COMPOSICIÓN:

Cada TABLETA contiene tenofovir disoproxil fumarato 300,0 mg.

INDICACIONES: En combinación con otros agentes antirretrovirales, para el tratamiento de la infección por el VIH-1.

PROPIEDADES:

Mecanismo de acción: Tenofovir disoproxil fumarato es la sal Fumarato del profármaco tenofovir disoproxil. Tenofovir disoproxil es absorbido y transformado al principio activo tenofovir, que es un análogo de nucleósido monofosfato (nucleótido). Posteriormente, tenofovir se transforma en el metabolito activo, difosfato de tenofovir, un provocador de la terminación de la cadena, por enzimas celulares expresadas de forma constitutiva. El difosfato de tenofovir tiene una semivida intracelular de 10 horas en células mononucleares de sangre periférica (PBMC) activadas, y de 50 horas en dichas células en reposo. El difosfato de tenofovir inhibe la transcriptasa inversa del VIH-1 y la polimerasa del VHB, al competir con el sustrato natural desoxirribonucleótido por el sitio de unión, y se incorpora al ADN provocando la terminación de la cadena. El difosfato de tenofovir es un inhibidor débil de las polimerasas celulares a, ß, y ?. A concentraciones de hasta 300µmol/l, se ha observado también que tenofovir no tiene efecto en la síntesis del ADN mitocondrial o en la producción de ácido láctico en ensayos in vitro.

FARMACOCINÉTICA: Tenofovir disoproxil fumarato es un profármaco éster soluble en agua, el cual se convierte rápidamente in vivo en tenofovir y formaldehído. Tenofovir se convierte intracelularmente en tenofovir monofosfato y en el componente activo tenofovir difosfato. Absorción: Tras la administración oral de tenofovir disoproxil fumarato en pacientes infectados por VIH, tenofovir disoproxil fumarato es rápidamente absorbido y convertido en tenofovir. La administración de dosis múltiples de tenofovir disoproxil fumarato con una comida en pacientes infectados por VIH dio como resultado, de media (%CV) unos valores de tenofovir de Cmáx, AUC, y Cmín de 326 (36,6%) ng/mL, 3.324 (41,2%) ng•h/mL y 64,4 (39,4%) ng/mL, respectivamente. Las concentraciones máximas de tenofovir en suero, se observan durante la hora siguiente a la administración en ayunas, y dentro de las dos horas cuando se administra con comida. La biodisponibilidad oral de tenofovir a partir de tenofovir disoproxil fumarato en pacientes en ayunas fue aproximadamente de 25%. La administración de tenofovir disoproxil Fumarato con una comida muy grasa mejoró la biodisponibilidad oral con un incremento del AUC de tenofovir de aproximadamente un 40% y de la Cmáx de aproximadamente un 14%. Tras la primera dosis de tenofovir disoproxil fumarato en pacientes que habían tomado alimento la media de la Cmáx en suero estuvo en un rango de 213 a 375ng/ml. Sin embargo, la administración de tenofovir disoproxil fumarato con una comida ligera no tuvo un efecto significativo sobre la farmacocinética de tenofovir. Distribución: El volumen de distribución de tenofovir es de aproximadamente 1.2 a 1.3L/kg. Después de la administración oral de tenofovir disoproxil fumarato, tenofovir se distribuye a la mayoría de los tejidos, alcanzándose las concentraciones más altas en riñón, hígado y contenido intestinal (ensayos preclínicos). A concentraciones de tenofovir entre 0,01 y 25µg/mL la unión in vitro de tenofovir a proteínas tanto plasmáticas como séricas fue inferior a 7%. Metabolismo: Tenofovir disoproxil fumarato es convertido intracelularmente por hidrólisis a tenofovir, luego fosforilado al activo tenofovir difosfato. Estudios in vitro han determinado que ni tenofovir disoproxil fumarato ni tenofovir son substratos para las enzimas CYP450. Además, a concentraciones sustancialmente más altas (aproximadamente 300 veces) que las observadas in vivo, tenofovir no inhibió in vitro el metabolismo de medicamentos mediado por cualquiera de las principales isoformas CYP450 humanas implicadas en la biotransformación de medicamentos (CYP3A4, CYP2D6, CYP2C9, CYP2E1, o CYP1A1/2). Tenofovir disoproxil fumarato a una concentración de 100µmol/l no tuvo efecto en ninguna de las isoformas CYP450, excepto la CYP1A1/2, donde se observó una pequeña reducción (6%), pero estadísticamente significativa del metabolismo del substrato de CYP1A1/2. Basado en estos datos, es poco probable que se produzcan interacciones clínicamente significativas en las que participen tenofovir disoproxil fumarato y medicamentos metabolizados por CYP450. Eliminación: Tenofovir es excretado principalmente por el riñón, tanto por filtración como por un sistema de transporte tubular activo, excretándose aproximadamente un 70-80% de la dosis en forma inalterada por la orina tras administración intravenosa. El aclaramiento total se estima en aproximadamente 230 mL/h/kg (aproximadamente 300 mL/min). El aclaramiento renal se estima en aproximadamente 160 mL/h/kg (aproximadamente 210 mL/min), lo cual excede la tasa de filtración glomerular. Esto indica que la secreción tubular activa representa una parte importante de la eliminación de tenofovir. Tras la administración oral, la vida media final de tenofovir es aproximadamente de 12 a 18 horas. Existen estudios que han establecido que la vía de secreción tubular activa hace pasar el tenofovir a las células del túbulo proximal mediante los transportadores humanos de aniones orgánicos (hOAT) 1 y 3 y lo excretan a la orina mediante la proteína resistente a polifármacos 4 (MRP 4).

CONTRAINDICACIONES: Pacientes con hipersensibilidad previamente demostrada a cualquiera de los componentes del producto.

REACCIONES ADVERSAS: Resumen del perfil de seguridad: En pacientes que reciben tenofovir disoproxil fumarato, se han notificado acontecimientos raros de insuficiencia renal, fallo renal y tubulopatía proximal renal (incluyendo Síndrome de Fanconi), que a veces llevan a anormalidades óseas (que contribuyen rara vez a fracturas). Se recomienda monitorizar la función renal de los pacientes que reciben tenofovir disoproxil fumarato. Cabe esperar que aproximadamente un tercio de los pacientes experimenten reacciones adversas tras el tratamiento con tenofovir disoproxil fumarato en combinación con otros fármacos antirretrovirales. Estas reacciones suelen ser efectos gastrointestinales leves a moderados. Aproximadamente un 1% de los pacientes adultos tratados con tenofovir disoproxil fumarato interrumpió el tratamiento debido a efectos gastrointestinales. Acidosis láctica, hepatomegalia severa con esteatosis y lipodistrofia, están asociadas con tenofovir disoproxil fumarato. No se recomienda la co-administración de tenofovir disoproxil fumarato y didanosina ya que puede ocasionar un riesgo aumentado de reacciones adversas. Se han notificado raramente pancreatitis y acidosis láctica, en algunos casos mortales. La interrupción de tenofovir disoproxil fumarato en pacientes coinfectados por el VIH y el VHB puede asociarse con exacerbaciones agudas graves de la hepatitis. Las reacciones adversas con sospecha (o al menos posibilidad) de estar relacionadas con el tratamiento a partir de la experiencia en ensayos clínicos y post-comercialización, están enumeradas a continuación según la clasificación de sistemas de órganos y frecuencia. Las reacciones adversas se enumeran en orden decreciente de gravedad dentro de cada intervalo de frecuencia. Las frecuencias se definen como muy frecuentes (≥ 1/10), frecuentes (≥ 1/100 a < 1/10), poco frecuentes (≥ 1/1.000 a < 1/100) o raras (≥ 1/10.000 a < 1/1.000). Trastornos de la sangre y del sistema linfático: Frecuentes: Neutropenia. Trastornos del metabolismo y de la nutrición: Muy frecuentes: Hipofosfatemia1. Poco frecuentes: Hipopotasemia1. Rara: acidosis láctica. Trastornos del sistema nervioso: Muy frecuentes: Mareos, insomnio, dolor de cabeza, dolor, mareos, depresión. Endocrino/metabólico: Hipercolesteronemia e hipertrigliceridemia. Trastornos gastrointestinales: Muy frecuentes: Diarrea, vómitos, náuseas, dolor abdominal. Frecuentes: Flatulencia. Poco frecuentes: Pancreatitis. Trastornos hepatobiliares: Frecuente: Incremento de transaminasas, ALT, AST y fosfatasa alcalina. Rara: Esteatosis hepática, exacerbación de hepatitis B (posterior a la interrupción). Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo: Muy frecuentes: Exantema, prurito. Rara: Angioedema. Trastornos musculoesqueléticos y del tejido conjuntivo: Poco frecuentes: Rabdomiólisis1, debilidad muscular1. Raras: Osteomalacia (manifestada como dolor de huesos y que contribuye rara vez a fracturas)1,2, miopatía1. Trastornos renales y urinarios: Poco frecuentes: Incremento de creatinina. Rara: Insuficiencia renal aguda, insuficiencia renal, necrosis tubular aguda, tubulopatía renal proximal (incluyendo síndrome de Fanconi), nefritis (incluyendo nefritis intersticial aguda)2, diabetes insípida nefrogénica. Trastornos generales: Muy frecuentes: Astenia. 1. Esta reacción adversa puede ocurrir como consecuencia de una tubulopatía renal proximal. En ausencia de ésta, no se considera que esté causalmente asociada a tenofovir disoproxil fumarato. 2. Esta reacción adversa fue identificada mediante la vigilancia post-comercialización pero no se observó en los ensayos clínicos aleatorizados controlados o en el programa de acceso expandido de tenofovir disoproxil fumarato. La categoría de frecuencia se estimó a partir de un cálculo estadístico basado en el número total de pacientes expuestos a tenofovir disoproxil fumarato en ensayos clínicos aleatorizados controlados y en el programa de acceso expandido (n = 7.319).

INTERACCIONES: Acidosis láctica/hepatomegalia severa con esteatosis: Se han reportado casos de acidosis láctica y hepatomegalia severa, con esteatosis, incluyendo algunos casos de muerte con el empleo de los análogos nucleósidos solos o en combinación con otros antirretrovirales. Las mujeres obesas y la exposición prolongada a los nucleósidos pueden ser factores de riesgo. Debe tenerse especial precaución cuando se administran análogos nucleósidos a un paciente con factores de riesgo conocidos para enfermedad del hígado; sin embargo, también se han reportado casos en pacientes sin factores de riesgo conocidos. El tratamiento con el producto debe suspenderse en cualquier paciente que presenta datos clínicos o de laboratorio sugestivos de acidosis láctica o de hepatotoxicidad importante (entre los cuales se puede incluir hepatomegalia y esteatosis aún en ausencia de elevaciones importantes de transaminasas). Los estudios de interacciones se han realizado sólo en adultos. Con base a los resultados de experimentos in vitro y a la ruta conocida de eliminación de tenofovir, el potencial de interacciones entre tenofovir y otros medicamentos, mediadas por CYP450, es escaso. Uso concomitante no recomendado: Tenofovir disoproxil fumarato no debe administrarse concomitantemente con otros medicamentos que contengan tenofovir disoproxil fumarato. Tenofovir disoproxil fumarato no debe administrarse concomitantemente con adefovir dipivoxil. Didanosina: No se recomienda la administración concomitante de tenofovir disoproxil fumarato y didanosina. Aciclovir/Valaciclovir, aminoglucósidos, darunavir, tipranavir: Tenofovir puede incrementar las concentraciones de los productos mencionados y los productos mencionados aumentar las de tenofovir. Monitorizar terapia. Atazanavir: Tenofovir puede disminuir las concentraciones séricas de atazanavir. Atazanavir puede incrementar las concentraciones séricas de tenofovir. Se recomienda utilizar terapia combinada de atazanavir/ritonavir/tenofovir, una dosis diaria con la comida. Los pacientes pediátricos, embarazadas y los usuarios de bloqueadores H2 requieren otros cambios en la dosis. Considerar terapia de modificación. Cobicistat, telaprevir: Puede aumentar los efectos adversos/tóxicos de tenofovir. Monitorizar terapia. AINEs (incluido el diclofenaco sistémico): Puede incrementar el efecto nefrotóxico de tenofovir. Considerar alterativas a esta combinación, siempre que sea posible. Debe evitarse el uso de tenofovir con múltiples AINEs o cualquier AINEs administrado en dosis altas. Considerar terapia de modificación. Ledipasvir: Pueden aumentar las concentraciones séricas de tenofovir. Se recomienda evitar combinación. Tizanidina: Inhibidores de la enzima CYP1A2 (Débil) pueden aumentar las concentraciones séricas de tizanidina. Evitar esta combinación cuando sea posible. Si el uso combinado no se puede evitar, iniciar tizanidina a una dosis de adulto de 2 mg y el aumento de 2-4 mg incrementos en base a la respuesta del paciente. Supervisar el incremento de los efectos de la tizanidina, incluyendo reacciones adversas. Riesgo D: Considere la posibilidad de modificación de la terapia. Medicamentos eliminados por vía renal: Puesto que tenofovir es eliminado principalmente por los riñones, la coadministración de tenofovir disoproxil fumarato con medicamentos que reducen la función renal o compiten por la secreción tubular activa mediante proteínas de transporte TAOh 1, TAOh 3 ó MRP 4 (p.ej.: cidofovir) pueden incrementar las concentraciones plasmáticas de tenofovir y/o de otros medicamentos administrados de forma conjunta. Debe evitarse el uso de tenofovir disoproxil fumarato si en la actualidad o recientemente se está administrando un medicamento nefrotóxico. Algunos ejemplos incluyen, aunque no se limitan a, aminoglucósidos, anfotericina B, foscarnet, ganciclovir, pentamidina, vancomicina, cidofovir o interleucina-2. Dado que tacrolimus puede afectar a la función renal, se recomienda realizar un cuidadoso seguimiento cuando se administre de forma conjunta con tenofovir disoproxil fumarato.

OTRAS INTERACCIONES: Las interacciones entre tenofovir disoproxil fumarato e inhibidores de la proteasa y fármacos antirretrovirales distintos a los inhibidores de la proteasa se incluyen a continuación en la siguiente tabla (el aumento está indicado como “-”; la disminución, como “-”; la ausencia de cambios, como “«“; la administración dos veces al día, como “c/12 h”, y la administración una vez al día, como “c/24 h”).

PRECAUCIONES: Acidosis láctica/hepatomegalia grave con esteatosis. Pacientes coinfectados con VIH-1 y el virus B de la hepatitis. Es recomendable que en todo sujeto infectado por el VIH-1 se descarte la coinfección con el virus B de la hepatitis (VBH) antes de iniciar tratamiento antirretroviral. El tenofovir no está aprobado en el tratamiento de la infección crónica por VBH ni se ha documentado la seguridad y eficacia del tenofovir en pacientes coinfectados por ambos virus. Se han reportado exacerbaciones agudas de la hepatitis B en pacientes coinfectados con VIH-1 y el VBH que suspenden el tratamiento con tenofovir. En todo sujeto coinfectado con estos dos virus que suspenda el tratamiento deberá efectuarse un monitoreo periódico clínico y laboratorial de la función hepática hasta algunos meses después de esta suspensión. Puede ser recomendable iniciar tratamiento específico contra el VBH en esta circunstancia. Se debe tener precaución cuando se administran análogos de nucleósidos a pacientes (sobre todo mujeres obesas) con hepatomegalia, hepatitis u otros factores de riesgos conocidos de enfermedades del hígado o esteatosis hepática (incluyendo ciertos productos medicinales y alcohol). Pueden constituir un grupo especial de riesgo los pacientes coinfectados con hepatitis C y tratados con alfa interferón y ribavirina. Nueva aparición o empeoramiento de la disfunción renal. El tenofovir se elimina principalmente por los riñones. Se han notificado casos de trastornos renales, entre ellos, casos de insuficiencia renal aguda y Síndrome de Fanconi (lesión tubular renal con hipofosfatemia grave), asociados con el uso de tenofovir. Se recomienda el ajuste del intervalo de dosificación de tenofovir y la vigilancia estricta de la función renal en todos los pacientes con una depuración de la creatinina < 50 mL/min. No hay información sobre la inocuidad ni la eficacia en los pacientes con disfunción renal que hayan recibido tenofovir siguiendo estas pautas de dosificación, por lo que el beneficio potencial del tratamiento con tenofovir debe evaluarse en relación con el posible riesgo de la toxicidad renal. Se debe evitar el uso de tenofovir con el uso reciente o concomitante de un medicamento nefrotóxico. Administración concomitante de productos relacionados. Tenofovir no debe utilizarse en asociación con los productos de asociación de dosis fijas Truvada o Atripla, ya que el tenofovir disoproxil Fumarato es un componente de estos productos. Disminución de la densidad del mineral ósea. Se han notificado casos de osteonecrosis, especialmente en pacientes con infección avanzada por VIH y/o exposición prolongada a la TARC, aunque se considera que la etiología es multifactorial (incluyendo uso de corticosteroides, consumo de alcohol, inmunodepresión grave, índice de masa corporal elevado). Se debe aconsejar a los pacientes que consulten al médico si experimentan molestias o dolor articular, rigidez articular o dificultad para moverse. Redistribución de las grasas. La TARC se ha asociado con una redistribución de la grasa corporal (lipodistrofia) en los pacientes infectados por VIH. Actualmente se desconocen las consecuencias de estos acontecimientos a largo plazo. El conocimiento sobre el mecanismo es incompleto. Se han propuesto como hipótesis una posible conexión entre lipomatosis visceral y el tratamiento con inhibidores de la proteasa y entre lipoatrofia y el tratamiento con inhibidores de la transcriptasa inversa análogos de nucleósidos. Se ha relacionado un mayor riesgo de lipodistrofia con factores del individuo, tales como la edad avanzada, y con factores relacionados con el fármaco, tales como una larga duración del tratamiento antirretroviral, y trastornos metabólicos asociados. El examen clínico debe incluir una evaluación de signos físicos de redistribución de grasa. Se deben tener en cuenta los niveles de lípidos en suero y de glucosa en sangre, en condiciones de ayuno. Los trastornos lipídicos deben tratarse como se considere clínicamente apropiado. Tenofovir está estructuralmente relacionado con los análogos de nucleósidos por lo que el riesgo de lipodistrofia no puede ser excluido. Sin embargo, los datos clínicos a 144 semanas en pacientes adultos naive infectados por VIH indican que el riesgo de lipodistrofia fue menor con tenofovir Disoproxil Fumarato que con Estavudina cuando fue administrado con Lamivudina y Efavirenz. Síndrome de reconstitución inmunológica: Se han reportado casos de este síndrome en personas infectadas con el VIH que reciben medicamentos antirretrovirales, incluyendo al tenofovir durante la fase inicial del tratamiento antirretroviral combinado. Los pacientes cuyo sistema inmune se recupera pueden desarrollar una respuesta inflamatoria a infecciones oportunistas subyacentes o residuales por agentes como el Mycobacterium avium, Citomegalovirus, Pneumocystis jirovecii (PCP) o el bacilo de la tuberculosis, que pueden ameritar de evaluación y tratamiento específicos. También se ha notificado la aparición de trastornos autoinmunitarios (como por ejemplo la enfermedad de Graves) durante la reconstitución inmune; sin embargo, el tiempo notificado hasta su aparición es más variable y estos acontecimientos pueden suceder muchos meses después del inicio del tratamiento. Coadministración de otros medicamentos: Tenofovir Disoproxil Fumarato no debe administrarse concomitantemente con otros medicamentos que contengan tenofovir disoproxil fumarato. Tenofovir disoproxil F: Fumarato no debe administrarse concomitantemente con adefovir dipivoxil. No se recomienda la administración concomitante de tenofovir Disoproxil Fumarato y didanosina. La administración concomitante de tenofovir disoproxil fumarato y didanosina produce un aumento de un 40-60% en la exposición sistémica a didanosina lo que puede aumentar el riesgo de aparición de reacciones adversas relacionadas con didanosina. Se han notificado raramente pancreatitis y acidosis láctica, en algunos casos mortales. La coadministración de tenofovir disoproxil fumarato y didanosina en una dosis de 400 mg al día se ha asociado con una disminución significativa en el recuento de las células CD4, posiblemente debido a una interacción intracelular que incrementa el nivel de didanosina 4 fosforilada (activa). Una disminución de la dosis a 250 mg de didanosina coadministrada con el tratamiento de tenofovir disoproxil fumarato se ha asociado con informes de altos porcentajes de fallo virológico tras la evaluación de varias combinaciones empleadas en el tratamiento de la infección por VIH-1. Triple terapia con análogos de nucleósidos/nucleótidos: Se ha notificado una elevada proporción de fallos virológicos y de aparición de resistencias en estadios tempranos en pacientes con VIH cuando se administró tenofovir disoproxil fumarato junto con Lamivudina y abacavir y también con lamivudina y didanosina administrados en régimen de una vez al día. Efectos sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas: No se han realizado estudios de los efectos sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas. No obstante, los pacientes deben saber que se han notificado mareos durante el tratamiento con tenofovir disoproxil fumarato. Este medicamento contiene lactosa. Los pacientes con intolerancia hereditaria a galactosa o malabsorción de glucosa o galactosa no deben tomar este medicamento.

DOSIFICACIÓN:

Adultos: La dosis recomendada de tenofovir disoproxil fumarato para el tratamiento del VIH o para el tratamiento de la hepatitis B crónica es de 300 mg (una tableta), administrada una vez al día por vía oral, acompañado de alimentos. Población pediátrica: VIH-1: En los adolescentes de 12 a < 18 años y peso ≥ 35 kg, la dosis recomendada de tenofovir disoproxil fumarato es de 300 mg (una tableta) administrada una vez al día, por vía oral, acompañado de alimentos. Niños de 2 a 12 años: 8 mg/kg una vez al día (dosis máxima: 300 mg una vez al día), con o sin alimentos en combinación con otros antirretrovirales. No se ha establecido la seguridad y eficacia del tenofovir disoproxil fumarato en niños infectados por el VIH-1 de menos de 2 años. No se dispone de datos. Dosis omitida: Si un paciente omite una dosis de tenofovir disoproxil fumarato en el plazo de 12 horas desde la hora normal de administración, debe tomar tenofovir disoproxil fumarato lo antes posible con alimentos, y continuar su pauta habitual de administración. Si un paciente omite una dosis de tenofovir disoproxil fumarato más de 12 horas y es casi la hora de su siguiente dosis, no debe tomar la dosis omitida y simplemente debe continuar la pauta habitual de administración. Si el paciente vomita en el plazo de 1 hora después de tomar tenofovir disoproxil fumarato, debe tomar otra tableta. Si vomita más de 1 hora después de tomar tenofovir disoproxil fumarato, no es necesario que tome otra dosis. Poblaciones especiales: Referirse a la dosis de adultos. Insuficiencia renal: Tenofovir se elimina por excreción renal y la exposición a tenofovir aumenta en pacientes con insuficiencia renal. CrCl ≥50 mL/minuto: No es necesario ajustar dosis. CrCl 30-49 mL/minuto: 300 mg cada 48 horas. CrCl 10-29 mL/minuto: 300 mg cada 72-96 horas. CrCl < 10 mL/minuto sin hemodiálisis: No es necesario ajuste de dosis; no se ha estudiado. Hemodiálisis: 300 mg después de la diálisis cada 7 días o después de un total de ~12 horas de diálisis (usualmente una vez a la semana 3 sesiones de diálisis que duran aproximadamente 4 horas cada una. Insuficiencia hepática: No requiere ajuste de dosis.

SOBREDOSIFICACIÓN:

Síntomas: En caso de sobredosis, debe vigilarse al paciente por si hay evidencia de toxicidad, y administrarse tratamiento de apoyo si fuera necesario. Tratamiento: Tenofovir puede ser eliminado mediante la hemodiálisis; la media de aclaramiento durante la hemodiálisis del tenofovir es 134 mL/min. Se desconoce si el tenofovir puede eliminarse con diálisis peritoneal.

PRESENTACIÓN: Caja de cartón plegadiza con Frasco PEAD por 30 tabletas + bolsa con sílica gel como desecante, sellado con foil de aluminio y tapa push down blanca. (Reg. San. INVIMA 2016M-0011464-R1).

HUMAX PHARMACEUTICAL, S. A.

CONSERVACIÓN: Almacenar a temperaturas no mayores de 30 °C.