FÓRMULAS

TAXOTERE® 20 mg: Docetaxel, trihidrato equivalente a docetaxel anhidro 20 mg

TAXOTERE® 80 mg: Docetaxel, trihidrato equivalente a docetaxel anhidro 80 mg

Clase terapéutica: Agente antineoplásico (Taxano).

Código ATC: L01C D02

INDICACIONES

Cáncer de mama

Tratamiento adyuvante en cáncer de mama

• TAXOTERE® en combinación con doxorrubicina y ciclofosfamida está indicado para el tratamiento adyuvante de pacientes con:

— Cáncer de mama operable con ganglios positivos.

— Cáncer de mama operable con ganglios negativos (con uno o más factores de riesgo alto (ver Eficacia Clínica/Estudios Clínicos).

• Doxorrubicina y ciclofosfamida seguidos por TAXOTERE® en combinación con trastuzumab (AC TH) está indicado para el tratamiento adyuvante de pacientes con cáncer de mama operable cuyos tumores sobreexpresan HER2.

• TAXOTERE® en combinación con trastuzumab y carboplatino (TCH) está indicado para el tratamiento adyuvante de pacientes con cáncer de mama operable cuyos tumores sobreexpresan HER2.

Cáncer de mama metastásico

• TAXOTERE® en combinación con doxorrubicina está indicado para el tratamiento de pacientes con cáncer de mama localmente avanzado o metastásico que no recibieron previamente terapia citotóxica para esta enfermedad.

• TAXOTERE® en combinación con trastuzumab está indicado para el tratamiento de pacientes con cáncer de mama metastásico cuyos tumores sobreexpresan HER2 y que no recibieron previamente quimioterapia para la enfermedad metastásica.

• TAXOTERE® como monoterapia está indicado para el tratamiento de pacientes con cáncer de mama localmente avanzado o metastásico después del fracaso de la terapia citotóxica. La quimioterapia previa debe haber incluido una antraciclina o un agente alquilante.

• TAXOTERE® en combinación con capecitabina está indicado para el tratamiento de pacientes con cáncer de mama localmente avanzado o metastásico después del fracaso de la quimioterapia citotóxica. La terapia previa debe haber incluido una antraciclina.

Cáncer pulmonar de células no-pequeñas

• TAXOTERE® en combinación con cisplatino está indicado para el tratamiento de pacientes con cáncer pulmonar de células no pequeñas irresecable, localmente avanzado o metastásico, en los pacientes que no recibieron previamente quimioterapia para esta enfermedad. TAXOTERE® en combinación con carboplatino representa una opción de tratamiento para la terapia a base de cisplatino (léanse Sobredosis y Eficacia Clínica/Estudios Clínicos).

• TAXOTERE® está indicado para el tratamiento de pacientes con cáncer pulmonar de células no pequeñas localmente avanzado o metastásico después del fracaso de la quimioterapia previa.

Cáncer de ovario

Cáncer de próstata: TAXOTERE® en combinación con prednisona o prednisolona está indicado para el tratamiento de pacientes con cáncer de próstata metastásico independiente de andrógeno (refractario a hormonas).

Adenocarcinoma gástrico: TAXOTERE® en combinación con cisplatino y 5-fluorouracilo está indicado para el tratamiento de pacientes con adenocarcinoma gástrico avanzado, incluyendo adenocarcinoma de la unión gastroesofágica, que no recibieron quimioterapia previa para la enfermedad avanzada.

Cáncer de cabeza y cuello: TAXOTERE®, en combinación con cisplatino y 5-fluorouracilo, está indicado para el tratamiento de pacientes con cáncer escamocelular de cabeza y cuello localmente avanzado, no resecable (estados III y IV) con buen estado funcional.

CARACTERÍSTICAS FARMACOLÓGICAS/PROPIEDADES: Docetaxel actúa estimulando el ensamble de la tubulina en los microtúbulos estables e inhibiendo su despolimerización, lo cual conduce a una marcada disminución de la tubulina libre. La unión de docetaxel a los microtúbulos no altera el número de protofilamentos.

Se ha demostrado in vitro que docetaxel altera la red microtubular de las células, lo cual es fundamental para las funciones vitales de la mitosis e interfase celular.

Docetaxel mostró ser citotóxico in vitro frente a varias líneas celulares de tumores murinos y humanos y frente a células tumorales humanas recién extraídas en ensayos de clonación.

Docetaxel alcanza altas concentraciones intracelulares con un prolongado tiempo de permanencia celular.

Docetaxel mostró ser activo en algunas, pero no en todas, las líneas celulares que sobreexpresan la Glucoproteína P codificada por el gen de resistencia a diversos medicamentos.

In vivo, docetaxel es independiente del esquema utilizado y tiene un amplio espectro de actividad antitumoral frente a injertos tumorales murinos y humanos.

Eficacia clínica/estudios clínicos

Cáncer de mama

a) Tratamiento adyuvante del cáncer de mama

• TAXOTERE® en combinación con doxorrubicina y ciclofosfamida

• Pacientes con cáncer de mama con ganglios positivos operable (TAX316)

Los datos de un estudio abierto aleatorizado multicéntrico avalan el uso de TAXOTERE® para el tratamiento adyuvante de pacientes con cáncer de mama operable con ganglios positivos y KPS = 80%. Después de la estratificación, de acuerdo con el número de ganglios linfáticos positivos (1-3, 4+), 1491 pacientes fueron aleatorizados a recibir ya sea 75 mg/m2 de TAXOTERE® administrados 1 hora después de administrar 50 mg/m2 de doxorrubicina y 500 mg/m2 de ciclofosfamida (grupo de TAC), o 50 mg/m2 de doxorrubicina seguidos por fluorouracilo 500 mg/m2 y 500 mg/m2 de ciclosfosfamida (Grupo de FAC). Ambos regímenes se administraron una vez cada 3 semanas durante 6 ciclos. TAXOTERE® se administró como infusión de 1 hora, todos los otros fármacos se administraron como bolo IV el día 1. Se administró G-CSF como profilaxis secundaria a los pacientes que presentaron neutropenia febril, neutropenia prolongada o infección neutropénica. En ambos grupos, después del último ciclo de quimioterapia, los pacientes con receptores de estrógeno y/o progesterona positivos recibieron 20 mg de tamoxifeno diariamente, durante, hasta 5 años. Se prescribió radioterapia adyuvante de acuerdo con los lineamientos vigentes de la institución participante y se administró al 69% de los pacientes que recibieron TAC y al 72% de los pacientes que recibieron FAC. Se llevaron a cabo dos análisis interinos y un análisis final. El primer análisis interino fue planeado 3 años después de la fecha en la que se había hecho la mitad del reclutamiento del estudio. El segundo análisis interino se hizo cuando se habían registrado en total 400 eventos de Sobrevida sin enfermedad, lo cual permitió una mediana de seguimiento de 55 meses. El análisis final se hizo cuando todos los pacientes habían llegado a su visita de seguimiento el año 10 (a menos que tuvieron un evento de Sobrevida sin enfermedad o hubieran tenido pérdida del seguimiento antes). La Sobrevida sin enfermedad (DFS) fue el punto final primario de eficacia y la Sobrevida Global (OS) fue el punto final secundario de eficacia.

Se llevó a cabo un análisis final con una mediana de seguimiento real de 96 meses. Se demostró una sobrevida sin enfermedad significativamente más larga para el brazo con TAC comparado con el brazo con FAC. La incidencia de recaídas a 10 años se redujo en los pacientes que recibieron TAC frente a los que recibieron FAC (39% versus 45%, respectivamente) es decir, una reducción del riesgo absoluto del 6% (p = 0.0043). La sobrevida global a los 10 años también tuvo un incremento significantivo con TAC comparado con FAC (76% versus 68%, respectivamente), es decir, una reducción absoluta del riesgo de muerte del 7% (p = 0.002). Como el beneficio observado en pacientes con 4+ ganglios no fue estadísticamente significativo en cuanto a la Sobrevida sin enfermedad y la Sobrevida Global, la relación beneficio/riesgo positiva con TAC en pacientes con 4+ ganglios no se demostró por completo en el análisis final.

En general, los resultados del estudio demuestran una relación beneficio riesgo positiva con TAC comparada con FAC. El esquema de TAC demostró una mejoría estadísticamente significativa sobre el esquema de FAC en cuanto el punto final primario de eficacia de Sobrevida sin enfermedad así como en cuanto al punto final secundario de Sobrevida global en la población con Intención de Tratar. El mayor beneficio de TAC sobre FAC aplicó independientemente del estado ganglionar o del receptor hormonal.

Se hizo un análisis de subgrupos de pacientes de acuerdo con los factores pronósticos mayores definidos prospectivamente (vea la siguiente tabla):

Pacientes con cáncer de mama operable con ganglios negativos con uno o más factores de alto riesgo (GEICAM 9805)

Los datos de un estudio abierto multicéntrico aleatorizado (GEICAM 9805) avalan el uso de TAXOTERE® para el tratamiento adyuvante de pacientes con cáncer de mama operable con ganglios negativos con uno o más factores de alto riesgo (tamaño del tumor > 2 cm, edad < 35 años, estado de receptor hormonal negativo, grado del tumor 2 o 3). Entre los 1.060 pacientes con enfermedad con ganglios negativos, el 35,6% (192) eran negativos para los receptores de estrógeno y progesterona (ER- y PgR-), y el 63,8% (344) eran positivos para los receptores de estrógeno y/o progesterona (ER y/o PgR+). 1.060 Pacientes fueron aleatorizados a recibir ya sea 75 mg/m2 de TAXOTERE® administrados 1 hora después de 50 mg/m2 de doxorrubicina y 500 mg/m2 de ciclofosfamida (539 pacientes del grupo TAC), o 50 mg/m2 de doxorrubicina seguidos por 500 mg/m2 de 5-fluorouracilo y 500 mg/m2 de ciclosfosfamida (521 pacientes del grupo FAC). Ambos regímenes se administraron una vez cada 3 semanas durante 6 ciclos. TAXOTERE® se administró como infusión de 1 hora, todos los otros fármacos se administraron como bolo IV el día 1 cada tres semanas. La profilaxis primaria con G-CSF se indicó como obligatoria en el grupo TAC después de aleatorizar a 230 pacientes. La incidencia de neutropenia grado 4, neutropenia febril e infección neutropénica disminuyó en los pacientes que recibieron profilaxis primaria con G-CSF (lease Sobredosificación). En ambos grupos, después del último ciclo de quimioterapia, los pacientes con tumores ER+ y/o PgR+ recibieron 20 mg de tamoxifeno diariamente durante hasta 5 años. Se administró radioterapia adyuvante de acuerdo con los lineamientos vigentes en la institución participante y se administró al 57,3% de los pacientes que recibieron TAC y al 51,2% de los pacientes que recibieron FAC. La duración media del seguimiento fue 77 meses. Se demostró una sobrevida sin enfermedad significativamente más prolongada del grupo TAC en comparación con el grupo FAC. Los pacientes tratados con TAC presentaron una reducción del 32% del riesgo de recaída en comparación con los tratados con FAC (razón de riesgos = 0,68, IC 95% (0,49-0,93), p=0,01). La sobrevida general (OS) también fue más prolongada en el grupo de TAC en el cual los pacientes tratados con TAC presentaron una reducción del 24% del riesgo de muerte en comparación con FAC (razón de riesgos = 0,76, IC 95% (0,46-1,26), p=0,28). Sin embargo, la distribución de la OS no fue significativamente diferente entre los 2 grupos.

Se analizaron subgrupos de pacientes tratados con TAC de acuerdo con factores pronósticos importantes definidos de manera prospectiva (ver la tabla siguiente):

Doxorrubicina y ciclofosfamida seguidos por TAXOTERE® en combinación con trastuzumab, o TAXOTERE® en combinación con trastuzumab, y carboplatino

Se estudió la eficacia y la seguridad de TAXOTERE® en combinación con trastuzumab del tratamiento adyuvante de pacientes con cáncer de mama operable cuyos tumores sobreexpresan HER2 (con ganglios positivos y ganglios negativos de alto riesgo). Se aleatorizó a un total de 3.222 mujeres en el estudio, y 3.174 fueron tratadas con ya sea: AC T, AC TH o TCH.

— AC T (grupo de control): 60 mg/m2 de doxorrubicina IV en combinación con 600 mg/m2 de ciclofosfamida IV cada 3 semanas durante 4 ciclos, seguidos por 100 mg/m2 de TAXOTERE® como infusión IV de 1 hora cada 3 semanas durante 4 ciclos;

— AC TH: 60 mg/m2 de doxorrubicina IV en combinación con 600 mg/m2 de ciclofosfamida IV cada 3 semanas durante 4 ciclos. Tres semanas después del último ciclo de AC, se administró dosis de carga de 4 mg/kg de trastuzumab por infusión IV durante 90 minutos el día 1 del ciclo 5, seguidos por 2 mg/kg de trastuzumab por infusión IV durante 30 minutos semanalmente comenzando el día 8 del ciclo 5; y 100 mg/m2 de TAXOTERE® administrados por infusión IV durante 1 hora el día 2 del ciclo 5, luego el día 1 cada 3 semanas durante todos los ciclos posteriores (total 4 ciclos de TAXOTERE®). Comenzando tres semanas después del último ciclo de quimioterapia, se administraron 6 mg/kg de trastuzumab por infusión IV durante 30 minutos cada 3 semanas (durante 1 año desde la fecha de la primera administración)

— TCH: Dosis de carga de 4 mg/kg de trastuzumab por infusión IV durante 90 minutos el día 1 del ciclo 1 solamente, seguidos por 2 mg/kg de trastuzumab por infusión IV durante 30 minutos semanalmente comenzando el día 8 hasta tres semanas después del último ciclo de quimioterapia. Se administraron 75 mg/m2 de TAXOTERE® el día 2 del ciclo 1, luego el día 1 de todos los ciclos posteriores por infusión IV durante 1 hora seguidos por carboplatino (AUC 6 mg/ml/min) como infusión IV de 30 a 60 minutos, durante un total de seis ciclos de TAXOTERE® y carboplatino. Comenzando tres semanas después del último ciclo de quimioterapia, se administraron 6 mg/kg de trastuzumab por infusión IV durante 30 minutos cada 3 semanas (durante 1 año desde la fecha de la primera administración).

Los pacientes y las características de la enfermedad en la condición basal estuvieron bien equilibradas entre los 3 grupos de tratamiento.

La sobrevida sin enfermedad (DFS) fue el punto final primario, y la sobrevida general (OS) fue el punto final secundario.

Los resultados del segundo análisis interino, realizado con un seguimiento medio de 36 meses, demostraron que TAXOTERE® y trastuzumab administrados concomitantemente como parte de un régimen de tratamiento adyuvante ya sea a base de una antraciclina (AC TH) o sin antraciclina (TCH), para pacientes con cáncer de mama operable positivo para HER2, prolongó de manera estadísticamente significativa tanto la DFS como la OS en comparación con el grupo de control (AC T). La reducción relativa del riesgo de recaída fue 39% (p<0,0001) y 33% (p=0,0003) en los grupos de AC TH y TCH, respectivamente, en comparación con el grupo de AC T. La reducción relativa del riesgo de muerte fue 42% (p=0,0024) y 34% (p=0,0182) en los grupos de AC TH y TCH, respectivamente, en comparación con el grupo de AC T. No hubo una diferencia estadísticamente significativa entre los dos grupos tratados con trastuzumab (AC TH y TCH) en la DFS y la OS. Los resultados de eficacia se resumen en la siguiente tabla:

Hubo un 29% de los pacientes con enfermedad de ganglios negativos de alto riesgo incluidos en el estudio. El beneficio observado en la población general fue independiente del estado de los ganglios.

b) Cáncer de mama metastásico

• TAXOTERE® en combinación con doxorrubicina

Se realizó un gran estudio fase III aleatorizado, que incluyó 429 pacientes no tratados previamente por enfermedad metastásica, con doxorrubicina (50 mg/m2) en combinación con docetaxel (75 mg/m2) (grupo AT) versus doxorrubicina (60 mg/m2) en combinación con ciclofosfamida (600 mg/m2) (grupo AC). Ambos regímenes se administraron una vez cada 3 semanas.

— El tiempo transcurrido hasta la progresión fue significativamente más prolongado en el grupo docetaxel que en el grupo control, p=0,0138

— El índice de respuesta general observado fue significativamente mayor en el grupo docetaxel (59,3%) que en el grupo control (46,5%), p=0,009

— El tiempo transcurrido hasta el fracaso del tratamiento fue significativamente más prolongado en el grupo docetaxel que en el grupo control, p=0,0479. En este estudio, el grupo AT mostró una mayor incidencia de neutropenia severa (90% versus 68,6%), neutropenia febril (33,3% versus 10%), infección (8% versus 2,4%), diarrea (7,5% versus 1,4%), astenia (8,5% versus 2,4%) y dolor (2,8% versus 0%) que el grupo AC. Por otro lado, el grupo AC mostró una mayor incidencia de anemia severa (15,8% versus 8,5%) que el grupo AT, y, además, una mayor incidencia de toxicidad cardiaca severa sin alcanzar el nivel estadísticamente significativo: Insuficiencia cardiaca congestiva (3,8% versus 2,8%), disminución absoluta de la FEVI =20% (13,1% versus 6,1%), disminución absoluta del FEVI =30% (6,2% versus 1,1%). Se presentaron muertes tóxicas en 1 paciente del grupo AT (Insuficiencia cardiaca congestiva) y en 4 pacientes del grupo AC (1 debido a choque septicémico y 3 debido a insuficiencia cardiaca congestiva).

En ambos grupos, la calidad de vida medida por el Cuestionario EORTC fue comparable y estable durante el tratamiento y el seguimiento.

• TAXOTERE® en combinación con trastuzumab

Se estudió TAXOTERE® en combinación con trastuzumab para el tratamiento de pacientes con cáncer de mama metastásico cuyos tumores sobreexpresan HER2, y que no recibieron previamente quimioterapia para la enfermedad metastásica. Ciento ochenta y seis pacientes recibieron TAXOTERE® (100 mg/m2) con o sin trastuzumab; el 60% de los pacientes recibieron quimioterapia adyuvante previa a base de antraciclina. TAXOTERE® más trastuzumab fue eficaz en los pacientes independientemente de si habían recibido o no tratamiento adyuvante previo con antraciclinas. El principal análisis utilizado para determinar la positividad de HER2 en este estudio pivotal fue inmunohistoquímica (IHC). Una minoría de los pacientes fueron evaluados utilizando hibridación fluorescente in-situ (FISH). En este estudio, el 87% de los pacientes tenía una enfermedad IHC 3+ y el 95% de los pacientes ingresados tenía una enfermedad IHC 3+ y/o positiva para FISH. Los resultados de eficacia se resumen en la siguiente tabla:

• TAXOTERE® como agente único

Se realizaron seis estudios fase II en pacientes con carcinoma de mama localmente avanzado o metastásico. Un total de 117 pacientes no recibieron quimioterapia previa (no tratados previamente) y 111 pacientes recibieron quimioterapia previa (tratados previamente) lo cual incluye a 83 pacientes que tenían enfermedad progresiva durante la terapia con una antraciclina (resistente a antraciclina). En estos estudios clínicos, se administró docetaxel a una dosis de 100 mg/m2 como infusión de una hora cada 3 semanas.

— El índice de respuesta general (ORR) fue 56% en los pacientes resistentes a antraciclina con un índice de respuesta completa (CR) del 4,4%

— Se observó un ORR del 46% en los pacientes refractarios a antraciclinas con una CR de 7,3%

— La duración media de la respuesta fue 27 semanas en los pacientes resistentes a antraciclina y 28 semanas en los pacientes refractarios a antraciclinas

— El tiempo de sobrevida media fue 11 meses en los pacientes refractarios a antraciclinas

— Hubo un alto índice de respuesta en los pacientes con metástasis visceral, 53,1% en 49 los pacientes resistentes a antraciclinas

— En los pacientes resistentes a antraciclinas, se observó un significativo índice de respuesta del 40% en los pacientes con metástasis hepáticas

— Se observó un índice de respuesta del 63,2% en los pacientes enfermedad de tejidos blandos

Se realizaron dos estudios comparativos aleatorizados fase III, que incluyeron un total de 326 pacientes con cáncer de mama metastásico que fracasaron con un agente alquilante o 392 que fracasaron con una antraciclina, con docetaxel a la dosis recomendada y el régimen de 100 mg/m2 administrados cada 3 semanas.

— En los pacientes con fracaso del agente alquilante, se comparó docetaxel con doxorrubicina (75 mg/m2 cada 3 semanas):

Tiempo de sobrevida general: 15 meses con docetaxel versus 14 meses, p=0,38

Tiempo transcurrido hasta la progresión: 27 semanas con docetaxel versus 23 semanas, p=0,54

Índice de respuesta: 52% con docetaxel versus 37%, p=0,01

Tiempo transcurrido hasta la respuesta: 12 semanas con docetaxel versus 23 semanas, p=0,007

Tres pacientes tratados con docetaxel (2%) interrumpieron el tratamiento debido a retención de líquidos, mientras que 15 pacientes tratados con doxorrubicina (9%) interrumpieron el tratamiento debido a toxicidad cardiaca (tres insuficiencias cardiacas congestivas fatales).

— En los pacientes con fracaso de la antraciclina, se comparó docetaxel con la combinación de mitomicina C y vinblastina (12 mg/m2 cada 6 semanas y 6 mg/m2 cada 3 semanas):

Tiempo de sobrevida general: 11 meses con docetaxel versus 9 meses, p=0,01

Tiempo transcurrido hasta la progresión: 19 semanas con docetaxel versus 11 semanas, p=0,0004

Índice de respuesta: 33% con docetaxel versus 12%, p=0,0001

Se realizó un estudio abierto, multicéntrico, aleatorizado fase III para comparar TAXOTERE® y paclitaxel en el tratamiento de pacientes con cáncer de mama avanzado cuya terapia previa incluyó una antraciclina. Un total de 449 pacientes fueron aleatorizados para recibir ya sea 100 mg/m2 de TAXOTERE® como infusión de 1 hora o 175 mg/m2 de paclitaxel como infusión de 3 horas. Ambos regímenes se administraron cada 3 semanas. Los resultados de eficacia se describen en la siguiente tabla.

Los eventos adversos más frecuentemente informados con TAXOTERE® fueron neutropenia, neutropenia febril, trastornos gastrointestinales, trastornos neurológicos, astenia y retención de líquidos. Se observaron más eventos grado 3/4 con TAXOTERE® (55,4%) que con paclitaxel (23,0%). No se informaron toxicidades no esperadas con TAXOTERE®.

Durante estos estudios fase III, el perfil de seguridad de docetaxel coincidió con el perfil de seguridad observado en los estudios fase II (ver la sección Reacciones Adversas).

• TAXOTERE® en combinación con capecitabina

Los datos de un estudio clínico, multicéntrico, aleatorizado, controlado, fase III avalan el uso de TAXOTERE® en combinación con capecitabina para el tratamiento de pacientes con cáncer de mama localmente avanzado o metastásico después del fracaso de la quimioterapia citotóxica, incluyendo una antraciclina. En este estudio, 255 pacientes fueron aleatorizados al tratamiento con TAXOTERE® (75 mg/m2 como infusión intravenosa de 1 hora cada 3 semanas) y capecitabina (1.250 mg/m2 dos veces al día durante 2 semanas seguidos por 1 semana de descanso). 256 pacientes fueron aleatorizados al tratamiento con TAXOTERE® solo (100 mg/m2 como infusión intravenosa de 1 hora cada 3 semanas). La sobrevida fue superior en el grupo de tratamiento combinado de TAXOTERE®+capecitabina (p=0,0126). La mediana de la sobrevida fue 442 días (TAXOTERE®+capecitabina) versus 352 días (TAXOTERE® solo). Los índices de respuesta objetiva general en toda la población aleatorizada (evaluación del investigador) fueron 41,6% (TAXOTERE®+capecitabina) versus 29,7% (TAXOTERE® solo); p=0,0058. El tiempo transcurrido hasta la progresión o la muerte fue superior en el grupo de tratamiento combinado de TAXOTERE®+capecitabina (p<0,0001). La mediana del tiempo hasta la progresión fue 186 días (TAXOTERE®+capecitabina) versus 128 días (TAXOTERE® solo).

Cáncer pulmonar de células no-pequeñas (NSCLC)

La eficacia y la seguridad de TAXOTERE® administrado en pacientes que nunca recibieron quimioterapia o en pacientes que fracasaron a una quimioterapia previa a base de platino se evaluaron en pacientes con cáncer pulmonar de células no-pequeñas localmente avanzado o metastásico irresecable.

a) Pacientes que nunca recibieron quimioterapia

• TAXOTERE® como agente único:

Se realizó un estudio fase III que comparó docetaxel (a una dosis de 100 mg/m2 como infusión intravenosa de 1 hora, una vez cada 3 semanas) más el mejor cuidado de soporte (BSC) versus el mejor cuidado de soporte solo. En este estudio multicéntrico global se incorporaron 207 pacientes aleatorizados, estratificados de acuerdo con la extensión de la enfermedad: Enfermedad localmente avanzada irresecable (estadio IIIb) versus enfermedad metastásica (estadio IV). La sobrevida general fue significativamente más prolongada en los pacientes del grupo docetaxel (p = 0,026) en comparación con los pacientes del grupo de BSC. El índice de sobrevida a un año fue 25% con docetaxel versus 16% con BSC.

El índice de respuesta general en los pacientes evaluables fue 19,6% con una mediana de la duración de la respuesta de 37,1 semanas.

El tiempo general transcurrido hasta la progresión fue significativamente más prolongado (p<0,001) a favor de docetaxel (mediana: 12,7 semanas) versus el BSC (mediana: 8,9 semanas).

Otros parámetros del beneficio clínico: Hubo una significativa mejoría del beneficio clínico en los pacientes tratados con docetaxel demostrado por el menor uso de radioterapia (p<0,01), medicamentos relacionados con la enfermedad distinto de los medicamentos para el dolor (p<0,01), analgésicos morfínicos (p<0,001) y analgésicos no morfínicos (p<0,001).

La calidad de vida evaluada en el cuestionario EORTC QLQ-C30 mostró significativas tendencias a favor de docetaxel en comparación con BSC en el funcionamiento emocional (p=0,01), el dolor (p<0,001) y la disnea (p<0,01).

• Tratamiento combinado con TAXOTERE® en el NSCLC

En un estudio fase III, 1.218 pacientes con NSCLC irresecable estadio IIIB o IV y sin quimioterapia previa fueron aleatorizados a recibir ya sea 75 mg/m2 de TAXOTERE® como infusión de 1 hora seguidos inmediatamente por 75 mg/m2 de cisplatino (Cis) durante 30-60 minutos cada 3 semanas, 75 mg/m2 de TAXOTERE® como infusión de 1 hora seguidos inmediatamente por carboplatino (Cb) (AUC 6 mg/ml.min) durante 30 a 60 minutos cada 3 semanas o 25 mg/m2 de vinorelbina (V) administrados durante 6-10 minutos los días 1, 8, 15, 22 seguidos por 100 mg/m2 de Cis administrados el día 1 de los ciclos y repetidos cada 4 semanas. Las medidas del resultado incluyeron las evaluaciones de la sobrevida, el índice de respuesta y la calidad de vida.

La mediana de la sobrevida en el grupo TAXOTERE® + Cis fue 11,3 meses en comparación con 10,1 meses en el grupo de V + Cis, el índice de sobrevida a los 2 años fue 21% y 14%, respectivamente. La razón de riesgos (Hazard Ratio) fue 1,183, a favor de TAXOTERE® + Cis (IC 95% = 1,008-1,388). Hubo una separación no-superpuesta de las curvas de sobrevida que comenzó a los 4 meses después de la aleatorización y se mantuvo durante todo el estudio. El índice de respuesta general fue mayor en el grupo TAXOTERE® + Cis en comparación con el grupo tratado con vinorelbina + cisplatino (31,6% versus 24,5%). La mediana de la duración de la respuesta fue comparable entre los 2 grupos (32 semanas versus 34 semanas), al igual que la mediana del tiempo hasta la progresión (22,0 semanas versus 23,0 semanas).

Los datos de la sobrevida, mediana del tiempo transcurrido hasta la progresión, los índices de respuesta, la calidad de vida (QoL) y el beneficio clínico de los tres grupos del estudio se muestran en la siguiente tabla:

El tratamiento combinado de TAXOTERE®+ Cb muestra una actividad en la sobrevida similar a V+Cis, y es tolerable con incidencia limitada de náuseas, vómitos, anemia, neurotoxicidad, disfunción renal y baja incidencia de interrupción debida a eventos adversos.

Otros parámetros del beneficio clínico como los cambios en el puntaje del dolor, la calificación global de la QOL según el EuroQoL-5D (EQ5D), la Escala de Síntomas del Cáncer Pulmonar (LCSS) y los cambios en el estado de desempeño y el peso corporal indicaron consistentemente un beneficio para el grupo de TAXOTERE®+Cis.

La calidad de vida global y el beneficio clínico mejoraron en el grupo de tratamiento con TAXOTERE®+Cb. Los pacientes que recibieron TAXOTERE®+ Cb experimentaron pérdida de peso menos severa (p<0,001), y tuvieron mejor estado de desempeño (p<0,001), que los pacientes de la terapia de control, V+Cis. Los pacientes con TAXOTERE®+Cb mostraron una significativa mejor respuesta en la LCSS global y el EQ5D global en comparación con los pacientes tratados con V+Cis (análisis longitudinal p=0,016 y p<0,001, respectivamente).

• Tratamiento con TAXOTERE® después del fracaso de la terapia a base de platino

Se realizaron seis estudios fase II en pacientes con cáncer pulmonar de células no-pequeñas localmente avanzado o metastásico. Un total de 160 pacientes no habían recibido quimioterapia previa (no tratados previamente) y 88 pacientes habían recibido terapia previa a base de platino (tratados previamente), lo cual incluyó a 37 pacientes que tenían enfermedad progresiva con terapia a base de platino (refractarios al platino). En estos estudios clínicos, TAXOTERE® se administró a una dosis de 100 mg/m2 como infusión de una hora cada 3 semanas.

— El índice de respuesta general (ORR) de los pacientes evaluables no tratados previamente fue 31%. En los pacientes evaluables tratados previamente el ORR fue 19%.

— La mediana del tiempo de sobrevida para todos los pacientes no tratados previamente o para pacientes tratados previamente fue 9 y 8 meses, respectivamente.

— La mediana de la duración de la respuesta de los pacientes no tratados previamente o de pacientes tratados previamente fue 25 y 29 semanas, respectivamente.

— La mediana del tiempo transcurrido hasta la progresión de los pacientes tanto tratados como no tratados previamente fue 14 semanas.

Estudios fase III

En un estudio multicéntrico fase III realizado en Estados Unidos, 373 pacientes con NSCLC localmente avanzado o metastásico en los cuales había fracasado la quimioterapia previa fueron aleatorizados a tres grupos de tratamiento:

— 100 mg/m2 de docetaxel (D/100) [n=125] como infusión IV de 1 hora cada 3 semanas o,

— 75 mg/m2 de docetaxel (D/75) [n=125] como infusión IV de 1 hora cada 3 semanas o,

— De acuerdo con la elección del médico, vinorelbina (30 mg/m2 [n=89] como infusión IV el día 1, 8, y 15, repetida cada 3 semanas) o ifosfamida (2 g/m2 [n=34] el día 1, 2 y 3, repetida cada 3 semanas).

El análisis de la sobrevida incluyendo todos los pacientes pero excluyendo el tiempo de sobrevida después de la quimioterapia subsiguiente, muestra que el índice de sobrevida a un año es más alto en cada grupo tratado con docetaxel (32%) en comparación con el 10% de los grupos de control tratados con vinorelbina (V) o isofosfamida (I). Entre los pacientes seguidos por al menos un año antes de la quimioterapia subsiguiente, la sobrevida a un año fue significativamente diferente a favor del grupo tratado con docetaxel (16% vivos) en comparación con el grupo tratado con V o I (5% vivos) [p=0,023].

El índice de respuesta del grupo tratado con D/100 fue estadísticamente significativamente mayor que el del grupo de control con V/I en el análisis de los pacientes evaluables (11,9% versus 1%; p=0,001). En el grupo tratado con D/75, el índice de respuesta también fue estadísticamente y significativamente mayor que el del grupo control con V/I (7,5% versus 1,0%; p=0,036). Estos resultados se confirmaron en la población ITT. Los grupos de tratamiento combinado con docetaxel tuvieron un índice de respuesta estadísticamente mejor que el grupo de control con V/I (p=0,003) y se confirmó en la población ITT.

El tiempo general transcurrido hasta la progresión (TTP) fue significativamente más prolongado en el grupo tratado con D/100 que en el grupo de control con V/I en los pacientes evaluables (8,4 versus 7,6 semanas, p=0,020). El TTP fue más prolongado en la población tratada con D/75 que en el grupo de control con V/I (8,1 versus 7,6 semanas, p=0,09). El TTP de los grupos de tratamiento combinado con docetaxel fue significativamente más prolongado que el del grupo de tratamiento con V/I en la población evaluable (p=0,031). Estos resultados se confirmaron en la población ITT.

Calidad de vida (QoL): Se utilizó la Escala de Síntomas para Cáncer Pulmonar (LCSS), un instrumento específico para evaluar la calidad de vida en el cáncer de pulmón, para evaluar la QoL de los pacientes de este estudio. Hubo una significativa diferencia en la QoL del grupo tratado con D/100 en comparación con el grupo de tratamiento con V/I (p<0,05) con respecto al puntaje total del paciente, fatiga, síntomas de cáncer pulmonar y puntaje total del observador. En los pacientes que respondieron o que tuvieron estabilización de la enfermedad mientras estaban en tratamiento, hubo una clara mejoría en la QoL tanto con D/100 como con D/75.

En un segundo estudio multicéntrico fase III, 204 pacientes con NSCLC localmente avanzado o metastásico en los cuales fracasó la quimioterapia previa, fueron aleatorizados a dos grupos de tratamiento:

— Docetaxel 100 mg/m2 [n=49] o 75 mg/m2 [n=55] mg/m2 como infusión intravenosa de 1 hora cada 3 semanas versus,

— El mejor cuidado de soporte (BSC) [n=100].

La mediana de la sobrevida fue 7,2 meses en los pacientes que recibieron el tratamiento combinado con docetaxel versus 4,6 meses en los pacientes con cuidado de soporte (p=0,14). Sin embargo, en los pacientes tratados con docetaxel a 75 mg/m2, la sobrevida general fue significativamente más prolongada (p=0,016) a favor de docetaxel, versus el BSC con una medican de la sobrevida de 9 meses versus 4,6 meses, respectivamente. La sobrevida a un año también fue significativamente más prolongada (p=0,016) con docetaxel (40%) que con el BSC (16%).

La mediana del tiempo hasta la progresión fue significativamente más prolongada (p<0,001) en los pacientes que recibieron tratamiento combinado con docetaxel (mediana: 10,6 semanas) que el BSC (mediana: 6,7 semanas), y también fue significativamente más prolongada en el subgrupo de pacientes tratados con docetaxel a 75 o 100 mg/m2.

El índice de respuesta general fue 7,6% en los pacientes evaluables y la mediana de la duración de la respuesta fue 26,1 semanas.

Otros parámetros de beneficio clínico: Hubo menor uso de analgésicos morfínicos (p<0,01), analgésicos no-morfínicos (p<0,01), otros medicamentos relacionados con la enfermedad (p=0,06) y radioterapia (p<0,01) en los pacientes tratados con docetaxel 75 mg/m2 en comparación con los tratados con BSC. También se observaron resultados similares con las dosis de tratamiento combinado con docetaxel versus el BSC.

La calidad de vida evaluada con LCSS, mostró una tendencia a favor de docetaxel, especialmente en el dolor calificado por el paciente y la fatiga calificada por el observador y los puntajes de dolor.

Cáncer de ovario

Datos clínicos de soporte

Se estudió TAXOTERE® en cinco estudios clínicos fase II en pacientes que tenían diagnóstico de cáncer epitelial de ovario avanzado y que fracasaron al tratamiento previo con cisplatino y/o carboplatino. Estos pacientes (n=281) recibieron 100 mg/m2 de TAXOTERE® cada tres semanas como infusión de una hora.

— El índice de respuesta general fue 26,7% con un índice de respuesta completa de 5,7%.

— El rango de la mediana de la sobrevida osciló entre 11,2 a 11,9 meses.

— El perfil de reacciones adversas de estos 281 pacientes fue similar al de poblaciones mayores estudiadas con cáncer de mama metastásico (ver Reacciones adversas).

Cáncer de próstata

Se evaluaron la seguridad y eficacia de TAXOTERE® en combinación con prednisona o prednisolona en pacientes con cáncer de próstata metastático independiente de andrógeno (hormonorrefractario) en un estudio aleatorizado multicéntrico fase III. Un total de 1.006 pacientes con KPS=60 fueron aleatorizados a los siguientes grupos de tratamiento:

— 75 mg/m2 de TAXOTERE® cada 3 semanas durante 10 ciclos.

— 30 mg/m2 de TAXOTERE® administrados semanalmente durante las primeras 5 semanas en un ciclo de 6 semanas durante 5 ciclos.

— 12 mg/m2 de mitoxantrona cada 3 semanas durante 10 ciclos.

Los 3 regímenes se administraron en combinación con una dosis de 5 mg de prednisona o prednisolona dos veces al día, en forma continua.

Los pacientes que recibieron docetaxel cada tres semanas demostraron una sobrevida general significativamente más prolongada en comparación con los tratados con mitoxantrona. El aumento de la sobrevida observado en el grupo tratado con docetaxel semanalmente no fue estadísticamente significativo en comparación con el grupo de control tratado con mitoxantrona. Los criterios de evaluación de la eficacia de los grupos tratados con TAXOTERE® versus el grupo de control se resumen en la siguiente tabla:

Otros parámetros del beneficio clínico: No se observaron diferencias estadísticas entre los grupos de tratamiento respecto de la calidad de vida global.

Adenocarcinoma gástrico: Se realizó un estudio multicéntrico, abierto, aleatorizado, para evaluar la seguridad y la eficacia de TAXOTERE® para el tratamiento de pacientes con adenocarcinoma gástrico avanzado, incluyendo adenocarcinoma de la unión gastroesofágica, que no habían recibido quimioterapia previa para la enfermedad avanzada. Un total de 445 pacientes con KPS>70 fueron tratados con ya sea TAXOTERE® (T) (75 mg/m2 el día 1) en combinación con cisplatino (C) (75 mg/m2 el día 1) y 5-fluorouracilo (F) (750 mg/m2 al día durante 5 días) o cisplatino (100 mg/m2 el día 1) y 5-fluorouracilo (1000 mg/m2 al día durante 5 días). La duración de cada ciclo de tratamiento fue 3 semanas en el grupo de TCF y 4 semanas en el grupo de CF. LA mediana del número de ciclos administrados por paciente fue 6 (con un rango de 1-16) en el grupo de TCF en comparación con 4 (con un rango de 1-12) en el grupo de CF.

El tiempo transcurrido hasta la progresión (TTP) fue el punto final primario. La reducción del riesgo de progresión fue 32,1% y estuvo asociada a una TTP significativamente más prolongada (p=0,0004) a favor del Grupo TCF. La sobrevida general también fue significativamente más prolongada (p=0,0201) a favor del grupo TCF con una reducción del riesgo de mortalidad de 22,7%. Los resultados de eficacia se resumen en la siguiente tabla:

Los análisis de subgrupos a lo largo de las edades, los sexos y las razas favorecieron consistentemente al grupo TCF en comparación con el grupo CF. En general, los resultados de calidad de vida (QoL) y beneficio clínico indicaron consistentemente una mejoría a favor del grupo TCF. Los pacientes tratados con TCF tuvieron un tiempo más prolongado hasta un deterioro definitivo del 5% del estado de salud global en el cuestionario QLQ-C30 (p=0,0121) y un tiempo más prolongado hasta el empeoramiento definitivo del estado de desempeño de Karnofsky (p = 0,0088) en comparación con los pacientes tratados con CF.

Cáncer de cabeza y cuello

• Quimioterapia de inducción seguida por radioterapia (TAX323)

Se evaluaron la seguridad y eficacia de TAXOTERE® en el tratamiento de inducción de pacientes con carcinoma escamocelular de cabeza y cuello (SCCHN) en un estudio fase III, multicéntrico, abierto, aleatorizado (TAX323). En este estudio, 358 pacientes con SCCHN localmente avanzado inoperable, y con estado de desempeño (PS) según la OMS de 0 o 1, fueron aleatorizados a uno de dos grupos de tratamiento. Los pacientes del grupo de TAXOTERE® recibieron 75 mg/m2 de TAXOTERE® (T) seguidos por 75 mg/m2 de cisplatino (P) el día 1, seguidos por 750 mg/m2 de 5-fluorouracilo (F) por día como infusión continua los días 1-5. Los ciclos se repitieron cada tres semanas durante 4 ciclos. Los pacientes cuya enfermedad no progresó recibieron radioterapia (RT) de acuerdo con los lineamientos institucionales (TPF/RT). Los pacientes del grupo comparador recibieron 100 mg/m2 de cisplatino (P) el día 1, seguidos por 1000 mg/m2 de 5-fluorouracilo (F) como infusión continúa los días 1-5. Los ciclos se repitieron cada tres semanas durante 4 ciclos. Los pacientes cuya enfermedad no progresó recibieron RT de acuerdo con los lineamientos institucionales (PF/RT). Al final de la quimioterapia, con un intervalo mínimo de 4 semanas y un intervalo máximo de 7 semanas, los pacientes cuya enfermedad no progresó recibieron radioterapia (RT) de acuerdo con los lineamientos institucionales. La terapia locoregional con radiación se administró ya sea con una fracción convencional (1,8 Gy-2,0 Gy una vez por día, 5 días por semana hasta una dosis total de 66 a 70 Gy), o regímenes de radioterapia acelerada/hiperfraccionada (dos veces al día, con un intervalo mínimo entre fracciones de 6 horas, 5 días por semana). Se recomendó un total de 70 Gy para los regímenes acelerados y de 74 Gy para los esquemas hiperfraccionados. Se permitió la resección quirúrgica después de la quimioterapia, antes o después de la radioterapia. El punto final primario de este estudio, la sobrevida sin progresión (PFS), fue significativamente más prolongado en el grupo TPF que en el grupo PF, p=0,0042 (Mediana de la PFS: 11,4 versus 8,3 meses, respectivamente) con una mediana de tiempo de seguimiento general de 33,7 meses. La mediana de la sobrevida general también fue significativamente más prolongada a favor del grupo TPF que en el grupo PF (Mediana de OS: 18,6 versus 14,5 meses, respectivamente) con una reducción del riesgo de mortalidad de 28%, p=0,0128. Los resultados de eficacia se presentan en la siguiente tabla:

Parámetros de beneficio clínico: Los pacientes tratados con TPF experimentaron un significativo menor deterioro del puntaje de salud global en comparación con los tratados con PF (p=0,01, mediante los EORTC QLQ-C30). La escala del estado de desempeño, en las subescalas de cabeza y cuello designadas para medir los trastornos del habla y el comer, también fue significativa a favor de TPF. La mediana del tiempo hasta el primer deterioro del estado de desempeño de la OMS fue más prolongada en el grupo TPF que en el grupo PF, con una reducción del riesgo de deterioro de la PS de la OMS del 30,5% (p=0,0158) a favor del grupo TPF.

• Quimioterapia de inducción seguida por quimiorradioterapia (TAX324)

Se evaluaron la seguridad y eficacia de TAXOTERE® en el tratamiento de inducción de pacientes con SCCHN localmente avanzado (irresecable, con baja probabilidad de curación mediante cirugía o con el fin de preservar los órganos) en un estudio aleatorizado, multicéntrico abierto, fase III (TAX324).

En este estudio, 501 pacientes con SCCHN localmente avanzado y un estado de desempeño de la OMS de 0 o 1, fueron aleatorizados a uno de dos grupos. Los pacientes del grupo TAXOTERE® recibieron 75 mg/m2 de TAXOTERE® (T) por infusión IV el día 1 seguidos por 100 mg/m2 de cisplatino (P) administrados como infusión IV de 30 minutos a tres horas, seguidos por la infusión IV continua de 1000 mg/m2/día de fluorouracilo (F) desde el día 1 al día 4. Los ciclos se repitieron cada 3 semanas durante 3 ciclos. Todos los pacientes que no tenían enfermedad progresiva debían recibir quimiorradioterapia (CRT) según el protocolo (TPF/CRT). Los pacientes del grupo comparador recibieron 100 mg/m2 de cisplatino (P) como infusión IV de 30 minutos a tres horas el día 1 seguidos por una infusión IV continua de 1000 mg/m2/día de fluorouracilo (F) desde el día 1 al día 5. Los ciclos se repitieron cada 3 semanas durante 3 ciclos. Todos los pacientes que no tenían enfermedad progresiva debían recibir CRT según el protocolo (PF/CRT). Los pacientes del grupo comparador recibieron 100 mg/m2 de cisplatino (P) como infusión IV de 30 minutos a tres horas el día 1 seguidos por la infusión IV continua de 1000 mg/m2/día de fluorouracilo (F) desde el 1 al día 5. Los ciclos se repitieron cada 3 semanas durante 3 ciclos. Todos los pacientes que no tenían enfermedad progresiva debían recibir CRT según el protocolo (PF/CRT).

Los pacientes de ambos grupos de tratamiento debían recibir 7 semanas de CRT después de la quimioterapia de inducción con un intervalo mínimo de 3 semanas y no más de 8 semanas después de comenzar el último ciclo (día 22 a día 56 del último ciclo). Durante la radioterapia, se administró carboplatino (AUC 1,5) semanalmente como infusión IV de una hora durante un máximo de 7 dosis. La radiación se administró con equipo de megavoltaje utilizando un fraccionamiento de una vez al día (2 Gy por día, 5 días por semana, durante 7 semanas, hasta una dosis total de 70 a 72 Gy).

Se pudo considerar la cirugía del sitio primario de la enfermedad y/o del cuello en cualquier momento después de completar la CRT.

El punto final primario de la eficacia de este estudio, la sobrevida general (OS), fue significativamente más prolongado (prueba de rango logarítmico, p=0,0058) con el régimen que contenía TAXOTERE® en comparación con PF (Mediana de OS: 70,6 versus 30,1 meses, respectivamente), con una reducción del riesgo de mortalidad del 30% en comparación con PF (razón de riesgos (HR) =0,70, intervalo de confianza (IC) del 95% =0,54-0,90). El punto final secundario, la PFS, demostró una reducción del riesgo de progresión o muerte del 29% y una mejoría de 22 meses en la PFS mediana (35,5 meses con TPF y 13,1 con PF). Esto también fue estadísticamente significativo con una HR de 0,71; IC 95% 0,56-0,90; prueba de rango logarítmico p=0,004.

Los resultados de eficacia se presentan en la siguiente tabla:

Pacientes pediátricos: Se evaluó TAXOTERE® en un total de 289 pacientes pediátricos: 239 en 2 estudios como monoterapia y 50 como tratamiento combinado con cisplatino y 5-fluorouracilo (TCF) (ver a continuación).

• Monoterapia

Se evaluó la monoterapia con TAXOTERE® en un estudio de determinación de dosis fase 1 en 61 pacientes pediátricos (edad promedio 12,5 años, rango 1-22 años) con una variedad de tumores sólidos refractarios. La dosis recomendada fue 125 mg/m2 como infusión intravenosa de 1 hora cada 21 días. La principal toxicidad limitante de la dosis fue la neutropenia. La dosis recomendada para la monoterapia con TAXOTERE se evaluó en un estudio fase 2 de un solo grupo en 178 pacientes pediátricos (edad promedio 12 años, rango 1-26 años) con un variedad de tumores sólidos recurrentes/refractarios. Los pacientes incorporados eran 61,8% varones, 61,8% de raza blanca, 18% hispanos, 13,5% negros y 6,7% de otras razas. No se estableció la eficacia.

En general, el perfil de seguridad de la monoterapia con TAXOTERE® de estos 2 estudios en pacientes pediátricos coincidió con el perfil de seguridad conocido observado en los adultos.

• TAXOTERE® como tratamiento combinado

Se estudió TAXOTERE® en combinación con cisplatino y 5-fluorouracilo (TCF) versus cisplatino y 5-fluorouracilo (CF) en el tratamiento de inducción de carcinoma nasofaríngeo (NPC) en pacientes pediátricos antes de la consolidación con quimiorradiación. Cincuenta pacientes (edad promedio 16 años, rango 9-21 años); 70% varones, 64% de raza blanca, 26% asiáticos, 4% negros, 6% de otras razas, recibieron TAXOTERE® (75 mg/m2) en combinación con cisplatino (75 mg/m2) y 5-fluorouracilo (750 mg/m2) (TCF) versus 25 pacientes que recibieron cisplatino (80 mg/m2) y 5-fluorouracilo (1000 mg/m2/día) (CF).

El índice de respuesta completa general después del tratamiento de inducción del NPC mostró que 1 paciente de 50 del grupo de TCF (2,0%) tuvo una respuesta completa mientras que ninguno de los 25 pacientes del grupo de CF tuvo una respuesta completa. Las observaciones de seguridad con TCF en pacientes pediátricos fueron similares a las de TCF en los adultos.

En conclusión, el perfil de seguridad general de TAXOTERE® en pacientes pediátricos coincidió con el perfil de seguridad conocido en los adultos.

Farmacocinética

Se evaluó la farmacocinética de docetaxel en pacientes con cáncer después de la administración de 20-115 mg/m2 en estudios fase I.

El perfil cinético de docetaxel es independiente de la dosis y coincide con el modelo farmacocinético de tres compartimientos con vidas medias en las fases a, ß y ? de 4 min, 36 min y 11,1 h, respectivamente. La fase tardía se debe, en parte, a un flujo relativamente lento de docetaxel desde el compartimiento periférico.

Después de la administración de una dosis de 100 mg/m2 como infusión de una hora se obtuvo un nivel plasmático pico medio de 3,7 µg/ml con un AUC correspondiente de 4,6 h•µg/ml. Los valores medios de la eliminación total del cuerpo y el volumen de distribución en el estado estable fueron 21 L/h/m2 y 113 L, respectivamente. La variación interindividuos de la eliminación total del cuerpo fue aproximadamente 50%.

La unión de docetaxel a las proteínas plasmáticas es superior al 95%.

Se realizó un estudio de docetaxel marcado con 14C en tres pacientes con cáncer. Dentro de los siete días, docetaxel se había eliminado tanto en la orina como en las heces siguiendo el metabolismo oxidativo mediado por el citocromo P450 del grupo del tert-butil éster. Las excreciones urinaria y en las heces representaron alrededor del 6% y el 75% de la radioactividad administrada, respectivamente. Alrededor del 80% de la radioactividad que se recuperó en las heces se excretó durante las primeras 48 horas como uno de los principales metabolitos inactivos y 3 metabolitos inactivos menores y muy bajas cantidades de medicamento inalterado.

Se realizó un análisis farmacocinético de la población con docetaxel en 577 pacientes. Los parámetros farmacocinéticos estimados por el modelo fueron muy cercanos a los estimados en los estudios fase I. La farmacocinética de docetaxel no se vio alterada por la edad o el sexo del paciente.

En un pequeño número de pacientes (n=23) con datos de química clínica que sugerían deterioro de la función hepática de leve a moderada (ALT, AST=1,5 veces el Límite Superior de la Normalidad (LSN) asociado a fosfatasa alcalina =2,5 veces el LSN), la eliminación total se redujo un 27% en promedio. La eliminación de docetaxel no se modificó en los pacientes con retención de líquidos de leve a moderada y no hay datos disponibles en los pacientes con retención de líquidos severa.

Cuando se utiliza en tratamiento combinado, docetaxel no afecta la eliminación de doxorrubicina y los niveles plasmáticos de doxorrubicinol (un metabolito de la doxorrubicina).

La farmacocinética de docetaxel, doxorrubicina y ciclofosfamida, estudiada en 30 pacientes con cáncer de mama, no se vio afectada por la administración concomitante.

Los estudios fase I que evaluaron el efecto de capecitabina sobre la farmacocinética de docetaxel y el efecto de docetaxel sobre la farmacocinética de capecitabina no mostraron efectos causados por la capecitabina sobre la farmacocinética de docetaxel (Cmáx y AUC) ni efectos causados por docetaxel sobre la farmacocinética de 5’DFUR (el metabolito más importante de la capecitabina).

La eliminación de docetaxel en el tratamiento combinado con cisplatino o carboplatino fue similar a la observada después de la monoterapia con docetaxel. El perfil farmacocinético de cisplatino administrado poco después de la infusión de docetaxel es similar al observado con cisplatino solo.

Se estudió el efecto de la prednisona sobre la farmacocinética de docetaxel administrado con una premedicación estándar con dexametasona en 42 pacientes. No se observaron efectos de la prednisona sobre la farmacocinética de docetaxel.

La administración combinada de docetaxel, cisplatino y 5-fluorouracilo en 12 pacientes con tumores sólidos no influyó sobre la farmacocinética de cada droga en forma individual.

Pacientes pediátricos: Se determinaron los parámetros farmacocinéticos de docetaxel en 2 estudios de tumores sólidos pediátricos. Después de la administración de docetaxel a 55-235 mg/m2 en infusión de 1 hora cada 3 semanas en 26 pacientes de 1 a 20 años de edad (mediana de 11 años), la eliminación de docetaxel fue 20,3±10,9 L/h/m2.

En combinación con cisplatino y 5-fluorouracilo (TCF), a niveles de dosis de 75 mg/m2 IV el día 1 en 26 pacientes de 10 a 21 años de edad (mediana de 16 años), la eliminación de docetaxel fue 27,1±11,4 L/h/m2, correspondiente a un AUC de 3,43±2,05 (rango: 1,64-8,82) µg.h/ml.

En resumen, los parámetros farmacocinéticos de la monoterapia con docetaxel y el tratamiento combinado de TCF en niños fueron comparables con los de los adultos.

CONTRAINDICACIONES

TAXOTERE® está contraindicado

• En pacientes que tienen antecedentes de reacciones de hipersensibilidad severas al medicamento o al polisorbato 80

• En pacientes con recuento basal de neutrófilos <1.500/mm3

• En mujeres embarazadas

• En pacientes con insuficiencia hepática severa

Las contraindicaciones de los otros fármacos también aplican cuando se administran combinados con TAXOTERE®.

REACCIONES ADVERSAS: Se utilizan las siguientes categorías de frecuencia CIOMS, cuando corresponde:

Muy común =10%; Común =1 y <10%; Poco común =0,1 y <1%; Raro =0,01 y <0,1%; Muy raro <0,01%, Desconocido (no se puede estimar a partir de los datos existentes).

• Estudios clínicos

Se obtuvieron las reacciones adversas consideradas como posible o probablemente relacionadas con la administración de docetaxel a partir de pacientes tratados con docetaxel como agente único o en terapia combinada; estos pacientes tenían PFH normales en la condición basal. El siguiente texto describe las reacciones adversas que experimentaron los pacientes tratados con docetaxel como agente único a 100 mg/m2, en estudios clínicos y estudios poscomercialización.

A menos que se indique lo contrario, las tablas presentan un resumen de los siguientes grupos: Entre los pacientes que recibieron docetaxel como monoterapia, 1.312 pacientes recibieron 100 mg/m2 y 121 pacientes recibieron 75 mg/m2 de TAXOTERE®, 258 pacientes recibieron 75 mg/m2 de TAXOTERE® con 50 mg/m2 de doxorrubicina. Estas reacciones se describen mediante los Criterios Comunes de Toxicidad del Nacional Cancer Institute (NCI) y el diccionario de términos de reacciones adversas COSTART (The Coding Symbols for a Thesaurus of Adverse Reaction Terms).

• Hematología:

Supresión de médula ósea y otras reacciones adversas hematológicas a docetaxel incluyen:

La neutropenia (en los pacientes que no recibieron G-CSF) (96,6%), la reacción adversa más frecuente, fue reversible y no acumulativa. La mediana de los días transcurridos hasta el punto más bajo fue 7 días y la mediana de la duración de la neutropenia severa (<500 células/mm3) (76,4%) fue 7 días.

Se presentaron neutropenia febril (11,8%) e infecciones severas (4,6%) asociadas a un recuento de neutrófilos <500/mm3, episodios infecciosos (20%) (5,7% severos incluyendo septicemia y neumonía, fatales en el 1,7%). También se informaron trombocitopenia <100.000/mm3 (7,8%), (0,2% severa), episodios de sangrado (2,4%) (rara vez asociado a trombocitopenia severa (<50.000/mm3) y anemia ((<11 g/dl): 90,4% (8,9% severa (<8 g/dl)).

• Reacciones de hipersensibilidad

Las reacciones de hipersensibilidad (25,9%), se presentaron en general pocos minutos después de comenzar la infusión, normalmente fueron de leves a moderadas. Los síntomas frecuentemente informados fueron rubefacción, exantema con o sin prurito, opresión en el pecho, dolor de espalda, disnea y fiebre farmacológica o escalofríos. Las reacciones severas (5,3%) se resolvieron después de interrumpir la infusión y el tratamiento adecuado.

• Reacciones cutáneas

Las reacciones cutáneas reversibles (56,6%) fueron en general de leves a moderadas. Las reacciones se caracterizaron por un exantema incluyendo erupciones localizadas principalmente en pies, manos, (incluyendo síndrome de pies y manos severo), pero también en brazos, rostro o tórax, y estuvieron frecuentemente asociadas a prurito.

Las erupciones en general se presentaron dentro de la semana después de la infusión de docetaxel. Se informaron menos frecuentemente (5,9%) síntomas severos como erupciones seguidas por descamación que rara vez generaron la interrupción o discontinuación del tratamiento con docetaxel. Los trastornos en las uñas (27,9%) se caracterizaron por hipo- o hiperpigmentación, dolor y onicolisis.

En algunos casos múltiples factores como infecciones concomitantes, medicamentos concomitantes y enfermedad subyacente pueden haber contribuido al desarrollo de estos efectos.

• Retención de líquidos

Las reacciones adversas de retención de líquidos se obtuvieron a partir de un análisis retrospectivo de 92 pacientes tratados con docetaxel como agente único, 100 mg/m2, que también recibieron el régimen de premedicación de 3 días.

Se observó retención de líquidos en el 64,1% (6,5% severa) de los pacientes que recibieron 3 días de premedicación. Se han informado eventos tales como edema periférico y menos frecuentemente derrame pleural, derrame pericárdico, ascitis y aumento de peso. El edema periférico generalmente comienza en las extremidades inferiores y puede generalizarse con un aumento de peso de 3 kg o más. La retención de líquidos es acumulativa en incidencia y severidad (léanse Precauciones).

En los pacientes tratados con docetaxel como agente único, a 100 mg/m2, la mediana de la dosis acumulativa hasta la interrupción del tratamiento fue más de 1.000 mg/m2 y la mediana del tiempo transcurrido hasta la reversibilidad de la retención de líquidos fue 16,4 semanas (rango 0 a 42 semanas). La aparición de retención moderada y severa se retrasa (dosis acumulativa media: 818,9 mg/m2) en los pacientes con premedicación en comparación con los pacientes sin premedicación (dosis acumulativa media: 489,7 mg/m2); sin embargo, se ha informado en algunos pacientes durante los primeros cursos de tratamiento. La retención de líquidos no estuvo acompañada por episodios agudos de oliguria o hipotensión.

• Gastrointestinales:

Se han informado los siguientes efectos gastrointestinales:

— Náuseas: 40,5% (4% severas).

— Vómitos: 24,5% (3% severos).

— Diarrea: 40,6% (4% severa).

— Dolor abdominal: 7,3% (1% severo).

— Anorexia: 16,8%.

— Estreñimiento: 9,8% (0,2% severo).

— Estomatitis: 41,8% (5,3% severa).

— Esofagitis: 1% (0,4% severa).

— Alteración del gusto: 10,1% (0,07% severa).

— Sangrado gastrointestinal: 1,4% (0,3% severo).

• Neurológicos

Se presentaron signos y/o síntomas neurosensoriales de leves a moderados en el 50% de los pacientes. Se observaron síntomas neurosensoriales severos (parestesia, disestesia, dolor incluyendo ardor) en el 4,1% de las pacientes con cáncer de mama metastásico y generaron la interrupción del tratamiento en el 2%. Los eventos neuromotores (13,8% con un 4% severos) se caracterizaron principalmente por debilidad. Cuando se presentan estos síntomas, se debe ajustar la dosis. Si los síntomas persisten, se debe interrumpir el tratamiento (léase Posología).

Los pacientes que presentaron neurotoxicidad en los estudios clínicos y de los cuales se cuenta con la información de seguimiento sobre la resolución completa del evento, presentaron reversión espontánea de los síntomas con una mediana de 81 días desde la aparición (rango: 0 a 741 días).

• Cardiovasculares

Los eventos cardiovasculares consistieron en:

— Hipotensión (3,8%)

— Disritmia (4,1%)

— Hipertensión (2,4%)

— Insuficiencia cardiaca (0,5%)

• Hepáticos

En los pacientes tratados a 100 mg/m2 como agente único, se observaron aumentos en los niveles séricos de AST, ALT, bilirrubina y fosfatasa alcalina superiores a 2,5 veces el LSN en menos del 5% de los pacientes.

Otros

— Alopecia (79% con 0,5% severa)

— Astenia (62,6% con 11,2% severa)

— Artralgias (8,6%)

— Mialgias (20%)

— Disnea (16,1% con 2,7% severa)

— Dolor generalizado o localizado (16,5% con 0,8% severo), incluyendo dolor de pecho (4,5% con 0,4% severo) sin afección cardiaca o respiratoria

— Reacciones en el lugar de infusión, en general leves en el 5,6% de los pacientes y consistieron en hiperpigmentación, inflamación, enrojecimiento o sequedad de la piel, flebitis o extravasación e hinchazón de la vena.

En general, el patrón de eventos adversos observado en los pacientes tratados con TAXOTERE® en combinación con doxorrubicina es similar al de los tratados con TAXOTERE® como monoterapia.

1.1. Tratamiento combinado con TAXOTERE® en el tratamiento adyuvante de cáncer de mama operable con ganglios positivos y ganglios negativos de alto riesgo

La siguiente tabla presenta los eventos adversos aparecidos durante el tratamiento (TEAE) observados en 744 pacientes con cáncer de mama con ganglios positivos, que fueron tratados con 75 mg/m2 de TAXOTERE® cada 3 semanas en combinación con doxorrubicina y ciclofosfamida.

• Fiebre e infección

Se observó fiebre en ausencia de infección en el 36,6% de los pacientes e infección en el 29,2% (G3/4: 3,2%) de los pacientes con TAC durante el periodo del estudio. No se observaron muertes debidas a sepsis durante el periodo del estudio.

• Eventos gastrointestinales

Además de los eventos gastrointestinales reflejados en la tabla anterior, se informó que 7 pacientes presentaron colitis/enteritis/perforación del intestino grueso. Dos de estos pacientes debieron interrumpir el tratamiento; no se presentaron muertes debidas a estos eventos durante el periodo del estudio.

• Eventos cardiovasculares

Durante el periodo del estudio se reportaron los siguientes eventos cardiovasculares emergentes por el tratamiento: Arritmias, todos los grados (6,2%), hipotensión, todos los grados (1,9%) e Insuficiencia Cardiaca Congestiva (3,5%). Veintiseis pacientes del grupo con TAC presentaron Insuficiencia Cardiaca Congestiva durante el periodo del esudio, siendo reportados la mayoría de los casos en el periodo de seguimiento. La Insuficiencia Cardiaca Congestiva llevó a la muerte a 2 pacientes con TAC y a 4 pacientes con FAC. El riesgo de Insuficiencia Cardiaca Congestiva es mayor en el grupo con TAC en el primer año.

• Leucemia mieloide aguda (LMA)/Síndrome mielodisplásico

Se presentó LMA en 3 de los 744 (0,4%) pacientes que recibieron TAXOTERE®, doxorrubicina y ciclofosfamida y en 1 de los 736 (0,1%) pacientes que recibieron fluorouracilo, doxorrubicina y ciclofosfamida. Un paciente con TAC murió por LMA durante el periodo de seguimiento.

• Otras reacciones persistentes

Los eventos adversos más comunes que persistieron en el periodo de seguimiento en los pacientes con TAC fueron alopecia (92.3%), astenia (31.7%) y amenorrea (27.2%). La mayoría de eventos adversos que persistieron en el periodo de seguimiento en >1% de los pacientes, se resolvieron; sin embargo, la amenorrea (59.9%) y el linfedema (54.5%) continuaron en los pacientes con TAC.

La siguiente tabla presenta los eventos adversos aparecidos durante el tratamiento (TEAE) observados en 532 pacientes con cáncer de mama con ganglios negativos, que fueron tratados con 75 mg/m2 de TAXOTERE® cada 3 semanas en combinación con doxorrubicina y ciclofosfamida.

La siguiente tabla muestra que la incidencia de neutropenia grado 4, neutropenia febril e infección neutropénica disminuyó en los pacientes que recibieron profilaxis primaria con G-CSF después de que se indicara como obligatoria en el grupo TAC.

De los 532 pacientes tratados con TAC, 28,2% experimentó eventos severos y TEAE. Se realizaron reducciones de la dosis debido a toxicidad hematológica en el 1,5% de los ciclos. El 4,7 por ciento de los pacientes interrumpió el tratamiento debido a eventos adversos; la fiebre con ausencia de infección y la neutropenia fueron los motivos más comunes de los abandonos. No hubo pacientes fallecidos dentro de los 30 días posteriores a la última dosis del tratamiento en estudio. No se consideró a ninguna muerte como relacionada con ™.

Fiebre e infección: No se observaron muertes debido a sepsis.

Eventos gastrointestinales: No se informaron casos de colitis/enteritis/perforación de intestino grueso. En la tabla anterior se reflejan otros eventos gastrointestinales.

Eventos cardiovasculares: Luego de una mediana de seguimiento de 77 meses se informó que un paciente tenía Insuficiencia cardiaca congestiva (ICC). La condición se resolvió.

Leucemia aguda / Síndrome mielodisplásico: Luego de una mediana de seguimiento de 77 meses, se presentó leucemia aguda en 1 de 532 (0,2%) pacientes que recibieron TAXOTERE®, doxorrubicina y ciclofosfamida. No se informaron casos en los pacientes que recibieron fluorouracilo, doxorrubicina y ciclofosfamida. No hubo pacientes con diagnóstico de síndrome mielodisplásico en ninguno de los grupos de tratamiento.

Otras reacciones persistentes: Se observó que los siguientes eventos perduraban luego de una mediana de seguimiento de 77 meses: Alopecia (n = 3/49), amenorrea (n = 7/18), linfoedema (4/5), neuropatía sensorial periférica (3/10).

1.2 Tratamiento combinado con TAXOTERE® y capecitabina para el cáncer de mama

En la terapia combinada de TAXOTERE®+capecitabina los efectos no deseados más frecuentes relacionados con el tratamiento (=5%) informados en un estudio fase III en pacientes con cáncer de mama que fracasaron con el tratamiento con antraciclina se presentan en la siguiente tabla.

1.3 Tratamiento combinado con TAXOTERE® y trastuzumab para el cáncer de mama

La siguiente tabla presenta los eventos adversos (todos los grados), que se informaron en =10% de los pacientes tratados con TAXOTERE® y trastuzumab para el cáncer de mama metastásico:

Hubo una mayor incidencia de Reacciones Adversas Severas (SAE) (40% versus 31%) y Eventos Adversos (EA) grado 4 (34% versus 23%) en el grupo de terapia combinada en comparación con la monoterapia con TAXOTERE®.

• Toxicidad cardiaca

Se informó insuficiencia cardiaca sintomática en el 2,2% de los pacientes que recibieron TAXOTERE® más trastuzumab en comparación con el 0% de los pacientes que recibieron TAXOTERE® solo. En el grupo tratado con TAXOTERE® más trastuzumab, el 64% había recibido previamente una antraciclina como tratamiento adyuvante, en comparación con el 55% del grupo tratado con docetaxel solo.

• Toxicidad hematológica

Se informó neutropenia grado 3/4 en el 32% de los pacientes que recibieron TAXOTERE® más trastuzumab.

1.4 Tratamiento combinado con TAXOTERE® para el tratamiento adyuvante de pacientes con cáncer de mama operable cuyos tumores sobreexpresan HER2 y que recibieron ya sea AC TH o TCH

La incidencia acumulativa a los 3 años de todos los eventos cardiacos sintomáticos fue 2,36% y 1,16% en los grupos de AC TH y TCH, respectivamente (versus 0,52% en el grupo de control de AC T, ver Eficacia Clínica/Estudios Clínicos). La incidencia acumulativa a los 3 años de eventos de ICC (grado 3 o 4) fue 1,9% y 0,4% en los grupos de AC TH y TCH, respectivamente (versus 0,3% en el grupo de control de AC T).

1.5. Tratamiento combinado con TAXOTERE® en cáncer pulmonar de células no-pequeñas

A continuación se muestran los eventos adversos relacionados con el tratamiento clínicamente importantes. En esta tabla se incluyen los datos de seguridad de un total de 807 pacientes con cáncer pulmonar de células no-pequeñas irresecable estadios IIIB o IV y sin antecedentes de quimioterapia previa que fueron tratados en los grupos de terapia combinada con TAXOTERE® de un estudio controlado aleatorizado, abierto, de tres grupos. Estas reacciones se describen mediante los Criterios Comunes de Toxicidad del NCI y se consideran como posible o probablemente relacionados con el tratamiento en estudio, excepto las toxicidades hematológicas o si se indica lo contrario.

1.6 Tratamiento combinado con TAXOTERE® en pacientes con cáncer de próstata

Los siguientes datos se basan en la experiencia de 332 pacientes, que fueron tratados con 75 mg/m2 de TAXOTERE® cada 3 semanas en combinación con la dosis de 5 mg de prednisona o prednisolona por vía oral dos veces al día.

1.7. Tratamiento combinado con TAXOTERE® en el adenocarcinoma gástrico

Los datos de la siguiente tabla se basan en la experiencia de 221 pacientes con adenocarcinoma gástrico avanzado y sin antecedentes de quimioterapia previa para la enfermedad avanzada, que fueron tratados con 75 mg/m2 de TAXOTERE® en combinación con cisplatino y 5-fluorouracilo.

• Neutropenia febril o infección neutropénica

Se presentó neutropenia febril y/o infección neutropénica en el 28,6% de los pacientes, independientemente del uso de G-CSF. Se utilizó G-CSF como profilaxis secundaria en solamente el 18,6% de los pacientes (10% de los ciclos) del grupo de TCF. La neutropenia febril y/o infección neutropénica se presentó con una incidencia menor; el 12,2% cuando los pacientes recibieron profilaxis con G-CSF y el 26,9% sin profilaxis con G-CSF (léase Posología).

1.8 Tratamiento combinado con TAXOTERE® en el cáncer de cabeza y cuello

La siguiente tabla resume los datos de seguridad obtenidos en 174 pacientes con carcinoma escamocelular de cabeza y cuello (SCCHN) localmente avanzado inoperable, que fueron tratados con 75 mg/m2 de TAXOTERE® en combinación con cisplatino y 5-fluorouracilo.

La siguiente tabla resume los datos de seguridad obtenidos en 251 pacientes con carcinoma escamocelular de cabeza y cuello localmente avanzado que fueron tratados con 75 mg/m2 de TAXOTERE® en combinación con cisplatino y 5-fluorouracilo.

2. Experiencias poscomercialización

• Hipersensibilidad: Se han informado muy raros casos de choque anafiláctico. Muy rara vez estos casos dieron como resultado un desenlace fatal en los pacientes que recibieron premedicación.

• Cutáneas: Se han informado muy raros casos de lupus eritematoso cutáneo y erupciones vesiculares como eritema multiforme, síndrome de Stevens-Johnson, necrólisis epidérmica tóxica, y cambios pseudo esclerodérmicos generalmente precedidos por linfoedema periférico con docetaxel. En algunos casos múltiples factores como infecciones concomitantes, medicamentos concomitantes y la enfermedad subyacente pueden haber contribuido al desarrollo de estos efectos.

• Retención de líquidos: Rara vez se han informado deshidratación y edema pulmonar.

• Gastrointestinales: Se han informado raras apariciones de deshidratación como consecuencia de eventos gastrointestinales, perforación gastrointestinal, colitis isquémica, colitis y enterocolitis neutropénica.

Se han informado raros casos de íleo y obstrucción intestinal.

• Neurológicos: Se han observado raros casos de convulsiones o pérdida de la conciencia transitoria con la administración de docetaxel. Estas reacciones a veces se presentan durante la infusión del medicamento.

• Cardiovasculares: Se han informado raras apariciones de eventos tromboembólicos venosos e infarto de miocardio.

• Hepáticos: Se han informado muy raros casos de hepatitis, a veces fatal principalmente en los pacientes con trastornos hepáticos preexistentes.

• Trastornos del oído y del laberinto: Se han informado raros casos de ototoxicidad, trastornos de la audición y/o pérdida de la audición, incluyendo casos asociados a otros medicamentos ototóxicos.

• Trastornos de los ojos: Se han informado raros casos de lacrimación con o sin conjuntivitis y muy rara vez casos de obstrucción del conducto lagrimal que generaron excesivo lagrimeo principalmente en los pacientes que reciben otros agentes antitumorales concomitantemente.

Se han informado raros casos de trastornos visuales transitorios (destellos, fogonazos, escotomas) característicamente durante la infusión del medicamento y en asociación con reacciones de hipersensibilidad. Fueron reversibles con la interrupción de la infusión.

Se han reportado casos de edema macular cistoide en pacientes tratados con docetaxel y con otros taxanos.

• Trastornos respiratorios, torácicos y mediastinales: Se han reportado raramente síndrome de dificultad respiratoria aguda, neumonía/neumonitis intersticial, enfermedad pulmonar intersticial, fibrosis pulmonar, insuficiencia respiratoria y fenómeno de recuerdo de la radiación, y pueden estar asociados con un desenlace fatal. Se han informado raros casos de neumonitis por radiación en los pacientes que reciben radioterapia concomitante.

• Trastornos sanguíneos y linfáticos: Se han informado muy raros casos de leucemia mieloide aguda y síndrome mielodisplásico en asociación a docetaxel cuando se lo utilizó en combinación con otros agentes quimioterapéuticos y/o radioterapia.

Se ha informado coagulación intravascular diseminada (CID), a menudo en asociación a sepsis o falla multiorgánica.

• Trastornos renales y urinarios: Se han informado insuficiencia renal y falla renal, la mayoría de estos casos estuvieron asociados a medicamentos nefrotóxicos concomitantes.

• Trastornos del metabolismo y la nutrición: Se han reportado casos de hiponatremia, generalmente asociados con deshidratación, vómito y neumonía.

INTERACCIONES: El uso concomitante de TAXOTERE® con inhibidores fuertes del CYP3A4 (p. ej.: Ketoconazole, itraconazole, claritromicina, indinavir, nefazodona, nelfinavir, ritonavir, saquinavir, telitromicina, y voriconazole) debe ser considerado.

Pacientes de edad avanzada: Un análisis de los datos de seguridad en los pacientes de más de 60 años de edad tratados con terapia combinada de TAXOTERE®+capecitabina mostró un aumento en la incidencia de eventos adversos grado 3 y 4 relacionados con el tratamiento, eventos adversos serios relacionados con el tratamiento y abandonos prematuros del tratamiento debido a eventos adversos en comparación con los pacientes menores de 60 años de edad.

La proporción de pacientes de edad avanzada fue 5,5% y 6,6% en los regímenes AC TH y TCH, respectivamente, y es demasiado limitada para permitir extraer conclusiones acerca de los eventos adversos que se presentan según la edad (<65 años versus =65 años).

En un estudio realizado en pacientes con NSCLC que nunca recibieron quimioterapia previa (TAX 326), 148 pacientes del grupo tratado con TAXOTERE®+cisplatino tenían 65 años de edad o más, y 15 pacientes tenían 75 años de edad y más; no se observaron diferencias generales en la efectividad cuando los pacientes mayores fueron comparados con los pacientes de menor edad. En los pacientes de edad avanzada del grupo tratado con TAXOTERE®+cisplatino, hubo una tendencia a presentar más diarrea y neurotoxicidad grado 3/4 (ambas fueron más frecuentes y severas) en comparación con el grupo tratado con vinorelbina+cisplatino.

En el grupo tratado con TAXOTERE®+carboplatino, 114 pacientes tenían 65 años de edad o más, y 15 pacientes tenían 75 años de edad y más. En este grupo, hubo una tendencia a presentar más diarrea e Infección grado 3/4, y una tendencia a presentar menos náuseas/vómitos, eventos de neurotoxicidad y neurosensoriales en comparación con el grupo tratado con vinorelbina+cisplatino.

De los 333 pacientes tratados con TAXOTERE® cada tres semanas en el estudio de cáncer de próstata (TAX 327), 209 pacientes tenían 65 años de edad o más y 68 pacientes eran mayores de 75 años. No se identificaron diferencias en la eficacia entre los pacientes de edad avanzada y los pacientes de menor edad. En los pacientes tratados con TAXOTERE® cada tres semanas, la incidencia de anemia, infección, cambios en las uñas, anorexia, pérdida de peso, aumentó un =10% en los pacientes que tenían 65 años de edad o más en comparación con los pacientes de menor edad.

Entre los 221 pacientes tratados con TAXOTERE® en combinación con cisplatino y 5-fluorouracilo en el estudio de cáncer gástrico (TAX325), 54 tenían 65 años de edad o más y 2 pacientes eran mayores de 75 años. En este estudio, el número de pacientes que tenían 65 años de edad o más no fue suficiente para determinar si respondían de manera diferente a los pacientes de menor edad. Sin embargo, la incidencia de eventos adversos serios fue mayor en los pacientes de edad avanzada en comparación con los pacientes de menor edad. La incidencia de los siguientes eventos adversos (todos los grados): Letargo, estomatitis, diarrea, neutropenia febril/infección neutropénica aumentó un =10% en los pacientes que tenían 65 años de edad o más en comparación con los pacientes de menor edad. Los pacientes de edad avanzada tratados con TCF deben ser estrechamente monitoreados.

Entre los 174 y 251 pacientes que recibieron el tratamiento de inducción con TAXOTERE® en combinación con cisplatino y 5-fluorouracilo (TPF) para el SCCHN en los estudios TAX 323 y TAX 324, solamente 18 (10%) y 32 (13%) pacientes tenían 65 años de edad o más, respectivamente. El número de pacientes de edad avanzada que recibieron este régimen no fue suficiente para determinar si los pacientes geriátricos respondieron de manera diferente a los pacientes de menor edad.

lnteracciones debidas al empleo concomitante de otras sustancias que puedan poseer efectos sinérgicos o antagónicos peligrosos: Los estudios in vitro han demostrado que el metabolismo de docetaxel se puede modificar con la administración concomitante de compuestos que inducen, inhiben o son metabilizados por el citocromo P450-3A como ciclosporina, terfenadina, ketoconazol, eritromicina y troleandromicina. Como consecuencia, se debe tener precaución al tratar pacientes con estos fármacos como terapia concomitante dado que existe la posibilidad de una significativa interacción.

La unión de docetaxel a proteínas es elevada (>95%).

Si bien no se ha investigado formalmente la posible interacción in vivo de docetaxel con medicamentos administradas concomitantemente, los medicamentos con fuerte unión a proteínas in vitro como eritromicina, difenhidramina, propranolol, propafenona, fenitoína, salicilato, sulfametoxazol y valproato sódico no afectaron la unión a proteínas de docetaxel. Además, dexametasona no afecta la unión a proteínas de docetaxel. Docetaxel no afecta la unión a proteínas de digoxina.

Las investigaciones in vivo muestran que se debe tener precaución al administrar ketoconazol a los pacientes como terapia concomitante dado que existe la posibilidad de una significativa interacción.

Docetaxel se debe administrar con precaución en los pacientes que reciben concomitantemente inhibidores de la proteasa (p.ej., ritonavir) que son inhibidores y sustratos del citocromo P450-3A.

Carcinogénesis: No se ha estudiado el potencial carcinogénico de docetaxel.

Mutagénesis: Docetaxel demostró ser mutagénico en las pruebas de micronúcleo y aberración cromosómica in vitro en células CHO-K1 y en las pruebas de micronúcleo in vivo en ratón. Sin embargo, no indujo mutagénesis en la prueba de Ames o el ensayo de mutación genética CHO/HGPRT. Estos resultados coinciden con la actividad farmacológica de docetaxel.

Compromiso de la fertilidad: Los efectos adversos en los testículos observados en los estudios de toxicidad en roedores sugieren que docetaxel puede deteriorar la fertilidad masculina.

Embarazo: Docetaxel demostró ser tanto embriotóxico como fetotóxico en conejos y ratas, y reducir la fertilidad en las ratas.

Docetaxel puede causar daño fetal cuando se administra en mujeres embarazadas. Por lo tanto, docetaxel no se debe usar durante el embarazo.

Se debe recomendar a las mujeres en edad de procrear que estén recibiendo docetaxel que eviten quedar embarazadas e informen al médico tratante de inmediato en caso de que esto ocurriera.

Lactancia: Se desconoce si docetaxel se excreta en la leche humana.

Debido a la posibilidad de reacciones adversas en los lactantes, se debe interrumpir la lactancia durante el tiempo que dure el tratamiento con docetaxel.

ADVERTENCIAS Y PRECAUCIONES: La administración de un corticosteroide oral (ver a continuación cáncer de próstata) como 16 mg de dexametasona por día (p.ej., 8 mg BID) durante 3 días comenzando un día antes de la administración de docetaxel, a menos que esté contraindicado, puede reducir la incidencia y la severidad de la retención de líquidos así como la severidad de las reacciones de hipersensibilidad.

El régimen de pretratamiento en el cáncer de próstata es 8 mg de dexametasona oral, 12 horas, 3 horas y 1 hora antes de la infusión de TAXOTERE®.

Neutropenia: Los niveles más bajos en el recuento de neutrófilos se presentaron a una mediana de 7 días, pero este intervalo puede ser menor en los pacientes fuertemente pretratados. Se debe realizar un monitoreo frecuente de los recuentos sanguíneos completos en todos los pacientes que reciben docetaxel. Se debe volver a tratar a los pacientes con docetaxel sólo cuando el nivel de neutrófilos se recupere a =1.500/mm3 (léase Administración).

En los pacientes tratados con TAXOTERE® en combinación con cisplatino y 5-fluorouracilo (TCF), se presentaron neutropenia febril y/o infección neutropénica a una incidencia menor cuando los pacientes recibieron profilaxis con G-CSF. Los pacientes tratados con TCF deben recibir profilaxis con G-CSF para mitigar el riesgo de neutropenia complicada (neutropenia febril, neutropenia prolongada o infección neutropénica). Los pacientes que estén recibiendo TCF deben ser estrechamente monitoreados (léase Administración y Reacciones Adversas).

En los pacientes tratados con TAXOTERE® en combinación con doxorrubicina y ciclofosfamida (TAC), se presentaron neutropenia febril y/o infección neutropénica a una incidencia menor cuando los pacientes recibieron profilaxis primaria con G-CSF.

Se debe tener en cuenta la profilaxis primaria con G-CSF en los pacientes que reciben tratamiento adyuvante con TAC para el cáncer de mama para mitigar el riesgo de neutropenia complicada (neutropenia febril, neutropenia prolongada o infección neutropénica). Los pacientes que estén recibiendo TAC deben ser estrechamente monitoreados (léase Administración y Reacciones Adversas).

Reacciones de hipersensibilidad: Se debe observar estrechamente a los pacientes para determinar la presencia de reacciones de hipersensibilidad especialmente durante la primera y la segunda infusión. Se pueden presentar reacciones de hipersensibilidad unos minutos después de iniciar la infusión de docetaxel, por lo tanto se debe contar con instalaciones para tratar hipotensión y broncoespasmo. Se han informado reacciones severas, como exantema/eritema generalizado, hipotensión severa, broncoespasmo o, muy rara vez, anafilaxia fatal en los pacientes que recibieron premedicación. Las reacciones de hipersensibilidad requieren la interrupción inmediata de docetaxel y el tratamiento adecuado. Los pacientes que hayan desarrollado reacciones de hipersensibilidad severas, no deben ser tratados nuevamente con docetaxel.

Reacciones cutáneas: Se ha observado eritema cutáneo localizado de las extremidades (palmas de las manos y plantas de los pies) con edema seguido por descamación.

Retención de líquidos: Los pacientes con retención de líquidos severa como derrame pleural, derrame pericárdico y ascitis deben ser estrechamente monitoreados.

Pacientes con insuficiencia hepática: En los pacientes tratados con docetaxel 100 mg/m2 como agente único que presentan niveles séricos de transaminasas (ALT y/o AST) superiores a 1,5 veces el LSN concomitante con niveles séricos de fosfatasa alcalina superiores a 2,5 veces el LSN, existe un mayor riesgo de desarrollar reacciones adversas severas como muertes tóxicas incluyendo septicemia y hemorragia gastrointestinal, neutropenia febril, infecciones, trombocitopenia, estomatitis y astenia.

La dosis recomendada de docetaxel en los pacientes con pruebas de función hepática elevadas (PFH) es 75 mg/m2. Se deben controlar las PFH en la condición basal y antes de cada ciclo.

En los pacientes con nivel sérico de bilirrubina >LSN y/o ALT y AST >3,5 veces el LSN concomitante con niveles séricos de fosfatasa alcalina >6 veces el LSN, no se puede recomendar una reducción de la dosis y no se debe utilizar docetaxel a menos que esté estrictamente indicado.

No se dispone de datos en los pacientes con deterioro hepático tratados con docetaxel en terapia combinada.

La cantidad de etanol en TAXOTERE® debe ser tenida en cuenta cuando se administra en los pacientes con deficiencia hepática.

Sistema nervioso: Se ha observado desarrollo de signos y/o síntomas neurosensoriales severos y requieren reducción de la dosis.

Toxicidad cardiaca: Se ha observado insuficiencia cardiaca en los pacientes que reciben TAXOTERE® en combinación con trastuzumab, particularmente después de quimioterapia con una antraciclina (doxorrubicina o epirrubicina). Puede ser de moderada a severa y se ha asociado con muerte (ver la sección Reacciones Adversas).

Alteraciones oculares: Se ha reportado edema macular cistoide (EMC) en pacientes tratados con docetaxel y con otros taxanos. Los pacientes que presenten alteraciones de la visión deben someterse a una evaluación oftalmológica completa prontamente. En caso que se diagnostique el EMC, el tratamiento con docetaxel debe descontinuarse e iniciar el tratamiento que se requiera para esta afección.

Leucemia: En el tratamiento adyuvante del cáncer de mama, el riesgo de mielodisplasia tardía o leucemia mieloide requiere seguimiento hematológico (ver la sección Reacciones adversas).

POSOLOGÍA/DOSIFICACIÓN - MODO DE ADMINISTRACIÓN

General: Se puede utilizar premedicación con un corticosteroide (ver a continuación el caso del cáncer de próstata), como 16 mg de dexametasona oral por día (p.ej., 8 mg BID) durante 3 días comenzando 1 día antes de la administración de docetaxel, a menos que esté contraindicado (léase Precauciones).

En el cáncer de próstata, dado el uso concomitante de prednisona o prednisolona, el régimen de premedicación recomendado es 8 mg de dexametasona oral, 12 horas, 3 horas y 1 hora antes de la infusión de TAXOTERE® (léase Precauciones).

Se puede utilizar Profilaxis con G-CSF para mitigar el riesgo de toxicidades hematológicas.

Docetaxel se administra como infusión de una hora cada tres semanas.

Cáncer de mama

• Tratamiento adyuvante para cáncer de mama: En el tratamiento adyuvante del cáncer de mama operable con ganglios positivos y negativos, la dosis de TAXOTERE® recomendada es 75 mg/m2 administrados 1 hora después de administrar 50 mg/m2 de doxorrubicina y 500 mg/m2 de ciclofosfamida cada 3 semanas durante 6 ciclos (Régimen TAC) (ver también Ajustes de la dosis).

En el tratamiento adyuvante de pacientes con cáncer de mama operable cuyos tumores sobreexpresan HER2, la dosis de TAXOTERE® recomendada es la siguiente:

— AC TH:

AC (ciclos 1-4): 60 mg/m2 de doxorrubicina (A) seguidos por 600 mg/m2 de ciclofosfamida (C) administrados cada tres semanas durante 4 ciclos.

TH (ciclos 5-8): 100 mg/m2 de docetaxel (T) administrados cada tres semanas durante 4 ciclos, y trastuzumab (H) administrados semanalmente de acuerdo con el siguiente esquema:

Ciclo 5 (comenzando tres semanas después del último ciclo de AC)

Día 1: 4 mg/kg de trastuzumab (dosis de carga)

Día 2: 100 mg/m2 de docetaxel

Días 8 y 15: 2 mg/kg de trastuzumab

Ciclos 6-8

Día 1: 100 mg/m2 de docetaxel y 2 mg/kg de trastuzumab

Días 8 y 15: 2 mg/kg de trastuzumab

Tres semanas después del día 1 del ciclo 8: 6 mg/kg de trastuzumab cada tres semanas.

Trastuzumab se administra por una duración total de 1 año.

— TCH:

TCH (ciclos 1-6): 75 mg/m2 de docetaxel (T) y carboplatino (C) a un AUC de 6 mg/ml/min administrados cada tres semanas y trastuzumab (H) administrados semanalmente de acuerdo con el siguiente esquema:

Ciclo 1

Día 1: 4 mg/kg de trastuzumab (dosis de carga)

Día 2: 75 mg/m2 de docetaxel y carboplatino a un AUC de 6 mg/ml/min

Días 8 y 15: 2 mg/kg de trastuzumab

Ciclos 2-6

Día 1: 75 mg/m2 de docetaxel seguidos por carboplatino a un AUC de 6 mg/ml/min y 2 mg/kg de trastuzumab

Días 8 y 15: 2 mg/kg de trastuzumab

Tres semanas después del día 1 del ciclo 6: 6 mg/kg de trastuzumab cada tres semanas.

Trastuzumab se administra por una duración total de 1 año.

• Cáncer de mama metastásico

En el tratamiento de primera línea del cáncer de mama, se administran 75 mg/m2 de docetaxel en tratamiento combinado con 50 mg/m2 de doxorrubicina.

En la combinación de TAXOTERE® más trastuzumab, la dosis de TAXOTERE® recomendada es 100 mg/m2 cada tres semanas, y el trastuzumab se administra semanalmente. Acerca de la posología y administración de trastuzumab, ver el prospecto local.

En el tratamiento de segunda línea del cáncer de mama, la dosis recomendada de docetaxel es 100 mg/m2 como agente único.

La dosis recomendada de docetaxel es 75 mg/m2 cada tres semanas, cuando se administra combinado con capecitabina administrada por vía oral a 1.250 mg/m2 dos veces al día (dentro de los 30 minutos después de comer) durante 2 semanas, seguidos por 1 semana de descanso. Para calcular la dosis de capecitabina de acuerdo con el área de superficie corporal, ver el prospecto local (léase Preparación)

Cáncer pulmonar de células no-pequeñas: En los pacientes que nunca recibieron quimioterapia para el cáncer pulmonar de células no pequeñas, el régimen de dosis recomendado es 75 mg/m2 de docetaxel seguidos inmediatamente por 75 mg/m2 de cisplatino durante 30 a 60 minutos o carboplatino (AUC 6 mg/ml/min) durante 30 a 60 minutos.

En el tratamiento después del fracaso de una quimioterapia previa a base de platino, la dosis recomendada es 75 mg/m2 de docetaxel como agente único (léase Preparación).

Cáncer de ovario: En el tratamiento de segunda línea del cáncer de ovario, la dosis recomendada de docetaxel es 100 mg/m2 como agente único.

Cáncer de próstata: En el cáncer de próstata, la dosis recomendada de TAXOTERE® es 75 mg/m2 cada 3 semanas. La dosis de 5 mg de prednisona o prednisolona por vía oral dos veces al día se administra en forma continua.

Adenocarcinoma gástrico: En el adenocarcinoma gástrico, la dosis recomendada de TAXOTERE® es 75 mg/m2 como infusión de 1 hora, seguidos por 75 mg/m2 de cisplatino, como infusión de 1 a 3 horas (ambos solamente el día 1), seguidos por 750 mg/m2 de 5-fluorouracilo por día como infusión continua durante 24 horas por 5 días, comenzando al finalizar la infusión de cisplatino. El tratamiento se repite cada tres semanas. Los pacientes deben recibir premedicación con antieméticos e hidratación adecuada para la administración de cisplatino. Se debe usar profilaxis con G-CSF para mitigar el riesgo de toxicidades hematológicas (léase Ajustes de la dosis).

Cáncer de cabeza y cuello: Los pacientes deben recibir premedicación con antieméticos, e hidratación adecuada (antes y después de la administración de cisplatino). Se debe administrar profilaxis para infecciones neutropénicas. Todos los pacientes del grupo que recibió TAXOTERE® en los estudios TAX 323 y TAX 324 recibieron antibióticos profilácticos.

• Quimioterapia de inducción seguida por radioterapia (TAX 323)

En el tratamiento de inducción de carcinoma escamocelular de cabeza y cuello (SCCHN) localmente avanzado inoperable, la dosis recomendada de TAXOTERE® es 75 mg/m2 como infusión de 1 hora seguidos por 75 mg/m2 de cisplatino durante 1 hora, el día uno, seguidos por 5 fluorouracilo como infusión continua a 750 mg/m2 por día durante cinco días. Este régimen se administra cada 3 semanas durante 4 ciclos. Después de la quimioterapia, los pacientes deben recibir radioterapia.

• Quimioterapia de inducción seguida por quimiorradioterapia (TAX 324)

En el tratamiento de inducción de pacientes con SCCHN localmente avanzado (irresecable, con baja probabilidad de curación mediante cirugía o con el fin de preservar los órganos), la dosis recomendada de TAXOTERE® es 75 mg/m2 como infusión intravenosa de 1 hora el día 1, seguidos por 100 mg/m2 de cisplatino administrados como infusión de 30 minutos a 3 horas, seguidos por 1000 mg/m2/día de 5-fluorouracilo como infusión continua desde el día 1 al día 4. Este régimen se administra cada 3 semanas durante 3 ciclos. Después de la quimioterapia, los pacientes deben recibir quimiorradioterapia.

Acerca de las modificaciones de la dosis de cisplatino y 5-fluorouracilo, léase el prospecto correspondiente.

Ajustes de la dosis

— General

Docetaxel se debe administrar cuando el recuento de neutrófilos sea =1.500/mm3. En los pacientes que hayan presentado ya sea neutropenia febril, neutrófilos <500/mm3 durante más de una semana, reacciones cutáneas severas o acumulativas o signos y/o síntomas neurosensoriales severos durante el tratamiento con docetaxel se debe reducir la dosis de 100 a 75 mg/m2 y/o de 75 a 60 mg/m2. Si el paciente continúa experimentando estas reacciones a 60 mg/m2, se debe interrumpir el tratamiento.

— Tratamiento combinado con TAXOTERE® para el cáncer de mama

Se debe tener en cuenta la profilaxis primaria con G-CSF en los pacientes que reciben tratamiento adyuvante con TAXOTERE®, doxorrubicina y ciclofosfamida (TAC) para el cáncer de mama (ver Precauciones y Reacciones Adversas). En los pacientes que experimentan neutropenia febril y/o infección neutropénica se debe reducir la dosis de TAXOTERE® a 60 mg/m2 en todos los ciclos posteriores. En los pacientes que experimentan estomatitis grado 3 o 4, se debe reducir la dosis a 60 mg/m2.

Los pacientes que recibieron tratamiento adyuvante con AC TH o TCH para el cáncer de mama operable cuyos tumores sobreexpresan HER2 y que experimentan un episodio de neutropenia febril o infección deben recibir profilaxis con G-CSF en todos los ciclos posteriores. En caso de segundo episodio de neutropenia febril o infección, los pacientes deben continuar la profilaxis con G-CSF y se reducirá la dosis de TAXOTERE® de 100 mg/m2 a 75 mg/m2 (en el régimen AC TH); se reducirá la dosis de TAXOTERE® de 75 mg/m2 a 60 mg/m2 (en el régimen TCH).

Sin embargo, en la práctica clínica se puede presentar neutropenia en el ciclo 1. Así, se debe utilizar G-CSF teniendo en cuenta el riesgo neutropénico del paciente y las recomendaciones vigentes. Según el régimen de tratamiento, en los pacientes que experimentan estomatitis grado 3 o 4 se debe disminuir la dosis de 100 mg/m2 a 75 mg/m2 (en el régimen AC TH) o de 75 mg/m2 a 60 mg/m2 (en el régimen TCH).

Acerca de las modificaciones de la dosis de capecitabina cuando se administra combinada con docetaxel, ver el prospecto local. En los pacientes que desarrollen la primera aparición de una toxicidad grado 2 que persista al momento de la siguiente administración de TAXOTERE®/capecitabina, demorar el tratamiento hasta que se resuelva a grado 0-1 y retomar el tratamiento al 100% de la dosis original.

En los pacientes que desarrollen la segunda aparición de una toxicidad grado 2, o la primera aparición de una toxicidad grado 3, en cualquier momento durante el ciclo de tratamiento, demorar el tratamiento hasta que se resuelva a grado 0-1, luego retomar el tratamiento con 55 mg/m2 de TAXOTERE®. En caso de aparición de toxicidades posteriores o cualquier toxicidad grado 4, interrumpir la dosis de TAXOTERE®.

Acerca de las modificaciones de la dosis de TAXOTERE® debidas a compromiso hepático, léanse Precauciones.

• Tratamiento combinado con TAXOTERE® para el NSCLC

En los pacientes que reciben una dosis inicial de 75 mg/m2 de docetaxel en combinación con cisplatino o carboplatino, y cuyo punto más bajo del recuento de plaquetas durante el curso de tratamiento previo sea <25.000/mm3 (con cisplatino) y <75.000/mm3 (con carboplatino) o en los pacientes que experimentan neutropenia febril o los pacientes con toxicidades no-hematológicas serias, la dosis de docetaxel en los ciclos posteriores debe reducirse a 65 mg/m2.

Acerca de los ajustes de la dosis de cisplatino, ver el prospecto local.

• TAXOTERE® en combinación con cisplatino y 5-fluorouracilo en el cáncer gástrico o el cáncer de cabeza y cuello

Los pacientes tratados con TAXOTERE® en combinación con cispatino y 5-fluorouracilo deben recibir antieméticos e hidratación adecuada de acuerdo con los lineamientos institucionales vigentes. Se debe administrar G-CSF para mitigar el riesgo de neutropenia complicada.

Si se presenta un episodio de neutropenia febril, neutropenia prolongada o infección neutropénica a pesar del uso de G-CSF, se debe reducir la dosis de TAXOTERE® de 75 a 60 mg/m2. Si se presentan episodios posteriores de neutropenia complicada, se debe reducir la dosis de TAXOTERE® de 60 a 45 mg/m2. En caso de trombocitopenia grado 4 se debe reducir la dosis de TAXOTERE® de 75 a 60 mg/m2. No se debe volver a tratar a los pacientes con ciclos posteriores de TAXOTERE® hasta que el nivel de neutrófilos se recupere a >1.500 células/mm3 y el de plaquetas a >100.000 células/mm3. Interrumpir el tratamiento si persisten estas toxicidades (léanse Precauciones).

Acerca de los ajustes de la dosis de cisplatino y 5-fluorouracilo, ver el prospecto local.

Poblaciones especiales

Pacientes pediátricos: No se ha establecido la eficacia en pacientes pediátricos (ver sección Eficacia Clínica/Estudios Clínicos – Pacientes Pediátricos – y sección Farmacocinética – Pacientes Pediátricos)

Pacientes de edad avanzada: Con base en un análisis farmacocinético de la población, no hay instrucciones especiales para el uso de TAXOTERE® en pacientes de edad avanzada.

Acerca de la reducción de la dosis de capecitabina cuando se administra combinada con docetaxel, ver el prospecto local de capecitabina.

Compromiso hepático: Pacientes con compromiso hepático: Con base en los datos farmacocinéticos obtenidos con TAXOTERE® 100 mg/m2 como agente único, los pacientes que presentan elevaciones de los niveles de ambas transaminasas (ALT y/o AST) superiores a 1,5 veces el límite superior del rango normal (LSN) y de la fosfatasa alcalina superiores a 2,5 veces el LSN, la dosis recomendada de docetaxel es 75 mg/m2. En aquellos pacientes con nivel sérico de bilirrubina >LSN y/o ALT y AST>3,5 veces el LSN asociado a un nivel de fosfatasa alcalina >6 veces el LSN, no se puede recomendar una reducción de la dosis y no se debe utilizar docetaxel a menos que esté estrictamente indicado. No se dispone de datos en los pacientes con deterioro hepático tratados con TAXOTERE® en terapia combinada.

Compromiso renal

PREPARACIÓN Y MANEJO

Recomendaciones para una manipulación segura

• TAXOTERE® es un agente antineoplásico y, al igual que otros compuestos potencialmente tóxicos, se debe tener precaución al manipularlo y preparar infusiones con TAXOTERE®.

• Se recomienda usar guantes.

• En caso de que el concentrado, la solución de premezcla o la solución para infusión de TAXOTERE® entraran en contacto con la piel, lavar de inmediato con abundante agua y jabón.

• En caso de que el concentrado, la solución de premezcla o la solución para infusión de TAXOTERE® entrara en contacto con membranas mucosas, lavar de inmediato con abundante agua.

Preparación para la administración intravenosa

NO use la formulación de dos viales (concentrado para inyección y diluyente) con la formulación de un solo vial

Formulación de dos viales

Preparación de la infusión de premezcla de TAXOTERE® (10 mg de docetaxel/ml):

• Utilizar una jeringa con una aguja colocada, extraer asépticamente todo el contenido de solvente para TAXOTERE® invirtiendo parcialmente el frasco.

• Inyectar todo el contenido de la jeringa en el respectivo frasco de TAXOTERE®.

• Retirar la jeringa y la aguja y mezclar manualmente invirtiéndolo en forma reiterada durante al menos 45 segundos. No agitar.

• Dejar reposar el frasco de premezcla durante 5 minutos a temperatura ambiente y luego controlar que la solución sea homogénea y transparente (la formación de espuma es normal incluso luego de los 5 minutos debido a la presencia de polisorbato 80 en la formulación).

• La solución de premezcla contiene 10 mg/ml de docetaxel y se puede usar de inmediato para preparar la solución para infusión o se puede almacenar entre 2°C y 8°C o a temperatura ambiente durante un máximo de 8 horas.

Preparación de la solución para infusión:

• Puede ser necesario utilizar más de un frasco de premezcla para obtener la dosis requerida para el paciente.

• Con base en la dosis requerida para el paciente expresada en mg, extraer asépticamente el volumen de premezcla correspondiente que contiene 10 mg/ml de docetaxel de la cantidad de frascos de premezcla adecuada utilizando jeringas graduadas con una aguja. Por ejemplo, para una dosis de 140 mg de docetaxel se requieren 14 ml de solución de premezcla de docetaxel.

• Inyectar el volumen de premezcla requerido en una bolsa de infusión o un frasco de 250 ml que contenga ya sea solución de glucosa al 5% o solución de cloruro de sodio al 0,9%.

• Si se requieren dosis superiores a 200 mg de docetaxel, utilizar un mayor volumen del vehículo de infusión para no superar la concentración de 0,74 mg/ml de docetaxel.

• Mezclar la bolsa de infusión o el frasco manualmente mediante movimientos oscilantes.

• La solución para infusión de TAXOTERE® se debe administrar asépticamente por vía intravenosa durante 4 horas (incluyendo la infusión de 1 hora) a temperatura ambiente y en condiciones de iluminación normales.

• Al igual que con todos los productos parenterales, la infusión de premezcla de TAXOTERE® y la solución para infusión se deben inspeccionar visualmente antes de usar.

• Las soluciones que contengan precipitado se deben desechar.

Formulación de un vial

Preparación de la solución para infusión

• Puede ser necesario un vial del concentrado de TAXOTERE® para obtener la dosis requerida para el paciente

• Utilizando una aguja de 21 gauge, extraiga asépticamente la cantidad requerida de la solución del concentrado de TAXOTERE® (20 mg/mL) con una jeringa calibrada.

• Inyecte el volumen requerido del concentrado a través de una sola inyección (de una sola vez) en una bolsa o frasco de 250 mL de dextrosa al 5% o de cloruro de sodio al 0.9%.

• Si se requiere una dosis mayor de 200 mg de docetaxel, emplee un volumen mayor del vehículo para infusión de tal forma que no sobrepase una concentración de 0.74 mg/mL de docetaxel.

• Agite la bolsa o frasco para infusión manualmente usando movimientos oscilantes.

• La solución para infusión de TAXOTERE® debe administrarse asépticamente por vía intravenosa en las 6 horas siguientes (incluyendo 1 hora de infusión) a temperatura ambiente (por debajo de 25°C) y condiciones normales de iluminación.

• Debe desechar las soluciones que contengan precipitados.

Desecho / Eliminación: Todos los materiales que se hayan utilizado para diluir y administrar el producto se deben desechar de acuerdo con los procedimientos estándar.

SOBREDOSIS: Signos y síntomas: Hubo pocos informes de sobredosis.

Manejo: En caso de sobredosis, se debe mantener al paciente en una unidad especializada y monitorear estrechamente las funciones vitales. Se desconoce el antídoto para la sobredosis de docetaxel. Las principales complicaciones previstas de la sobredosis podrían ser supresión de médula ósea, neurotoxicidad periférica y mucositis. Los pacientes deben recibir G-CSF terapéutico lo antes posible después de descubrir la sobredosis.

Se deben adoptar otras medidas sintomáticas adecuadas, según sea necesario.

PRESENTACIÓN: TAXOTERE® Vial por 20 mg. (Reg. San. No. INVIMA 2006M- 005127 R1).

TAXOTERE® Vial por 80 mg. (Registro No. INVIMA 2006M- 005126 R1).

Versión actualizada CCDS V29 LRC 24 de noviembre de 2014

SANOFI-AVENTIS DE COLOMBIA S. A.

Transversal 23 No. 97-73, Pisos 8 y 9

Teléfono: 6214400, Fax: 7444237

Bogotá, D.C., Colombia

CONDICIONES DE ALMACENAMIENTO

Formulación de dos frascos

1. Almacenamiento: Los frascos de concentrado para infusión de TAXOTERE® se deben almacenar entre +2 y +25 grados Celsius y protegidos de la luz intensa.

Mantener fuera del alcance de los niños.

El congelado no afecta de manera adversa al producto.

2. Caducidad: Frasco sin abrir

El tiempo de caducidad es de 24 meses para TAXOTERE® 20 mg/0,5 ml y de 36 meses para TAXOTERE® 80 mg/2 ml.

Después de abrir el frasco: Cada frasco sirve para un único uso y se debe utilizar de inmediato después de abrirlo.

Solución de premezcla: La solución de premezcla contiene 10 mg/ml de docetaxel y se puede usar de inmediato para preparar la solución para infusión o se puede almacenar entre 2°C y 8°C o a temperatura ambiente durante un máximo de 8 horas.

Una vez agregado a la bolsa de infusión: Desde un punto de vista microbiológico, la reconstitución/dilución se debe realizar en condiciones asépticas y controladas.

La solución para infusión de TAXOTERE® se debe administrar asépticamente por vía intravenosa durante 4 horas (incluyendo la infusión de 1 hora) a temperatura ambiente y condiciones de iluminación normales.

La solución para infusión de docetaxel es una solución supersaturada, por lo tanto puede cristalizarse con el tiempo. Si aparecen cristales, se debe dejar de usar y desechar la solución.

Formulación de un frasco

1. Almacenamiento: Los frascos de concentrado para infusión de TAXOTERE® se deben almacenar entre +2° y +25° grados Celsius y protegidos de la luz intensa.

Mantener fuera del alcance de los niños.

El congelado no afecta de manera adversa al producto.

2. Caducidad: Frasco sin abrir

El tiempo de caducidad es de 24 meses para TAXOTERE® 20 mg/1, 80 mg/4 ml.

Después de abrir el frasco: Cada frasco sirve para un único uso y se debe utilizar de inmediato después de abrirlo.

Una vez agregado a la bolsa de infusión: Desde un punto de vista microbiológico, la reconstitución/dilución se debe realizar en condiciones asépticas y controladas.

Una vez se adiciona la solución para infusión de docetaxel en la bolsa de infusión es estable por 6 horas si se almacena por debajo de 25°C. Debe usarse en las primeras 6 horas (incluyendo la hora de administración de la infusión I.V.).

Además, la estabilidad física y química durante el uso de la solución para infusión preparada según las recomendaciones se ha demostrado en bolsas de material diferente a PVC hasta 48 horas cuando se conserva entre 2 °C y 8 °C.

La solución para infusión de docetaxel es una solución supersaturada, por lo tanto puede cristalizarse con el tiempo. Si aparecen cristales, se debe dejar de usar y desechar la solución