COMPOSICIÓN: TIENAM® (imipenem y cilastatina sódica, MSD) es un antibiótico beta-lactámico de amplio espectro que está disponible en administración por goteo intravenoso. TIENAM® está constituido por dos componentes: (1) imipenem, el primero de una nueva clase de antibióticos beta-lactámicos, las tienamicinas; y (2) cilastatina sódica, un inhibidor enzimático específico que bloquea el metabolismo del imipenem en el riñón y aumenta así considerablemente la concentración de imipenem intacto en el aparato urinario. La relación ponderal de imipenem y cilastatina sódica en TIENAM® es de 1:1 por peso.

Las tienamicinas, clase de antibióticos a la que pertenece el imipenem, se caracterizan por un espectro de potente actividad bactericida más amplio que el de cualquier otro antibiótico estudiado.

INDICACIONES: Alternativa para el manejo de infecciones localizadas o sistémicas o mixtas, producidas por gérmenes sensibles al imipenem.

CONTRAINDICACIONES: Hipersensibilidad a cualquiera de los componentes de este producto.

EFECTOS ADVERSOS: TIENAM® es generalmente bien tolerado. En estudios clínicos controlados fue tan bien tolerado como la cefazolina, la cefalotina y la cefotaxima. Los efectos colaterales rara vez hacen necesario suspender el tratamiento, y generalmente son leves y pasajeros; los efectos adversos serios son raros. Los efectos adversos más comunes han sido las reacciones locales.

Los siguientes efectos adversos han sido reportados durante estudios clínicos y en actividades de post - mercadeo.

Reacciones locales: Eritema, dolor e induración local, tromboflebitis.

Reacciones alérgicas y de la piel: Erupción cutánea, prurito, urticaria, eritema multiforme, síndrome de Stevens - Johnson, edema angioneurótico, necrólisis epidérmica tóxica (raramente), dermatitis exfoliativa (raramente), candidiasis, fiebre, incluyendo fiebre inducida por medicamentos y reacciones anafilácticas.

Reacciones gastrointestinales: Náuseas, vómito, diarrea, manchas en los dientes y/o en la lengua. Como con prácticamente todos los demás antibióticos de amplio espectro, se han reportado casos de colitis pseudomembranosa.

Hematológicos: Han sido reportados casos de eosinofilia, leucopenia, neutropenia (incluyendo agranulocitosis), trombocitopenia, trombocitosis, disminución de la hemoglobina, pancitopenia y prolongación del tiempo de protrombina. Algunos pacientes pueden presentar una prueba de Coombs directa positiva.

Función hepática: Aumentos de las transaminasas séricas, bilirrubina y/o fosfatasa alcalina sérica; falla hepática (rara vez), hepatitis (rara vez) y hepatitis fulminante (muy rara vez).

Función renal: Oliguria/anuria, poliuria, insuficiencia renal aguda (rara vez). Es difícil determinar el papel de TIENAM® en las alteraciones de la función renal, debido a que generalmente esos pacientes han tenido factores predisponentes a la azotemia prerrenal o al deterioro de la función renal.

Se han observado aumentos de la creatinina sérica y del nitrógeno ureico en sangre. Decoloración de la orina. Es inofensivo y no se debe confundir con la hematuria.

Sistema nervioso/psiquiátricos: Parestesia, encefalopatía, agitación, y disquinesia.

Como con otros antibióticos beta-lactámicos, con la formulación intravenosa se han observado efectos colaterales sobre el sistema nervioso central, como actividad mioclónica, trastornos psíquicos incluyendo alucinaciones, estados confusionales, o convulsiones.

Órganos de los sentidos: Pérdida de la audición, disgeusia.

Pacientes con granulocitopenia: La náusea y/o el vómito relacionados con el medicamento ocurren con más frecuencia en los pacientes con granulocitopenia tratados con TIENAM® IV que en los que no tienen granulocitopenia.

INTERACCIONES FARMACOLÓGICAS: Se han reportado convulsiones generalizadas en pacientes que recibieron ganciclovir y TIENAM® IV. Estos dos medicamentos no se deben usar al mismo tiempo, a menos que los beneficios potenciales sean mayores que los riesgos.

Ver también la sección Estabilidad.

Los casos reportados en la literatura han demostrado que la coadministración de carbapenems, incluyendo imipenem, a pacientes recibiendo ácido valproico o divalproex sódico conlleva a la reducción de las concentraciones de ácido valproico. Las concentraciones de ácido valproico podrían llegar a estar por debajo del nivel terapéutico como resultado de esta interacción aumentando en consecuencia el riesgo de convulsiones súbitas. Aunque el mecanismo de esta interacción es desconocido, los datos de estudios in vitro y en animales sugieren que los carbapenems pueden inhibir la hidrólisis del metabolito glucurónido del ácido valproico (VPA-g) a ácido valproico, disminuyendo de esta manera las concentraciones séricas de ácido valproico. (Ver Precauciones).

MICROBIOLOGÍA: TIENAM® es un potente inhibidor de la síntesis de la pared celular de las bacterias, y es bactericida contra un amplio espectro de patógenos gram positivos y gram negativos, aerobios y anaerobios.

Como las nuevas cefalosporinas y penicilinas, TIENAM® tiene un amplio espectro de actividad contra especies gram negativas, pero tiene la característica única de que conserva la elevada potencia contra especies gram positivas previamente asociada sólo con antibióticos beta-lactámicos más tempranos de espectro reducido. El espectro de actividad de TIENAM® incluye Pseudomonas aeruginosa, Staphylococcus aureus, Enterococcus faecalis y Bacteroides fragilis, un grupo heterogéneo de gérmenes patógenos problemáticos y comúnmente resistentes a otros antibióticos.

TIENAM® es resistente a la degradación por las beta-lactamasas bacterianas, por lo que es activo contra un gran porcentaje de microorganismos como Pseudomonas aeruginosa, Serratia spp. y Enterobacter spp., que son inherentemente resistentes contra la mayor parte de los antibióticos beta-lactámicos.

El espectro antibacteriano de TIENAM® es más amplio que el de cualquier otro antibiótico estudiado, e incluye virtualmente todos los gérmenes patógenos de importancia clínica. TIENAM® suele ser activo in vitro contra los siguientes microorganismos:

Aerobios gram negativos:

— Achromobacter spp.

— Acinetobacter spp. (Antes Mima-Herellea).

— Aeromonas hydrophila.

— Alcaligenes spp.

— Bordetella bronchicanis.

— Bordetella bronchiseptica.

— Bordetella pertussis.

— Brucella melitensis.

— Burkholderia pseudomallei (anteriormente Pseudomonas pseudomallei).

— Burkholderia stutzeri (anteriormente Pseudomonas stutzeri).

— Campylobacter spp.

— Capnocytophaga spp.

— Citrobacter spp.

— Citrobacter freundii.

— Citrobacter koseri (anteriormente Citrobacter diversus).

— Eikenella corrodens Enterobacter spp.

— Enterobacter aerogenes.

— Enterobacter agglomerans.

— Enterobacter cloacae.

— Escherichia coli.

— Gardnerella vaginalis.

— Haemophilus ducreyi.

— Haemophilus influenzae (incluyendo las cepas productoras de beta-lactamasa).

— Haemophilus parainfluenzae.

— Hafnia alvei Klebsiella spp.

— Klebsiella oxytoca Klebsiella ozaenae.

— Klebsiella pneumoniae.

— Moraxella spp.

— Morganella morganii (antes Proteus morganii).

— Neisseria gonorrhoeae (incluyendo las cepas productoras de penicilinasa).

— Neisseria meningitidis.

— Pasteurella spp.

— Pasteurella multoacida.

— Plesiomonas shigelloides.

— Proteus spp.

— Proteus mirabilis.

— Proteus vulgaris.

— Providencia spp.

— Providencia alcalifaciens.

— Providencia rettgeri (antes Proteus rettgeri).

— Providencia stuartii Pseudomonas spp.**

— Pseudomonas aeruginosa.

— Pseudomonas fluorescens.

— Pseudomonas putida.

— Salmonella spp.

— Salmonella typhi.

— Serratia spp.

— Serratia proteamaculans (antes Serratia liquefaciens).

— Serratia marcescens.

— Shigella spp.

— Yersinia spp. (Antes Pasteurella).

— Yersinia enterocolitica.

— Yersinia pseudotuberculosis.

— ** Stenotrophomonas maltophilia (anteriormente Xanthomonas maltophilia, antes Pseudomonas maltophilia) y algunas cepas de Burkholderia cepacia (anteriormente Pseudomonas cepacia) generalmente no son sensibles a TIENAM®.

Aerobios gram positivos:

— Bacillus spp.

— Enterococcus faecalis.

— Erysipelothrix rhusiopathiae.

— Listeria monocytogenes.

— Nocardia spp.

— Pediococcus spp.

— Staphylococcus aureus (incluyendo las cepas productoras de penicilinasa).

— Staphylococcus epidermidis (incluyendo las cepas productoras de penicilinasa).

— Staphylococcus saprophyticus.

— Streptococcus agalactiae.

— Streptococcus Grupo C.

— Streptococcus Grupo G.

— Streptococcus pneumoniae.

— Streptococcus pyogenes.

— Estreptococos del grupo viridans (incluyendo las cepas alfa- y gamma- hemolíticas).

— Enterococcus faecium y los estafilococos resistentes a la meticilina no son sensibles a TIENAM®.

Anaerobios gram negativos:

— Bacteroides spp.

— Bacteroides distasonis.

— Bacteroides fragilis.

— Bacteroides ovatus.

— Bacteroides thetaiotaomicron.

— Bacteroides uniformis.

— Bacteroides vulgatus.

— Bilophila wadsworthia.

— Fusobacterium spp.

— Fusobacterium necrophorum.

— Fusobacterium nucleatum.

— Porphyromonas asaccharolytica (antes Bacteroides asaccharolyticus).

— Prevotella bivia (antes Bacteroides bivius).

— Prevotella disiens (antes Bacteroides disiens).

— Prevotella intermedia (antes Bacteroides intermedius).

— Prevotella melaninogenica (antes Bacteroides melaninogenicus).

— Veillonella spp.

Anaerobios gram positivos:

— Actinomyces spp.

— Bifidobacterium spp.

— Clostridium spp.

— Clostridium perfringens.

— Eubacterium spp.

— Lactobacillus spp.

— Mobiluncus spp.

— Estreptococcus microaerofílicos.

— Peptococcus spp.

— Peptostreptococcus spp.

— Propionibacterium spp. (incluyendo P. acnes).

Otros:

— Mycobacterium fortuitum.

— Mycobacterium smegmatis.

Las pruebas in vitro muestran que el imipenem actúa sinérgicamente con los antibióticos aminoglucosídicos contra algunas cepas de Pseudomonas aeruginosa.

PRECAUCIONES:

Generales: Existen algunos indicios clínicos y de laboratorio de una alergenicidad cruzada parcial entre TIENAM® y los otros antibióticos beta-lactámicos, penicilinas y cefalosporinas. Con la mayoría de los antibióticos beta-lactámicos han ocurrido reacciones graves (incluyendo anafilaxis). Antes de iniciar el tratamiento con TIENAM® se debe investigar cuidadosamente si el paciente ha presentado anteriormente alguna reacción de hipersensibilidad a un antibiótico beta-lactámico. Si ocurre una reacción alérgica con TIENAM®, se debe suspender la administración y aplicar las medidas apropiadas.

Los casos reportados en la literatura han demostrado que la coadministración de carbapenems, incluyendo imipenem, a pacientes que están recibiendo ácido valproico o divalproex sódico conduce a la reducción de las concentraciones de ácido valproico. Las concentraciones de ácido valproico podrían llegar a estar por debajo del rango terapéutico como resultado de esta interacción, aumentando en consecuencia el riesgo de convulsiones súbitas. El aumento de la dosis de ácido valproico o divalproex sódico podría no ser suficiente para superar esta interacción. El uso concomitante de imipenem y ácido valproico/ divalproex no es generalmente recomendado. Otros antibacterianos distintos a los carbapenems podrían ser considerados para tratar las infecciones en pacientes cuyas convulsiones son bien controladas con ácido valproico o divalproex sódico. Si la administración de TIENAM® es necesaria, debe considerarse una terapia anticonvulsivante complementaria (Ver Interacciones farmacológicas). Prácticamente con todos los antibióticos se han observado casos de colitis pseudomembranosa cuya severidad varía desde leve hasta amenazar la vida del paciente. Por lo tanto, los antibióticos se deben prescribir con precaución en personas con antecedentes de enfermedad gastrointestinal, en particular colitis. Es importante considerar el diagnóstico de colitis pseudomembranosa en pacientes que presenten diarrea al usar un antibiótico. Aunque estudios indican que una toxina producida por el Clostridium difficile es la causa primaria de colitis asociada con el uso de antibióticos, también se deberían considerar otras causas posibles.

Uso en embarazo: No hay estudios adecuados y bien controlados con TIENAM® en mujeres embarazadas. Sólo se debería usar TIENAM® durante el embarazo si el posible beneficio justifica el riesgo potencial para el feto.

Madres en período de lactancia: Se ha detectado el imipenem en la leche humana. Si se considera indispensable administrar TIENAM® a una madre lactante, la paciente debe dejar de amamantar.

Uso pediátrico: No hay suficientes datos clínicos para recomendar el uso de TIENAM® en niños menores de tres meses o en pacientes pediátricos con deterioro de la función renal (creatinina sérica >2 mg/dL) (Ver también Dosificación en niños).

Sistema nervioso central: Como con otros antibióticos beta-lactámicos, con la formulación intravenosa de TIENAM® se han observado efectos colaterales sobre el sistema nervioso central, como actividad mioclónica, estados confusionales o convulsiones, especialmente cuando se sobrepasaron las dosis recomendadas basadas en la función renal y el peso corporal del paciente. Estos efectos han sido reportados más comúnmente en pacientes con trastornos del sistema nervioso central (lesiones cerebrales o antecedentes convulsivos) y/o compromiso de la función renal, que puede ocasionar acumulación de los fármacos administrados. Por consiguiente, en esos casos es especialmente necesario seguir estrictamente las dosis recomendadas (ver Dosis y administración). Se debe continuar el tratamiento anticonvulsivo en los pacientes con trastornos convulsivos conocidos.

Si aparecen temblores focales, mioclonías o convulsiones, los pacientes debe rían ser evaluados neurológicamente y administrarles anticonvulsivantes si ya no lo están recibiendo. Si persisten los síntomas neurológicos centrales, se debería disminuir la dosis o suspender la administración de TIENAM®.

Los pacientes con depuración de creatinina ≤ 5 mL/min/1.73 m2 sólo deberían recibir TIENAM® si se les va a someter a hemodiálisis en las 48 horas siguientes a la administración. En los pacientes en hemodiálisis sólo se recomienda usar TIENAM® si el beneficio justifica el riesgo potencial de convulsiones.

DOSIS Y ADMINISTRACIÓN: TIENAM® está disponible para infusión intravenosa.

Las dosis recomendadas de TIENAM® representan la cantidad de imipenem que ha de administrarse. El producto contiene la misma cantidad de cilastatina.

La dosis diaria total de TIENAM® se debe determinar basándose en el tipo o la severidad de la infección, y se debe administrar en varias dosis iguales, tomando en consideración el grado de sensibilidad del germen o gérmenes, la función renal y el peso corporal del paciente.

• Infusión intravenosa:

Tratamiento:

Dosificación en adultos con función renal normal: La administración de las dosis de TIENAM® se debe basar en pacientes con función renal normal (depuración de creatinina >70 mL/min/1.73 m2) y peso corporal ≥70 kg. La dosificación se debe disminuir en pacientes con depuración de creatinina ≤70 mL/min/1.73 m2 (ver la Tabla 1) y/o menos de 70 kg de peso. La disminución en función del peso corporal es especialmente importante en los pacientes que pesan mucho menos de 70 kg y/o tienen insuficiencia renal moderada o severa.

La mayoría de las infecciones responden a una dosificación diaria de 1 -2 g distribuidos en tres o cuatro dosis al día. En infecciones moderadas también se puede emplear una dosis de 1 g dos veces al día. En infecciones por gérmenes menos sensibles se puede aumentar la dosis diaria de TIENAM® IV hasta un máximo de 4 g/día o de 50 mg/kg/día (la que resulte menor).

Cada dosis de < 500 mg de TIENAM® IV debería ser administrada por infusión intravenosa en el transcurso de 20 a 30 minuto s. Cada dosis mayor de 500 mg, debería ser infundida en el transcurso de 40 a 60 minutos. Sí el paciente presenta náusea durante la administración, se puede disminuir la velocidad de infusión.

Debido a la fuerte actividad antimicrobiana de TIENAM®, se recomienda que la dosificación total diaria no sea mayor de 50 mg/kg/día o de 4 g al día (la que resulte menor). Sin embargo, se han administrado hasta 90 mg/kg/día distribuidos en varias dosis, sin pasar de 4 g al día a pacientes con fibrosis quística y función renal normal. TIENAM® ha sido empleado con éxito como monoterapia en pacientes inmunocomprometidos con cáncer, con infecciones comprobadas o sospechadas como la septicemia.

Tratamiento:

Dosificación en adultos con deterioro de la función renal: Para determinar la reducción de la dosificación en pacientes adultos con deterioro de la función renal:

1. Escoger la dosificación diaria total basándose en las características de la infección.

2. Se debe seleccionar en la Tabla 1 la dosificación reducida apropiada basándose en la dosis diaria total seleccionada y en el rango de depuración de creatinina del paciente. (Ver los tiempos de infusión en Tratamiento: Dosificación en adultos con función renal normal).

Hemodiálisis: Para tratar con TIENAM® a pacientes con depuración de creatinina ≤ 5 mL/min/1.73 m2 y que están bajo hemodiálisis, utilizar las dosis recomendadas para pacientes con depuración de creatinina de 6 a 20 mL/min/1.73 m2 (ver Tratamiento: Dosificación en adultos con deterioro de la función renal).

Tanto imipenem como cilastatina son extraídos de la sangre por la hemodiálisis. A aquellos pacientes sometidos a este procedimiento, se les debería administrar TIENAM® IV luego de la hemodiálisis y en intervalos de 12 horas a partir del fin de la hemodiálisis. Se deberían monitorear cuidadosamente a los pacientes que están en hemodiálisis, en especial a los que tienen alguna enfermedad subyacente del sistema nervioso central; para los pacientes en hemodiálisis sólo se recomienda TIENAM® IV si el beneficio supera el riesgo potencial de convulsiones (ver Precauciones).

Hasta ahora, no hay datos suficientes para recomendar el empleo de TIENAM® IV en pacientes en diálisis peritoneal. En pacientes de edad avanzada es posible que la medición del nitrógeno ureico (BUN) o creatinina no refleje por sí sola con exactitud el estado de la función renal. Se sugiere determinar la depuración de creatinina como guía para establecer la dosificación.

Tratamiento:

Dosificación en niños (de tres meses de edad o mayores): Las dosis recomendadas para niños y lactantes son las siguientes:

a) Niños ≥ 40 kg: La misma dosis que en los adultos.

b) Niños y lactantes < 40 kg: Deberían recibir 15 mg/kg cada seis horas. La dosis total diaria no debería ser mayor de 2 g.

No hay suficientes datos clínicos para recomendar la dosificación para niños menores de tres meses o para pacientes pediátricos con deterioro de la función renal (creatinina sérica >2 mg/dL).

TIENAM® no está indicado en el tratamiento de la meningitis. Si se sospecha meningitis, se debe emplear un antibiótico apropiado.

Se puede usar TIENAM® en niños con sepsis, siempre y cuando no se sospeche que tengan meningitis.

Reconstitución de la solución intravenosa: TIENAM® IV para administración intravenosa se presenta en forma de polvo estéril en viales que contienen los equivalentes de 500 mg de imipenem y 500 mg de cilastatina. TIENAM® IV contiene bicarbonato de sodio como regulador de pH, para proporcionar soluciones con pH de 6.5 a 8.5. No hay ningún cambio significativo del pH cuando las soluciones se preparan y se usan como se indica. TIENAM® IV 500 contiene 37.5 mg (1.6 mEq.) de sodio.

El polvo estéril de TIENAM® IV debería ser reconstituido como está indicado en la Tabla 2. Se debe agitar el vial hasta obtener una solución clara. Las variaciones de color entre incoloro a amarillo no afectan la potencia del producto.

Reconstitución del vial: El contenido del vial debe ser suspendido y transferido a 100 mL de una solución para infusión apropiada. El procedimiento sugerido es adicionar aproximadamente 10 mL de la solución para infusión apropiada (ver lista de Diluentes Tabla 3) al vial, agitar bien y transferir la suspensión resultante al contenedor de la solución para infusión.

Precaución: La suspensión no es para infusión directa.

Repetir con 10 mL de solución para infusión adicionales para asegurar transferencia completa del contenido del vial a la solución de infusión. La mezcla resultante deberá agitarse hasta que este clara.

Estabilidad de TIENAM® IV: Consérvese a temperatura no mayor a 30 °C.

La Tabla 3 muestra los periodos de estabilidad de TIENAM® IV reconstituido con determinadas soluciones intravenosas y conservado a temperatura ambiente o en refrigeración.

Precaución: TIENAM® IV es químicamente incompatible con el lactato, por lo que no debe ser reconstituido con diluentes que lo contengan. Sin embargo, TIENAM® IV, sí puede ser administrado a través de un equipo de venoclisis con el que se esté administrando una solución de lactato.

TIENAM® no debe ser mezclado ni añadido físicamente a otros antibióticos.

SOBREDOSIS: No hay información específica sobre el tratamiento de la sobredosificación con TIENAM®. El imipenem-cilastatina sódica es hemodializable. Sin embargo, se desconoce su utilidad en caso de sobredosis.

TRATAMIENTO: La actividad de TIENAM® contra un espectro excepcionalmente amplio de bacterias patógenas lo hace particularmente útil en el tratamiento de infecciones polimicrobianas y de infecciones mixtas por aerobios y anaerobios, y como tratamiento inicial antes de identificar los gérmenes causantes. TIENAM® es utilizado en el tratamiento de las siguientes infecciones por gérmenes sensibles a su acción:

— Infecciones intra-abdominales.

— Infecciones de las vías respiratorias inferiores.

— Infecciones ginecológicas.

— Septicemia.

— Infecciones del tracto genitourinario.

— Infecciones de huesos y articulaciones.

— Infecciones de la piel y de los tejidos blandos.

— Endocarditis.

TIENAM® también es utilizado en el tratamiento de infecciones mixtas por cepas sensibles de bacterias aerobias y anaerobias. La mayor parte de esas infecciones mixtas son debidas a contaminación con flora fecal o proveniente de la vagina, la piel o la boca. El anaerobio patógeno que se encuentra con más frecuencia en estas infecciones mixtas es el Bacteroides fragilis, que suele ser resistente a los aminoglucósidos, las cefalosporinas y las penicilinas. Sin embargo, el Bacteroides fragilis es generalmente sensible a TIENAM®.

TIENAM® ha demostrado su eficacia contra muchas infecciones causadas por bacterias aerobias y anaerobias, gram positivas y gram negativas, resistentes a las cefalosporinas, incluyendo cefazolina, cefoperazona, cefalotina, cefoxitina, cefotaxima, moxalactam, cefamandol, ceftazidima y ceftriaxona. También respondieron al tratamiento con TIENAM® muchas infecciones causadas por gérmenes resistentes a aminoglucósidos (gentamicina, amikacina, tobramicina) y/o a penicilinas (ampicilina, carbenicilina, penicilina G, ticarcilina, piperacilina, azlocilina, mezlocilina).

TIENAM® no está indicado en el tratamiento de la meningitis.

PRESENTACIÓN: Caja por 1 vial por 20 mL y bandeja por 25 viales por 20 mL. TIENAM® 500 mg (Reg. San. No. INVIMA 2007M-006539-R1).

Este documento fue revisado por última vez en Octubre de 2014.

PC- MK0787B-IV-IM-102014.

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