COMPOSICIÓN: 600 mg de mesilato de eprosartán con 12,5 mg de hidroclorotiazida.

INDICACIONES: TEVETEN® PLUS está indicado para el tratamiento de la hipertensión esencial.

MECANISMO DE ACCIÓN:

Eprosartán: Eprosartán es un potente bloqueador de los receptores de la angiotensina II no tetrazólico, no bifenilo oralmente activo, no peptídico, que se une selectivamente al receptor AT1. La angiotensina II es un potente vasoconstrictor y la principal hormona activa del sistema renina-angiotensina-aldosterona, y desempeña un papel importante en la fisiopatología de la hipertensión.

Además, en animales, se demostró que eprosartán bloquea la respuesta vasoconstrictora directa a la angiotensina y los efectos indirectos mediados por el aumento de la neurotransmisión, lo que indica potencial para antagonizar la hiperactividad del sistema nervioso simpático.

Eprosartán antagonizó el efecto de la angiotensina II sobre la presión arterial, el flujo sanguíneo renal y la secreción de aldosterona en los voluntarios normales. El control de la presión arterial se mantuvo durante 24 horas sin taquicardia refleja o hipotensión postural de primera dosis. La interrupción del tratamiento con eprosartán no produce aumento rápido de rebote de la presión arterial.

Eprosartán no compromete los mecanismos autorregulatorios renales. En hombres adultos normales, se ha demostrado que eprosartán aumenta el flujo plasmático renal efectivo medio. Eprosartán mantiene la función renal en pacientes con hipertensión esencial y en pacientes con insuficiencia renal.

Eprosartán no potencia los efectos relacionados con la bradicinina (mediados por la ECA), como por ejemplo, la tos.

Dos ensayos grandes aleatorizados controlados (ONTARGET [ONgoing Telmisartan Alone and in combination with Ramipril Global Endpoint Trial] y VA NEPHRON-D [The Veterans Affairs Nephropathy in Diabetes]) evaluaron el uso de la combinación de un inhibidor de la ECA con un bloqueador de los receptores de la angiotensina II.

ONTARGET fue un estudio realizado en pacientes con antecedentes de enfermedad cardiovascular o cerebrovascular, o diabetes mellitus tipo 2 acompañada por evidencia de daño en los órganos diana. VA NEPHRON-D fue un estudio en pacientes con diabetes mellitus tipo 2 y nefropatía diabética.

Estos estudios no han demostrado ningún efecto benéfico significativo sobre los criterios de valoración renales y/o cardiovasculares y la mortalidad, aunque se observó aumento del riesgo de hiperpotasemia, lesión aguda del riñón e/o hipotensión, en comparación con la monoterapia. Debido a sus propiedades farmacodinámicas similares, estos resultados también son relevantes para otros inhibidores de la ECA y los bloqueadores de los receptores de la angiotensina II.

Por lo tanto, no deben utilizarse concomitantemente inhibidores de la ECA y bloqueadores de los inhibidores angiotensina II en pacientes con nefropatía diabética.

ALTITUDE (Aliskiren Trial in Type 2 Diabetes Using Cardiovascular and Renal Disease Endpoints) fue un estudio diseñado para evaluar el beneficio de agregar aliskiren a un tratamiento estándar con un inhibidor de la ECA o un bloqueador de los receptores de la angiotensina II en pacientes con diabetes mellitus tipo 2 y nefropatía crónica o enfermedad cardiovascular, o ambas. El estudio finalizó anticipadamente debido a un aumento en el riesgo de resultados adversos. La muerte cardiovascular y el accidente cerebrovascular fueron numéricamente más frecuentes en el grupo de aliskiren que en el grupo de placebo y los eventos adversos y eventos adversos serios de interés (hiperpotasemia, hipotensión y disfunción renal) se reportaron con mayor frecuencia en el grupo de aliskiren que en el grupo de placebo.

Hidroclorotiazida: Hidroclorotiazida es un diurético tiazídico establecido. Las tiazidas afectan los mecanismos de reabsorción de electrolitos de los túbulos renales, lo que aumenta directamente la eliminación de líquidos, sodio y cloruro. La acción diurética de hidroclorotiazida reduce el volumen plasmático, aumenta la actividad de la renina plasmática, aumenta la secreción de aldosterona, con posteriores aumentos de la pérdida de potasio y bicarbonato en la orina, y disminuye el potasio sérico. Al parecer la acción antihipertensiva de hidroclorotiazida se debe a un mecanismo combinado de actividad diurética y vascular directa (reducción de la resistencia vascular).

Cáncer de piel no melanoma: con base en los datos disponibles de los estudios epidemiológicos, se ha observado una asociación dependiente de la dosis acumulada entre HCTZ y el CPNM. Un estudio incluyó una población compuesta por 71.533 casos de CCB y 8.629 casos de CCE emparejados con 1.430.833 y 172.462 controles poblacionales, respectivamente. El uso elevado de HCTZ (≥ 50.000 mg acumulados) se asoció con una oportunidad relativa (OR) ajustada de 1,29 (IC de 95%: 1,23 - 1,35) para CCB y de 3,98 (IC de 95%: 3,68 - 4,31) para CCE. Se observó una clara relación entre la dosis acumulada y la respuesta tanto para CCB como para CCE. Otro estudio mostró una posible asociación entre el cáncer de labio (CCE) y la exposición a HCTZ: se emparejaron 633 casos de cáncer de labio con 63.067 controles poblacionales, utilizando una estrategia de muestreo de grupo en riesgo. Se demostró una relación entre la dosis acumulada y la respuesta con una OR ajustada de 2,1 (IC de 95%: 1,7 - 2,6) que aumentó a una OR de 3,9 (3,0 - 4,9) para el uso de dosis altas (~ 25.000 mg) y una OR de 7,7 (5,7 - 10,5) para la dosis acumulada más alta (~ 100.000 mg).

TEVETEN PLUS:

La administración i.v. combinada de eprosartán e hidroclorotiazida a ratas espontáneamente hipertensas mostró una actividad antihipertensiva significativa.

En pacientes con hipertensión sistólica aislada, eprosartán solo produjo una reducción estadísticamente significativa de la presión arterial sistólica en comparación con placebo. La adición de hidroclorotiazida una vez al día (12,5 mg/día) al tratamiento con eprosartán una vez al día (600 o 1200 mg/día) produjo una reducción adicional estadísticamente significativa de la presión arterial sistólica en comparación con eprosartán una vez al día (600 o 1200 mg/día) solo.

La administración concomitante de eprosartán revierte la pérdida de potasio asociada con el efecto diurético de hidroclorotiazida, presuntamente a través del bloqueo del sistema renina-angiotensina-aldosterona. El inicio de la diuresis ocurre dentro de las siguientes 2 horas y el efecto máximo se produce aproximadamente a las 4 horas.

PROPIEDADES FARMACOCINÉTICAS

Eprosartán: Después de la administración oral, la biodisponibilidad absoluta de eprosartán es aproximadamente 13%. Las concentraciones plasmáticas de eprosartán alcanzan sus valores máximos 1 a 2 horas después. La semivida de eliminación de eprosartán normalmente es 5 a 9 horas. Eprosartán no se acumula significativamente con el uso crónico.

La unión a proteínas plasmáticas de eprosartán es del 98% y no es influenciada por el sexo, la edad, la enfermedad hepática o la insuficiencia renal leve a moderada.

El volumen de distribución de eprosartán es 13 litros. La depuración plasmática total es 130 ml/minuto. Después de la administración oral de [14C] eprosartán, aproximadamente el 90% de la radioactividad se recupera en las heces. Aproximadamente el 7% se elimina en la orina, 80% del cual fue eprosartán sin cambios.

Los valores de AUC y Cmax para eprosartán son mayores en los adultos mayores (en promedio, el doble), pero no se requiere ajuste de la dosis.

Los valores de AUC para eprosartán (pero no de Cmax) aumentan, en promedio, aproximadamente 40% en los pacientes con insuficiencia hepática, pero esto no requiere ajustes de la dosis.

En comparación con los pacientes con función renal normal, los valores medios de AUC y Cmax fueron aproximadamente 30% mayores en los pacientes con insuficiencia renal moderada (depuración de creatinina 30 a 59 ml/min) y aproximadamente 50% mayores en los pacientes con insuficiencia renal grave (depuración de creatinina de 5 a 29 ml/min).

No existe diferencia en la farmacocinética de eprosartán entre hombres y mujeres.

Hidroclorotiazida: Hidroclorotiazida no se metaboliza, pero se elimina rápidamente a través de los riñones. Al menos el 61% de la dosis oral se elimina sin cambios dentro de las siguientes 24 horas. Hidroclorotiazida atraviesa la placenta, pero no la barrera hematoencefálica, y se distribuye en la leche materna.

TEVETEN PLUS

La administración concomitante de hidroclorotiazida y eprosartán no tiene efectos clínicamente significativos sobre la farmacocinética de ninguno de los medicamentos.

Los alimentos no influyen en la biodisponibilidad de eprosartán e hidroclorotiazida, pero retrasan la absorción. Las concentraciones plasmáticas máximas se producen 4 horas después de la administración de eprosartán y 3 horas después de la administración de hidroclorotiazida.

PROPIEDADES FARMACODINÁMICAS

Grupo farmacoterapéutico: Eprosartán y diuréticos, código ATC: C09DA02

CONTRAINDICACIONES:

• Hipersensibilidad conocida a eprosartán, sustancias derivadas de la sulfonamida (como hidroclorotiazida) o alguno de los excipientes.

• Segundo y tercer trimestre de embarazo.

• Insuficiencia hepática grave.

• Colestasis y trastornos obstructivos biliares.

• Insuficiencia renal grave (depuración de creatinina < 30 ml/min).

• Enfermedad renovascular bilateral hemodinámicamente significativa o estenosis grave de un único riñón en funcionamiento.

• Hipopotasemia o hipercalcemia resistente al tratamiento.

• Hiponatremia resistente al tratamiento.

• Hiperuricemia/gota sintomática.

• El uso concomitante de TEVETEN PLUS con productos que contienen aliskiren está contraindicado en pacientes con diabetes mellitus o insuficiencia renal (Tasa de Filtración Glomerular (TFG) < 60 ml/min/1,73 m2).

FERTILIDAD, EMBARAZO Y LACTANCIA:

Embarazo

Bloqueadores de los receptores de la angiotensina II:

No se recomienda el uso de bloqueadores de los receptores de la angiotensina II durante el primer trimestre de embarazo. El uso de bloqueadores de los receptores de la angiotensina II está contraindicado durante el segundo y tercer trimestre de embarazo.

La evidencia epidemiológica con respecto al riesgo de teratogenicidad después de la exposición a inhibidores de la ECA durante el primer trimestre de embarazo no ha sido concluyente; sin embargo, no puede excluirse un pequeño aumento en el riesgo. Aunque no existen datos epidemiológicos controlados sobre el riesgo con bloqueadores de los receptores de la angiotensina II, pueden existir riesgos similares para esta clase de medicamentos. A menos que el tratamiento continuo con bloqueadores de los receptores de la angiotensina II se considere esencial, las pacientes que planean quedar embarazadas deben cambiar a tratamientos antihipertensivos alternativos que tengan un perfil de seguridad establecido para utilización durante el embarazo. Cuando se diagnostica embarazo, debe detenerse inmediatamente el tratamiento con bloqueadores de los receptores de la angiotensina II y, si es apropiado, deberá iniciarse un tratamiento alternativo. Se sabe que la exposición al tratamiento con bloqueadores de los receptores de la angiotensina II durante el segundo y tercer trimestre induce fetotoxicidad humana (disminución de la función renal, oligohidramnios, retardo en la osificación del cráneo) y toxicidad neonatal (insuficiencia renal, hipotensión, hiperpotasemia) (ver sección 5.3). Si se ha producido exposición a bloqueadores de los receptores de la angiotensina II a partir del segundo trimestre de embarazo, se recomienda realizar controles ecográficos de la función renal y del cráneo. Los lactantes cuyas madres han tomado bloqueadores de los receptores de la angiotensina II, se deben observar de manera estricta con relación al desarrollo de hipotensión.

Hidroclorotiazida: Existe experiencia limitada con hidroclorotiazida durante el embarazo, especialmente durante el primer trimestre. Los estudios en animales no son suficientes. Hidroclorotiazida atraviesa la placenta. Con base en el mecanismo de acción farmacológico de hidroclorotiazida, su uso durante el segundo y tercer trimestre podría comprometer la perfusión fetoplacentaria y podría causar efectos fetales y neonatales, como ictericia, trastornos del equilibrio electrolítico y trombocitopenia. Hidroclorotiazida no debe utilizarse para edema gestacional, hipertensión gestacional o preeclampsia, debido al riesgo de disminución del volumen plasmático e hipoperfusión placentaria, sin producir ningún efecto benéfico sobre el curso de la enfermedad. Hidroclorotiazida no debe utilizarse para hipertensión esencial en mujeres embarazadas, excepto en situaciones raras en las que no se pueda utilizar ningún otro tratamiento.

Lactancia:

Bloqueadores de los receptores de la angiotensina II: Debido a que no existe información disponible con relación al uso de TEVETEN PLUS durante la lactancia, no se recomienda utilizar TEVETEN PLUS y se prefieren tratamientos alternativos con mejores perfiles de seguridad establecidos durante la lactancia, especialmente durante la lactancia de un neonato o un niño prematuro.

Hidroclorotiazida: Hidroclorotiazida se distribuye en la leche humana en pequeñas cantidades. Las tiazidas en dosis altas que causan diuresis intensa pueden inhibir la producción de leche. No se recomienda el uso de TEVETEN PLUS durante la lactancia. Si se utiliza TEVETEN PLUS durante la lactancia, las dosis deben mantenerse lo más bajas posible.

Fertilidad: No existen datos clínicos sobre fertilidad.

Los datos preclínicos sobre eprosartán no revelaron ningún efecto sobre la fertilidad masculina y femenina. No existe información preclínica disponible relacionada con los posibles efectos de hidroclorotiazida sobre la fertilidad.

EFECTOS INDESEABLES:

Resumen del perfil de seguridad: Las reacciones adversas al medicamento en pacientes tratados con eprosartán + hidroclorotiazida reportadas con mayor frecuencia son cefalea y complicaciones gastrointestinales inespecíficas, y se producen en aproximadamente el 11% y 8% de los pacientes (versus 14% y 8% con placebo), respectivamente.

Resumen de reacciones adversas: En la siguiente tabla se resumen las reacciones adversas al medicamento (RAM) que se produjeron en ensayos clínicos controlados con placebo o reportadas en la literatura científica. Bajo cada categoría de frecuencia, se enumeran las RAM con base en los datos de eprosartán, la combinación de eprosartán + hidroclorotiazida, e hidroclorotiazida sola (ver las notas al pie de tabla).

Reacciones adversas al medicamento reportadas en ensayos controlados con placebo y la literatura científica

EFECTOS SOBRE LA CAPACIDAD PARA CONDUCIR VEHÍCULOS Y OPERAR MÁQUINAS: No se han realizado estudios sobre la capacidad para conducir vehículos y operar máquinas, pero con base en sus propiedades farmacodinámicas, es poco probable que TEVETEN PLUS afecte esta capacidad. Cuando se conducen vehículos u operan máquinas, se debe tener en cuenta que puede producirse mareo o astenia de manera ocasional durante el tratamiento de la hipertensión.

INTERACCIÓN CON OTROS MEDICAMENTOS Y OTRAS FORMAS DE INTERACCIÓN:

Posibles interacciones relacionadas con eprosartán e hidroclorotiazida:

Uso concomitante no recomendado:

Litio: Se han reportado aumentos reversibles en las concentraciones séricas de litio y toxicidad durante la administración concomitante de litio con inhibidores de la enzima convertidora de angiotensina y, en raras ocasiones, con bloqueadores de los receptores de la angiotensina II. Además, las tiazidas reducen la depuración renal del litio y, por consiguiente, puede aumentar el riesgo de toxicidad del litio. Por lo tanto, no se recomienda utilizar TEVETEN PLUS en combinación con litio. Si es necesario utilizar esta combinación, se recomienda controlar cuidadosamente los niveles séricos de litio.

Uso concomitante que requiere precaución:

Baclofeno: Puede producirse potenciación del efecto antihipertensivo.

Medicamentos antiinflamatorios no esteroideos (AINE): Al igual que con los inhibidores de la ECA, el uso concomitante de bloqueadores de los receptores de la angiotensina II y AINE puede aumentar el riesgo de empeoramiento de la función renal, incluida posible insuficiencia renal aguda, y aumentar el potasio sérico, especialmente en pacientes con un deterioro preexistente de función renal. La combinación debe administrarse con precaución, especialmente a adultos mayores. Los pacientes deben hidratarse adecuadamente y se debe considerar el control de la función renal después de iniciar el tratamiento concomitante, y de ahí en delante de forma periódica.

El uso concomitante de losartán con el AINE indometacina disminuyó la eficacia del bloqueador de los receptores de la angiotensina II; un efecto de clase que no puede excluirse.

Uso concomitante a considerar:

Amifostina: Puede producirse potenciación del efecto antihipertensivo.

Otros medicamentos antihipertensivos: El efecto reductor de la presión arterial de TEVETEN PLUS puede incrementarse mediante el uso concomitante de otros medicamentos antihipertensivos.

Alcohol, barbitúricos, narcóticos o antidepresivos: Puede producirse potenciación de la hipotensión ortostática.

Posibles interacciones relacionadas con eprosartán: Se ha demostrado que eprosartán no inhibe las isoenzimas del citocromo P450 humano CYP1A, 2A6, 2C9/8, 2C19, 2D6, 2E, y 3A in vitro.

Uso concomitante no recomendado:

Medicamentos que afectan los niveles de potasio: Con base en la experiencia con el uso de otros medicamentos que afectan el sistema de renina-angiotensina-aldosterona, el uso concomitante de diuréticos ahorradores de potasio, suplementos de potasio, sustitutos de sales que contienen potasio u otros medicamentos que podrían aumentar los niveles séricos de potasio (por ejemplo, heparina e inhibidores de la ECA), puede conllevar al aumento del potasio sérico. Si se prescribe un medicamento que afecta los niveles de potasio en combinación con TEVETEN PLUS, se recomienda controlar los niveles plasmáticos de potasio..

Los datos de los ensayos clínicos han demostrado que el bloqueo dual del sistema de renina-angiotensina-aldosterona (SRAA) a través del uso combinado de inhibidores de la ECA, bloqueadores de los receptores de la angiotensina II o aliskiren, está asociado con mayor frecuencia de eventos adversos como hipotensión, hiperpotasemia y disminución de la función renal (incluida insuficiencia renal aguda), en comparación con el uso de un solo medicamento que actúa sobre el SRAA..

Posibles interacciones relacionadas con hidroclorotiazida:

Uso concomitante no recomendado:

Medicamentos que afectan los niveles de potasio: El efecto reductor de potasio de hidroclorotiazida podría potenciarse debido a la administración concomitante de otros medicamentos asociados con la pérdida de potasio y la hipopotasemia (por ejemplo, otros diuréticos caliuréticos, laxantes, corticosteroides, ACTH, anfotericina, carbenoxolona, penicilina G sódica o derivados del ácido salicílico). Por lo tanto, no se recomienda dicho uso concomitante.

Uso concomitante que requiere precaución:

Sales de calcio y vitamina D: Los diuréticos tiazídicos pueden aumentar los niveles séricos de calcio debido a la disminución de la eliminación. Si se deben prescribir suplementos de calcio o medicamentos que afecten los niveles séricos de calcio (por ejemplo, tratamiento con vitamina D), se deben controlar los niveles séricos de calcio y, por consiguiente, ajustar la dosis de calcio.

Resinas colestiramina y colestipol: La absorción de hidroclorotiazida se altera en presencia de resinas de intercambio aniónico como colestiramina o colestipol. Sin embargo, la interacción podría minimizarse mediante la ingesta gradual de hidroclorotiazida y la resina, tomando hidroclorotiazida al menos 4 horas antes o 4 a 6 horas después de la resina.

Glucósidos digitálicos: La hipopotasemia o hipomagnesemia inducida por tiazidas podría favorecer la aparición de arritmias cardíacas inducidas por digitálicos.

Medicamentos afectados por trastornos del potasio sérico: Se recomienda el control periódico del potasio sérico y del ECG cuando se administra TEVETEN PLUS con medicamentos afectados por trastornos del potasio sérico (por ejemplo, glucósidos digitálicos y antiarrítmicos) y con los siguientes medicamentos inductores de torsades de pointes (taquicardia ventricular) (incluidos algunos antiarrítmicos), ya que la hipopotasemia es un factor de predisposición de torsades de pointes (taquicardia ventricular):

• Antiarrítmicos clase Ia (por ejemplo, quinidina, hidroquinidina, disopiramida).

• Antiarrítmicos clase III (por ejemplo, amiodarona, sotalol, dofetilida, ibutilida).

• Algunos antipsicóticos (por ejemplo, tioridazina, clorpromazina, levomepromazina, trifluoperazina, ciamemazina, sulpirida, sultoprida, amisulprida, tiaprida, pimozida, haloperidol, droperidol).

• Otros (por ejemplo, bepridil, cisaprida, difemanil, eritromicina IV, halofantrina, mizolastina, pentamidina, terfenadina, vincamina IV).

Relajantes musculares no despolarizantes (por ejemplo, tubocurarina): Hidroclorotiazida puede potenciar el efecto de los relajantes musculares no despolarizantes.

Medicamentos anticolinérgicos (por ejemplo, atropina, biperideno): Aumentan la biodisponibilidad de los diuréticos tipo tiazida a través de la disminución de la motilidad gastrointestinal y la tasa de vaciamiento gástrico.

Medicamentos antidiabéticos (medicamentos orales e insulina): El tratamiento con una tiazida puede influir en la tolerancia a la glucosa. Es posible que se necesite ajustar la dosis del medicamento antidiabético.

Metformina: La metformina debe utilizarse con precaución debido al riesgo de acidosis láctica inducida por una posible insuficiencia renal funcional relacionada con hidroclorotiazida.

Betabloqueadores y diazóxido: Las tiazidas pueden potenciar el efecto hiperglucémico de los betabloqueadores y el diazóxido.

Aminas presoras (por ejemplo, noradrenalina): El efecto de las aminas presoras podría disminuir.

Medicamentos utilizados en el tratamiento de la gota (probenecid, sulfinpirazona y alopurinol): Es posible que se necesite ajustar la dosis de los medicamentos uricosúricos, ya que hidroclorotiazida puede aumentar el nivel sérico de ácido úrico. Podría ser necesario aumentar la dosis de probenecid o sulfinpirazona. La administración concomitante de una tiazida puede aumentar la incidencia de reacciones de hipersensibilidad a alopurinol.

Amantadina: Las tiazidas pueden aumentar el riesgo de efectos adversos causados por amantadina.

Medicamentos citotóxicos (por ejemplo, ciclofosfamida, metotrexato): Las tiazidas pueden reducir la eliminación renal de los medicamentos citotóxicos y potenciar sus efectos mielosupresores.

Tetraciclinas: La administración concomitante de tetraciclinas y tiazidas aumenta el riesgo de aumento de la urea inducido por tetraciclinas. Esta interacción probablemente no aplique a doxiciclina.

Medicamentos que reducen el nivel sérico de sodio: El efecto hiponatrémico de hidroclorotiazida podría intensificarse debido a la administración concomitante de medicamentos como antidepresivos, antipsicóticos, antiepilépticos, etc. Se recomienda precaución en la administración a largo plazo de estos medicamentos.

DATOS PRECLÍNICOS DE SEGURIDAD:

Toxicología general: La combinación, administrada por vía oral durante 3 meses a dosis de hasta 300/9,4 mg/kg/día (eprosartán/hidroclorotiazida) a ratones, y de hasta 1000/1 mg/kg/día a perros, no produjo efectos electrocardiográficos ni de toxicidad significativos. Las dosis más altas de hidroclorotiazida en la combinación (31 mg/kg/día en adelante) indujeron la degeneración de los túbulos renales.

Toxicidad para la reproducción: En conejos gestantes, se ha demostrado que eprosartán produce toxicidad materna a partir de una dosis de 3 mg/kg/día, y mortalidad materna y fetal a partir de una dosis de 10 mg/kg/día al final del embarazo.

Hidroclorotiazida no aumentó la toxicidad materna y embriofetal de eprosartán.

La combinación, administrada por vía oral a dosis de hasta 3/1 mg/kg/día (eprosartán/hidroclorotiazida) no produjo efectos de toxicidad para el desarrollo en la madre ni en el feto.

Genotoxicidad: La mezcla 600:12,5 de eprosartán e hidroclorotiazida no indujo mutaciones genéticas (in vitro) ni aberraciones cromosómicas (in vitro e in vivo) en un rango de concentración/dosis no tóxico.

Carcinogenicidad: No se realizó ningún estudio con TEVETEN PLUS.

No se observó carcinogenicidad en ratas y ratones que recibieron dosis de eprosartán de hasta 600 o 2000 mg/kg/día, respectivamente, durante 2 años.

Hidroclorotiazida no mostró evidencia de potencial carcinogénico en ratones y ratas a dosis de hasta 600 y 96 mg/kg/día, respectivamente.

ADVERTENCIAS Y PRECAUCIONES ESPECIALES DE EMPLEO:

Cáncer de piel no melanoma: Se observó un aumento en el riesgo de cáncer de piel no melanoma (CPNM) [carcinoma de células basales (CCB) y carcinoma de células escamosas (CCE)] con el aumento de la exposición a la dosis acumulada de hidroclorotiazida (HCTZ), en dos estudios epidemiológicos basados en el Registro Nacional del Cáncer de Dinamarca. Las acciones de fotosensibilización de HCTZ podrían actuar como un posible mecanismo del CPNM.

Se debe informar a los pacientes que toman HCTZ sobre el riesgo de CPNM y se les debe recomendar que revisen su piel regularmente en busca de nuevas lesiones y que informen de inmediato cualquier lesión sospechosa en la piel. Se deben recomendar a los pacientes posibles medidas preventivas como la exposición limitada a la luz solar y los rayos UV y, en caso de exposición, protección adecuada, con el fin de minimizar el riesgo de cáncer de piel. Deben examinarse con prontitud las lesiones sospechosas en la piel, posiblemente mediante exámenes histológicos de biopsias. Es posible que el uso de HCTZ también deba reconsiderarse en pacientes que hayan experimentado CPNM previamente.

Las reacciones de hipersensibilidad a hidroclorotiazida son más probables en pacientes con antecedentes de alergias, incluida la hipersensibilidad a sustancias derivadas de la sulfonamida.

Pacientes en riesgo de insuficiencia renal

Algunos pacientes cuya función renal depende de la actividad inherente continua del sistema renina-angiotensina-aldosterona (por ejemplo, pacientes con insuficiencia cardiaca grave [clasificación NYHA: clase IV], estenosis de la arteria renal bilateral o estenosis de la arteria renal de un solo riñón), presentan riesgo de desarrollar oliguria y/o azotemia progresiva y raramente insuficiencia renal aguda durante el tratamiento con un inhibidor de la enzima convertidora de angiotensina (ECA). Estos eventos ocurren con mayor probabilidad en pacientes bajo tratamiento concomitante con diuréticos. No existe experiencia terapéutica adecuada con los bloqueadores de los receptores de la angiotensina II, como eprosartán, para determinar si existe riesgo similar de desarrollar compromiso de la función renal en estos pacientes susceptibles. Se debe controlar de manera estricta la función renal, ya que existe mayor riesgo de hipotensión grave e insuficiencia renal en estos pacientes.

Bloqueo dual del sistema renina-angiotensina-aldosterona (SRAA): Existe evidencia de que el uso concomitante de los inhibidores de la ECA, bloqueadores de los receptores de la angiotensina II o aliskiren, aumenta el riesgo de hipotensión, hiperpotasemia y disminución de la función renal (incluida insuficiencia renal aguda). Por lo tanto, no se recomienda el bloqueo dual del SRAA a través del uso combinado de inhibidores de la ECA, bloqueadores de los receptores de la angiotensina II o aliskiren.

Si el tratamiento mediante bloqueo dual se considera absolutamente necesario, debe suministrarse únicamente bajo supervisión de un especialista y bajo controles estrictos frecuentes de la función renal, los electrolitos y la presión arterial. Los inhibidores de la ECA y los bloqueadores de los receptores de la angiotensina II no deben utilizarse concomitantemente en pacientes con nefropatía diabética.

Insuficiencia renal y trasplante de riñón: Cuando se vaya a utilizar eprosartán + hidroclorotiazida en pacientes con insuficiencia renal, deberá evaluarse la función renal, el potasio sérico y el ácido úrico antes de iniciar el tratamiento con eprosartán + hidroclorotiazida y a intervalos durante el curso del tratamiento. Si se observa empeoramiento de la función renal durante el tratamiento, deberá reevaluarse el tratamiento con eprosartán + hidroclorotiazida (ver sección 4.3). Puede producirse azotemia asociada con hidroclorotiazida en pacientes con deterioro de la función renal.

No existe experiencia con TEVETEN PLUS en pacientes con trasplante de riñón.

Insuficiencia hepática: Cuando se utilice eprosartán en pacientes con insuficiencia hepática leve a moderada, deberá tenerse cuidado especial ya que existe experiencia limitada en esta población de pacientes. Hidroclorotiazida sólo debe utilizarse con cuidado en pacientes con insuficiencia hepática leve a moderada, ya que puede causar colestasis intrahepática. Las alteraciones del equilibrio hidroelectrolítico pueden precipitar el coma hepático.

Trastornos metabólicos y endocrinos: Hidroclorotiazida puede alterar la tolerancia a la glucosa, lo cual puede requerir ajuste de la dosis de los medicamentos antidiabéticos. Podría manifestarse diabetes mellitus latente durante el tratamiento con TEVETEN PLUS.

A la dosis de 12,5 mg de hidroclorotiazida en TEVETEN PLUS, sólo se observaron efectos indeseables metabólicos y endocrinos leves (aumento del colesterol y triglicéridos en suero).

Desequilibrio electrolítico: Hidroclorotiazida puede causar desequilibrio hidroelectrolítico (hipopotasemia, hiponatremia, hipercalcemia, hipomagnesemia y alcalosis hipoclorémica).

Al igual que en los pacientes que reciben tratamiento con diuréticos, se debe considerar la determinación periódica de electrolitos séricos.

La administración concomitante de diuréticos ahorradores de potasio, suplementos de potasio o sustitutos de sales que contienen potasio, con eprosartán + hidroclorotiazida, debe realizarse con precaución.

Miopía aguda y glaucoma de ángulo cerrado secundario: Hidroclorotiazida, una sulfonamida, puede causar una reacción idiosincrásica que produce miopía transitoria aguda y glaucoma de ángulo cerrado agudo. Los síntomas incluyen inicio agudo de la disminución de la agudeza visual o dolor ocular y, por lo general, se producen dentro de las horas o semanas posteriores al inicio de la administración del medicamento. El glaucoma de ángulo cerrado agudo no tratado puede llevar a pérdida permanente de la visión. El tratamiento primario es interrumpir hidroclorotiazida lo más pronto posible. Es posible que se deban considerar tratamientos médicos o quirúrgicos inmediatos si no se logra controlar la presión intraocular. Los factores de riesgo para desarrollar glaucoma de ángulo cerrado agudo pueden incluir antecedentes de alergia a la sulfonamida o la penicilina.

Hipotensión: Puede presentarse hipotensión sintomática en pacientes con disminución grave del volumen o la sal, por ejemplo, como resultado de la administración de altas dosis de diuréticos, restricción de sal en la dieta, diarrea, o vómito. La disminución del volumen y/o la sal debe corregirse antes de iniciar el tratamiento con TEVETEN PLUS.

Estenosis de la válvula aórtica y mitral, cardiomiopatía hipertrófica obstructiva: Al igual que con otros vasodilatadores, los pacientes con estenosis de la válvula aórtica o mitral o cardiomiopatía hipertrófica obstructiva, deben tratarse con precaución.

Hiperaldosteronismo primario: Los pacientes con hiperaldosteronismo primario no reaccionan lo suficiente cuando reciben antihipertensivos que actúan a través de la inhibición del sistema renina-angiotensina-aldosterona. Por lo tanto, no se recomienda el tratamiento con TEVETEN PLUS.

Cardiopatía Coronaria: Existe experiencia limitada en pacientes con cardiopatía primaria.

Embarazo: No deben administrarse bloqueadores de los receptores de la angiotensina II durante el embarazo. A menos que el tratamiento continuo con bloqueadores de los receptores de la angiotensina II se considere esencial, las pacientes que planean quedar embarazadas deben cambiar a tratamientos antihipertensivos alternativos que tengan un perfil de seguridad establecido para utilización durante el embarazo. Cuando se diagnostica embarazo, debe detenerse inmediatamente el tratamiento con bloqueadores de los receptores de la angiotensina II y, si es apropiado, deberá iniciarse un tratamiento alternativo.

Otras advertencias y precauciones: Se ha reportado exacerbación o activación de lupus eritematoso sistémico con el uso de diuréticos tiazídicos.

Los pacientes con problemas hereditarios raros de intolerancia a la galactosa, deficiencia de lactasa de Lapp o malabsorción de glucosa-galactosa, no deben tomar este medicamento.

Hidroclorotiazida puede producir resultados positivos en las pruebas de dopaje.

POSOLOGÍA Y ADMINISTRACIÓN: La dosis recomendada es de un comprimido al día, que hay que tomar por la mañana. TEVETEN® PLUS puede tomarse solo o en combinación con otros antihipertensores. TEVETEN® PLUS puede tomarse con o sin alimentos.

Población geriátrica: No es preciso ajustar la dosis en los ancianos.

Población pediátrica: No está recomendado el uso de TEVETEN® PLUS en niños y adolescentes debido a la ausencia de datos sobre seguridad y eficacia.

Posología en pacientes con insuficiencia hepática: No es necesario ajustar la dosis de TEVETEN® PLUS en los pacientes con insuficiencia hepática (del hígado) leve a moderada (ver Advertencias y precauciones especiales de empleo).

Posología en pacientes con insuficiencia renal: No es necesario ajustar la dosis en los pacientes con insuficiencia renal (de los riñones) cuyo aclaramiento de creatinina sea superior a 30 mL/min (ver Advertencias y precauciones especiales de empleo).

SOBREDOSIS: Existen datos limitados disponibles de sobredosis en humanos. Se han presentado reportes individuales de la experiencia poscomercialización donde se han ingerido dosis de hasta 12.000 mg de eprosartán. Aunque la mayoría de los pacientes no reportó síntomas, se debe mencionar que se presentó colapso circulatorio en un paciente después de ingerir 12.000 mg de eprosartán. El paciente se recuperó completamente. Para eprosartán + hidroclorotiazida, la dosis máxima ingerida fue 3600 mg de eprosartán/ 75 mg de hidroclorotiazida, reportada en un caso de intento de suicidio.

La manifestación más probable de sobredosis sería hipotensión. Otros síntomas pueden deberse a la deshidratación y a la disminución de electrolitos (hipopotasemia, hipocloremia, hiponatremia), y probablemente se presentarán como náuseas y somnolencia.

El tratamiento debe ser sintomático y de soporte.

Eprosartán no se elimina mediante hemodiálisis. No se ha establecido el grado de eliminación de hidroclorotiazida mediante hemodiálisis.

PRESENTACIÓN: TEVETEN PLUS tabletas, caja por 14 y 28 tabletas. CÓDIGO MIPRES 1703. (Reg. San. INVIMA 2016M-0005014-R1).

Venta bajo fórmula médica.

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Farmacovigilancia: www.prosefar.com

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