COMPOSICIÓN: Cada TABLETA de liberación sostenida contiene trandolapril 2 mg, verapamilo clorhidrato 180 mg y trandolapril 4 mg, verapamilo clorhidrato 240 mg.

INDICACIONES: Medicamento alternativo para aquellos pacientes hipertensos que no han respondido a la monoterapia y que han logrado ajustarse a la administración combinada de IECA y un antihipertensivo.

PROPIEDADES FARMACOLÓGICAS:

Mecanismo de acción:

Trandolapril: Trandolapril suprime el sistema renina-angiotensina-aldosterona en plasma. La renina es una enzima endógena sintetizada por los riñones y liberada en la circulación, donde convierte el angiotensinógeno en angiotensina I, un decapéptido relativamente inactivo. La angiotensina I es convertida posteriormente en angiotensina II por la enzima convertidora de angiotensina (ECA), una peptidil-dipeptidasa. La angiotensina II es un potente vasoconstrictor responsable de la vasoconstricción arterial y el aumento de la presión arterial, así como de la estimulación de la glándula suprarrenal para secretar aldosterona. La inhibición de la ECA disminuye la angiotensina II plasmática, lo cual disminuye la actividad vasopresora y reduce la secreción de aldosterona. Aunque la última disminución es pequeña, podrían presentarse pequeños aumentos en las concentraciones séricas de potasio, junto con la pérdida de sodio y líquidos. El cese de la retroalimentación negativa de la angiotensina II sobre la secreción de renina aumenta la actividad de la renina plasmática.

Otra función de la enzima convertidora es degradar el potente péptido cinínico vasodepresor, bradicinina, a metabolitos inactivos. Por lo tanto, la inhibición de la ECA aumenta la actividad del sistema calicreína-cinina circulante y local que contribuye a la vasodilatación periférica activando el sistema de prostaglandinas. Es posible que este mecanismo participe en los efectos hipotensores de los inhibidores de la ECA y sea responsable de ciertos efectos secundarios. En pacientes con hipertensión, la administración de inhibidores de la ECA reduce la presión arterial en decúbito supino o de pie a aproximadamente el mismo grado que sin ningún aumento compensatorio en la frecuencia cardíaca. La resistencia arterial periférica disminuye ya sea sin ningún cambio o con un aumento en el gasto cardíaco. Existe un aumento en el flujo sanguíneo renal, y la tasa de filtración glomerular generalmente permanece igual. El logro de una reducción óptima de la presión arterial podría requerir varias semanas de tratamiento en algunos pacientes. Los efectos antihipertensivos se mantienen durante el tratamiento a largo plazo. El retiro abrupto de pacientes del tratamiento no se ha asociado con un rápido aumento en la presión arterial.

El efecto antihipertensivo de trandolapril aparece una hora después de la dosis y dura al menos 24 horas, sin embargo, trandolapril no interfiere con el patrón circadiano de la presión arterial.

Verapamilo: La acción farmacológica de verapamilo se debe a la inhibición de la afluencia de iones de calcio a través de los canales lentos de la membrana celular de las células del músculo liso vascular y de las células conductoras y contráctiles del corazón. Verapamilo disminuye la presión arterial tanto en reposo como a un nivel determinado de ejercicio dilatando las arteriolas periféricas. Esta disminución en la resistencia periférica total (poscarga) reduce las necesidades de oxígeno y el consumo de energía del miocardio. Verapamilo reduce la contractilidad del miocardio. La actividad inotrópica negativa de verapamilo se puede compensar mediante la reducción de la resistencia periférica total. El índice cardíaco no disminuirá, excepto en pacientes con disfunción del ventrículo izquierdo preexistente.

Verapamilo no interfiere con la regulación simpática del corazón debido a que no bloquea los receptores betaadrenérgicos. Por lo tanto, el asma y condiciones similares no son contraindicaciones para verapamilo.

PROPIEDADES FARMACOCINÉTICAS: Debido a que no se conocen interacciones cinéticas entre verapamilo y trandolapril o trandolaprilato, los parámetros cinéticos como monoterapia de estos dos medicamentos aplican también a los productos que incluya ambos medicamentos.

Trandolapril: Trandolapril es un profármaco y se hidroliza al metabolito activo diácido trandolaprilato. Durante la administración de múltiples dosis de trandolapril, el estado estacionario de trandolaprilato se alcanza en aproximadamente cuatro días, tanto en voluntarios sanos como en pacientes hipertensos jóvenes o adultos mayores.

Absorción: Después de la administración oral, trandolapril se absorbe muy rápidamente. Las concentraciones plasmáticas máximas de trandolapril se alcanzan aproximadamente una hora después de la administración. La biodisponibilidad absoluta de trandolapril es de aproximadamente 10%.

La mediana de la concentración plasmática máxima de trandolaprilato se alcanza después de 3 a 8 horas. La biodisponibilidad absoluta de trandolaprilato después de la administración de trandolapril es de aproximadamente 13%. Los alimentos no afectan la Cmáx ni el AUC de trandolaprilato.

Distribución: Trandolapril se une aproximadamente al 80% de las proteínas plasmáticas, independientemente de la concentración. El volumen de distribución de trandolapril es de aproximadamente 18 litros. La unión de trandolaprilato depende de la concentración y oscila entre 65% a 1000 ng/mL y 94% a 0,1 ng/mL, lo cual indica saturación de la unión con el aumento de la concentración.

Metabolismo: Trandolapril es hidrolizado por las esterasas al metabolito activo diácido trandolaprilato.

Eliminación: En voluntarios sanos, trandolapril desaparece rápidamente del plasma con una media de la semivida de menos de una hora. Durante la administración de múltiples dosis de trandolapril, el estado estacionario de trandolaprilato se alcanza en aproximadamente cuatro días, tanto en voluntarios sanos como en pacientes hipertensos jóvenes o adultos mayores. En estado estacionario, la semivida efectiva de trandolaprilato es de entre 15 y 23 horas, involucrando una pequeña fracción del medicamento administrado, la cual probablemente representa la unión a la ECA en plasma y tejidos.

Después de la administración oral del producto radiomarcado a hombres, el 33% de la radioactividad se encuentra en la orina y el 66% en las heces. Aproximadamente 9-14% de una dosis administrada de trandolapril se excreta como trandolaprilato en la orina. Una cantidad insignificante de trandolapril se excreta sin cambios en la orina (< 0,5%). La depuración plasmática total de trandolapril y trandolaprilato después de dosis IV de aproximadamente 2 mg es aproximadamente 52 litros por hora y 7 litros por hora, respectivamente. La depuración renal de trandolaprilato varía de 0,15 a 4 litros por hora, dependiendo de la dosis.

Poblaciones especiales:

Población pediátrica: no se ha evaluado la farmacocinética de trandolapril en pacientes menores de 18 años de edad.

Adultos Mayores y Sexo: se ha investigado la farmacocinética de trandolapril en adultos mayores (mayores de 65 años de edad) y en ambos sexos. La concentración plasmática de trandolapril aumenta en pacientes hipertensos adultos mayores, pero la concentración plasmática de trandolaprilato y la inhibición de la actividad de la ECA son similares en pacientes hipertensos adultos mayores y jóvenes. La farmacocinética de trandolapril y trandolaprilato y la inhibición de la actividad de la ECA son similares en pacientes hipertensos adultos mayores hombres y mujeres.

Raza: no se han evaluado las diferencias farmacocinéticas en diferentes razas.

Insuficiencia Renal: en comparación con pacientes normales, las concentraciones plasmáticas de trandolapril y trandolaprilato son aproximadamente dos veces mayores y la depuración renal disminuye aproximadamente 85% en los pacientes con depuración de creatinina menor a 30 ml/min y en pacientes sometidos a hemodiálisis. Se recomienda ajustar la dosis en pacientes con insuficiencia renal.

Insuficiencia Hepática: después de la administración oral a pacientes con enfermedad hepática alcohólica leve a moderada, las concentraciones plasmáticas de trandolapril y trandolaprilato fueron, respectivamente, nueve veces y dos veces mayores que en pacientes normales, sin embargo, la inhibición de la actividad de la ECA no se vio afectada. Se deben considerar dosis menores en pacientes con insuficiencia hepática.

Verapamilo: Clorhidrato de verapamilo es una mezcla racémica que consta de partes iguales del R-enantiómero y el S-enantiómero. Verapamilo se metaboliza extensamente. Norverapamilo es uno de los 12 metabolitos identificados en la orina, representa del 10 al 20% de la actividad farmacológica de verapamilo y corresponde al 6% del medicamento excretado. Las concentraciones plasmáticas en estado estacionario de norverapamilo y verapamilo son similares. El estado estacionario después de múltiples dosis administradas una vez al día se alcanza después de tres a cuatro días.

Absorción: Más del 90% de verapamilo se absorbe rápidamente en el intestino delgado. La media de la disponibilidad sistémica del compuesto sin cambios después de una sola dosis es del 22%, debido al extenso metabolismo hepático de primer paso. La media de la biodisponibilidad después de la administración repetida podría aumentar a 30%. La media del tiempo hasta la concentración plasmática máxima es de 4 a 15 horas. La concentración plasmática máxima de norverapamilo se alcanza aproximadamente 5 a 15 horas después de la dosis. La presencia de alimentos no tiene ningún efecto sobre la biodisponibilidad de verapamilo.

Distribución: El verapamilo se distribuye extensamente por los tejidos del cuerpo, el volumen de distribución oscila entre 1,8 y 6,8 L/kg en pacientes sanos. Verapamilo se une aproximadamente al 90% de las proteínas plasmáticas.

Metabolismo: Verapamilo se metaboliza extensamente. Los estudios metabólicos in vitro indican que verapamilo se metaboliza por las enzimas CYP3A4, CYP1A2, CYP2C8, CYP2C9 y CYP2C18 del citocromo P450. En hombres sanos, clorhidrato de verapamilo administrado vía oral se metaboliza extensamente en el hígado, se han identificado 12 metabolitos, la mayoría sólo en cantidades mínimas. Los principales metabolitos se han identificado como diferentes productos de verapamilo N y O-desalquilados. De estos metabolitos, sólo norverapamilo tiene un efecto farmacológico perceptible (aproximadamente el 20% del efecto del compuesto original), que se observó en un estudio con perros.

Eliminación: La media de la semivida de eliminación después de la administración repetida es de ocho horas. Aproximadamente el 50% de la dosis administrada se elimina por vía renal dentro de las siguientes 24 horas, el 70% dentro de los siguientes cinco días. Hasta el 16% de la dosis se excreta en las heces. Aproximadamente del 3 al 4% del medicamento excretado por vía renal se excreta como medicamento sin cambios. La depuración total de verapamilo es casi tan alta como el flujo sanguíneo hepático, aproximadamente 1 L/h/kg (rango: 0,7 a 1,3 L/h/kg).

Poblaciones especiales:

Población pediátrica: existe información limitada disponible sobre la farmacocinética en la población pediátrica. Después de la administración intravenosa, la media de la semivida de verapamilo fue de 9,17 horas y la media de depuración fue de 30 L/h, mientras que para un adulto de 70 kg es de aproximadamente 70 L/h. Al parecer las concentraciones plasmáticas en estado estacionario son un poco menores en la población pediátrica después de la administración oral en comparación con las observadas en adultos.

Adultos mayores: el envejecimiento podría afectar la farmacocinética de verapamilo administrado a pacientes hipertensos. La semivida de eliminación podría prolongarse en adultos mayores. Se encontró que el efecto antihipertensivo de verapamilo no estaba relacionado con la edad.

Diferencias étnicas: en los pacientes negros, los inhibidores de la ECA son menos efectivos para disminuir la presión arterial en comparación con los pacientes blancos.

Insuficiencia renal: el deterioro de la función renal no tiene ningún efecto sobre la farmacocinética de verapamilo, como lo muestran los estudios comparativos en pacientes con insuficiencia renal terminal y pacientes con riñones sanos. Verapamilo y norverapamilo no se eliminan de forma significativa mediante hemodiálisis.

Insuficiencia hepática: la biodisponibilidad y la semivida de eliminación de verapamilo aumentan en pacientes con cirrosis hepática. Sin embargo, la cinética de verapamilo no cambia en pacientes con disfunción hepática compensada.

CONTRAINDICACIONES: TARKA® está contraindicado en los siguientes casos:

• Hipersensibilidad a los ingredientes activos o a los excipientes.

• Uso en niños y adolescentes (< 18 años de edad).

• Pacientes tratados concomitantemente con antagonistas de los receptores β-adrenérgicos intravenosos (excepción: unidad de cuidados intensivos).

Debido al componente clorhidrato de verapamilo, TARKA® está contraindicado en los siguientes casos:

• Choque cardiogénico.

• Bloqueo auriculoventricular de segundo o tercer grado (excepto en pacientes con un marcapasos artificial en funcionamiento).

• Síndrome del seno enfermo (excepto en pacientes con un marcapasos artificial en funcionamiento).

• Insuficiencia cardíaca con disminución de la fracción de eyección menor al 35% y/o presión de enclavamiento superior a 20 mmHg.

• Fibrilación/aleteo auricular en presencia de una vía accesoria (por ejemplo, síndromes de Wolff-Parkinson-White y Lown-Ganong-Levine). Estos pacientes están en riesgo de desarrollar taquiarritmia ventricular que incluye fibrilación ventricular si se administra clorhidrato de verapamilo.

• Combinación con ivabradina (ver Interacción con Otros Medicamentos y Otras Formas de Interacción).

Debido al componente trandolapril, TARKA® está contraindicado en los siguientes casos:

• Antecedentes de angioedema asociado con la administración de inhibidores de la enzima convertidora de angiotensina (ECA).

• Angioedema hereditario/idiopático.

• Uso concomitante con inhibidores de la endopeptidasa neutra (EN) como sacubitrilo y racecadotrilo (ver Advertencias y Precauciones Especiales de Utilización e Interacciones Medicamentosas).

• Segundo y tercer trimestre del embarazo (ver Advertencias y Precauciones Especiales de Utilización, y Embarazo y Lactancia).

• Insuficiencia renal grave (depuración de creatinina (<30 ml/min).

• Diálisis.

• Uso concomitante con productos que contienen aliskiren en pacientes con diabetes mellitus o insuficiencia renal (tasa de filtración glomerular [TFG] <60 ml/min/1,73 m2) (ver Interacción con Otros Medicamentos y Otras Formas de Interacción, y Propiedades Farmacodinámicas).

• Cirrosis hepática con ascitis.

EMBARAZO Y LACTANCIA:

Embarazo: No se recomienda el uso de inhibidores de la ECA durante el primer trimestre del embarazo. El uso de inhibidores de la ECA está contraindicado durante el segundo y tercer trimestre del embarazo.

No se ha documentado adecuadamente el uso seguro de TARKA SR en mujeres embarazadas. Sin embargo, se han presentado reportes anecdóticos de hipoplasia pulmonar neonatal, retraso en el crecimiento intrauterino, conducto arterioso persistente e hipoplasia craneal después de la exposición del feto a inhibidores de la ECA.

La evidencia epidemiológica con respecto al riesgo de teratogenicidad después de la exposición a inhibidores de la ECA durante el primer trimestre del embarazo no es concluyente; sin embargo, no se puede excluir un pequeño aumento de riesgo. A menos que se considere esencial el tratamiento continuo con inhibidores de la ECA, las pacientes que planeen quedar embarazadas deben cambiar a tratamientos antihipertensivos alternativos que tengan un perfil de seguridad establecido para su uso en el embarazo. Cuando se diagnostica embarazo, debe interrumpirse inmediatamente el tratamiento con inhibidores de la ECA y, si es apropiado, iniciarse un tratamiento alternativo.

La exposición al tratamiento con inhibidores de la ECA durante el segundo y tercer trimestre es conocida por inducir fetotoxicidad en humanos (deterioro de la función renal, oligohidramnios, retraso en la osificación del cráneo) y toxicidad neonatal (insuficiencia renal, hipotensión, hiperpotasemia). En caso de que se haya producido exposición a trandolapril a partir del segundo trimestre del embarazo, se recomienda realizar un control ecográfico de la función renal y el cráneo. Se debe supervisar de manera estricta a los bebés cuyas madres hayan tomado inhibidores de la ECA para detectar hipotensión.

Verapamilo podría inhibir las contracciones si se utiliza al final del embarazo. Además, con base en las propiedades farmacológicas, no se puede excluir bradicardia e hipotensión fetales.

Lactancia: Clorhidrato de verapamilo se distribuye en pequeñas cantidades en la leche materna humana. No existe información disponible sobre el uso de trandolapril durante la lactancia.

No se recomienda el uso de TARKA SR y son preferibles los tratamientos alternativos con perfiles de seguridad mejor establecidos durante la lactancia, especialmente al amamantar a un recién nacido o prematuro.

EFECTOS SOBRE LA CAPACIDAD PARA CONDUCIR Y OPERAR MÁQUINAS: Dependiendo de la susceptibilidad individual, la capacidad del paciente para conducir un vehículo u operar maquinaria podría verse afectada, especialmente en las etapas iniciales del tratamiento. TARKA SR podría aumentar los niveles de alcohol en la sangre y ralentizar su eliminación. Por lo tanto, los efectos del alcohol podrían aumentarse.

EFECTOS INDESEABLES: Las reacciones adversas al medicamento listadas se reportaron durante la fase clínica, la vigilancia poscomercialización o los ensayos clínicos fase IV.

Para las frecuencias se utiliza la siguiente convención: Muy Frecuente (≥ 1/10); Frecuente (≥ 1/100 a < 1/10); Poco Frecuente (≥ 1/1000 a < 1/100); Rara (≥ 1/10.000 a < 1/1000); Muy Rara (< 1/10.000). Cuando la frecuencia no puede estimarse a partir de los datos disponibles, aplica la categoría de frecuencia: Desconocida (no se puede estimar a partir de los datos disponibles).

Reporte de sospechas de reacciones adversas: El reporte de sospechas de reacciones adversas es una forma importante de recolectar más información para supervisar de manera continua el balance beneficio/riesgo del medicamento.

INTERACCIÓN CON OTROS MEDICAMENTOS Y OTRAS FORMAS DE INTERACCIÓN:

Interacciones medicamentosas de verapamilo: Debido al componente clorhidrato de verapamilo, las posibles interacciones medicamentosas con TARKA® son las siguientes: Los estudios metabólicos in vitro indican que clorhidrato de verapamilo se metaboliza por las enzimas CYP3A4, CYP1A2, CYP2C8, CYP2C9 y CYP2C18 del citocromo P450. Se ha demostrado que verapamilo es un inhibidor de la enzima CYP3A4 y la glucoproteína P (P-gp). Se han reportado interacciones clínicamente significativas con inhibidores de CYP3A4 que aumentan los niveles plasmáticos de verapamilo, mientras que aquellas con inductores de CYP3A4 disminuyen los niveles plasmáticos de verapamilo. Por lo tanto, se debe supervisar a los pacientes para detectar interacciones medicamentosas. La siguiente tabla presenta una lista de posibles interacciones medicamentosas debido a razones farmacocinéticas:

Otras interacciones medicamentosas de verapamilo e información adicional sobre interacciones medicamentosas:

Antihipertensivos, diuréticos, vasodilatadores: Potenciación del efecto hipotensor.

Medicamentos antivirales contra el VIH: Debido al potencial metabólico inhibitorio de algunos de los medicamentos antivirales contra el VIH, como ritonavir, las concentraciones plasmáticas de verapamilo podrían aumentar. Se debe tener precaución o, podría disminuirse la dosis de verapamilo.

Litio: Se ha reportado aumento de la neurotoxicidad por litio durante el tratamiento concomitante con clorhidrato de verapamilo-litio, ya sea sin cambios o con un aumento en los niveles séricos de litio. Sin embargo, la adición de clorhidrato de verapamilo también ha producido disminución de los niveles séricos de litio en pacientes que reciben tratamiento oral crónico estable con litio. Se debe supervisar cuidadosamente a los pacientes que reciben ambos medicamentos.

Betabloqueadores intravenosos: No se deben administrar betabloqueadores intravenosos durante el tratamiento con TARKA (ver Contraindicaciones). La combinación de verapamilo con betabloqueadores puede producir fuerte deterioro de la conducción AV, que en algunos casos podría causar bradicardia grave: también puede presentarse depresión cardíaca seria.

Bloqueadores neuromusculares: Podría potenciarse el efecto de los bloqueadores neuromusculares.

Los datos clínicos y los estudios en animales sugieren que clorhidrato de verapamilo podría potenciar la actividad de los bloqueadores neuromusculares (efectos similares a los del curare y despolarización).

Antiinflamatorios no esteroideos (AINE): Al igual que con todos los antihipertensivos, los AINE (incluido el ácido acetilsalicílico utilizado en dosis más altas como medicamento antiinflamatorio, por ejemplo, para el alivio del dolor) podrían reducir los efectos antihipertensivos de trandolapril. Se debe aumentar el control de la presión arterial cuando se agrega o interrumpe un AINE en un paciente bajo tratamiento con trandolapril. Además, se ha descrito que los AINE y los inhibidores de la ECA ejercen un efecto aditivo sobre el aumento de potasio sérico, mientras que la función renal podría disminuir. Estos efectos son en principio reversibles, y ocurren especialmente en pacientes con compromiso de la función renal.

En pacientes con insuficiencia cardíaca debe evitarse el uso de AINE con inhibidores de la ECA, incluido el ácido acetilsalicílico, a menos que se utilice a dosis más bajas como inhibidor de la agregación plaquetaria. El uso concomitante de ácido acetilsalicílico con verapamilo puede aumentar el perfil de efectos secundarios del ácido acetilsalicílico (podría aumentar el riesgo de hemorragia).

Etanol (alcohol): Elevación de los niveles plasmáticos de etanol. El etanol aumenta el riesgo de hipotensión.

Inhibidores de la HMG-CoA reductasa (“Estatinas”): El tratamiento con inhibidores de la HMG-CoA reductasa (por ejemplo, simvastatina, atorvastatina o lovastatina) en pacientes que toman verapamilo se debe iniciar a la dosis más baja posible y se debe aumentar gradualmente. Se ha reportado que la administración concomitante de verapamilo y altas dosis de simvastatina aumenta el riesgo de miopatía/rabdomiólisis. Si es necesario realizar tratamiento adicional con verapamilo en pacientes que ya estén tomando un inhibidor de la HMG-CoA reductasa (por ejemplo, simvastatina, atorvastatina o lovastatina), se debe considerar la reducción de la dosis de estatinas y reajustarla con respecto a las concentraciones séricas de colesterol.

Fluvastatina, pravastatina y rosuvastatina no son metabolizados por CYP3A4 y es menos probable que interactúen con verapamilo.

Anestésicos inhalatorios: Cuando se utilizan concomitantemente anestésicos inhalatorios y antagonistas del calcio, como clorhidrato de verapamilo, las dosis deben ajustarse cuidadosamente de forma gradual para evitar depresión cardiovascular excesiva.

Interacciones medicamentosas de trandolapril: Debido al componente trandolapril, las posibles interacciones medicamentosas con TARKA® SR son las siguientes:

Inhibidores de la EN: La administración concomitante de inhibidores de la ECA e inhibidores de la EN, como sacubitrilo (disponible como combinación en dosis fijas con valsartan) y racecadotrilo, está contraindicada debido a que la inhibición concomitante de la ECA y la neprilisina (endopeptidasa neutra, EN) podría aumentar el riesgo de angioedema (ver Contraindicaciones, y Advertencias y Precauciones Especiales de Utilización).

Inhibidor de la mTOR o vidagliptina: El uso concomitante de inhibidores de la ECA con racecadotrilo,inhibidores de la mTOR (por ejemplo, sirolimus, everolimus, temsirolimus) y vidagliptina puede llevar a un aumento del riesgo de angioedema (ver Advertencias y Precauciones Especiales de Utilización).

Diuréticos ahorradores de potasio, suplementos de potasio o sustitutos de la sal que contienen potasio: Aunque el potasio sérico usualmente permanece dentro de los límites de normalidad, puede presentarse hiperpotasemia en algunos pacientes tratados con trandolapril. Los diuréticos ahorradores de potasio (por ejemplo, espironolactona, triamtereno o amilorida), suplementos de potasio o sustitutos de la sal que contienen potasio pueden llevar a incrementos significativos del potasio sérico. También se debe tener cuidado cuando trandolapril se coadministra con otros medicamentos que aumentan el potasio sérico, como trimetroprima y cotrimoxazol (trimetroprima/sulfametoxazol) ya que trimetroprima se conoce por actuar como diurético ahorrador de potasio igual que la amilorida. Por tanto, la combinación de trandolapril con los medicamentos antes mencionados no es recomendable. Si el uso concomitante está indicado, deberán utilizarse con precaución y con control frecuente del potasio sérico.

Ciclosporina: Puede presentarse hiperpotasemia durante el uso concomitante de los inhibidores de la ECA con ciclosporina. Se recomienda el control del potasio sérico.

Heparina: Puede presentarse hiperpotasemia durante el uso concomitante de inhibidores de la ECA con heparina. Se recomienda el control del potasio sérico.

Tratamiento diurético y otros antihipertensivos: La combinación con diuréticos u otros antihipertensivos podría potenciar la respuesta antihipertensiva a trandolapril. Trandolapril puede atenuar la pérdida de potasoo causada por los diuréticos tiazídicos.

Combinación con bloqueadores de los receptores de angiotensina II o Aliskiren: Los datos de ensayos clínicos han demostrado que el bloqueo dual del sistema renina-angiotensina-aldosterona (SRAA) mediante el uso combinado de inhibidores de la ECA, bloqueadores de los receptores de angiotensina II o aliskiren, está asociado con una mayor frecuencia de eventos adversos como hipotensión, hiperpotasemia y deterioro de la función renal (incluida insuficiencia renal aguda) en comparación con el uso como monoterapia de medicamentos que actúan sobre el RAAS (ver Contraindicaciones, Advertencias y Precauciones Especiales de Utilización, y Propiedades Farmacodinámicas).

Medicamentos antidiabéticos: Al igual que con todos los inhibidores de la ECA, el uso concomitante de medicamentos antidiabéticos (insulina o hipoglucemiantes orales) podría aumentar el efecto hipoglucemiante con mayor riesgo de hipoglucemia.

Litio: Trandolapril podría disminuir la eliminación de litio. Se deben controlar los niveles séricos de litio.

Oro: Se han reportado en raras ocasiones reacciones nitritoides (los síntomas incluyen rubefacción facial, náuseas, vómito e hipotensión) en pacientes bajo tratamiento con oro para inyección (aurotiomalato de sodio) y tratamiento concomitante con inhibidores de la ECA incluyendo y TARKA®.

Otros: Se han reportado reacciones anafilactoides a las membranas de poliacrilonitrilo de alto flujo utilizadas en hemodiálisis en pacientes tratados con inhibidores de la ECA. Al igual que con otros antihipertensivos de esta clase química, se debe evitar esta combinación cuando se prescriban inhibidores de la ECA en pacientes sometidos a diálisis renal.

Los inhibidores de la ECA podrían aumentar los efectos hipotensores de ciertos anestésicos inhalatorios. Alopurinol, los medicamentos citostáticos o inmunosupresores, los corticosteroides sistémicos o procainamida, podrían aumentar el riesgo de leucopenia, si se utilizan concomitantemente con inhibidores de la ECA.

Los antiácidos podrían disminuir la biodisponibilidad de los inhibidores de la ECA.

Los simpaticomiméticos podrían reducir los efectos antihipertensivos de los inhibidores de la ECA. Se debe supervisar cuidadosamente a los pacientes.

Al igual que con todos los antihipertensivos, la combinación con un neuroléptico o antidepresivo tricíclico aumenta el riesgo de hipotensión ortostática.

El uso concomitante de fluoroquinolonas e inhibidores de la ECA puede precipitar lesión renal aguda.

DATOS PRECLÍNICOS DE SEGURIDAD: Se observaron efectos de toxicidad generales en animales únicamente a exposiciones lo suficientemente superiores a la exposición humana máxima para que cualquier preocupación de seguridad humana fuera insignificante. Los ensayos de genotoxicidad no revelaron peligros especiales para los humanos.

Los estudios en animales han demostrado que los inhibidores de la ECA tienden a tener un efecto adverso sobre el desarrollo fetal tardío, lo que produce muerte fetal y anomalías congénitas del cráneo en particular. Se cree que estas anomalías craneales se deben a la actividad farmacológica de estos medicamentos y están relacionadas con oligohidramnios inducidos por inhibidores de la ECA.

ADVERTENCIAS Y PRECAUCIONES ESPECIALES DE UTILIZACIÓN: Debido al componente trandolapril, TARKA® tiene las siguientes advertencias:

Angioedema: Trandolapril podría producir angioedema que incluye inflamación del rostro, extremidades, lengua, glotis y/o laringe. Se ha demostrado que los inhibidores de la ECA producen mayor frecuencia de angioedema en los pacientes negros que en los pacientes de otras razas. El riesgo de angioedema podría aumentar en pacientes que están tomando terapia concomitante de inhibidores de la diana mecanicista de rapamicina (mTOR) (por ejemplo, sirolimus, everolimus, temsirolimus).

Debido a que la inhibición concomitante de la ECA y la neprilisina (endopeptidasa neutra, EN) podría aumentar el riesgo de angioedema, la administración concomitante de inhibidores de la ECA e inhibidores de la EN (por ejemplo, sacubitrilo y racecadotrilo) está contraindicada (ver Contraindicaciones, e Interacciones Medicamentosas).

También se ha reportado angioedema intestinal en pacientes tratados con inhibidores de la ECA. Esto se debe considerar en los pacientes bajo tratamiento con trandolapril que presentan dolor abdominal (con o sin náuseas o vómito).

Los pacientes que experimenten edema angioneurótico deben interrumpir inmediatamente el tratamiento y deben recibir supervisión hasta la resolución del edema.

El angioedema del rostro generalmente se resuelve de forma espontánea. El edema que afecta no sólo el rostro sino también la glotis podría ser potencialmente mortal debido al riesgo de obstrucción de las vías respiratorias.

El angioedema que afecta la lengua, la glotis o la laringe requiere administración subcutánea inmediata de 0,3 a 0,5 ml de solución de adrenalina (1:1000) junto con otras medidas terapéuticas, según corresponda.

Potasio sérico: Los inhibidores de la ECA pueden causar hiperpotasemia debido a que inhiben la liberación de aldosterona. Usualmente el efecto no es significativo en pacientes con función renal normal. Sin embargo, en pacientes con deterioro de la función renal y/o en pacientes que están tomando suplementos de potasio (incluidos sustitutos de la sal), diuréticos ahorradores de potasio, trimetoprima o cotrimoxazol también conocido como trimetoprima/sulfametoxazol y especialmente antagonistas de la aldosterona o bloqueadores de los receptores de angiotensina puede presentarse hiperpotasemia. Los diuréticos ahorradores de potasio y los bloqueadores de los receptores de angiotensina deben utilizarse con precaución en pacientes que están recibiendo inhibidores de la ECA, y deberán controlarse el potasio sérico y la función renal (ver Interacción con Otros Medicamentos y Otras Formas de Interacción).

Los factores de riesgo para el desarrollo de hiperpotasemia incluyen el uso concomitante de medicamentos para tratar la hipopotasemia, diabetes mellitus y/o disfunción del ventrículo izquierdo después de infarto de miocardio.

Pacientes con hipertensión renovascular: Los inhibidores de la ECA podrían ser útiles hasta que se pueda llevar a cabo el tratamiento curativo de la hipertensión renovascular, o en caso de que no se vaya a realizar dicho procedimiento. El riesgo de hipotensión arterial e insuficiencia renal graves aumenta cuando los pacientes con estenosis de la arteria renal unilateral o bilateral previa reciben tratamiento con un inhibidor de la ECA. Los diuréticos podrían aumentar aún más el riesgo. Puede presentarse pérdida de la función renal sólo con pequeños cambios en la creatinina sérica, incluso en pacientes con estenosis de la arteria renal unilateral. Para estos pacientes, el tratamiento debe iniciarse en el hospital bajo estricta supervisión médica con dosis bajas y un cuidadoso ajuste de la dosis. Se debe interrumpir el tratamiento diurético, y se debe controlar la función renal y el potasio sérico durante las primeras semanas de tratamiento.

Insuficiencia renal: Los pacientes con depuración de creatinina menor a 30 mL/min podrían requerir disminución de las dosis de trandolapril. La evaluación de los pacientes hipertensos siempre debe incluir una evaluación de la función renal. En los pacientes con insuficiencia renal, insuficiencia cardíaca congestiva o estenosis de la arteria renal bilateral, o estenosis de la arteria renal unilateral en pacientes con un solo riñón funcional (por ejemplo, pacientes con trasplante renal), existe el riesgo de deterioro de la función renal. Algunos pacientes hipertensos sin enfermedad renal preexistente aparente podrían presentar aumento en el nitrógeno ureico en la sangre y en la creatinina sérica cuando trandolapril se administra concomitantemente con un diurético.

Proteinuria: Podría presentarse proteinuria, especialmente en pacientes con deterioro existente de la función renal o bajo tratamiento con dosis relativamente altas de inhibidores de la ECA.

Bloqueo Dual del Sistema Renina-Angiotensina-Aldosterona (SRAA): Existe evidencia de que el uso concomitante de inhibidores de la ECA, bloqueadores de los receptores de angiotensina II o aliskiren, aumenta el riesgo de hipotensión, hiperpotasemia y deterioro de la función renal (incluida insuficiencia renal aguda). Por lo tanto, no se recomienda el bloqueo dual del SRAA mediante el uso combinado de inhibidores de la ECA, bloqueadores de los receptores de angiotensina II o aliskiren (ver Interacción con Otros Medicamentos y Otras Formas de Interacción, y Propiedades Farmacodinámicas).

Si el tratamiento con bloqueo dual se considera absolutamente necesario, debe realizarse únicamente bajo la supervisión de un especialista y con un frecuente control estricto de la función renal, los electrolitos y la presión arterial. Los inhibidores de la ECA y bloqueadores de los receptores de angiotensina II no deben utilizarse concomitantemente en pacientes con nefropatía diabética.

Tos: Durante el tratamiento con un inhibidor de la ECA, podría presentarse tos seca y no productiva que desaparece después de la interrupción del medicamento.

Embarazo: No se deben administrar inhibidores de la ECA durante el embarazo. A menos que se considere esencial el tratamiento continuo con inhibidores de la ECA, las pacientes que planeen quedar embarazadas deben cambiar a tratamientos antihipertensivos alternativos que tengan un perfil de seguridad establecido para su uso en el embarazo. Cuando se diagnostica embarazo, debe interrumpirse inmediatamente el tratamiento con inhibidores de la ECA y, si es apropiado, iniciarse un tratamiento alternativo (ver Contraindicaciones, Embarazo y Lactancia).

Lactancia: No se recomienda el uso de verapamilo/trandolapril en mujeres lactantes (ver Embarazo y Lactancia).

Hipotensión sintomática: En pacientes con hipertensión no complicada, se ha observado hipotensión sintomática después de la dosis inicial de trandolapril y después de aumentar la dosis de trandolapril. Es más probable que se presente en pacientes con depleción de volumen y sodio debido a tratamiento diurético prolongado, dieta hiposódica, diálisis, diarrea o vómito. Por lo tanto, en estos pacientes, se debe interrumpir el tratamiento diurético y corregir la depleción de volumen y/o sodio antes de iniciar el tratamiento con trandolapril.

Agranulocitosis y depresión de la médula ósea: Se ha observado agranulocitosis y depresión de la médula ósea en pacientes bajo tratamiento con inhibidores de la ECA. El riesgo de neutropenia parece estar relacionado con la dosis y el tipo y depende del estado clínico del paciente. Estas reacciones son más frecuentes en pacientes con insuficiencia renal, especialmente aquellos con enfermedad vascular del colágeno. Sin embargo, se debe considerar el control regular del recuento de glóbulos blancos y los niveles de proteínas en la orina, en pacientes con enfermedad vascular del colágeno (por ejemplo, lupus eritematoso y esclerodermia), especialmente asociada con el deterioro de la función renal y el tratamiento concomitante, particularmente con corticosteroides y antimetabolitos. Es reversible después de la interrupción del inhibidor de la ECA.

Estenosis aórtica/obstrucción del tracto de salida: No se debe utilizar trandolapril en pacientes con estenosis aórtica u obstrucción del tracto de salida.

Deterioro de la función hepática: Debido a que trandolapril es un profármaco metabolizado a su metabolito activo en el hígado, se debe tener especial precaución y supervisar estrictamente a los pacientes con deterioro de la función hepática.

Cirugía/anestesia: En pacientes sometidos a cirugía o durante la anestesia con medicamentos que producen hipotensión, trandolapril podría bloquear la formación de angiotensina II secundaria a la liberación compensadora de renina.

Desensibilización: Podrían presentarse reacciones anafilactoides (en algunos casos potencialmente mortales) en pacientes que reciben tratamiento con inhibidores de la ECA y desensibilización concomitante contra venenos de animales.

Aféresis de lipoproteínas de baja densidad: Se han observado reacciones anafilactoides potencialmente mortales cuando los pacientes sometidos a aféresis de lipoproteínas de baja densidad toman inhibidores de la ECA al mismo tiempo.

Debido al componente verapamilo, TARKA® tiene las siguientes advertencias:

Infarto agudo de miocardio: Debido al componente verapamilo, el medicamento se debe utilizar con precaución en pacientes con infarto agudo de miocardio complicado por bradicardia, hipotensión marcada o disfunción del ventrículo izquierdo.

Bloqueo cardíaco/bloqueo auriculoventricular (AV) de primer grado/bradicardia/asistolia: Clorhidrato de verapamilo afecta los nodos auriculoventricular (AV) y sinoauricular (SA) y prolonga el tiempo de conducción AV. Se debe utilizar con precaución debido a que el desarrollo del bloqueo AV de segundo o tercer grado (contraindicación) o el bloqueo de rama unifascicular, bifascicular o trifascicular requieren la interrupción de dosis posteriores o la interrupción de clorhidrato de verapamilo y, de ser necesario, el establecimiento de un tratamiento adecuado.

Clorhidrato de verapamilo afecta los nodos AV y SA y podría producir en raras ocasiones bloqueo AV de segundo o tercer grado, bradicardia y, en casos extremos, asistolia. Es más probable que esto ocurra en pacientes con síndrome del seno enfermo (enfermedad del nodo SA), que es más común en pacientes adultos mayores.

La asistolia en pacientes que no padecen síndrome del seno enfermo suele ser de corta duración (algunos segundos o menos), con retorno espontáneo al ritmo nodal o sinusal normal. Si esto no ocurre de inmediato, se debe iniciar inmediatamente un tratamiento apropiado. Ver Efectos indeseables.

Medicamentos betabloqueadores adrenérgicos: Potenciación mutua de los efectos cardiovasculares (bloqueo AV de mayor grado, disminución de la frecuencia cardíaca de mayor grado, inducción de insuficiencia cardíaca y potenciación de la hipotensión). Se observó bradicardia asintomática (36 latidos/min) con marcapasos auricular migratorio en un paciente que recibió concomitantemente timolol (bloqueador beta adrenérgico) colirio y clorhidrato de verapamilo oral.

Digoxina: Si verapamilo se administra concomitantemente con digoxina, se debe reducir la dosis de digoxina. Ver Interacción con Otros Medicamentos y Otras Formas de Interacción.

Insuficiencia cardíaca: Debido al componente verapamilo, los pacientes con insuficiencia cardíaca con fracción de eyección mayor a 35% deben compensarse antes de iniciar el tratamiento con TARKAa y deben recibir tratamiento adecuado en todo momento.

Hipotensión: En algunos pacientes que ya reciben tratamiento diurético, especialmente si este tratamiento se ha establecido recientemente, la disminución de la presión arterial al inicio del tratamiento con trandolapril puede ser excesiva.

Inhibidores de la HMG-CoA Reductasa (“Estatinas”): Ver Interacciones Medicamentosas.

Trastornos de la transmisión neuromuscular: Enfermedades en las que se ve afectada la transmisión neuromuscular (miastenia gravis, síndrome de Lambert-Eaton, distrofia muscular de Duchenne avanzada).

Otros:

Poblaciones especiales de pacientes: Aún no se ha establecido la seguridad y eficacia de TARKA en niños y adolescentes. Por lo tanto, no se recomienda su uso en este grupo etario.

Insuficiencia renal: Aunque se ha demostrado en estudios sólidos con comparador que el deterioro de la función renal no tiene ningún efecto sobre la farmacocinética de verapamilo en pacientes con insuficiencia renal en etapa terminal, varios reportes de casos sugieren que verapamilo se debe utilizar con precaución y bajo supervisión estricta en pacientes con insuficiencia renal.

Verapamilo no puede eliminarse mediante hemodiálisis.

Insuficiencia hepática: Se debe utilizar con precaución en pacientes con deterioro grave de la función hepática (ver también la sección Posología para insuficiencia hepática).

Lactosa: El medicamento contiene lactosa, por lo tanto, los pacientes con problemas hereditarios raros de intolerancia a la galactosa, deficiencia de lactasa de Lapp o síndrome de malabsorción de glucosa-galactosa, no deben tomar este medicamento.

Sodio: Para TARKA 240 mg/2 mg tabletas y 240 mg/4 mg Tabletas:

El medicamento contiene 1,49 mmol (o 34,3 mg) de sodio por dosis. Los pacientes con una dieta controlada en sodio deben tener esto en cuenta.

Para TARKA 180 mg/2 mg Tabletas y 180 mg/2 mg Cápsulas:

El medicamento contiene 1,12 mmol (o 25,71 mg) de sodio por dosis. Los pacientes con una dieta controlada en sodio deben tener esto en cuenta.

POSOLOGÍA Y ADMINISTRACIÓN: Debe deglutirse el producto completo, preferiblemente con agua en la mañana después del desayuno.

Adultos: La dosis usual es de 1 tableta diaria.

Poblaciones especiales:

Adultos mayores: TARKA® SR se ha estudiado únicamente en un número limitado de pacientes adultos mayores hipertensos. Los datos farmacocinéticos muestran que la disponibilidad sistémica del TARKA® SR es mayor alta en pacientes hipertensos adultos mayores que en pacientes más jóvenes. Algunos pacientes adultos mayores . experimentar un efecto reductor de la presión sanguínea más pronunciado que otros.

Población pediátrica: Aún no se ha establecido la seguridad y eficacia de TARKA® en niños y adolescentes, por lo tanto, no se recomienda su uso en este grupo etario.

SOBREDOSIS:

Síntomas: La dosis más alta utilizada en los ensayos clínicos fue de 16 mg de trandolapril, la cual no produjo signos o síntomas de intolerancia. Durante una sobredosis con TARKA SR , podrían presentarse los siguientes síntomas debido al componente clorhidrato de verapamilo: hipotensión, bradicardia, bloqueo AV, asistolia e inotropía negativa. Se han presentado casos de muerte a causa de sobredosis.

Durante una sobredosis con TARKA SR , podrían presentarse los siguientes síntomas debido al componente inhibidor de la ECA: hipotensión grave, choque, estupor, bradicardia, trastornos electrolíticos, insuficiencia renal, hiperventilación, taquicardia, palpitaciones, mareo, ansiedad y tos.

Tratamiento: Después de una sobredosis con tabletas de verapamilo/trandolapril, se debe considerar el lavado intestinal completo. Debe evitarse la absorción adicional de verapamilo presente en el tracto gastrointestinal, mediante el lavado gástrico y la administración de un absorbente (carbón activado) y un laxante.

A excepción de las medidas generales (mantenimiento de un volumen de circulación adecuado con plasma o transfusiones de plasma) contra la hipotensión grave (por ejemplo, choque), también se puede administrar soporte inotrópico con dopamina, dobutamina o isoprenalina.

El tratamiento de la sobredosis con TARKA SR debe ser principalmente sintomático. La administración de calcio parenteral, la estimulación de los receptores betaadrenérgicos y el lavado gástrico se han utilizado en el tratamiento de la sobredosis de clorhidrato de verapamilo. Debido al potencial de absorción retardada del producto de liberación prolongada, los pacientes podrían requerir observación y hospitalización por hasta 48 horas. Clorhidrato de verapamilo no puede eliminarse mediante hemodiálisis.

El tratamiento recomendado de la sobredosis con trandolapril es una perfusión intravenosa de solución salina normal. Si se presenta hipotensión, el paciente debe colocarse en posición de shock. Si se encuentra disponible, también podría considerarse el tratamiento con perfusión de angiotensina II y/o catecolaminas intravenosas. Si la ingestión es reciente, se deben tomar medidas para eliminar trandolapril (por ejemplo, emesis, lavado gástrico, administración de absorbentes y sulfato de sodio). Se desconoce si trandolapril (o el metabolito activo trandolaprilato) puede eliminarse mediante hemodiálisis. El tratamiento con marcapasos está indicado para la bradicardia resistente al tratamiento. Se deben controlar con frecuencia los signos vitales y las concentraciones séricas de electrolitos y creatinina.

PRESENTACIONES: TARKA® SR 180/2 mg tabletas, caja por 14 tabletas. CÓDIGO MIPRES 3404. (Reg. San. INVIMA 2019 M-012157 R-2).

TARKA® SR 240/4 tabletas, caja por 28 tabletas. CÓDIGO MIPRES 3405 (Reg. San. INVIMA 2007 M-0007320, en trámite de renovación).

Venta bajo fórmula médica.

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