COMPOSICIÓN: Cada vial contiene 15 mg de Tiotepa.

CÓDIGO MIPRES: TEPADINA Tiotepa 15 mg

Código MIPRES principio activo: 881

Código MIPRES producto: 4418

INDICACIONES TERAPÉUTICAS: TEPADINA® 15 está indicada en combinación con otros medicamentos quimioterápicos:

Con o sin radiación corporal total (RCT), como tratamiento de acondicionamiento antes de un trasplante de células madre hematopoyéticas (TCMH) alogénico o autólogo en pacientes adultos y pediátricos con enfermedades hematológicas.

Cuando la quimioterapia en dosis altas con soporte de TCMH está indicada para el tratamiento de tumores sólidos en pacientes adultos y pediátricos.

PROPIEDADES FARMACOCINÉTICAS:

Absorción: TEPADINA® 15 alcanzó concentraciones máximas cerca de la infusión final después de una infusión intravenosa.

Distribución: La unión de Tiotepa a proteínas plasmáticas es de aproximadamente 10% a 20%. El volumen medio de distribución (% de coeficiente de variación) de Tiotepa fue de 30 L/m2 (44%) o 1.2 L/kg (47%) después de una sola infusión intravenosa de Tiotepa a una dosis de 5 mg/kg durante 3 horas en la población pediátrica. En los adultos a los que se administró Tiotepa intravenosa entre 20 mg y 250 mg/m2 como un bolo o infusión intravenosa de hasta 4 horas, el volumen medio de distribución varió de 1,0 L/kg (30%) a 1,9 L/kg (17%).

Metabolismo: Tiotepa sufre metabolismo hepático. Los datos in vitro sugieren que CYP3A4 y CYP2B6 pueden ser responsables del metabolismo de la Tiotepa en TEPA, un metabolito activo principal.

Eliminación: Después de una infusión intravenosa única durante 3 horas de Tiotepa a una dosis de 5 mg/kg en población pediátrica, el aclaramiento medio estimado (% del coeficiente de variación) de la Tiotepa fue de 0,58 L/h/kg (60%) o 13,8 L/h/m2 (52%). El significado la semivida de eliminación terminal fue de 1.7 horas (64%) para Tiotepa y 4 horas (29%) para su principal metabolito activo, N, N ‘, N’ ‘trietilenfosforamida (TEPA) en población pediátrica. En adultos a los que se administró Tiotepa intravenosa entre 20 mg y 250 mg/m2 como un bolo o infusión intravenosa hasta 4 horas, el aclaramiento promedio de Tiotepa varió de 14,6 L/h/m2 (23%) a 27,9 L/h/m2 (69%). En la población adulta, la vida media de eliminación terminal varió de 1,4 horas (7%) a 3,7 horas (14%) para Tiotepa y de 4,9 horas a 17,6 horas (20%) para TEPA.

PROPIEDADES FARMACODINÁMICAS: TEPADINA® 15 es un agente citotóxico de tipo polifuncional, relacionado química y farmacológicamente con la mostaza nitrogenada.

Se cree que la acción radiomimética de TEPADINA® 15 ocurre a través de la liberación de radicales de etilenimina que, como la irradiación, interrumpen los enlaces del ADN. Una de las principales alteraciones de los enlaces se inicia mediante la alquilación de guanina en la posición N-7, que corta el enlace entre la base de purina y el azúcar y libera guaninas alquiladas.

CONTRAINDICACIONES:

TEPADINA® 15 está contraindicada en:

— Pacientes con hipersensibilidad al principio activo.

— Uso simultáneo con la vacuna contra la fiebre amarilla y con vacunas de virus vivos y bacterianas,

— Embarazo y lactancia.

RESTRICCIONES DE USO DURANTE EL EMBARAZO Y LA LACTANCIA:

Embarazo: La Tiotepa puede causar daño fetal cuando se administra a una mujer embarazada. La Tiotepa administrada por vía intraperitoneal (IP) fue teratogénica en ratones a dosis ≥ 1 mg/kg (3,2 mg/m2), aproximadamente 8 veces menos que la dosis terapéutica máxima recomendada para humanos (0,8 mg/kg, 27 mg/m2), basado en el área de la superficie del cuerpo. La Tiotepa administrada por la vía IP fue teratogénica en ratas a dosis ≥ 3 mg/kg (21 mg/m2), aproximadamente igual a la dosis terapéutica máxima recomendada en humanos, en función del área de la superficie corporal. La Tiotepa fue letal para los fetos de conejo a una dosis de 3 mg/kg (41 mg/m2), aproximadamente dos veces la dosis terapéutica humana máxima recomendada en función del área de la superficie corporal.

Debe usarse anticoncepción eficaz durante la terapia con Tiotepa si el paciente o la pareja están en edad fértil. No hay estudios adecuados ni bien controlados en mujeres embarazadas. Si se usa durante el embarazo, o si ocurre un embarazo durante el tratamiento con Tiotepa, el paciente y la pareja deben estar al tanto del riesgo potencial para el feto.

Lactancia: No hay información con respecto a la presencia de Tiotepa en la leche materna, los efectos en el bebé amamantado o los efectos en la producción de leche.

Debido a la posibilidad de reacciones adversas graves, incluido el potencial de tumorigenicidad demostrado en estudios con animales, aconsejar a las pacientes no amamantar durante el tratamiento con Tiotepa.

Fertilidad: Al igual que la mayoría de los compuestos alquilantes, la Tiotepa puede alterar la fertilidad masculina o femenina. Los pacientes varones deberían recurrir a la crioconservación de esperma antes de iniciar el tratamiento y no engendrar ningún hijo mientras reciban tratamiento y durante el año siguiente a la finalización de este.

EFECTO EN LA CAPACIDAD PARA CONDUCIR Y UTILIZAR MÁQUINAS: N.A

REACCIONES ADVERSAS: Como todos los medicamentos, la Tiotepa puede causar reacciones adversas, aunque no todos los pacientes las experimentan.

Las reacciones más serias del tratamiento con Tiotepa pueden incluir: descenso de los recuentos de células sanguíneas circulantes (efecto esperado del medicamento como preparación para un trasplante), infección, problemas hepáticos como oclusión de una vena hepática, ataque del injerto contra el organismo (enfermedad de injerto contra huésped), complicaciones respiratorias.

Los efectos adversos de la Tiotepa se producen con determinadas frecuencias que se definen a continuación:

Efectos adversos muy comunes (pueden afectar a más de 1 paciente de cada 10): Mayor predisposición a las infecciones, inflamación generalizada (septicemia), disminución del recuento de leucocitos, plaquetas y eritrocitos (anemia); ataque de las células trasplantadas contra el organismo (enfermedad del injerto contra el huésped), mareo, cefalea, visión borrosa, temblores incontrolados del cuerpo (convulsiones), sensación de hormigueo, pinchazos o entumecimiento (parestesia); pérdida parcial de la movilidad, paro cardíaco, náuseas, vómitos, diarrea, inflamación de la mucosa oral (mucositis), irritación del estómago, esófago, intestino; inflamación del colon, anorexia, pérdida del apetito, elevación de la glucosa en sangre, sarpullido, prurito, descamación, alteración del color de la piel (no debe confundirse con ictericia), enrojecimiento de la piel (eritema), caída del cabello, dolor de espalda y abdominal, dolor muscular y articular, actividad eléctrica anómala en el corazón (arritmia), inflamación del tejido pulmonar, aumento del tamaño del hígado, función alterada de algunos órganos, enfermedad veno-oclusiva hepática (EVO), coloración amarillenta de la piel y los ojos (ictericia), deterioro de la audición, oclusión linfática, hipertensión, elevación de enzimas renales, hepáticas y digestivas; valores anormales de electrolitos en sangre, aumento de peso, fiebre, debilidad general, escalofríos, hemorragia (sangrado), hemorragia nasal, hinchazón general debido a retención de líquidos (edema), dolor o inflamación en el sitio de inyección, infección ocular (conjuntivitis), disminución del recuento de espermatozoides, sangrado vaginal, ausencia de períodos menstruales (amenorrea), pérdida de memoria, retraso en el aumento de peso y talla, problemas de vejiga, producción insuficiente de testosterona, producción insuficiente de hormonas tiroideas, escasa actividad de la glándula pituitaria, estado de confusión.

Efectos adversos comunes (pueden afectar hasta 1 paciente de cada 10): ansiedad y confusión, dilatación anormal de una de las arterias en el cerebro (aneurisma intracraneal), elevación de la creatinina, reacciones alérgicas, oclusión de un vaso sanguíneo (embolia), alteración del ritmo cardíaco, insuficiencia cardiaca, incapacidad cardiovascular, deficiencia de oxígeno, acumulación de líquidos en los pulmones (edema pulmonar), hemorragia pulmonar, paro respiratorio, sangre en la orina (hematuria) e insuficiencia renal moderada, inflamación de la vejiga urinaria, molestias al orinar y disminución de la producción de orina (disuria y oliguria), aumento de la cantidad de componentes de nitrógeno en sangre (elevación del BUN), cataratas, insuficiencia hepática, hemorragia cerebral, tos, estreñimiento y molestias gástricas, obstrucción intestinal, perforación de estómago, cambios del tono muscular, falta general de coordinación de los movimientos musculares, hematomas asociados a un bajo recuento de plaquetas, síntomas menopáusicos, cáncer (segundas neoplasias primarias), alteración de la función cerebral, infertilidad en mujeres y hombres.

Efectos adversos poco comunes (pueden afectar hasta 1 paciente de cada de 100): inflamación y descamación de la piel (psoriasis eritrodérmica), delirio, nerviosismo, alucinaciones, agitación, úlcera gastrointestinal, inflamación del tejido muscular del corazón (miocarditis), enfermedad cardíaca anormal (miocardiopatía).

La frecuencia de los siguientes efectos adversos no ha podido ser estimada de los datos disponibles: aumento en la presión arterial pulmonar, daño cutáneo grave (p. ej., lesiones graves, bullosas, etc.) que puede afectar a la superficie corporal completa con resultados potencialmente fatales, daño en un componente del cerebro (la llamada materia blanca) que puede ser potencialmente mortal (leucoencefalopatía).

INTERACCIONES MEDICAMENTOSAS Y DE OTRO GÉNERO:

Inhibidores e inductores del CYP3A del citocromo: Los estudios in vitro sugieren que la Tiotepa se metaboliza por CYP3A4 y CYP2B6 a su metabolito activo TEPA. Evitar la administración conjunta de inhibidores potentes de CYP3A4 (p. ej., itraconazol, claritromicina, ritonavir) y fuertes inductores de CYP3A4 (p. ej., rifampicina, fenitoína) con Tiotepa debido a los posibles efectos sobre la eficacia y la toxicidad. Considerar medicamentos alternativos con un potencial nulo o mínimo para inhibir o inducir el CYP3A4. Si no se puede evitar el uso concomitante de moduladores fuertes de CYP3A4, vigilar de cerca las reacciones adversas a los medicamentos.

Sustratos del citocromo CYP2B6: Los estudios in vitro sugieren que la Tiotepa inhibe CYP2B6. La Tiotepa puede aumentar la exposición de medicamentos que son sustratos de CYP2B6 en pacientes; sin embargo, se desconoce la relevancia clínica de esta interacción in vitro.

La administración de Tiotepa con ciclofosfamida reduce la conversión de ciclofosfamida en el metabolito activo, 4-hidroxiciclofosfamida; el efecto parece dependiente de la secuencia con una mayor reducción en la conversión a 4-hidroxiciclofosfamida cuando la Tiotepa se administra 1.5 horas antes de la administración intravenosa de ciclofosfamida en comparación con la administración de Tiotepa después de la ciclofosfamida intravenosa. La reducción en los niveles de 4-hidroxiciclofosfamida puede disminuir potencialmente la eficacia del tratamiento con ciclofosfamida.

PRECAUCIONES Y ADVERTENCIAS: El tratamiento con Tiotepa a la dosis y pauta terapéutica recomendadas ocasiona una profunda mielodepresión en todos los pacientes por lo que durante el tratamiento y hasta la recuperación del paciente, se deben realizar hemogramas completos frecuentes, que incluyan recuentos de leucocitos y plaquetas. Cuando esté clínicamente indicado, debe utilizarse soporte de plaquetas y hematíes, así como factores de crecimiento como el factor estimulante de colonias de granulocitos (GCSF). Se recomienda realizar recuentos diarios de leucocitos y plaquetas durante el tratamiento con Tiotepa y después del trasplante durante al menos 30 días.

Debe considerarse el uso profiláctico o empírico de antiinfecciosos (bacterianos, fúngicos, víricos) para la prevención y el tratamiento de las infecciones durante el período de neutropenia.

La Tiotepa no se ha estudiado en pacientes con insuficiencia hepática. Dado que el medicamento se metaboliza principalmente en el hígado, se aconseja administrarlo con precaución si existen antecedentes de insuficiencia hepática, sobre todo si es grave. Durante el tratamiento de estos pacientes, se recomienda vigilar periódicamente las transaminasas séricas, la fosfatasa alcalina y la bilirrubina después del trasplante, para la detección temprana de hepatotoxicidad.

Los pacientes que hayan recibido radioterapia previa, tres o más ciclos de quimioterapia o un trasplante previo de células madre pueden presentar un mayor riesgo de enfermedad veno-oclusiva hepática.

Se recomienda tener precauciones en pacientes con antecedentes de cardiopatía, así como la vigilancia periódica de la función cardíaca en pacientes tratados con Tiotepa.

Se recomienda tener precauciones en pacientes con antecedentes de enfermedades renales y debe considerarse la vigilancia periódica de la función renal durante el tratamiento con Tiotepa.

La Tiotepa puede causar una toxicidad pulmonar que se suma a los efectos provocados por otros compuestos citotóxicos (busulfán, fludarabina y ciclofosfamida).

En pacientes con antecedentes de irradiación cerebral o craneoespinal puede aumentar el riesgo de reacciones tóxicas graves (por ejemplo, encefalopatía).

Debe explicarse al paciente el aumento del riesgo de neoplasia maligna secundaria con Tiotepa.

No se aconseja el uso concomitante con vacunas de virus vivos atenuados, fenitoína o fosfenitoína.

No se recomienda la administración simultánea de Tiotepa y ciclofosfamida cuando ambos medicamentos formen parte del mismo tratamiento de acondicionamiento. Tiotepa debe administrarse una vez finalizada la perfusión de ciclofosfamida.

Durante el uso concomitante de Tiotepa e inhibidores de CYP2B6 o CYP3A4, los pacientes deben someterse a una estrecha vigilancia clínica.

DOSIS Y VÍA DE ADMINISTRACIÓN:

Esta información es presentada a modo orientativo, la dosificación in situ queda a criterio médico según las condiciones clínicas y estado del paciente:

TEPADINA® 15 se administra en dosis diferentes, en combinación con otros medicamentos quimioterápicos. Debe ser administrada mediante perfusión intravenosa de 2 a 4 horas de duración a través de un catéter venoso central.

MANIFESTACIONES Y MANEJO DE LA SOBREDOSIFICACIÓN O INGESTA ACCIDENTAL: Puede ocurrir toxicidad hematopoyética después de una sobredosis, manifestada por una disminución en el recuento de glóbulos blancos y/o plaquetas. El recuento de glóbulos rojos es un indicador menos preciso de la toxicidad de la Tiotepa. Se pueden desarrollar manifestaciones de sangrado. El paciente puede volverse más vulnerable a la infección y menos capaz de combatir dicha infección.

Las dosis dentro y mínimamente superiores a las dosis terapéuticas recomendadas se han asociado con toxicidad hematopoyética potencialmente mortal. La Tiotepa tiene un efecto tóxico en el sistema hematopoyético que está relacionado con la dosis.

La Tiotepa es dializable.

No existe un antídoto conocido para la sobredosis con Tiotepa. Las transfusiones de sangre completa o plaquetas han demostrado ser beneficiosas para el paciente en la lucha contra la toxicidad hematopoyética.

DESCRIPCIÓN: TEPADINA® 15 es un agente alquilante para inyección que se suministra como un producto no pirogénico. Es un polvo blanco estéril liofilizado para uso intravenoso, intracavitario o intravesical después de la reconstitución y dilución.

PRESENTACIÓN: Caja, 1 vial, 15 mg (Reg. San. No. Autorización de importación para más de un paciente - INVIMA).

Código único de medicamentos (CUM): N.A.

Código ATC: L01AC01.

Importador:

VESALIUS PHARMA S.A.S.

RECOMENDACIONES SOBRE ALMACENAMIENTO: Almacénese protegido de la luz en su envase y empaque original a una temperatura entre 2 y 8°C.

NATURALEZA Y CONTENIDO DEL ENVASE: Caja con vial transparente por 15 mg.