COMPOSICIÓN CUALITATIVA Y CUANTITATIVA:

Tabletas: TOPAMAC® (topiramato) está disponible en TABLETAS para administración oral que contienen 25, 50 y 100 mg de topiramato.

Cápsulas para espolvorear: TOPAMAC® SPRINKLE (topiramato) [para espolvorear]) está disponible en una presentación para espolvorear contenida en CÁPSULAS que contienen 15 mg de topiramato, 25 mg y 50 mg que son para administración oral.

INDICACIONES TERAPÉUTICAS:

EPILEPSIA: TOPAMAC® está indicado como monoterapia en pacientes con epilepsia de diagnóstico reciente o para la conversión a monoterapia en pacientes con epilepsia.

TOPAMAC® está indicado as terapia adjunta para adultos y niños [mayores de 2 años de edad] con convulsiones de comienzo parcial o convulsiones tónico-clónicas generalizadas.

TOPAMAC® también está indicado en adultos y niños como terapia adjunta para el tratamiento de las convulsiones asociadas con el Síndrome de Lennox Gastaut.

MIGRAÑA: TOPAMAC® está indicado para adultos en la profilaxis del dolor de migraña. La utilidad de TOPAMAC® en el tratamiento del dolor de migraña aguda no ha sido estudiada.

DETALLES FARMACÉUTICOS:

Incompatibilidades: Ninguna conocida.

Vida útil: Ver fecha de expiración en el exterior del empaque.

FORMA FARMACÉUTICA: Tabletas.

Cápsulas para Espolvorear.

TOPAMAC® también está disponible en una presentación para espolvorear. El producto terminado viene en la forma de esferas pequeñas de color blanco mate en cápsulas de gelatina dura.

PROPIEDADES FARMACOCINÉTICAS: Las presentaciones en tableta y en cápsula para espolvorear son bioequivalentes.

El perfil farmacocinético del topiramato comparado con otros fármacos antiepilépticos (FAE) muestra una vida media plasmática prolongada, farmacocinética lineal, depuración de predominio renal, ausencia de fijación significativa a las proteínas e inexistencia de metabolitos activos con relevancia clínica.

El topiramato no es un inductor potente de las enzimas que metabolizan los fármacos, se puede administrar con o sin las comidas y la monitorización habitual de las concentraciones de topiramato no es necesaria. En estudios clínicos no hubo relación congruente entre las concentraciones plasmáticas y la eficacia o los eventos adversos.

Absorción: El topiramato se absorbe rápido y bien. Luego de la administración oral de 100 mg de topiramato en sujetos sanos, se alcanzó un pico medio de concentración plasmática (Cmáx) de 1,5 mcg/mL al cabo de 2 a 3 horas (Tmáx). Con base en la recuperación de radioactividad de la orina, la magnitud promedio de la absorción de una dosis oral de 100 mg de topiramato marcado con 14C fue de al menos 81%. No hubo efecto clínicamente significativo de los alimentos en la biodisponibilidad del topiramato.

Distribución: En general, 13 a 17% del topiramato se liga a las proteínas del plasma. Se ha observado un sitio de fijación de baja capacidad para el topiramato dentro o encima de los eritrocitos que es saturable a concentraciones plasmáticas superiores a 4 mcg/mL. El volumen de distribución varió inversamente con la dosis. El volumen medio aparente de distribución fue de 0,80 a 0,55 L/kg para una dosis única en el intervalo de 100 a 1200 mg. Se detectó un efecto del sexo sobre el volumen de distribución, siendo los valores de las mujeres cerca de 50% las de los varones. Esto se atribuyó a un porcentaje más alto de grasa corporal en las mujeres y carece de consecuencia clínica.

Metabolismo: El topiramato no es objeto de metabolismo extenso (~20%) en voluntarios sanos. Se metaboliza hasta 50% en pacientes que reciben terapia antiepiléptica concomitante con inductores conocidos de las enzimas metabolizadoras de fármacos. Se han aislado seis metabolitos, formados a través de hidroxilación, hidrólisis y glucuronidación, caracterizados e identificados en el plasma, la orina y las heces de los seres humanos. Cada metabolito representa menos de 3% de la radioactividad total excretada luego de la administración de 14C-topiramato. Se sometieron a prueba dos metabolitos, que retuvieron la mayor parte de la estructura del topiramato, y se encontró que tienen poca o ninguna actividad anticonvulsionante.

Eliminación: En los seres humanos, la principal ruta de eliminación del topiramato inmodificado y sus metabolitos es la renal (al menos 81% de la dosis). Alrededor de 66% de una dosis de 14C-topiramato se excretó sin cambios por la orina al cabo de cuatro días.

Luego de una dosificación dos veces al día de 50 mg y 100 mg de topiramato la depuración renal media fue de cerca de 18 mL/min y 17 mL/min, respectivamente. Hay evidencia de reabsorción tubular renal de topiramato. Esto está respaldado por estudios en ratas a las que se les administró topiramato conjuntamente con probenecid, y se observó un aumento significativo en la depuración del topiramato. En general, la depuración plasmática es de aproximadamente 20 a 30 mL/min en los seres humanos luego de la administración oral.

El topiramato exhibe baja variabilidad intersujeto en las concentraciones plasmáticas y, por tanto, tiene una farmacocinética predecible. La farmacocinética del topiramato es lineal ya que la depuración plasmática permanece constante y el área bajo la curva de concentración plasmática aumenta en una manera proporcional a la dosis en el rango de 100 a 400 mg de dosis oral en sujetos sanos. Los pacientes con función renal normal pueden tardarse de 4 a 8 días en alcanzar las concentraciones plasmáticas del estado estable. La Cmáx media luego de múltiples dosis orales dos veces al día de 100 mg en sujetos sanos fue de 6,76 mcg/mL. Luego de la administración de múltiples dosis de 50 mg y 100 mg de topiramato dos veces al día, la vida media de eliminación plasmática fue de alrededor de 21 horas.

Uso con otros FAE: La administración concomitante de múltiples dosis de topiramato, 100 a 400 mg dos veces al día, con fenitoína o carbamazepina muestra incrementos proporcionales a la dosis en las concentraciones plasmáticas de topiramato.

Ancianos: La depuración plasmática de topiramato no cambia en los ancianos en ausencia de enfermedad renal subyacente.

Insuficiencia renal: Las depuraciones plasmática y renal del topiramato están disminuidas en pacientes con moderado y severo deterioro de la función renal (CLCR <70 mL/min), y la depuración plasmática está disminuida en los pacientes con enfermedad renal en etapa terminal. Como resultado, se espera que se alcancen concentraciones plasmáticas del estado estable de topiramato para una dosis dada en pacientes con deterioro de la función renal comparados con los que tienen función renal normal. Además, los pacientes con deterioro renal requerirán un tiempo más prolongado para alcanzar el estado estable con cada dosis. En pacientes con deterioro renal moderado y severo, se recomienda la mitad de la dosis habitual inicial y de mantenimiento. (Ver Dosis y Administración – Poblaciones especiales, Insuficiencia renal).

El topiramato se elimina eficazmente del plasma mediante hemodiálisis.

Un periodo prolongado de hemodiálisis puede causar caida en la concentración topiramato por debajo de los niveles que se requieren para mantener un efecto anticonvulsivo. Para evitar caídas rápidas en la concentración plasmática de topiramato durante la hemodiálisis, puede ser necesaria una dosis suplementaria de topiramato. El ajuste real debe tener en cuenta 1) La duración del periodo de diálisis, 2) La velocidad de eliminación del sistema de diálisis que se utilice, y 3) El aclaramiento renal efectivo de topiramato en el paciente que se dializa.

Insuficiencia hepática: La depuración plasmática del topiramato está disminuida una media del 26% en pacientes con deterioro moderado a grave de la función. Por lo tanto, el topiramato debe ser administrado con precaución en pacientes con insuficiencia renal.

PROPIEDADES FARMACODINÁMICAS:

Grupo farmacoterapéutico: Otros antiepilépticos, código ATC N03AX11

El topiramato esta clasificado como un monosacárido sustituido con sulfamato. [El mecanismo preciso a través del cual el topiramato ejerce su efecto anticonvulsionante es desconocido]. Los estudios electrofisiológicos y bioquímicos en neuronas cultivadas han identificado tres propiedades que pueden contribuir a la eficacia antiepiléptica del topiramato.

Los potenciales de acción suscitados de forma repetitiva por una despolarización sostenida de las neuronas fueron bloqueados por el topiramato de forma dependiente del tiempo, lo que sugirió una acción bloqueadora del canal del calcio dependiente del estado. El topiramato aumentó la frecuencia a la cual el ?-aminobutirato (GABA) activó los receptores GABAA, y reforzó la capacidad del GABA de inducir un flujo de iones de cloruro hacia las neuronas, lo que sugiere que el topiramato potencia la actividad de este neurotransmisor inhibitorio.

Este efecto no fue bloqueado por el flumazenil, un antagonista de las benzodiazepinas, y el topiramato tampoco incrementó la duración del tiempo de canal abierto, lo que implica que el topiramato se diferencia de los barbitúricos que modulan los receptores GABAA.

Dado que el perfil antiepiléptico del topiramato difiere marcadamente del de las benzodiazepinas, puede modular un subtipo de receptor GABAA insensible a las benzodiazepinas. El topiramato antagonizó la capacidad del kainato de activar el subtipo de receptor excitador de aminoácido (glutamato) kainato/AMPA (a-amino-3-hidroxi-5-metilisoxazol-4-ácido propiónico), pero no tuvo efecto aparente sobre la actividad del N-metil-D-aspartato (NMDA) en el subtipo de receptor NMDA. Estos efectos del topiramato fueron dependientes de la concentración dentro de un intervalo de 1 mcM a 200 mcM, observándose una actividad mínima en los 1 mcM a 10 mcM.

Además, el topiramato inhibe algunas isoenzimas de la anhidrasa carbónica. Este efecto farmacológico es mucho más débil que el de la acetazolamida, un conocido inhibidor de la anhidrasa carbónica, y no se piensa que es un componente principal de la actividad antiepiléptica del topiramato.

En estudios en animales el topiramato exhibe actividad anticonvulsionante en las pruebas de convulsiones con electrochoque máximo (MES) y es eficaz en modelos de epilepsia en roedores, los cuales incluyen convulsiones tónicas y de tipo ausencia en la Rata con Epilepsia Espontánea (REE) y convulsiones tónicas y clónicas inducidas en ratas mediante la excitación de la amigadla o por isquemia global. El topiramato tiene una eficacia débil en el bloqueo de las convulsiones clónicas inducidas por el antagonista del receptor de GABAA, pentilentetrazol.

Estudios en ratones que reciben la administración concomitante de topiramato y carbamazepina o fenobarbital mostraron actividad anticonvulsionante sinérgica, en tanto que la combinación con fenitoína mostró actividad anticonvulsionante aditiva. En estudios bien controlados de adición, no se ha demostrado que haya correlación entre las concentraciones plasmáticas nadir de topiramato y su eficacia clínica. No se ha demostrado evidencia de tolerancia en la especie humana.

Estudios clínicos de Epilepsia: Los resultados de estudios clínicos controlados establecieron la eficacia de TOPAMAC® (topiramato) Tabletas y TOPAMAC® (topiramato cápsulas) Sprinkle Cápsulas como monoterapia para adultos y niños (mayores de 6 años) con epilepsia, terapia adjunta para adultos y niños de 2-16 años con convulsiones de comienzo parcial o convulsiones tónico-clónicas generalizadas y en pacientes mayores 2 años de edad en convulsiones asociadas con el Síndrome de Lennox Gastaut.

Monoterapia: La efectividad de topiramato como monoterapia en adultos y niños mayores de 6 años de edad con epilepsia recientemente diagnosticada fue establecida en 4 estudios clínicos aleatorizados, doble-ciego, con grupos paralelos. El estudio EPMN-106 fue llevado a cabo con 487 pacientes (entre 6 a 83 años) quienes tenían epilepsia recientemente diagnosticada (parcial o generalizada) o una diagnostico de epilepsia recurrente y quienes no habían tomado medicamentos antiepilépticos (AEDs). Los pacientes fueron aleatorizados para recibir 50 mg/día o 400 mg/día de topiramato. Los pacientes permanecen en la misma fase doble-ciega hasta que ellos experimentan una convulsión de comienzo parcial o convulsiones tónico-clónicas generalizadas, hasta la terminación de la fase doble-ciega 6 meses después de la aleatorización de los últimos sujetos o hasta el retiro por razones especificadas en el protocolo. La evaluación de la eficacia primaria se fundamento en la comparación entre los grupos con dosis de topiramato con respecto al tiempo para la primera convulsión parcial o convulsión tónico-clónica generalizada durante la fase del doble-ciego. La comparación de las curvas de supervivencia de Kaplan-Meier del tiempo transcurrido hasta la primera convulsión favoreció al topiramato 400 mg/día sobre el topiramato 50 mg/día (p = 0,0002, prueba de rangos logarítmicos). La separación entre los grupos en favor del grupo de dosis alta se presentó pronto en la fase de titulación y alcanzo significancia estadística ya desde las 2 semanas después de la asignación aleatoria (p = 0,046), cuando, al seguir el esquema de titulación semanal, los sujetos del grupo de dosis alta habían alcanzado una dosis máxima de topiramato de 100 mg/día. El grupo de dosis alta también fue superior al grupo de dosis baja con respecto a la proporción de sujetos que siguieron sin sufrir convulsiones, con base en los estimativos de Kaplan-Meier, durante un mínimo de 6 meses de terapia (82,9% frente a 71,4%; p = 0,005), y durante un mínimo de 1 año de terapia (75,7% frente a 58,8%; p = 0,001). La proporción de tasas de riesgo para el tiempo transcurrido hasta la primera convulsión fue de 0,516 (intervalo de confianza de 95%, 0,364 a 0,733). Los efectos del tratamiento con respecto al tiempo transcurrido hasta la primera convulsión fueron constantes entre varios subgrupos de sujetos definidos por edad, sexo, región geográfica, peso corporal inicial, tipo inicial de trastorno convulsivo, tiempo transcurrido desde el diagnóstico y uso inicial de AED.

En el estudio YI, monocéntrico, los pacientes con edades de 15-63 años aquejados de convulsiones refractarias de comienzo parcial (n = 48) se trasladaron de su tratamiento existente a TOPAMAC® 100 mg/día o 1000 mg/día en monoterapia. El grupo de dosis alta fue estadísticamente superior al grupo de dosis baja en lo concerniente a las variables de eficacia. 54% de los pacientes de dosis alta alcanzó la monoterapia comparado con 17% del grupo de dosis baja y la diferencia entre las dosis alcanzó significancia estadística (p = 0,005). La media del tiempo hasta la salida fue significativamente mayor en el grupo de dosis alta (p = 0,002). Las evaluaciones globales de la respuesta clínica hechas por el investigador y por el sujeto favorecieron desde el punto de vista estadístico al grupo de dosis alta (p ≤ 0,002).

En el estudio EPMN-104, se asignó aleatoriamente a adultos y niños (edades 6-85) con diagnóstico reciente de epilepsia (n = 252) al grupo de dosis baja (25 ó 50 mg/día) o al grupo de dosis alta (200 ó 500 mg/día) con base en su peso corporal. En general, se informó que 54% de los pacientes de dosis alta y 39% de los pacientes de dosis baja no sufrieron convulsiones durante la fase doble-ciega (p = 0,022). El grupo de dosis alta también fue superior al grupo de dosis baja con respecto a la distribución de la frecuencia de la actividad convulsiva (p = 0,008) y la diferencia en el tiempo transcurrido hasta la primera convulsión a través de tres estratos de concentración plasmática de topiramato (p = 0,015).

En el estudio EPMN-105, los pacientes con edades de 6-84 años con epilepsia de diagnóstico reciente (n = 613) se asignaron aleatoriamente a recibir ya fueran 100 ó 200 mg/día de TOPAMAC® o un tratamiento antiepiléptico estándar (carbamazepina o valproato). El TOPAMAC® tuvo por lo menos igual eficacia que la carbamazepina o el valproato en la reducción de las convulsiones en estos pacientes; los intervalos de confianza de 95% para la diferencia entre los dos grupos de tratamiento fueron estrechos e incluyeron el cero, lo cual indica que no hubo diferencia estadísticamente significativa entre los grupos. Los dos grupos de tratamiento fueron comparables en lo que respecta a todos los objetivos de utilidad clínica y de eficacia incluido el tiempo transcurrido hasta la salida, la proporción de sujetos que no sufrieron convulsiones y el tiempo transcurrido hasta la primera convulsión.

Los pacientes (n = 207; 32 con edades ≤ 16 años) que llegaron al término de la fase doble-ciega del estudio YI y EPMN-104 fueron reclutados para estudios de ampliación a largo plazo en los cuales la mayoría de los pacientes recibió TOPAMAC® durante 2 a 5 años. En estos estudios se demostró eficacia sostenida con la administración a largo plazo de TOPAMAC® en monoterapia. No se produjeron cambios significativos en la dosificación durante el periodo de ampliación ni se evidenciaron indicios de que la efectividad del TOPAMAC® en monoterapia disminuyera con la exposición continuada.

Terapia adjunta:

Estudios controlados en pacientes con convulsiones de comienzo parcial:

Adultos con convulsiones de comienzo parcial: La efectividad del topiramato como tratamiento adjunto en adultos con convulsiones de comienzo parcial quedó establecida en seis estudios multicéntricos, aleatorios, doble-ciegos, controlados con placebo, en dos de los cuales se compararon varias dosificaciones de topiramato y placebo y en los otros cuatro se comparó una dosificación única con placebo, en pacientes con antecedentes de convulsiones de comienzo parcial, con o sin convulsiones generalizadas secundariamente.

A los pacientes de esto estudios se les permitió un máximo de dos fármacos antiepilépticos (AED) además del TOPAMAC® en tabletas o del placebo. En todos los estudios se estabilizó a los pacientes con dosificaciones óptimas de sus AED concomitantes durante la fase inicial que tuvo una duración de entre 4 y 12 semanas. Los pacientes que experimentaron un número mínimo previamente especificado de convulsiones de comienzo parcial, con o sin generalización secundaria, durante la fase inicial (12 convulsiones durante 12 semanas en condiciones basales, 8 durante 8 semanas en condiciones basales, o 3 durante 4 semanas en condiciones basales) fueron asignados aleatoriamente a recibir placebo o una dosis especificada de TOPAMAC® en tabletas además de sus otros AED.

Después de la asignación aleatoria, los pacientes entraron en la fase doble-ciega del tratamiento. En cinco de los seis estudios, los pacientes recibieron fármaco activo comenzando con 100 mg al día; entonces se les aumentó la dosis en 100 mg ó 200 mg/día en incrementos semanales o quincenales hasta alcanzar la dosis asignada, a menos que sobreviniese intolerancia que impidiera los incrementos. En el sexto estudio (119), las dosis iniciales de 25 ó 50 mg/día de topiramato fueron seguidas de incrementos semanales respectivos de 25 ó 50 mg/día hasta alcanzar la dosis objetivo de 200 mg/día. Después de la titulación, los pacientes ingresaron en un periodo de estabilización de 4, 8 ó 12 semanas. El número de pacientes asignados al azar a cada dosis, y las medias y medianas reales de las dosis dadas en el periodo de estabilización se muestran en la Tabla 1.

Niños con edades de 2 – 16 años con convulsiones de comienzo parcial: La efectividad del topiramato como tratamiento adjunto en niños con edades de 2 - 16 años con convulsiones de comienzo parcial quedó establecida en un estudio multicéntrico, aleatorio, doble-ciego, controlado con placebo, en el cual se compararon topiramato y placebo en pacientes con antecedentes de convulsiones de comienzo parcial, con o sin convulsiones generalizadas secundariamente.

A los pacientes de este estudio se les permitió tomar un máximo de dos fármacos antiepilépticos (AED) además del TOPAMAC® en tabletas o el placebo. En este estudio, los pacientes se estabilizaron tomando dosificaciones óptimas de sus AED concomitantes durante una fase inicial de 8 semanas. Los pacientes que experimentaron cuando menos seis convulsiones de comienzo parcial, con o sin convulsiones generalizadas secundariamente, durante la fase inicial fueron asignados aleatoriamente a placebo o TOPAMAC® en tabletas además de sus otros AED.

Después de la asignación aleatoria, los pacientes entraron en la fase doble-ciega del tratamiento. Los pacientes recibieron fármaco activo comenzando con 25 ó 50 mg al día; entonces se les aumentó la dosis en incrementos quincenales de 25 mg a 150 mg/día hasta alcanzar la dosificación asignada de 125, 175, 225, ó 400 mg/día con base en el peso del pacientes hasta aproximarse a una dosificación de 6 mg/kg al día, a menos que sobreviniese intolerancia que impidiera los incrementos. Después de la titulación los pacientes ingresaron en un periodo de estabilización de 8 semanas.

Estudios controlados en pacientes con convulsiones tónico-clónicas generalizadas primarias: La efectividad del topiramato como tratamiento adjunto de las convulsiones tónico-clónicas generalizadas primarias en pacientes mayores de 2 años de edad quedó establecida en un estudio multicéntrico, aleatorio, doble-ciego, controlado con placebo, en el cual se comparó una dosificación única de topiramato y placebo.

A los pacientes de este estudio se les permitió un máximo de dos fármacos antiepilépticos (AED) además del TOPAMAC® o el placebo. Los pacientes se estabilizaron con dosificaciones óptimas de sus AED concomitantes durante una fase inicial de 8 semanas. Los pacientes que experimentaron por lo menos tres convulsiones tónico-clónicas generalizadas primarias durante la fase inicial fueron asignados aleatoriamente a placebo o a TOPAMAC® además de sus otros AED.

Luego de la asignación aleatoria los pacientes ingresaron en la fase doble-ciega del tratamiento. Los pacientes recibieron el fármaco activo comenzando con 50 mg al día durante cuatro semanas; entonces se les aumentaron las dosis en incrementos quincenales de 50 mg a 150 mg/día hasta alcanzar la dosis asignada de 175, 225 ó 400 mg/día con base en el peso corporal del paciente hasta aproximarse a una dosificación de 6 mg/kg al día, a menos que surgiese intolerancia que impidiera hacer los incrementos. Después de la titulación, los pacientes ingresaron en un periodo de estabilización de 12 semanas.

Estudio controlado en pacientes con síndrome de Lennox-Gastaut: La efectividad del topiramato como tratamiento adjunto de las convulsiones asociadas con el síndrome de Lennox-Gastaut quedó establecida en un estudio multicéntrico, aleatorio, doble-ciego, controlado con placebo en el cual se comparó una dosificación única de topiramato con placebo en pacientes mayores de 2 años de edad.

A los pacientes de este estudio se les permitió un máximo de dos fármacos antiepilépticos (AED) además del TOPAMAC® o el placebo. Los pacientes que estaban experimentando cuando menos 60 convulsiones al mes antes de su ingreso al estudio fueron estabilizados con dosificaciones óptimas de sus AED concomitantes durante una fase inicial de cuatro semanas. Luego de esta etapa inicial, los pacientes fueron asignados aleatoriamente a recibir placebo o TOPAMAC® además de sus otros AED. El fármaco activo se tituló comenzando con 1 mg/kg al día durante una semana; entonces se aumentó la dosis hasta 3 mg/kg al día durante una semana, y luego hasta 6 mg/kg al día. Después de la titulación los pacientes ingresaron en un periodo de estabilización de 8 semanas. Las medidas primarias de efectividad fueron el porcentaje de reducción de ataques con caída y una calificación global hecha por los padres de la gravedad de las convulsiones.

En todos los estudios de adición se midió la reducción de la tasa de convulsiones a partir del estado inicial durante toda la fase doble-ciega. La mediana de las reducciones porcentuales de las tasas de convulsión y las tasas de respondedores (fracción de pacientes que presentaron una reducción de por lo menos 50%) por grupo de tratamiento en cada estudio se muestran más adelante en la Tabla 2. Como se describió arriba, también se observó una mejora global en la gravedad de los cuadros convulsivos en el estudio de pacientes con síndrome de Lennox-Gastaut.

Los análisis por subgrupos de la eficacia antiepiléptica del TOPAMAC® en tabletas en estos estudios mostraron que no hay diferencias en función de sexo, raza, edad, tasa basal de convulsiones, o uso concomitante de FAE.

Estudios clínicos en la migraña: El programa de desarrollo clínico para evaluar la eficacia de TOPAMAC® en profilaxis de migraña se baso en dos ensayos multicéntricos, aleatorizado, doble-ciego, placebo controlado, de grupos paralelo llevados a cabo en Norte América (MIGR-001 y MIGR-002). El criterio principal para evaluar la eficacia consistió en la reducción de la frecuencia de la migraña a juzgar por el cambio en la tasa de migrañas a las 4 semanas entre la fase basal y la fase de tratamiento doble-ciego en cada grupo tratado con TOPAMAC® de la población con Intención de Tratar (ITT) en comparación con el placebo.

El resultado agrupado de dos ensayos principales con dosis de 50 (N=233), 100 (N=244) y 200 mg/día (N=228) de TOPAMAC® revelaron una mediana de descenso porcentual de la tasa mensual media de migrañas del 35%, 51% y 49% respectivamente, en comparación con el 21% para el grupo placebo (N=229). La dosis de 100 y 200 mg/día de TOPAMAC® resultaron estadísticamente mejores que el placebo. Curiosamente, el 27% de los pacientes a quienes se administraron TOPAMAC® 100 mg/día alcanzaron al menos una reducción del 75% en la frecuencia de la migraña, mientras el 52% alcanzaron al menos una reducción del 50%.

En otro estudio de apoyo, MIGR-003, se comprobó que el tratamiento con 100 mg/día de TOPAMAC® mostraba una eficacia comparable al tratamiento con 160 mg/día de propranolol. No hubo una diferencia estadísticamente significativa en la variable principal de eficacia entre ambos grupos.

CONTRAINDICACIONES: Hipersensibilidad a cualquiera de los componentes de este producto. Embarazo y lactancia.

EMBARAZO Y LACTANCIA:

Uso durante el embarazo: Los estudios realizados con animales muestran toxicidad reproductiva (Ver “Datos preclínicos sobre seguridad”). El topiramato atraviesa la barrera placentaria de las ratas.

No se han realizado estudios adecuados bien controlados sobre el uso de TOPAMAC® en mujeres embarazadas.

TOPAMAC® puede causar daño fetal cuando se administra a mujeres embarazadas. Los datos de los registros de embarazo indican que los lactantes expuestos a topiramato in utero tienen un mayor riesgo de malformaciones congénitas, entre ellas defectos craneofaciales como labio leporino y paladar hendido, hipospadias y anomalías que afectan a varios sistemas corporales. Se ha notificado con monoterapia de topiramato y con topiramato como parte de un régimen politerapéutico.

Además, datos a partir de otros estudios indican que, comparado con la monoterapia, existe un riesgo incrementado de efectos teratogénicos asociados con el uso de medicamentos antiepilépticos (FAE) en terapia combinada.

En comparación con un grupo de referencia que no toman medicamentos antiepilépticos (FAE), los datos de TOPAMAC® en monoterapia mostraron una mayor prevalencia de bajo peso al nacer (<2500 gramos). Un registro de embarazo reportó una frecuencia incrementada de neonatos pequeños para la edad gestacional (SGA, definido como el peso al nacer por debajo del décimo percentil corregido por su edad gestacional, estratificado por el sexo) entre aquellos expuestos a la monoterapia con topiramato in utero. Las consecuencias a largo plazo de los hallazgos SGA podrían no estar determinadas. No se ha establecido una relación causal del bajo peso al nacer y el SGA.

Solo se administrará TOPAMAC® durante el embarazo si los beneficios que se espera conseguir superan los posibles riesgos para el feto. Al tratar y aconsejar a una mujer acerca de la posibilidad de quedarse embarazada, el médico debe evaluar los beneficios y riesgos de la terapia y considerar opciones terapéuticas alternativas. Si se usa este fármaco durante el embarazo o si la paciente se queda embarazada mientras está tomando este fármaco, debe advertirse a la paciente acerca de los posibles peligros para el feto.

Uso durante la lactancia: El topiramato se excreta por la leche de las ratas lactantes. No se ha evaluado la excreción del topiramato en la leche humana en estudios controlados. Algunas observaciones limitadas en pacientes sugieren la existencia de una amplia excreción de topiramato hacia la leche materna. Dado que numerosos fármacos se excretan por la leche humana, deberá tomarse la decisión de si suspender el la lactancia o descontinuar el fármaco, teniendo en cuenta la importancia del medicamento para la madre.

EFECTOS SOBRE LA CAPACIDAD DE CONDUCIR Y OPERAR MAQUINARIA: TOPAMAC® actúa sobre el sistema nervioso central y puede producir somnolencia, mareo u otros síntomas relacionados. También puede causar alteraciones visuales y/o visión borrosa. Estos eventos adversos, pueden suponer un peligro potencial en pacientes que conducen vehículos u operan maquinarias, en especial hasta tanto no se establezca la experiencia del paciente individual con el fármaco.

REACCIONES ADVERSAS: En toda esta sección se presentan las reacciones adversas. Las reacciones adversas son fenómenos desafortunados que se consideran razonablemente relacionados con el uso de topiramato con base en la valoración completa de la información disponible sobre el evento adverso. No puede establecerse de manera confiable una relación causal con topiramato en casos individuales. Además, como los estudios clínicos se realizan en condiciones muy diversas, las tasas de reacciones adversas observadas en los estudios clínicos de un fármaco no pueden compararse de manera directa con las tasas en los estudios clínicos de otro fármaco, y es probable que no reflejen las tasas observadas en la práctica clínica.

Datos de estudios clínicos: La seguridad de TOPAMAC® fue evaluada con una base de datos de estudios clínicos de 4111 pacientes (3182 con TOPAMAC® y 929 con placebo) quienes participaron en 20 estudios clínicos doble ciego y 2847 pacientes quienes participaron in 34 estudios clínicos abiertos, respectivamente, para el tratamiento de convulsiones tónico-clónica primaria generalizada, convulsiones de comienzo parcial, convulsiones asociadas con síndrome Lennox-Gastaut, epilepsias nuevas o recientemente diagnosticadas o migraña. La información presentada en esta sección fue derivada del conjunto de datos.

La severidad de la mayoría de las reacciones adversas estaban entre leve a moderada.

Datos de estudios clínicos doble ciego, placebo controlado en terapia adjunta de epilepsia – Pacientes adultos: Las reacciones adversas reportadas en ≥1% de los pacientes adultos tratados con TOPAMAC® en estudios clínicos doble ciego, placebo controlado en terapia adjunta de epilepsia se muestran en la Tabla 1. Las reacciones adversas que presentaron una incidencia > 5% en el rango de dosis recomendada (200 a 400 mg/día) en estudios doble ciego, placebo controlado terapia adjunta para epilepsia en orden descendente de frecuencia incluyeron somnolencia, mareo, fatiga, irritabilidad, disminución del peso, bradifrenia, parestesias, diplopía, coordinación anormal, nausea, nistagmo, letargia, anorexia, disartria, visión borrosa, disminución del apetito, dificultades de memoria y diarrea.

Datos de estudios clínicos doble ciego, placebo controlado en terapia adjunta de epilepsia – Pacientes Pediátricos: Las Reacciones adversas reportados en > 2% de los pacientes (2 a 16 años) tratados con TOPAMAC® en estudios clínicos doble ciego, placebo controlado en terapia adjunta de epilepsia se muestras en la Tabla 2. Las Reacciones adversas que tenían una incidencia >5% en el rango de dosis recomendada (5 a 9 mg/kg/día) en orden descendiente de frecuencia incluyeron disminución del apetito, fatiga, somnolencia, letargia, irritabilidad, alteración de la atención, disminución del peso, agresión, alergia, comportamiento anormal, anorexia, alteración del equilibrio, y estreñimiento.

Datos de Estudios clínicos doble ciego, placebo controlado, como Monoterapia de Epilepsia – Pacientes Adultos:

Las reacciones adversas reportados en ≥1% de pacientes adultos tratados con TOPAMAC® en estudios clínicos doble ciego, controlado como monoterapia de epilepsia se muestran en la Tabla 3. Las reacciones adversas que tenían una incidencia >5% de la dosis recomendada (400 mg/día) en orden descendiente de frecuencia incluyeron parestesia, disminución del peso, fatiga, anorexia, depresión, dificultad de la memoria, ansiedad, diarrea, astenia, disgeusia e hipoestesia.

Datos de Estudios clínicos doble ciego, controlado, como Monoterapia en Epilepsia – Pacientes pediátricos: Reacciones adversas reportadas en ≥ 2% de pacientes pediátricos (10 a 16 años de edad) tratados con TOPAMAC® en estudios clínicos doble ciego, controlado como monoterapia en epilepsia se muestran en la Tabla 4. Las Reacciones adversas que tenían una incidencia >5% de la dosis recomendada (400 mg/día) en orden descendiente de frecuencia incluyeron parestesia, disminución del peso, parestesia, diarrea, alteración de la atención, pirexia, y alopecia.

Datos de Estudios clínicos doble ciego, placebo controlado, profilaxis en migraña - Pacientes Adultos: Reacciones adversas reportadas en ≥1% de pacientes adultos tratados con TOPAMAC® en estudios clínicos doble ciego, placebo controlado como profilaxis en migraña se muestran en la Tabla 5. Las Reacciones adversas que tenían una incidencia >5% de la dosis recomendada (100 mg/día) en orden descendiente de frecuencia incluyeron parestesia, fatiga, nausea, diarrea, disminución del peso, disguesia, anorexia, disminución del apetito, insomnio, hipoestesia, alteración de la atención, ansiedad, somnolencia, y alteraciones del lenguaje.

Otros Datos de Estudios clínicos – pacientes adultos: Reacciones adversas reportadas en <1% de pacientes adultos tratados con TOPAMAC® en estudios clínicos doble ciego, placebo controlado o en pacientes adultos tratados con TOPAMAC® en estudios clínicos abiertos TOPAMAC® se muestran en la Tabla 6.

Otros Datos de Estudios clínicos – pacientes pediátricos: Reacciones adversas reportados en <2% de pacientes pediátricos tratados con TOPAMAC® en estudios clínicos doble ciego, placebo controlado y pacientes pediátricos tratados con TOPAMAC® en estudios clínicos abiertos se muestran en la Tabla 7.

Datos post-comercialización: Los acontecimientos adversos identificados en primer lugar como Reacciones adversas durante la experiencia posterior a la comercialización con TOPAMAC® se muestran en la Tabla 8. En cada tabla se indican las frecuencias de acuerdo con la siguiente convención:

Muy frecuente ≥1/10

Frecuente ≥1/100 a < 1/10

Poco frecuente ≥1/1000 a < 1/100

Raro ≥1/10000 a < 1/1000

Muy raro < 1/10000, incluyendo informes aislados

En la Tabla 8, las Reacciones adversas se presentan categorizadas por su frecuencia, de acuerdo con sus tasas de comunicación espontánea.

INTERACCIONES: (Para propósitos de esta sección, una dosis carente de efecto se define como ≤ 15% de cambio).

Efectos de otros fármacos antiepilépticos (DAE) sobre TOPAMAC®: La fenitoína y la carbamazepina disminuyen la concentración plasmática de TOPAMAC®. La adición o sustracción de fenitoína o carbamazepina a la terapia con TOPAMAC® puede obligar a hacer ajustes en la dosis de este último. Esto se debe hacer titulando contra el efecto clínico. La adición o sustracción del ácido valproico no produce cambios clínicamente significativos en las concentraciones plasmáticas de TOPAMAC® y, por tanto, no justifica hacer ajustes de la dosis de TOPAMAC®.

A continuación se resumen los resultados de estas interacciones:

Efectos de TOPAMAC® sobre otros fármacos antiepilépticos (FAE): La adición de TOPAMAC® a otros fármacos antiepilépticos (FAE) (fenitoína, carbamazepina, ácido valproico, fenobarbital, primidona) no tiene efecto sobre sus concentraciones plasmáticas del estado estable, excepto en el paciente ocasional, en el cual la adición de TOPAMAC® a la fenitoína puede dar lugar a un incremento en las concentraciones plasmáticas de fenitoína. La causa posible de esto es la inhibición de la isoforma polimórfica de una enzima específica (CYP2C19). En consecuencia, a todo paciente que está recibiendo fenitoína que muestre signos o síntomas clínicos de toxicidad se le deben monitorizar los niveles de fenitoína.

Un estudio de interacción farmacocinética en pacientes con epilepsia indicó que la adición de topiramato a la lamotrigina no tuvo efecto sobre la concentración plasmática del estado estable de la lamotrigina con dosis de topiramato de 100 a 400 mg/día. Además, no hubo cambio en la concentración plasmática del estado estable del topiramato durante o después de la suspensión del tratamiento con lamotrigina (dosis media de 327 mg/día).

Otras interacciones medicamentosas:

Digoxina: En un estudio de dosis única el área bajo la curva (ABC) de la concentración plasmática disminuyó 12% debido a la administración concomitante de TOPAMAC®. No se ha establecido la relevancia clínica de esta observación. Cuando se adiciona o se sustrae el TOPAMAC® del régimen de pacientes que están recibiendo terapia con digoxina hay que prestar gran atención a la monitorización habitual de la digoxina sérica.

Depresores del del Sistema Nervioso Central (SNC): La administración concomitante de TOPAMAC® y alcohol u otros fármacos depresores del SNC no se ha evaluado en estudios clínicos. Se recomienda no usar TOPAMAC® de manera concomitante con alcohol u otros fármacos depresores del SNC.

Anticonceptivos orales: En un estudio de interacción farmacocinética en voluntarias sanas con la administración concomitante de un anticonceptivo oral combinado que contiene 1 mg de noretindrona (NET) más 35 mcg de etinilestradiol (EE), el TOPAMAC® dado en ausencia de otras medicaciones en dosis de 50 a 200 mg/día no se asoció con cambios estadísticamente significativos en la exposición media (ABC) a ninguno de los componentes del anticonceptivo oral. En otro estudio, la exposición a EE se redujo en grado estadísticamente significativo en dosis de 200, 400, y 800 mg/día (18%, 21%, y 30%, respectivamente) cuando se administró como terapia adjunta en pacientes que tomaban ácido valproico. En ambos estudios el TOPAMAC® (50 mg/día a 800 mg/día) no afectó de modo significativo la exposición a la NET. Si bien hubo una disminución dependiente de la dosis de la exposición al EE para las dosis entre 200-800 mg/día, no hubo cambio significativo dependiente de la dosis en la exposición al EE para las dosis de 50-200 mg/día. Se desconoce la importancia de los cambios observados. La posibilidad de que disminuya la eficacia anticonceptiva y aumente la hemorragia por disrupción debe considerarse en las pacientes que toman anticonceptivos orales combinados al tiempo con TOPAMAC®. Se debe pedir a las pacientes que toman anticonceptivos que contienen estrógenos que informen de cualquier cambio en su patrón de sangrado genital. La eficacia anticonceptiva puede disminuir incluso en ausencia de hemorragia por disrupción.

Litio: En voluntarios sanos, se observó una reducción (18% de ABC) de la exposición sistémica para litio durante la administración concomitante de 200 mg/día de topiramato. En pacientes con trastorno bipolar, la farmacocinética de litio no fue afectada durante el tratamiento con topiramato, a dosis de 200 mg/día; sin embargo, se observó un incremento en la exposición sistémica (26% de ABC) después de dosis de topiramato de 600 mg/día. Los niveles de litio deberán ser monitoreados cuando se co-administre con topiramato.

Risperidona: Estudios de interacciones de medicamentos realizados bajo condiciones de dosis simple y múltiple en voluntarios sanos y en pacientes con trastorno bipolar mostraron resultados similares. Cuando se administra concomitantemente con topiramato a dosis crecientes de 100, 250 y 400 mg/día, se encontró una reducción de exposición sistémica de la risperidona (16% y 33% para el ABC en estado de equilibrio a dosis de 250 y 400 mg/día, respectivamente). Fueron observadas, mínimas alteraciones en la farmacocinética de la fracción antipsicótica activa (risperidona más 9-hidroxirisperidona) y sin alteraciones para 9-hidroxirisperidona. No hay cambios clínicos significativos en la exposición sistémica total de la risperidona o de topiramato, con lo cual es poco probable que esta interacción tenga relevancia clínica.

Hidroclorotiazida (HCTZ): En un estudio de interacción fármaco a fármaco realizado en voluntarios sanos se evaluó la farmacocinética del estado estable de la HCTZ (25 mg cada 24 h) y el topiramato (96 mg cada 12 h) cuando se administraron solos y de forma concomitante. Los resultados de este estudio indican que la Cmáx del topiramato aumentó en 27% y el ABC aumentó en 29% cuando se añadió HCTZ al topiramato. Se desconoce la importancia clínica de este cambio. La adición de HCTZ a la terapia con topiramato puede hacer que se necesite un ajuste en la dosis de topiramato. La farmacocinética del estado estable de la HCTZ no se vio influida en grado significativo por la administración concomitante del topiramato. Los resultados de laboratorio clínico indicaron disminuciones del potasio sérico después de la administración de topiramato o HCTZ, las cuales fueron más pronunciadas cuando la HCTZ y el topiramato se administraron en combinación.

Metformin: Un estudio de interacción fármaco a fármaco realizado en voluntarios sanos evaluó la farmacocinética del estado estable del metformin y el topiramato en el plasma cuando el metformin se dio solo y cuando se dieron metformin y topiramato de modo simultáneo. Los resultados de este estudio indican que la Cmáx media y el ABC0-12 h medio del metformin aumentaron en 18% y 25%, respectivamente, en tanto que la CL/F media disminuyó 20% cuando el metformin se administró al tiempo con el topiramato. El topiramato no afectó el tmáx del metformin. No está clara la relevancia clínica del efecto del topiramato sobre la farmacocinética del metformin. La depuración plasmática del topiramato dado por vía oral parece estar reducida cuando se administra con metformin. Se desconoce la magnitud del cambio en la depuración. Se desconoce la relevancia clínica del efecto del metformin sobre la farmacocinética del topiramato. Cuando se adiciona o se interrumpe TOPAMAC® en pacientes en terapia con metformin hay que prestar gran atención a la monitorización habitual del control adecuado del estado de su enfermedad diabética.

Pioglitazona: En un estudio de interacción fármaco a fármaco llevado a cabo en voluntarios sanos se evaluó la farmacocinética del estado estable del topiramato y la pioglitazona cuando se administraron solos y de manera concomitante. Se observó una disminución de 15% en el ABCt,ss de la pioglitazona sin alteración de la Cmáx,ss. Este hallazgo no alcanzó significancia estadística. Además, se notó una disminución de 13% y 16% en la Cmáx,ss y ABCt,ss respectivamente, del hidroximetabolito activo así como una disminución de 60% de la Cmáx,ss y el ABCt,ss del cetometabolito activo. Se desconoce la importancia clínica de estos hallazgos. Cuando se añade TOPAMAC® a la terapia con pioglitazona o cuando se añade pioglitazona a la terapia con TOPAMAC® conviene prestar cuidadosa atención a la monitorización habitual del control adecuado del estado diabético de los pacientes.

Gliburida: Un estudio de interacciones a medicamentos fue llevada a cabo en pacientes con dos tipos de diabetes, a quienes se les evalúo la farmacocinética en estado de equilibrio de gliburida (5 mg/día) monoterapia y concomitante con topiramato (150 mg/día). Se encontró una reducción del 25% del ABC24 en gliburida durante la administración de topiramato. Se redujo la exposición sistémica de los metabolitos activos, 4-trans-hidroxi-gliburida (M1) y 3-cis-hidroxigliburida (M2), en 13% y 15%, respectivamente. La farmacocinética en estado de equilibrio de topiramato no se vio afectada por administración concomitante de gliburida. Cuando topiramato se adiciona a la terapia de gliburida o cuando se adiciona gliburida a la terapia de topiramato, el paciente debe mantenerse bajo estrecha vigilancia médica para el control adecuado de la diabetes.

Otras formas de interacciones:

Agentes que predisponen a la nefrolitiasis: Cuando el TOPAMAC®, se usa al mismo tiempo con otros agentes que predisponen a la nefrolitiasis, puede incrementar el riesgo de este padecimiento. Estos agentes deben evitarse cuando el TOPAMAC®, está en uso porque ellos pueden crear un ambiente fisiológico que aumenta el riesgo de formación de cálculos renales.

Ácido valproico: La administración concomitante de topiramato y acido valproico ha sido asociado a hiperamonemia con o sin encefalopatía, en pacientes que habían tolerado antes los dos fármacos por separado. En la mayoría de los casos, los signos y síntomas desaparecen al suspender la administración de cualquiera de los dos medicamentos. Este evento no se debe a interacción farmacocinética. Tampoco se ha podido demostrar una asociación de hiperamonemia con topiramato administrado en monoterapia o concomitante con otros antiepilépticos (FAE).

La hipotermia, definida como una caída accidental en la temperatura corporal de < 35 °C, se ha reportado asociado con el uso concomitante de topiramato y ácido valproico (VPA), junto con hiperamonemia o en ausencia de hiperamonemia. Este efecto adverso en los pacientes que reciben concomitantemente topiramato y valproato puede ocurrir después de comenzar el tratamiento con topiramato o después de aumentar la dosis diaria de topiramato.

Otros estudios de la farmacocinética de la interacción medicamentosa: Se han realizado estudios clínicos con miras a valorar la farmacocinética de las posibles interacciones medicamentosa entre el topiramato y otros agentes. Los cambios que se presentan en la Cmáx o el ABC como resultado de las interacciones se resumen más adelante. La segunda columna (concentración del fármaco concomitante) describe lo que le sucede a la concentración del fármaco concomitante que se enumera en la primera columna cuando se añade el topiramato. La tercera columna (concentración de topiramato) describe cómo la administración de un fármaco enumerado en la primera columna modifica la concentración del topiramato.

ADVERTENCIAS Y PRECAUCIONES ESPECIALES PARA EL USO: En pacientes con o sin historia de convulsiones o epilepsia, los fármacos antiepilépticos (FAE), incluido el TOPAMAC®, deben interrumpirse de modo gradual a fin de minimizar el potencial de las convulsiones o aumentar la frecuencia de las convulsiones. En estudios clínicos en adultos, las dosificaciones se disminuyeron en decrementos de 50 a 100 mg a intervalos de una semana en adultos con epilepsia y en intervalos de 25 a 50 mg en adultos recibiendo TOPAMAC® a dosis hasta de 100 mg/día para profilaxis en migraña. En estudios clínicos en niños, TOPAMAC® fue gradualmente descontinuándose en un periodo entre 2 a 8 semanas. Se recomienda adecuado monitoreo, en situaciones en donde un rápido retiro de TOPAMAC® se requiere médicamente.

Deterioro renal: La principal vía de eliminación del topiramato no modificado y sus metabolitos es la renal. La eliminación renal depende de la función renal y es independiente de la edad. Los pacientes con deterioro moderado a grave de la función renal pueden tardar de 10 a 15 días en alcanzar concentraciones plasmáticas estables comparados con 4 a 8 días que tardan los pacientes que tienen función renal normal.

Al igual que sucede con todos los pacientes, el esquema de titulación debe ser guiado por la evolución clínica (control de las convulsiones, evitar los efectos secundarios) en el entendido de que los sujetos que tienen un deterioro conocido de la función renal pueden requerir un tiempo más largo para alcanzar el estado estable con cada dosis. (Ver Propiedades Farmacocinéticas – Poblaciones Especiales, Deterioro renal).

Hidratación: Oligohidrosis (disminución de la sudoración) y anhidrosis se han reportado asociados con el uso de topiramato. Disminución de la sudoración e hipertermia (aumento de la temperatura corporal) puede ocurrir especialmente en niños pequeños expuestos a altas temperaturas ambientales (Ver Reacciones adversas).

La hidratación adecuada cuando se usa topiramato reviste gran importancia. La hidratación puede reducir el riesgo de nefrolitiasis (Ver Advertencias y Precauciones – Nefrolitiasis). Una hidratación apropiada antes y durante actividades como el ejercicio o la exposición a temperaturas cálidas puede reducir el riesgo de eventos adversos relacionados con el calor (Ver Reacciones adversas).

Trastornos del estado de ánimo/Depresión: Se ha observado un aumento de la incidencia de trastornos del estado de ánimo y depresión durante el tratamiento con topiramato.

Suicidio/Intento de suicidio: Los fármacos antiepilépticos (FAE), incluido TOPAMAC®, aumentan el riesgo de pensamientos o comportamientos suicidas en pacientes que toman estos fármacos para alguna indicación. Un meta-análisis de los ensayos aleatorizados controlados con placebo sobre fármacos antiepilépticos (FAE) ha mostrado un aumento del riesgo de pensamientos y comportamientos suicidas (0,43% en el grupo de los fármacos antiepilépticos (FAE) frente al 0,24% en el grupo del placebo). Se desconoce el mecanismo de este riesgo.

En ensayos clínicos doble ciego, se produjo una tasa de sucesos relacionados con el suicido (pensamientos suicidas, tentativas de suicidio y suicidio) del 0,5% en los pacientes tratados con topiramato (46 de los 8652 pacientes tratados) frente al 0,2% en los pacientes tratados con placebo (8 de 4045 pacientes). Se notificó un suicidio consumado de un paciente, perteneciente a un ensayo doble ciego sobre el trastorno bipolar, que recibió topiramato.

Por consiguiente, deben controlarse los indicios de pensamientos o comportamientos suicidas en los pacientes y considerarse el tratamiento apropiado. Se debe aconsejar a los pacientes –y a sus cuidadores cuando corresponda– que busquen ayuda médica inmediata si aparecen indicios de pensamientos o comportamientos suicidas.

Nefrolitiasis: Algunos pacientes, en especial aquellos que tienen predisposición a la nefrolitiasis, pueden correr un alto riesgo de formación de cálculos renales y los signos y síntomas que con ellos se asocian como cólico renal, dolor renal o dolor en el flanco.

Los factores de riesgo de nefrolitiasis incluyen los antecedentes personales o familiares de nefrolitiasis e hipercalciuria. Ninguno de estos factores de riesgo pueden predecir de modo fiable la formación de cálculos durante el tratamiento con topiramato. Además, los pacientes que toman otras medicaciones asociadas con nefrolitiasis pueden correr un riesgo más alto. (Ver Interacciones – Otras Formas de Interacciones, Agentes predisponentes a la nefrolitiasis).

Daño hepático: En pacientes con deterioro de la función hepática hay que administrar con precaución el topiramato ya que la depuración del fármaco puede estar disminuida. (Ver Dosificación y Administración – Poblaciones Especiales, Deterioro renal y Propiedades Farmacocinéticas – Poblaciones Especiales y Deterioro Hepático).

Miopía aguda y glaucoma secundario de ángulo estrecho: Se ha informado un síndrome consistente en miopía aguda asociada con glaucoma secundario de ángulo estrecho en pacientes que reciben TOPAMAC®. Los síntomas incluyen una disminución de la agudeza visual de aparición súbita con o sin dolor ocular. Los hallazgos oftalmológicos incluyen miopía, estrechamiento de la cámara anterior, hiperemia ocular (ojo rojo) y aumento de presión intraocular. Puede haber o no midriasis. Este síndrome puede estar asociado con derrame supraciliar que ocasiona el desplazamiento anterior del cristalino y el iris, con glaucoma secundario de ángulo estrecho. Los síntomas suelen presentarse en el mes siguiente al comienzo de la administración de TOPAMAC®. En contraste con el glaucoma primario de ángulo estrecho, el cual es infrecuente antes de los 40 años de edad, el glaucoma secundario de ángulo estrecho asociado con topiramato ha sido informado tanto en niños como en adultos. El tratamiento comprende la descontinuación de TOPAMAC®, lo más pronto posible a juicio del médico tratante, y la puesta en marcha de medidas apropiadas para reducir la presión intraocular. Estas medidas por lo general dan lugar a una disminución de la presión intraocular.

La elevación de la presión intraocular de cualquier etiología, si se deja sin tratamiento, puede ocasionar serias secuelas incluida la pérdida permanente de la visión.

Defectos en el campo visual: Existen reportes de defectos en el campo visual de pacientes que toman topiramato, independientemente del aumento en la presión intraocular. En estudios clínicos, la mayoría de estos eventos fue reversible después de suspender el topiramato. Si existen problemas visuales en cualquier momento durante el tratamiento con topiramato, debe considerarse la suspensión del fármaco.

Acidosis metabólica: Con el tratamiento con topiramato se ha asociado una acidosis metabólica hiperclorémica sin brecha de aniones (es decir, disminución del bicarbonato sérico por debajo del intervalo normal de referencia en ausencia de alcalosis respiratoria). Esta disminución del bicarbonato sérico se debe al efecto inhibitorio que ejerce el topiramato sobre la anhidrasa carbónica renal. En general, la disminución del bicarbonato tiene lugar al comienzo del tratamiento aunque se puede presentar en cualquier momento. Estas disminuciones suelen ser de leves a moderadas (disminución promedio de 4 mmol/L en dosis superiores a 100 mg/día en adultos y de cerca de 6 mg/kg/día en niños). Con poca frecuencia los pacientes han experimentado disminuciones hasta valores por debajo de 10 mmol/L. Las afecciones o terapias que predisponen a la acidosis (como la enfermedad renal, los trastornos respiratorios graves, el status epilepticus, la diarrea, la cirugía, la dieta cetogénica o ciertos fármacos) pueden sumarse a los efectos reductores del bicarbonato del topiramato.

La acidosis metabólica crónica en niños puede reducir la velocidad de su crecimiento. El efecto del topiramato sobre el crecimiento y las secuelas óseas relacionadas no se han investigado de manera sistemática en poblaciones de niños o de adultos.

Dependiendo de los padecimientos subyacentes, cuando se administra tratamiento con topiramato se recomienda realizar la evaluación apropiada que incluye la medición de los niveles séricos de bicarbonato. Si se desarrolla una acidosis metabólica persistente, hay que considerar la reducción de la dosis o la suspensión del topiramato (haciendo la disminución gradual de la dosis).

Complemento nutricional: Puede considerarse la prescripción de un suplemento alimenticio o de un aumento de la ingestión de alimentos si el paciente está perdiendo peso mientras está tomando este medicamento.

POSOLOGÍA Y ADMINISTRACIÓN: No es necesario monitorizar las concentraciones plasmáticas de topiramato a fin de optimizar la terapia con TOPAMAC®. En raras ocasiones, la adición de TOPAMAC® a la fenitoína puede requerir un ajuste de la dosis de la fenitoína a fin de alcanzar resultados clínicos óptimos. La adición o la sustracción de fenitoína y carbamazepina a la terapia adjunta con TOPAMAC® puede requerir el ajuste de la dosis de TOPAMAC®.

Dosificación: Para el control óptimo de las convulsiones en adultos y niños, se recomienda que la terapia se inicie con una dosis baja seguida de la titulación hasta una dosis efectiva.

Tratamiento adjunto – epilepsia:

Adultos: La terapia debe comenzar con 25 a 50 mg por la noche durante una semana. Se ha informado del uso de dosis iniciales más bajas, pero no se ha estudiado de forma sistemática. A continuación, a intervalos semanales o quincenales, debe incrementarse la dosis en 25 - 50 [hasta llegar a 100] mg/día y tomada en dos dosis divididas. La titulación de la dosis debe estar guiada por la evolución clínica. Algunos pacientes pueden alcanzar la eficacia con la dosificación una vez al día.

En estudios clínicos como terapia adjunta, la dosis de 200 mg fue eficaz y fue la dosis más baja estudiada. En consecuencia, se la considera como la dosis mínima efectiva. La dosis diaria usual es de 200 - 400 mg en dos dosis divididas. Hay pacientes que han recibido dosis de hasta 1600 mg/día.

Estas recomendaciones de dosificación se aplican a todos los adultos, incluidos los ancianos, en ausencia de enfermedad renal subyacente. (Ver Advertencias y Precauciones – Deterioro Renal).

Niños mayores de 2 años: La dosis diaria total recomendada de TOPAMAC® (topiramato) como terapia adjunta es de aproximadamente 5 a 9 mg/kg/día en dos dosis divididas. La titulación debe comenzar en 25 mg (o menos, con base en un intervalo de 1 a 3 mg/kg/día) por la noche durante la primera semana. La dosis debe entonces incrementarse a intervalos de 1 o 2 semanas en incrementos de 1 a 3 mg/kg/día (administrados en dos dosis divididas), a fin de alcanzar la respuesta clínica óptima. La titulación de la dosis debe ser guiada por la evolución clínica.

Se han estudiado dosis diarias hasta de 30 mg/kg/día y en general fueron bien toleradas.

Monoterapia – epilepsia: Cuando los fármacos antiepilépticos (FAE) concomitantes se suspenden para alcanzar la monoterapia con topiramato, hay que tener en cuenta los efectos que esto puede tener en el control de las convulsiones. A menos que preocupaciones por la seguridad obliguen a una suspensión brusca del FAE concomitante, se recomienda la descontinuación gradual a la tasa de alrededor de un tercio del FAE concomitante cada 2 semanas véase Advertencias y Precauciones – Suspensión de TOPAMAC®).

Cuando se interrumpe el uso de fármacos que inducen enzimas, los niveles de topiramato se elevan. Puede requerirse una disminución de la dosis de TOPAMAC® si está indicado por el cuadro clínico.

Adultos: La titulación debe comenzar en 25 mg por la noche durante 1 semana. La dosis se puede incrementar entonces a intervalos de 1 o 2 semanas en incrementos de 25 o 50 mg/día, administrados en dos dosis divididas. Si el paciente no es capaz de tolerar el régimen de la titulación, se pueden hacer incrementos menores o intervalos más grandes. La dosis y la tasa de titulación deben guiarse por la evolución clínica.

La dosis diana inicial recomendada para la monoterapia con topiramato en adultos es de 100 mg/día y la dosis diaria máxima recomendada es de 500 mg. Algunos pacientes que tienen formas refractarias de epilepsia han tolerado la monoterapia con topiramato en dosis de 1000 mg/día. Estas recomendaciones de dosificación se aplican a todos los adultos incluidos los ancianos en ausencia de enfermedad renal subyacente.

Niños de 2 años de edad o más: El tratamiento de los niños mayores de 2 años debe comenzar en 0,5 a 1 mg/kg por la noche durante la primera semana. Entonces se puede incrementar la dosis a intervalos de 1 o 2 semanas en incrementos de 0,5 a 1 mg/kg/día, administrados en dos dosis divididas. Si el niño no logra tolerar el régimen de titulación, se pueden usar incrementos más pequeños o intervalos más largos entre las dosis. La dosis y la titulación de la tasa de dosificación deben guiarse por la evolución clínica.

El rango recomendado de dosis inicial diana para la monoterapia con topiramato en niños mayores de dos años de edad es de 100 a 400 mg/kg/día. Los niños con un diagnóstico reciente de convulsiones de comienzo parcial han recibido dosis de hasta 500 mg/día.

MIGRAÑA:

Adultos: La dosis total diaria recomendada de topiramato como tratamiento de profilaxis en el dolor de migraña es de 100 mg/día administrada en dos dosis divididas. La titulación debe comenzar en 25 mg por la noche durante 1 semana. La dosis se puede incrementar entonces a intervalos de 1 semana en incrementos de 25 mg/día. Si el paciente no es capaz de tolerar el régimen de la titulación, se pueden usar intervalos más largos entre las dosis.

Algunos pacientes pueden experimentar beneficio con un total de dosis diaria de 50 mg/día. Pacientes han recibido un total de dosis diaria hasta de 200 mg/día. La dosis y la tasa de titulación deben guiarse por la evolución clínica. (Ver Propiedades Farmacodinámicas).

Poblaciones especiales:

Deterioro renal: Los pacientes con deterioro renal moderado y severo (CLCR <70 ml/min) pueden requerir una reducción de la dosis. Se recomienda la mitad de la dosis habitual de inicio y de mantenimiento (ver Propiedades Farmacocinéticas – Poblaciones Especiales, Deterioro renal).

Debido a que TOPAMAC® se remueve del plasma mediante hemodiálisis, se debe administrar una dosis complementaria de TOPAMAC® equivalente a aproximadamente la mitad de la dosis diaria durante los días de hemodiálisis. La dosis complementaria debe administrarse en dosis divididas en el comienzo y terminación del procedimiento de hemodiálisis. La dosis complementaria puede diferir en base a las características del equipo de diálisis que se está utilizando (ver Propiedades Farmacocinéticas – Poblaciones Especiales, Deterioro renal).

Deterioro Hepático: Se debe administrar con precaución topiramato en pacientes con deterioro hepático (ver Propiedades Farmacocinéticas – Poblaciones Especiales, Deterioro hepático).

ADMINISTRACIÓN: TOPAMAC® está disponible en tabletas y en una presentación en cápsulas para espolvorear, para administración oral. Se recomienda no fraccionar las tabletas. La presentación para espolvorear se suministra para aquellos pacientes que no pueden deglutir las tabletas, por ejemplo, niños y pacientes ancianos.

TOPAMAC® cápsula para espolvorear se puede tomar completa o administrarlo abriendo con cuidado la cápsula y espolvoreando el contenido completo en una pequeña cantidad (cucharadita) de comida blanda. Esta mezcla de fármaco y alimento debe tomarse de inmediato y no debe masticarse. La mezcla no se debe almacenar para uso futuro.

TOPAMAC® se puede tomar con o sin alimentos.

SOBREDOSIS:

Signos y síntomas: Se han informado sobredosis de topiramato. Los signos y síntomas incluyeron convulsiones, somnolencia, trastornos del habla, visión borrosa, diplopía, alteración de los procesos mentales, letargo, anomalías de la coordinación, estupor, hipotensión, dolor abdominal, agitación, mareo y depresión. Las consecuencias clínicas no fueron graves en la mayoría de los casos, pero se ha hablado de muertes a consecuencia de sobredosis de múltiples fármacos entre los que se incluye el topiramato.

La sobredosis de topiramato puede dar lugar a una acidosis metabólica grave (Ver la sección Advertencias y precauciones especiales para el uso – Acidosis Metabólica).

Se calcula que una muy alta sobredosis de topiramato se presentó entre 96 y 110 g y produjo un coma que duró entre 20 a 24 horas; 3 o 4 días después el enfermo se recuperó totalmente.

Tratamiento: En casos de sobredosis aguda por topiramato, si la ingestión es reciente, el estómago debe vaciarse usando lavado gástrico o por inducción de émesis. El carbón ha demostrado in vitro adsorber el topiramato. El tratamiento debe ser de soporte. Se ha demostrado que la hemodiálisis es un método eficaz para extraer el topiramato del organismo. El paciente debe estar bien hidratado.

NATURALEZA Y CONTENIDO DEL EMPAQUE:

TOPAMAC® Tabletas por 25 mg Frasco por 28 y 60 tabletas, (Reg. San. INVIMA 2008M-010678-R1).

TOPAMAC® Tabletas por 50 mg, Frasco por 28 tabletas, (Reg. San. INVIMA 2008M-010673-R1).

TOPAMAC® Tabletas por 100 mg, (Reg. San. INVIMA 2007M-007256-R1).

TOPAMAC® SPRINKLE Cápsulas por 15 mg, Frasco por 60 cápsulas, (Reg. San. INVIMA 2018 M-0001819-R2).

JANSSEN-CILAG, S. A.

Av. Calle 26 No. 69-76 - Edificio Elemento
Torre 2, Piso 11 - PBX: +57 1 927 1200 - Bogotá, D. C.

PRECAUCIONES ESPECIALES PARA EL ALMACENAMIENTO:

Tabletas: Almacénese por debajo de 30 °C (86 °F). Almacenar en el empaque original.

Cápsulas de espolvorear: Almacénese por debajo de 25 °C (77 °F) y protegido de la humedad.

No almacenar medicamentos mezclados con alimentos.