudios de seguridad clínico farmacológicos en humanos reportados por el grupo de investigación del Dr. Willmar Schwabe company (Allain et al. 1993; Hindmarch 1988; Lacomblez et al. 1990), (EGb 761) a dosis únicas de 600 mg demostraron una muy baja incidencia de eventos adversos (Juretzek et al. 2002). Un estudio en 7 mujeres voluntarias sanas que recibieron 240 mg de extracto de ginkgo por 8 semanas no se demostraron cambios en la pituitaria, tiroides, u hormonas adrenales. La química sanguínea y los parámetros hematológicos no se modificaron (Felber 1986).

Ácidos ginkgólicos (AGs): Estas sustancias han sido relacionadas a la aparición de una gran cantidad de eventos adversos reportados con ginkgo biloba, entre otros:

Reacciones alérgicas: La dermatitis de contacto causada por ginkgo está bien establecida (reviewed by Jaggy y Koch 1997; Koch et al. 2000). (Jaggy y Koch 1997). Lepoittevin et al. (1989). Hausen (1998).

Los resultados de test de alergias con seguimientos de aplicación intradérmica con AGs es muy reducida a concentraciones ≤5 ppm. Koch et al.

Se observó una reacción linfoproliferativa en el nódulo linfoide de drenaje poplíteo (P <0.05). La inyección subplantar de 2 mg de la fracción soluble del hapteno de extracto (24.6% AGs) resultó en una hiperplasia linfoide (P<0.05). Los resultados sugieren una respuesta inmunotóxica principalmente debida a los AGs.

Se ha demostrado también una gran toxicidad in vitro de los AGs. Siegers (1999) examinaron la citotoxicidad in vitro de una gran variedad de extractos de ginkgos en los cuales variaba la concentración de AGs. El EGb 761, con las concentraciones bajas de AGs (2.2 to 3 ppm), tuvo el más bajo índice de citotoxicidad a dosis IC50, indicando la seguridad del EGb 761 y la necesidad de tener ginkgos con concentraciones de ácido ginkgólicos por debajo de las 5 p.p.m.

American Herbal Pharmacopoeia® • Ginkgo Leaf Dry Extract• 2003 63

Los ácidos ginkgólicos han demostrado también nefrotóxicos y neurotóxicos posiblemente mediados por la activación de la protein fosfatasa tipo-2C (Ahlemeyer et al. 2001).

Recientemente se reportó rupturas en el DNA inducidas con los AGs en hepatocitos de ratas a las dosis de 0.1 to 30 µg/mL (Gutendorf et al. 2001; Westendorf y Regan 2000).

Carcinogenicidad: Los ácidos ginkgólicos también promoverían la actividad tumorogénica y esta fue demostrada en hepatocitos de rata a concentraciones < 0.1 µg/mL (Gutendorf et al. 2001).

Resumen sobre la toxicidad de ácidos ginkgólicos: En 1994, las autoridades de salud alemanas y con todos los reportes de toxicidad enumerados, fijaron un límite que debe ser inferior a <5 ppm de AGs en los extractos de ginkgo (Blumenthal et al. 1998). Este límite también fue adoptado por la German pharmacopoeia (DAB 2000) y la WHO (1999). Este límite también se propuso para inclusión en la United States National Formulary (USP-PF 2001). «Al examinar estos datos, cabe señalar el alto nivel de seguridad que se ha establecido para la preparación bien caracterizada utilizada en la mayoría de ensayos clínicos (EGB 761, GK 501, LI 1370) los cuales no se pueden extrapolar automáticamente a otros productos que no son de características similares».

American Herbal Pharmacopoeia®. Ginkgo Leaf Dry Extract. 2003. Pag: 1 - 78.

Ginger: No se conocen interacciones con otros medicamentos, sin embargo, debido al aparente efecto del jengibre en las plaquetas, debería utilizarse con precaución en personas que utilizan los anticoagulantes.

PRESENTACIÓN: TANAKEN PLUS, caja por 30 cápsulas (Reg. San. No. PFM2011-0001856).

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