COMPOSICIÓN:

Cada TABLETA Recubierta contiene simvastatina 20 mg, ezetimiba 10 mg.

INDICACIONES: Alternativo en aquellos casos de pacientes no controlados apropiadamente con una estatina o ezetimiba administradas solas.

FARMACOCINÉTICA:

Este mecanismo es complementario de la acción de las estatinas; el mayor impacto lo produce en la reducción del colesterol LDL. Además de inhibir la absorción del colesterol, la ezetimiba también inhibe la absorción neta de fitosteroles, pero no la de triglicéridos, ácidos grasos, ácidos biliares, progesterona, etinil estradiol o las vitaminas liposolubles A y D; tampoco inhibe la formación de los quilomicrones.

• Absorción:

Ezetimiba/Simvastatina es bioequivalente a la administración conjunta de Ezetimiba y Simvastatina.

Ezetimiba: Después de la administración oral, Ezetimibe se absorbe rápidamente y es conjugado intensamente a un glucurónido fenólico farmacológicamente activo (Ezetimibe-glucurónido). Las concentraciones plasmáticas medias máximas (Cmáx) se produjeron en el plazo de 1 a 2 horas en el caso de Ezetimibe-glucurónido y de 4 a 12 horas en el de Ezetimibe. La biodisponibilidad absoluta de Ezetimibe no puede determinarse ya que el compuesto es prácticamente insoluble en el medio acuoso adecuado para inyección. La administración concomitante de alimentos (alimentos con alto contenido graso y sin grasa) no tuvo efecto sobre la biodisponibilidad oral de Ezetimibe cuando se administró en forma de comprimidos de 10 mg.

Simvastatina: Se encontró que la disponibilidad del β-hidroxiácido activo en la circulación sistémica después de una dosis oral de Simvastatina era inferior al 5% de la dosis, coherente con una amplia extracción hepática de primer paso. Los principales metabolitos de Simvastatina presentes en el plasma humano son el β-hidroxiácido y otros cuatro metabolitos activos. Respecto al estado de ayunas, los perfiles plasmáticos de los inhibidores activos y totales no se vieron afectados cuando Simvastatina se administró inmediatamente antes de una comida de prueba.

• Distribución:

Ezetimibe: Ezetimibe y Ezetimibe-glucurónido se unen en un 99,7% y un 88 a 92% a las proteínas plasmáticas humanas, respectivamente.

Simvastatina: Tanto Simvastatina como el β-hidroxiácido se unen a proteínas plasmáticas humanas (95%). La farmacocinética de dosis únicas y múltiples de Simvastatina demostró que no se producía acumulación del fármaco después de dosis múltiples. En todos los estudios farmacocinéticos anteriores, la concentración plasmática máxima de inhibidores se produjo entre 1,3 y 2,4 horas después de la dosis.

• Metabolismo o biotransformación:

Ezetimibe: Ezetimibe se metaboliza principalmente en el intestino delgado y el hígado mediante conjugación glucurónida (una reacción de fase II) con posterior excreción biliar. En todas las especies evaluadas se ha observado un metabolismo oxidativo mínimo (una reacción de fase I). Ezetimibe y Ezetimibe-glucurónido son los principales compuestos derivados del fármaco detectados en el plasma, los cuales constituyen aproximadamente del 10 al 20% y del 80 al 90% del fármaco total en plasma, respectivamente. Tanto Ezetimibe como Ezetimibe-glucurónido se eliminan lentamente del plasma con evidencia de una importante circulación enterohepática. La semivida de Ezetimibe y Ezetimibe-glucurónido es de aproximadamente 22 horas.

Simvastatina: Simvastatina es una lactona inactiva que se hidroliza rápidamente in vivo al correspondiente β-hidroxiácido, un potente inhibidor de la HMG-CoA reductasa. La hidrólisis tiene lugar principalmente en el hígado; la velocidad de la hidrólisis en el plasma humano es muy lenta.

En el hombre, Simvastatina se absorbe bien y sufre una amplia extracción hepática de primer paso. La extracción en el hígado es dependiente del flujo sanguíneo hepático. El hígado es el lugar principal de acción de la forma activa, con posterior extracción de equivalentes del fármaco en la bilis. En consecuencia, la disponibilidad del fármaco activo a la circulación sistémica es baja. Después de una inyección intravenosa del metabolito β-hidroxiácido, su semivida es de 1,9 horas.

• Eliminación:

Ezetimibe: Tras la administración oral de Ezetimibe marcado con C14 (20 mg) a humanos, Ezetimibe total supuso aproximadamente un 93% de la radiactividad total en el plasma. Aproximadamente un 78% y un 11% de la radiactividad administrada se recuperaron en las heces y la orina, respectivamente, durante un periodo de recogida de 10 días. Después de 48 horas, no hubo niveles detectables de radiactividad en el plasma.

Simvastatina: La Simvastatina ácida se transporta activamente al interior de los hepatocitos por el transportador OATP1B1. Simvastatina es un sustrato del transportador de eflujo BCRP. Tras una dosis oral de Simvastatina radioactiva en el hombre, un 13% de la radiactividad se excretó en la orina y un 60% en las heces en el plazo de 96 horas. La cantidad recuperada en las heces representa los equivalentes de fármaco absorbidos excretados en la bilis, así como también el fármaco no absorbido. Tras una inyección intravenosa del metabolito β-hidroxiácido, un promedio de sólo un 0,3% de la dosis IV se excretó en la orina en forma de inhibidores.

FARMACODINAMIA:

Ezetimiba: Inhibe la absorción intestinal del colesterol. Ezetimiba es activo por vía oral y tiene un mecanismo de acción que difiere al de otras clases de reductores del colesterol (p. ej.:, estatinas, secuestrantes de ácidos biliares [resinas], derivados del ácido fíbrico y estanoles vegetales).

Ezetimiba se localiza y parece actuar en el borde en cepillo de la mucosa del intestino delgado y es un inhibidor potente y selectivo de la absorción intestinal de colesterol proveniente de la dieta y del flujo biliar y llevando a una disminución en la proporción de colesterol que recibe el hígado proveniente del intestino. Esto causa una depleción del colesterol almacenado en los depósitos hepáticos y así se genera un incremento en la depuración del colesterol en sangre.

CONTRAINDICACIONES: Hipersensibilidad a la sustancia activa o a cualquiera de los componentes. Enfermedad hepática activa o aumento persistente inexplicable de las transaminasas séricas. Embarazo y lactancia. Administración concomitante de inhibidores potentes del CYP3A4 (p.ej., Itraconazol, Ketoconazol, Posaconazol, Voriconazol, Inhibidores de la proteasa de VIH, Boceprevir, Telaprevir, Eritromicina, Claritromicina, Telitromicina, Nefazodona, y medicamentos que contienen Cobicistat). Administración concomitante de Gemfibrozilo, Ciclosporina, o Danazol.

REACCIONES ADVERSAS: Se ha evaluado la seguridad de Ezetimibe, Simvastatina en estudios clínicos en aproximadamente 12000 pacientes. Ezetimibe, Simvastatina fue generalmente bien tolerado. Las siguientes experiencias adversas comunes (≥1/100, <1/10) o no comunes (≥1/1000, <1/100) relacionadas con el uso del medicamento fueron reportadas en pacientes tomando Ezetimibe, Simvastatina (n=2404) con una mayor incidencia que el placebo (n=1340):

Investigaciones:

Comunes: Incremento de ALT y/o AST; Incremento de la creatinaquinasa CK sanguínea.

No comunes: incremento en la bilirrubina sanguínea; incremento del ácido úrico sanguíneo; incremento de la gamma-glutamiltransferasa; incremento de la razón normalizada internacional, presencia de proteínas en la orina, disminución de peso.

Trastornos del sistema nervioso:

No comunes: mareos, cefalea.

Trastornos gastrointestinales:

No comunes: Dolor abdominal, malestar abdominal, dolor en la parte superior del abdomen, dispepsia, flatulencias, náuseas y vomito.

Trastornos de piel y tejidos subcutáneos:

No comunes: prurito, rash.

Trastornos músculo esqueléticos y de tejidos conectivos:

No comunes: artralgia, espasmos musculares, debilidad muscular, molestias musculoesqueléticas, dolor en el cuello, dolor en extremidades.

Trastornos generales y del lugar de administración:

No comunes: astenia, fatiga, malestar, edema periférico.

Trastornos psiquiátricos:

No comunes: desórdenes del sueño.

Las siguientes experiencias adversas comunes (≥1/100, <1/10) o no comunes (≥1/1000, <1/100) relacionadas con el uso fueron reportadas en pacientes tomando Ezetimibe, Simvastatina (n=9595) con una mayor incidencia que con administración de estatinas solas (n=8883)

Investigaciones:

Comunes: Incremento de ALT y/o AST.

No comunes: incremento en la bilirrubina sanguínea; in­cre­mento de la CPK sanguínea; incremento de la gamma-glu­tamiltransferasa.

Trastornos del sistema nervioso:

No comunes: Cefalea, parestesia.

Trastornos gastrointestinales:

No comunes: Distensión abdominal, diarrea, boca seca, dispepsia, flatulencias, reflujo gastroesofágico y vomito.

Trastornos de piel y tejidos subcutáneos:

No comunes: prurito, rash, urticaria.

Trastornos músculo esqueléticos y de tejidos conectivos:

Comunes: mialgia.

No comunes: artralgia, dolor de espalda, espasmos muscula­res, debilidad muscular, dolor musculoesquelético, dolor en extremidades.

Trastornos generales y del lugar de administración:

No comunes: astenia, dolor en el pecho, fatiga, edema periférico.

Trastornos psiquiátricos:

No comunes: insomnio.

Ezetimibe, Simvastatina coadministrado con Fenofibrato. En un estudio clínico controlado, el perfil de reacciones adversas reportado en administración concomitante de Ezetimibe, Simvastatina y Fenofibrato, fue consistente con aquel reportado por Ezetimibe, Simvastatina y/o Fenofibrato solo.

Pacientes pediátricos (10 a 17 años).

En un estudio realizado con pacientes adolescentes (10 a 17 años) con hipercolesterolemia heterocigótica familiar, (n=248), el perfil de tolerabilidad y

seguridad del grupo tratado con Ezetimibe, Simvastatina fue similar al realizado en pacientes adultos con Ezetimibe, Simvastatina.

Pacientes con enfermedad cardiaca coronaria.

En el estudio IMPROVE-IT, que involucró a 18.144 pacientes tratados con Ezetimibe, Simvastatina 10/40 mg (n=9067; de quienes al 6% se les aumentó la dosis a Ezetimibe Simvastatina 10/80 mg) o Simvastatina 40 mg (n=9077; de quienes al 27% se le aumentó la dosis a simvastatina 80 mg), los perfiles de seguridad fueron similares

durante una mediana del periodo de seguimiento de 6,0 años. Las tasas de descontinuación debido a experiencias adversas fueron de 10,6% para los pacientes

tratados con Ezetimibe, Simvastatina y 10,1% para los pacientes tratados consimvastatina. La incidencia de miopatía fue de 0,2% para Ezetimibe, Simvastatina y

0,1% para simvastatina, donde miopatía se definió como una debilidad o dolor muscular inexplicable con una CK sérica ≥10 veces el ULN o dos observaciones

consecutivas de CK ≥5 y <10 veces el ULN.

La incidencia de rabdomiólisis fue de 0,1% para Ezetimibe, Simvastatina y 0,2% para simvastatina, donde rabdomiólisis se definió como una debilidad o dolor muscular inexplicable con una CK sérica ≥10 veces el ULN con evidencia de lesión renal, ≥5 X ULN y <10 X ULN sobre dos ocasiones consecutivas con evidencia de daño renal o CK ≥10.000 UI/L sin evidencia de daño renal. La incidencia de elevaciones consecutivas de las transaminasas (≥3 X ULN) fue de 2,5% para Ezetimibe, Simvastatina y 2,3% para simvastatina. Los efectos adversos relacionados con la vesícula biliar se reportaron en 3,1% frente a 3,5% de los pacientes asignados a Ezetimibe, Simvastatina y simvastatina, respectivamente. La incidencia de hospitalizaciones por colecistectomía fue del 1,5% en ambos grupos de

tratamiento. Cáncer (definido como cualquier malignidad nueva) se diagnosticó durante el estudio en 9,4% frente a 9,5%, respectivamente.

Pacientes con Enfermedad Renal Crónica.

• En el estudio SHARP, involucrando cerca de 9000 pacientes tratados con Ezetimibe, Simvastatina 10/20 mg diarios (n=4650), o placebo (n=4620), los perfiles de seguridad fueron comparables durante un seguimiento promedio de 4.9 años. En este estudio, fueron tenidos en cuenta solo eventos adversos serios y descontinuación del tratamiento debido a algún evento adverso. Las tasas de deserción del tratamiento debido a eventos adversos fueron comparables (10.4% en pacientes tratados con

• Ezetimibe, Simvastatina, 9.8% en pacientes tratados con placebo). La incidencia de miopatía/rabdomiólisis fue 0.2% en pacientes tratados con Ezetimibe, Simvastatina y 0.1% en pacientes tratados con placebo. La elevación sucesiva de transaminasas (> 3 X ULN) ocurrió en 0.7% de los pacientes tratados con Ezetimibe, Simvastatina, comparado con 0.6% de los pacientes tratados con placebo. En este estudio no hubo incremento estadístico significativo en la incidencia de eventos adversos predeterminados, incluyendo cáncer (9.4% para Ezetimibe, Simvastatina, 9.5% para placebo), hepatitis, colecistectomía o complicaciones de cálculos biliares o pancreatitis.

• Experiencia post-mercadeo. Los siguientes eventos adversos han sido reportados después del mercadeo de Ezetimibe, Simvastatina o durante los estudios clínicos post-mercadeo con uno de los componentes individuales. Los eventos adversos reportados por uso de Ezetimibe simvastatina son consistentes a aquellos previamente reportados por Ezetimibe y/o Simvastatina.

• Investigaciones: evaluación anormal de la función del hígado.

• Trastornos de la sangre y del sistema linfático: trombocitopenia y anemia.

• Trastorno del sistema nervioso: neuropatía periférica.

• Trastornos respiratorios, del tórax y del mediastino: Tos y enfermedad pulmonar intersticial.

• Trastornos gastrointestinales: constipación, pancreatitis, gastritis.

• Trastornos de la piel y tejidos subcutáneos: alopecia, reacciones de hipersensibilidad, incluido rash, urticaria, anafilaxis, angioedema y eritema multiforme.

• Trastornos musculoesqueléticos y del tejido conectivo: calambres musculares, miopatía/rabdomiólisis.

Se han reportado casos muy raros de miopatía necrotizante mediada por inmunidad (IMNM, por sus siglas en inglés), una miopatía autoinmune, asociada con el uso de estatinas. IMNM se caracteriza por: debilidad muscular proximal y elevación de la creatina quinasa sérica, que persiste a pesar de la interrupción del tratamiento con estatinas; la biopsia muscular que muestra miopatía necrotizante sin inflamación significativa mejora con agentes inmunosupresores.

• Trastornos del metabolismo y nutrición: Disminución del apetito.

• Trastornos vasculares: sofocos, hipertensión.

• Trastornos generales y condiciones del sitio de administración: dolor.

• Trastornos Hepatobiliares: hepatitis/ictericia; falla hepática fatal y no fatal, colelitiasis, colecistitis.

• Trastornos del sistema reproductor y seno: disfunción eréctil

• Trastornos psiquiátricos: depresión. Un aparente síndrome de hipersensibilidad ha sido reportado raramente, el cual ha incluido algunas de las siguientes características: Angioedema, síndrome similar al lupus, polimialgia reumática, dermatomiositis, vasculitis, trombocitopenia, eosinofilia, incremento del ESR, artritis y artralgia, urticaria, fotosensibilidad, fiebre, ruboración, disnea y malestar.

Ha habido raros reportes post-mercadeo de daño cognitivo (p.ej., pérdida de memoria, olvido, amnesia, daño de la memoria, confusión) asociados con el uso de las estatinas. Estos eventos cognitivos han sido reportados para todas las estatinas. Los reportes generalmente no son graves, y son reversibles con la descontinuación de las estatinas, con tiempos variables de inicio de los síntomas (1 día a años) y resolución de los síntomas (promedio de 3 semanas).

Ezetimibe coadministrada con Fenofibrato:

• En un estudio clínico multicéntrico, doble-ciego, de placebo controlado, en pacientes con hiperlipidemia mixta, 625 pacientes fueron tratados hasta por 12 semanas y 576 hasta por 1 año. Este estudio no fue diseñado para comparar grupos de tratamiento para eventos poco frecuentes. Las tasas de incidencia (95% IC) para elevaciones importantes (> 3 X ULN, consecutivo) de transaminasas séricas fueron 4.5% (1.9, 8.8) y 2.7% (1.2, 5.4) para monoterapia de Fenofibrato y Ezetimibe coadministrado con Fenofibrato, respectivamente, ajustado por la exposición al tratamiento. Correspondientes tasas de incidencia de colecistectomía fueron 0,6% (0.0, 3.1) y 1.7% (0.6, 4.0) para monoterapia de Fenofibrato y Ezetimibe coadministrado con Fenofibrato, respectivamente. No hubo aumentos de CPK > 10 X ULN en ningún grupo de tratamiento en el estudio.

Valores de laboratorio.

• En estudios clínicos controlados, de administración concomitante, la incidencia de aumentos clínicamente importantes de las transaminasas séricas (de la ALT y/o la AST > 3 X ULN, de manera consecutiva) fue de 1.7% en los pacientes tratados con Ezetimibe, Simvastatina. Esos aumentos fueron generalmente asintomáticos, no se asociaron con colestasis, y regresaron al valor inicial al suspender o al continuar el tratamiento.

• Se observaron aumentos clínicamente importantes de CK (> 10 X ULN) en 0.2% de los pacientes tratados con Ezetimibe, Simvastatina.

• Se ha reportado el incremento en HbA1c y niveles de glucosa sérica en ayunas con estatinas, incluyendo simvastatina. Rabdomiólisis.

INTERACCIONES:

Debido a que TIAZOMET® S contiene simvastatina, el riesgo de miopatía/rabdomiólisis aumenta por el uso concomitante de TIAZOMET® S con:

Inhibidores potentes de la CYP3A4: El uso concomitante con medicamentos etiquetados como que tienen un efecto inhibitorio potente en el CYP3A4 a dosis terapéuticas (p. ej., itraconazol, ketoconazol, posaconazol, voriconazol, eritromicina, claritromicina, telitromicina, inhibidores de la proteasa del VIH, boceprevir, telaprevir, nefazodona, o medicamentos que contengan cobicistat) está contraindicado. Si el tratamiento a corto plazo con inhibidores potentes del CYP3A4 es inevitable, la terapia con TIAZOMET® S debe ser suspendida durante el curso del tratamiento.

Gemfibrozilo, ciclosporina, o danazol: El uso concomitante de estos medicamentos con TIAZOMET® S está contraindicado.

Otros medicamentos.

Ácido fusídico: Los pacientes que estén siendo tratados con ácido fusídico de forma concomitante con simvastatina pueden tener un riesgo incrementado de miopatía/rabdomiólisis. No se recomienda la administración concomitante con ácido fusídico. En pacientes en los cuales el uso de ácido fusídico sistémico se considera esencial, TIAZOMET® S debe descontinuarse durante todo el tratamiento con ácido fusídico. En circunstancias excepcionales, donde es necesario el uso sistémico prolongado del ácido fusídico, p.ej., para el tratamiento de infecciones graves, la necesidad de la administración concomitante de TIAZOMET® S y el ácido fusídico debe ser considerada solo en una base de caso por caso bajo estrecha supervisión médica.

Amiodarona: En un estudio clínico se reportó miopatía en 6% de los pacientes que recibieron 80 mg diarios de simvastatina y amiodarona. La dosis de TIAZOMET® S no debe exceder 10/20 mg al día en pacientes que estén recibiendo medicación concomitante con amiodarona.

Bloqueadores de los canales de calcio.

Verapamilo o Diltiazem: Los pacientes en tratamiento con Diltiazem tratados concomitantemente con simvastatina 80 mg tienen un riesgo incrementado de miopatía. La dosis de TIAZOMET® S no debe exceder 10/20 mg al día en pacientes que reciben medicación concomitante con verapamilo o diltiazem.

Amlodipino: En un estudio clínico, los pacientes tratados con amlodipino concomitantemente con simvastatina 80 mg tuvieron un riesgo ligeramente incrementado de miopatía.

Inhibidores moderados del CYP3A4: Los pacientes que están tomando otros medicamentos etiquetados como que tienen un efecto inhibitorio del CYP3A4 moderado concomitantemente con TIAZOMET® S, particularmente las dosis más altas de TIAZOMET® S, pueden tener un riesgo incrementado de miopatía. Cuando se administra de forma concomitante TIAZOMET® S con un inhibidor moderado del CYP3A4, puede ser necesario un ajuste de la dosis de TIAZOMET® S.

Inhibidores de la proteína resistente de Cáncer de Mama (BCRP): La administración concomitante de productos que son inhibidores de BCRP (por ejemplo, elbasvir y grazoprevir) pueden dar lugar a un aumento de las concentraciones plasmáticas de simvastatina y un aumento del riesgo de miopatía; por lo tanto, puede ser necesario un ajuste de la dosis de TIAZOMET® S. La coadministración de elbasvir y grazoprevir con simvastatina no se ha estudiado; sin embargo, la dosis de TIAZOMET® S no debe exceder 10/20 mg al día en pacientes que reciben medicación concomitante con productos que contengan elbasvir o grazoprevir.

Fenofibrato: En un estudio en el cual fue coadministrado Ezetimibe, Simvastatina 10/20 mg al día y Fenofibrato 160 mg al día en 183 pacientes por hasta 12 semanas, no hubo reportes de miopatía. Las dosis por encima de Ezetimibe, Simvastatina 10/20 mg de y Fenofibrato no han sido estudiadas. Se debe tener precaución cuando se prescribe TIAZOMET® S y Fenofibrato, ya que el Fenofibrato puede ocasionar miopatía cuando se administra solo. En otro estudio de 12 semanas, en el cual 411 pacientes recibieron Simvastatina 20 mg/día y Fenofibrato 160 mg/día, la coadministración también fue bien tolerada. Si se sospecha colelitiasis en un paciente que recibe TIAZOMET® S y Fenofibrato, los estudios de la vesícula biliar están indicados y puede considerarse una terapia alternativa de reducción de lípidos.

Otros Fibratos: La seguridad y efectividad de TIAZOMET® S administrado con fibratos, excepto Fenofibrato no han sido estudiadas. Por tanto, el uso concomitante de TIAZOMET® S y fibratos, excepto Fenofibrato, debería evitarse. El uso concomitante de gemfibrozilo está contraindicado.

Niacina (≥1g/día): Se han observado casos de miopatía/rabdomiólisis con simvastatina coadministrada con dosis modificadoras de lípidos (≥1g/día) de niacina.

En un estudio clínico (mediana de seguimiento de 3.9 años) que involucró pacientes en alto riesgo de enfermedad cardiovascular y con niveles bien controlados de C-LDL con Simvastatina 40 mg/día con o sin Ezetimibe 10 mg, no hubo un incremento en el beneficio de los resultados cardiovasculares con la adición de dosis modificantes de lípidos (≥1g/día) de niacina. Por tanto, el beneficio del uso combinado de Simvastatina con niacina debe ser cuidadosamente sopesado contra los riesgos potenciales de la combinación. En adición, en este estudio, la incidencia de miopatía fue aproximadamente 0.24% para pacientes Chinos tomando simvastatina 40 mg o Ezetimibe/Simvastatina 10/40 mg en comparación con 1.24% para pacientes Chinos tomando Simvastatina 40 mg o Ezetimibe/simvastatina 10/40 mg administrados de forma concomitante con niacina/Laropiprant 2g/40 mg de liberación prolongada. Dado que la única población asiática evaluada en este estudio fue China, debido a que la incidencia de miopatía es más alta en pacientes Chinos, que en pacientes no Chinos. La administración concomitante de TIAZOMET® S con dosis modificantes de lípidos de niacina (≥1g/día) no se recomienda en pacientes asiáticos.

Daptomicina: Se han observado informes de miopatía y/o rabdomiólisis con inhibidores de la HMG-CoA reductasa administrados concomitantemente con daptomicina. Se debe tener precaución al prescribir inhibidores de la HMG-CoA reductasa con daptomicina, ya que cualquiera de los dos agentes puede causar miopatía y/o rabdomiólisis cuando se administran solos. Se debe considerar la posibilidad de suspender temporalmente TIAZOMET® S en pacientes que toman daptomicina.

Anticoagulantes: Si TIAZOMET® S se añade a la terapia con warfarina, otro anticoagulante cumarínico, o fluindiona, el Radio Normalizado Internacional (INR, por sus siglas en inglés) debe ser monitoreado de forma apropiada.

Enzimas hepáticas: En estudios controlados en pacientes a los que se les coadministraron Ezetimibe y Simvastatina se han observado aumentos sucesivos de las transaminasas (≥3 X ULN). En IMPROVE-IT, 18.144 pacientes con ECC se aleatorizaron para recibir Ezetimibe, Simvastatina 10/40 mg diarios (n=9067) o simvastatina 40 mg diarios (n=9077). Durante una mediana de seguimiento de 6,0 años, la incidencia de elevaciones consecutivas de las transaminasas (≥3 X ULN) fue de 2,5% para Ezetimibe, Simvastatina y 2,3% para simvastatina.

En un estudio clínico controlado en el cual cerca de 9000 pacientes con enfermedad renal crónica, fueron elegidos al azar, para la administración de Ezetimibe, Simvastatina 10/20 mg diarios (n=4650) o placebo (n=4620) (seguimiento promedio de 4.9 años), la incidencia de aumentos sucesivos de las transaminasas (≥3 X ULN) fue de 0.7% para Ezetimibe, Simvastatina y del 0.6% para el placebo.

Se recomienda hacer pruebas del funcionamiento hepático (LFTs, por sus siglas en inglés) antes de iniciar el tratamiento con TIAZOMET® S, y después cuando esté clínicamente indicado. Se debe prestar especial atención a los pacientes que desarrollen aumentos de las concentraciones de las transaminasas séricas; en ellos, las mediciones se deben repetir pronto y con mayor frecuencia. Si las concentraciones de las transaminasas siguen aumentando, particularmente si llegan a 3 X ULN y son persistentes, se debe suspender la administración del medicamento. Note que ALT puede ser producida por el músculo, sin embargo, el aumento de ALT con CK puede indicar miopatía.

Ha habido raros reportes post-mercadeo de falla hepática fatal y no fatal en pacientes que toman estatinas, incluyendo simvastatina. Si ocurre daño hepático grave con síntomas clínicos y/o hiperbilirrubinemia o ictericia durante el tratamiento con TIAZOMET® S, interrumpa de inmediato la terapia. Si no se encuentra una etiología alternativa no reinicie TIAZOMET® S.

TIAZOMET® S se debe usar con precaución en los pacientes que toman cantidades considerables de alcohol y/o que tienen antecedentes de enfermedad hepática. Las enfermedades hepáticas activas o los aumentos persistentes de las transaminasas son contraindicaciones para el uso de TIAZOMET® S.

Insuficiencia hepática: Debido a que se desconocen los efectos de la exposición aumentada a Ezetimibe en los pacientes con insuficiencia hepática moderada o severa, no se recomienda tratar con TIAZOMET® S a esos pacientes

ADVERTENCIAS:

Miopatía/ Rabdomiólisis: Simvastatina, al igual que otros inhibidores de la HMG-CoA reductasa, causa ocasionalmente miopatía que se manifiesta como dolor, sensibilidad o debilidad muscular con creatina cinasa (CK) por encima de 10X del límite superior normal (ULN). La miopatía algunas veces toma forma de rabdomiólisis con o sin insuficiencia renal aguda secundaria a la mioglobinuria, y han ocurrido fatalidades raras. El riesgo de miopatía se aumenta por los altos niveles de la actividad inhibitoria de la HMG-CoA reductasa en plasma. (Por ejemplo, niveles plasmáticos elevados de Simvastatina y Simvastatina ácida), los cuales podrían deberse en parte, a interacciones de medicamentos que interfieren con el metabolismo de la Simvastatina y/o las vías transportadoras. Los factores predisponentes de miopatía incluyen avanzada edad

(≥65 años), sexo femenino, hipotiroidismo no controlado, y deterioro renal.

Al igual que con otros inhibidores de la HMG-CoA reductasa, el riesgo de miopatía/rabdomiólisis se relaciona con la dosis de Simvastatina. En la base de datos de un estudio clínico en el cual 41.413 pacientes fueron tratados con Simvastatina, de los cuales 24.747 (aproximadamente el 60%) fueron vinculados en estudios con una mediana de seguimiento de al menos 4 años, la incidencia de miopatía fue aproximadamente 0,03%, 0,08% y 0,61% en 20, 40 y 80 mg/día, respectivamente. En estos estudios, los pacientes se monitorearon cuidadosamente y se excluyeron algunos productos medicinales con interacción.

En un estudio clínico en el cual pacientes con historia de infarto de miocardio se trataron con Simvastatina 80 mg/día (media del seguimiento 6,7 años), la incidencia de miopatía fue aproximadamente 1,0% en comparación con 0,02% para pacientes en 20 mg/día. Aproximadamente la mitad de estos casos de miopatía ocurrieron durante el primer año de tratamiento. La incidencia de miopatía durante cada año de tratamiento subsecuente fue aproximadamente 0,1%.

El riesgo de miopatía, incluyendo rabdomiólisis, es mayor en pacientes que toman simvastatina 80 mg en comparación con otros tratamientos con estatinas con una eficacia similar o mayor para disminuir la C-LDL y en comparación con dosis más bajas de simvastatina.

Todos los pacientes que inician tratamiento con TIAZOMET® S, o aquellos cuya dosis de TIAZOMET® S está siendo aumentada, deben ser advertidos del riesgo de miopatía e informados de que deben reportar inmediatamente cualquier dolor, sensibilidad o debilidad muscular inexplicable. El tratamiento con TIAZOMET® S debe suspenderse

inmediatamente si la miopatía es diagnosticada o sospechada. La presencia de estos síntomas, y un nivel de CK>10 veces el límite superior normal indica miopatía. En la mayoría de los casos, cuando a los pacientes se les descontinuó rápidamente del tratamiento con simvastatina, los síntomas musculares y los aumentos de CK se resolvieron. Evaluaciones de CK periódicas pueden considerarse en pacientes que inician tratamiento con TIAZOMET® S o en aquellos cuya dosis está siendo aumentada.

Evaluaciones periódicas de CK se recomiendan para pacientes que están valorados en la dosis de 10/80 mg. No hay garantía de que ese monitoreo evitará la miopatía.

Muchos de los pacientes que han desarrollado rabdomiólisis durante el tratamiento con simvastatina habían tenido historias médicas complicadas, incluyendo insuficiencia renal por lo general como consecuencia de diabetes mellitus de larga data. Estos pacientes que toman TIAZOMET® S merecen una vigilancia más estricta. El tratamiento con TIAZOMET® S debe interrumpirse temporalmente unos cuantos días antes a una cirugía mayor programada y cuando se produce alguna condición médica o quirúrgica importante.

En el estudio Reducción Mejorada de los Desenlaces: Ensayo Internacional sobre la Eficacia de la combinación de Ezetimibe / Simvastatina (IMPROVE-IT), 18.144 pacientes con EC se aleatorizaron para recibir Ezetimibe, Simvastatina 10/40 mg diarios (n=9067) o simvastatina 40 mg diarios (n=9077). Durante una mediana de seguimiento de 6,0 años, la incidencia de miopatía fue de 0,2% para la combinación de Ezetimibe, Simvastatina y 0,1% para Simvastatina, donde miopatía se definió como una debilidad o dolor muscular inexplicable con una CK sérica ≥10 veces el ULN o dos observaciones consecutivas de CK ≥5 y <10 veces el ULN. La incidencia de rabdomiólisis fue de 0,1% para la combinación de Ezetimibe, Simvastatina y 0,2% para Simvastatina, donde rabdomiólisis se definió como una debilidad o dolor muscular inexplicable con una CK sérica ≥10 veces el ULN con evidencia de lesión renal, ≥5 X ULN y < 10 X ULN sobre dos ocasiones. consecutivas con evidencia de daño renal o CK ≥10.000 UI/L sin evidencia de daño renal.

En un estudio clínico en el cual cerca de 9000 pacientes con enfermedad renal crónica, fueron elegidos al azar, para la administración de la combinación de Ezetimibe, Simvastatina 10/20 mg/día (n=4650) o placebo (n=4620) (seguimiento promedio de 4.9 años), la incidencia de miopatía/rabdomiólisis fue de 0.2% para la combinación de Ezetimibe, Simvastatina y del 0.1% para el placebo.

En un estudio clínico en el cual pacientes en alto riesgo de enfermedad cardiovascular fueron tratados con Simvastatina 40 mg/día (mediana de seguimiento de 3.9 años), la incidencia de miopatía fue aproximadamente 0.05% para pacientes no Chinos (n=7367) en comparación con 0.24% para pacientes Chinos (n=5468). Dado que la única población asiática evaluada en este estudio clínico fue China, se debe tener precaución cuando se prescribe TIAZOMET® S a pacientes asiáticos y debe emplearse la dosis necesaria más baja.

Este medicamento contiene lactosa. Los pacientes con problemas hereditarios raros de intolerancia a la galactosa, deficiencia de lactasa Lapp o malabsorción de glucosa-galactosa no deben tomar este medicamento.

Se recomienda hacer estricto seguimiento a los pacientes que reciban cualquier estatina. ya que se han reportado unos pocos casos (reportas por la Agencia Europea de Medicamentos) del riesgo de empeorar los síntomas de Miastenia ocular o gravis, o de generar nuevos casos relacionada a esta patología.

DOSIFICACIÓN: La vía de administración es oral, en la noche. El paciente debe haber iniciado con anterioridad una dieta baja en lípidos adecuada que debe mantener durante el tratamiento con TIAZOMET S®. y debe continuar con esta dieta durante el tratamiento con TIAZOMET® S. La dosificación se debe individualizar de acuerdo con el nivel C-LDL basal, la meta recomendada de la terapia, y la respuesta del paciente. TIAZOMET® S, se debe tomar como una monodosis diaria en la noche, con o sin alimentos.

En pacientes con hiperlipidemia primaria o hiperlipidemia mixta, el rango de dosis es de 10/10 mg/día hasta 10/80 mg/día. La dosis de inicio usual recomendada es de 10/20 mg/día. Se puede considerar el inicio de la terapia con 10/10 mg/día para pacientes que requieren reducciones del C-LDL menos agresivas. Los pacientes que requieren una mayor reducción en C-LDL (más del 55%) se pueden iniciar en 10/40 mg/día. Después de la iniciación o titulación de TIAZOMET® S, los niveles lipídicos se deben analizar después de 2 semanas o más y ajustar la dosis, si es necesario. Debido al incremento en el riesgo de miopatía, incluyendo rabdomiólisis, particularmente durante el primer año de tratamiento, el uso de la dosis de 10/80 mg de Ezetimibe/Simvastatina, se debe restringir a los pacientes que hayan estado tomando

Ezetimibe/Simvastatina 10/80 mg de forma crónica (por ejemplo, durante 12 meses o más) sin evidencia de toxicidad muscular.

Pacientes con enfermedad cardiaca coronaria.

En el estudio de reducción del riesgo de eventos cardiovasculares (IMPROVE-IT), la dosis de inicio fue de 10/40 mg una vez al día en la noche. La dosis de 10/80 mg solamente es recomendada cuando se espera que los beneficios superen los potenciales riesgos.

Pacientes con deterioro renal/enfermedad renal crónica.

En pacientes con insuficiencia renal leve (TFG estimada ≥60 mL/min/1,73 m2), no es necesario el ajuste de la dosis. En pacientes con enfermedad renal crónica y tasa estimada de filtración glomerular <60 mL/min/1,73 m2, la dosis de TIAZOMET® S es de 10/20 mg una vez al día en la noche. En esos pacientes, el uso de dosis más altas se debe monitorear de cerca.

Coadministración con Fenofibrato.

La dosis de TIAZOMET® S cuando es utilizada concomitantemente con Fenofibrato es de 10/10 mg/día o 10/20 mg/día.

Pacientes con hipercolesterolemia familiar homocigótica.

La dosificación recomendada de Ezetimibe/Simvastatina en los pacientes con hipercolesterolemia familiar homocigótica es de 10/40 mg/día o 10/80 mg/día en la noche. La dosis de 10/80 mg aplica únicamente cuando se espera que los beneficios superen los riesgos potenciales. En esos pacientes TIAZOMET® S se debe usar concomitantemente con otros tratamientos reductores de los lípidos (por ejemplo, LDL-aféresis) o si no se dispone de esos otros tratamientos.

En pacientes que toman lomitapida de forma concomitante con Ezetimibe/Simvastatina, la dosis no debe exceder 10/40 mg/día.

Uso en adultos mayores: No es necesario hacer ningún ajuste de la dosificación en los pacientes de edad avanzada.

Uso en pacientes pediátricos (de 10 a 17 años): La dosis inicial recomendada es de 10/10 mg una vez al día en la noche. El rango de dosis recomendado es de 10/10 mg/día hasta una dosis máxima de 10/40 mg/día. La dosis debe ser individualizada de acuerdo con la meta de la terapia recomendada.

No se recomienda el tratamiento con TIAZOMET® S en niños menores de 10 años.

Uso en pacientes con deterioro hepático: No es necesario hacer ningún ajuste de la dosificación en los pacientes con insuficiencia hepática leve (puntuación de Child-Pugh de 5 o 6). No se recomienda el tratamiento con TIAZOMET® S en los pacientes con insuficiencia hepática moderada (puntuación de Child-Pugh de 7 a 9) o severa (puntuación de Child-Pugh mayor de 9).

Coadministración con otros medicamentos: TIAZOMET® S se debe administrar ≥ 2 horas antes o ≥ 4 horas después de administrar un secuestrante de ácidos biliares.

En los pacientes que estén tomando amiodarona, verapamilo, diltiazem, o productos que contienen elbasvir o grazoprevir concomitantemente con TIAZOMET® S, la dosis de TIAZOMET® S no debe exceder 10/20 mg/día.

En los pacientes que estén tomando amlodipino concomitantemente con Ezetimibe/Simvastatina, las dosis no deben exceder 10/40 mg/día.

La seguridad y efectividad de la administración de TIAZOMET® S con fibratos, excepto con Fenofibrato, no han sido estudiadas. Por lo tanto, la combinación de TIAZOMET® S con fibratos, excepto por el Fenofibrato, debe evitarse.

DESCRIPCIÓN: TIAZOMET S® contiene ezetimiba y simvastatina, dos compuestos hipolipemiantes con mecanismos de acción complementarios. TIAZOMET S® reduce las cifras elevadas de colesterol total (c-total), c-LDL, apolipoproteína B (Apo B), triglicéridos (TG) y colesterol no asociado a lipoproteínas de alta densidad (C-no HDL) y aumenta el colesterol asociado a lipoproteínas de alta densidad (c-HDL) a través de la inhibición doble de la absorción y la síntesis del colesterol.

Simvastatina: Después de la ingestión oral, simvastatina, se hidroliza en el hígado a su forma activa (ß-hidroxiácido) que tiene una potente actividad para inhibir la HMG-CoA reductasa (3 hidroxi-3 metilglutaril CoA reductasa). Esta enzima (es una enzima microsomal hepática) que cataliza la conversión de la HMG-CoA a mevalonato (ácido mevalónico), paso precursor inicial y limitante de la velocidad en la biosíntesis del colesterol. Se ha demostrado que simvastatina reduce las concentraciones normales y elevadas del colesterol LDL. Las LDL se forman a partir de las proteínas de muy baja densidad (VLDL) y son catabolizadas predominantemente a través del receptor de alta afinidad LDL. El mecanismo del efecto reductor de LDL de simvastatina puede implicar tanto la reducción de la concentración del colesterol de las VLDL (c-VLDL) como la inducción del receptor de las LDL, lo que produce una disminución de la producción y un aumento del catabolismo del c-LDL.

La apolipoproteína B también disminuye sustancialmente durante el tratamiento con simvastatina. Además, simvastatina aumenta moderadamente el c-HDL y reduce los TG plasmáticos. Como resultado de estos cambios, los cocientes entre c-total y c-HDL, y de c-LDL y c-HDL se reducen.

PRESENTACIÓN: TIAZOMET S®, caja por por14, 28 tabletas recubiertas (Reg. San. No. INVIMA 2007 M-0007523).

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