COMPOSICIÓN: Trióxido de Arsénico 10 mg/10 mL. Solución inyectable.

INDICACIONES: Trióxido de arsénico está indicado en la inducción de la remisión y consolidación en los pacientes adultos con leucemia promielocítica aguda (LPA) recidivante/refractaria, caracterizada por la presencia de la translocación t(15;17) y/o por la presencia del gen leucemia promielocítica/receptor alfa del ácido retinoico (PML/RAR-alfa).

FARMACOLOGÍA:

Farmacodinamia y farmacocinética: El mecanismo de acción del trióxido de arsénico no se conoce por completo. El trióxido de arsénico produce cambios morfológicos y fragmentación del ácido desoxirribonucleico (ADN), característicos de apoptosis en las células de leucemia promielocítica NB4 humanas in vitro. Produce, así mismo, lesión o degradación de la proteína de fusión Leucemia promielocítica/Receptor alfa del ácido retinoico (PML/RAR-alfa).

El volumen de distribución (Vd) del trióxido de arsénico es amplio (> 400 l) lo que indica una distribución significativa en los tejidos con una insignificante tasa de unión a proteínas. El Vd es también dependiente del peso, aumentando al aumentar el peso corporal. El arsénico total se acumula principalmente en hígado, riñón y corazón y, en menor medida, en pulmón, cabello y uñas.

El metabolismo del trióxido de arsénico implica la oxidación del ácido arsenioso (AsIII), especie activa del trióxido de arsénico, a ácido arsénico (AsV), así como la metilación oxidativa a ácido monometilarsénico (MMAV) y dimetilarsénico (DMAV) mediada por las metiltransferasas, que tiene lugar principalmente en el hígado. Los metabolitos pentavalentes, MMAV y DMAV, son de aparición lenta en plasma (aproximadamente 10-24 horas tras la primera administración de trióxido de arsénico), aunque debido a su semivida más prolongada, su acumulación tras administración múltiple es mayor que la de AsIII. El grado de acumulación de estos metabolitos depende de la pauta de dosificación.

Aproximadamente el 15% de la dosis de trióxido de arsénico administrada se excreta en la orina como AsIII inalterado. Los metabolitos metilados de AsIII (MMAV, DMAV) se excretan principalmente por la orina. La concentración plasmática de AsIII disminuye desde el pico de concentración plasmática siguiendo un patrón bifásico, con una semivida media de eliminación terminal de 10 a 14 horas.

El aclaramiento total de AsIII a lo largo del intervalo de dosis únicas de 7-32 mg (administradas como 0,15 mg/kg) es de 49 L/h y el aclaramiento renal es de 9 L/h. Los valores medios estimados de semivida de eliminación terminal de los metabolitos MMAV y DMAV son de 32 horas y 70 horas, respectivamente.

CONTRAINDICACIONES: Hipersensibilidad al principio activo.

REACCIONES ADVERSAS:

Gastrointestinal:

• Muy frecuentes (10% o más): Náuseas (75%), dolor abdominal (58%), vómitos (58%), diarrea (53%), estreñimiento (28%), dispepsia (10%).

• Común (1% a 10%): Ampollas orales, incontinencia fecal, hemorragia gastrointestinal, sequedad de boca, sensibilidad abdominal, diarrea hemorrágica, distensión abdominal, candidiasis oral.

• Frecuencia no reportada: Disfagia, inflamación de la mucosa/estomatitis, dolor orofaríngeo, cecitis.

Respiratorio:

• Muy frecuentes (10% o más): Tos (65%), disnea (53%), dolor de garganta (35%), síndrome de diferenciación de LPA (26,9%), epistaxis (25%), hipoxia (23%), sinusitis (20%), goteo postnasal (13%), infección del tracto respiratorio superior (13%), sibilancias (13%), disminución de los sonidos respiratorios (10%), crepitaciones (10%) y rales (10%).

• Frecuentes (1% a 10%): Hemoptisis, taquipnea, nasofaringitis, dolor pleurítico, hemorragia alveolar pulmonar.

• Frecuencia no reportada: Síndrome de dificultad respiratoria aguda, infiltración pulmonar, neumonitis, edema pulmonar, dificultad respiratoria, síndrome de fuga capilar, neumonía.

Otros:

• Muy frecuentes (10% o más): Fatiga (63%), pirexia (63%), edema no específico (40%), rigidez (38%), dolor torácico (25%), Herpes simple (13%), hemorragia vaginal (13%), debilidad (10%).

• Común (1% a 10%): Infección bacteriana no específica, herpes zóster, hemorragia intermenstrual, sepsis, dolor de oído, tinnitus, escalofríos.

• Frecuencia no reportada: Muerte.

Sistema nervioso:

• Muy frecuentes (10% o más): Cefalea (60%), neuropatía (44%), parestesia (33%), mareos (23%), temblor.

• Común (1% a 10%): Convulsión, somnolencia, coma, neuropatía periférica, convulsiones.

• Poco frecuentes (0,1% a 1%): Accidente cerebrovascular.

• Frecuencia no reportada: Neuralgia, hemorragia cerebral.

Cardiovascular:

• Muy frecuentes (10% o más): Taquicardia (55%), prolongación del intervalo QT (40%), hipotensión (25%), enrojecimiento (10%), hipertensión (10%) palidez, contracciones ventriculares prematuras (al menos 10%).

• Frecuentes (1% a 10%): Torsade de pointes, ECG anormal, extrasístoles ventriculares y taquicardia ventricular (aislada o en asociación con prolongación del intervalo QT), derrame pericárdico, vasculitis.

• Frecuencia no reportada: Bloqueo cardíaco completo, insuficiencia cardíaca.

Metabólico:

• Muy frecuentes (10% o más): Hipopotasemia (50%), hipomagnesemia (45%), hiperglicemia (45%), anorexia (23%), hiperkalemia (18%), disminución del apetito (15%), hipocalcemia (10%).

• Frecuentes (1% a 10%): Pérdida de peso, hipoglucemia, acidosis, hipernatremia, cetoacidosis, hipermagnesemia, aumento de la creatinina sanguínea.

• Frecuencia no reportada: Hiponatremia, hipoalbuminemia, hipofosfatemia, aumento de la lipasa, deshidratación, retención de líquidos.

Hematológico:

• Muy frecuentes (10% o más): Leucocitosis (50%), anemia (20%), trombocitopenia (18%), neutropenia febril (13%), neutropenia.

• Común (1% a 10%): Coagulación intravascular diseminada, linfadenopatía, hemorragia, trombosis, pancitopenia.

• Poco frecuentes (0.1% a 1%): Leucopenia vasculitis.

• Frecuencia no reportada: Hiperleucocitosis, linfopenia.

Psiquiátrico:

• Muy frecuentes (10% o más): Insomnio (43%), ansiedad (30%), depresión (20%).

• Común (1% a 10%): Agitación, confusión, alteración del estado de ánimo.

Musculoesquelético:

• Muy frecuentes (10% o más): Artralgia (33%), mialgia (25%), dolor óseo (23%), dolor de espalda (18%), dolor en las extremidades (13%), dolor de cuello (13%).

• Frecuentes (1% a 10%): Dolor musculoesquelético.

Hepático:

• Muy frecuentes (10% o más): Aumento de la alanina aminotransferasa (20%), aumento de la aspartato aminotransferasa (13%), hepatotoxicidad (al menos 10%).

• Frecuentes (1% a 10%): Aumento de la gamma-glutamiltransferasa, disfunción hepática, hiperbilirrubinemia.

Local:

• Muy frecuentes (10% o más): Dolor en el lugar de inyección (20%), eritema en el sitio de inyección (13%), edema en el lugar de la inyección (10%).

Ocular:

• Muy frecuentes (10% o más): Irritación ocular (10%), visión borrosa (10%).

• Común (1% a 10%): Ojo seco, ojo rojo doloroso.

Hipersensibilidad:

• Frecuentes (1% a 10%): Hipersensibilidad al fármaco.

Renal:

• Frecuentes (1% a 10%): Insuficiencia renal, oliguria, incontinencia.

• Frecuencia no reportada: Enuresis.

INTERACCIONES: Se debe tener precaución cuando trióxido de arsénico es coadministrado con otros medicamentos que puedan prolongar el intervalo QT (por ejemplo, ciertos antiarritmicos o tioridazina), o inductores de anormalidades electrolíticas (tales como diuréticos o la anfotericina B).

PRECAUCIONES: El trióxido de arsénico se debe administrar bajo la supervisión de un médico con experiencia en el tratamiento de las leucemias agudas. Algunos pacientes con LPA tratados con trióxido de arsénico, han experimentado síntomas similares al síndrome denominado síndrome de ácido retinoico-leucemia promielocítica aguda (AR-LPA) o síndrome de diferenciación de LPA, caracterizado por fiebre, disnea, aumento de peso, infiltrados pulmonares y derrames pleurales o pericárdicos, con o sin leucocitosis. El manejo de este síndrome no ha sido completamente estudiado, pero altas dosis de esteroides han sido usadas ante la primera sospecha de este síndrome, ya que al parecer se mitigan los signos y síntomas.

El trióxido de arsénico puede causar prolongación del intervalo QT y producir un bloqueo aurículo-ventricular completo. La prolongación del intervalo QT puede producir arritmia ventricular en Torsades de Pointes que puede producir la muerte. El riesgo de la Torsade de Pointes está relacionado con el grado de prolongación del intervalo QT, y con la administración de medicamentos que prolongan el intervalo QT, una historia de torsade de pointes previa, una prolongación del intervalo QT preexistente, insuficiencia cardiaca congestiva, administración de diuréticos que produzcan pérdida de potasio, y otras condiciones que resulten en hipocalcemia o hipomagnesemia. Previo al inicio del tratamiento con trióxido de arsénico, se debe realizar un ECG de 12 derivaciones, junto a análisis de los electrolitos séricos (potasio, calcio y magnesio), así como de la creatinina; de este modo se corregirán las alteraciones preexistentes de los electrolitos y, si es posible, se interrumpirán los medicamentos que prolonguen el intervalo QT. Para un intervalo QTc mayor de 500 ms, deben completarse las medidas correctivas y volverse a evaluar el QTc con ECG en serie, antes de considerar el uso de trióxido de arsénico. En caso de síncope, latidos cardíacos rápidos o irregulares, debe hospitalizarse al paciente y monitorizarse de forma continua; se valorarán los electrolitos séricos, interrumpiéndose temporalmente el tratamiento con trióxido de arsénico hasta que el intervalo QT descienda por debajo de 460 ms, se corrijan las alteraciones de electrolitos y remita el síncope y el latido cardíaco irregular.

Se monitorizarán por lo menos dos veces por semana los niveles de electrolitos y de glucemia, al igual que pruebas de los parámetros hematológicos, hepáticos, renales y de coagulación, y con mayor frecuencia en los pacientes clínicamente inestables durante la fase de inducción, y al menos una vez por semana durante la fase de consolidación.

El tratamiento con trióxido de arsénico debe interrumpirse temporalmente antes de finalizar la terapia programada en cualquier momento que se observe un grado de toxicidad G3 o superior, y se juzgue que es posible que esté relacionada con el tratamiento con trióxido de arsénico. La toxicidad está relacionada con los efectos en el hígado durante el tratamiento de inducción o consolidación con trióxido de arsénico en combinación con ácido transretinoico (ATRA). Tan pronto como la bilirrubina, transaminasas y/o fosfatasa alcalina desciendan por debajo de 4 veces su nivel superior normal, el tratamiento con trióxido de arsénico se debe reanudar al 50% de la dosis previa durante los primeros 7 días. A partir de entonces, si no empeora la toxicidad previa, el trióxido de arsénico se debe reanudar a la dosis completa. Si la hepatotoxicidad reaparece, se debe interrumpir definitivamente.

El uso de trióxido de arsénico ha sido asociado con hiperleucocitosis en algunos pacientes con LPA recidivante/refractaria. No obstante, ha sido tratada con éxito con hidroxiurea. Se recomienda precaución en pacientes con insuficiencia renal.

DOSIFICACIÓN: En el tratamiento de inducción, se administra una dosis de 0,15 mg/kg/día hasta remisión en médula ósea, durante un máximo de 60 días.

El tratamiento de consolidación debe iniciar a la 3-6 semana del final del período de inducción, también a una dosis de 0,15 mg/kg/día, administrando un máximo de 25 dosis por 5 días a la semana, seguido de 2 días de descanso, durante 5 semanas.

PRESENTACIÓN: Caja plegadiza por vial por 10 mL. Reg. San. N.A. Medicamento Vital No Disponible.

HB Human BioScience S.A.S.

CONSERVACIÓN: Conservar a temperatura inferior a 25 °C, protegido de la luz.