COMPOSICIÓN:

Composición cualitativa y cuantitativa:
Cada vial contiene:
2 mg de remifentanilo base (en forma de hidrocloruro)
Cuando se reconstituye según las instrucciones, las soluciones de ULTIVA® son transparentes e incoloras y contienen 1 mg/ml de remifentanilo base como remifentanilo clorhidrato

Excipiente(s) con efecto conocido:
Este medicamento contiene menos de 1 mmol de sodio (23 mg) por vial, esto es, esencialmente “exento de sodio”
Para consultar la lista completa de excipientes, ver sección Lista de excipientes

Forma farmacéutica:
Polvo liofilizado para reconstituir a solución inyectable para administración intravenosa (IV)
ULTIVA® es un polvo liofilizado estéril, apirógeno, sin conservantes, de color blanco a blanquecino, que debe reconstituirse antes de su uso

INDICACIONES TERAPÉUTICAS:

Datos clínicos: ULTIVA® está indicado como un agente analgésico para usarse durante la inducción y/o mantenimiento de la anestesia general durante procedimientos quirúrgicos, con inclusión de la cirugía cardiaca, así como para la continuación de la analgesia en el periodo postoperatorio inmediato, bajo vigilancia cercana, durante la transición a una analgesia de acción más prolongada.

ULTIVA® está indicado para proveer analgesia y sedación a pacientes en cuidados intensivos, ventilados mecánicamente.

FARMACOCINÉTICA Y FARMACODINAMIA:

Propiedades farmacológicas:

Propiedades farmacodinámicas:

Grupo farmacoterapéutico: Anestésicos opioides.

Código ATC: N01AH06.

Mecanismo de acción: El remifentanilo es un agonista selectivo de los receptores opioides μ con un inicio rápido y una duración de acción muy corta. A la actividad de remifentanilo en el receptor opioide μ, se opone la acción de los antagonistas narcóticos, tales como la naloxona.

Efectos farmacodinámicos: Los análisis de histamina en pacientes y voluntarios normales no han mostrado elevación de los niveles de histamina después de la administración de dosis de remifentanilo en bolo de hasta 30 microgramos/kg.

Recién nacidos/lactantes (menores de 1 año): En un estudio aleatorizado (proporción de 2:1, remifentanilo: halotano), abierto, de grupos paralelos, multicéntrico en 60 lactantes y recién nacidos, 8 semanas de edad o menores (media 5,5 semanas) con un estado físico ASA de I-II que fueron sometidos a piloromiotomía. Se comparó la eficacia y seguridad del remifentanilo (administrado como una perfusión continua inicial de 0,4 μg/kg/min más dosis suplementarias o cambios en la velocidad de infusión según sea necesario) con halotano (administrado al 0,4% con aumentos suplementarios según sea necesario). El mantenimiento de la anestesia se logró mediante la administración adicional de óxido nitroso (N2O) al 70% más oxígeno al 30%. Los tiempos de recuperación fueron superiores en el remifentanilo en relación con los grupos de halotano (diferencias no significativas).

Uso en Anestesia Total Intravenosa (ATIV) - niños de 6 meses a 16 años: Se comparó ATIV con remifentanilo en cirugía pediátrica con anestesia por inhalación en tres estudios aleatorizados y abiertos. Los resultados se resumen en la tabla siguiente.

* CAM: Concentración alveolar mínima

En el estudio de cirugía abdominal inferior/urológica que comparaba remifentanilo/propofol con remifentanilo/sevoflurano, la hipotensión arterial se produjo significativamente más frecuente con remifentanilo/ sevoflurano, y la bradicardia ocurrió significativamente más frecuente con remifentanilo/propofol. En el estudio de cirugía otorrinolaringológica (ORL) que comparaba remifentanilo/propofol con desflurano/óxido nitroso, se observó una frecuencia cardíaca significativamente más alta en sujetos que recibieron desflurano/óxido nitroso en comparación con remifentanilo/propofol y con los valores basales.

Propiedades farmacocinéticas:

Eliminación: Tras la administración de las dosis recomendadas de remifentanilo, la vida media biológica efectiva es de 3-10 minutos. El aclaramiento medio de remifentanilo en adultos jóvenes sanos es de 40 ml/min/kg, el volumen de distribución central es de 100 ml/kg y el volumen de distribución en estado estacionario es de 350 ml/kg.

Absorción: Las concentraciones sanguíneas de remifentanilo son proporcionales a la dosis administrada en todo el rango de dosis recomendado. Por cada 0,1 microgramos/kg/min de aumento en la velocidad de perfusión, la concentración sanguínea de remifentanilo aumentará 2,5 nanogramos/ml. El remifentanilo se une aproximadamente en un 70% a las proteínas plasmáticas.

Biotransformación: El remifentanilo es un opioide metabolizado por esterasa que es susceptible de ser metabolizado por esterasas inespecíficas sanguíneas y tisulares. El metabolismo del remifentanilo da como resultado la formación de un metabolito ácido carboxílico que, en perros, tiene una potencia 1/4600 veces la de remifentanilo). Estudios realizados en humanos indican que toda la actividad farmacológica está relacionada con el compuesto de partida. La actividad de este metabolito carece, por tanto, de importancia clínica. La vida media del metabolito en adultos sanos es de 2 horas. En pacientes con función renal normal, el tiempo que transcurre hasta eliminar un 95% del principal metabolito de remifentanilo por vía renal es de, aproximadamente, 7-10 horas. El remifentanilo no es un sustrato para la colinesterasa plasmática.

Transferencia a placenta y leche: Los estudios de transferencia placentaria realizados con ratas y conejos mostraron que las crías están expuestas a remifentanilo y/o sus metabolitos durante el crecimiento y el desarrollo. Se transfiere material relacionado con remifentanilo a la leche de ratas lactantes. En un ensayo clínico, la concentración de remifentanilo en sangre fetal fue aproximadamente del 50% en relación con la presencia en sangre materna. La relación arteriovenosa fetal de concentraciones de remifentanilo fue de aproximadamente un 30%, señalando la existencia de un metabolismo en el neonato.

Anestesia cardiaca: El aclaramiento de remifentanilo se reduce en aproximadamente un 20% durante el “bypass” cardiopulmonar hipotérmico (28 °C). Una disminución de la temperatura corporal reduce el aclaramiento de eliminación del orden de hasta un 3% por grado centígrado.

Insuficiencia renal: La rápida recuperación de la sedación y analgesia proporcionada por remifentanilo no se ve afectada por el estado renal del paciente.

La farmacocinética de remifentanilo no cambia significativamente en pacientes con diversos grados de insuficiencia renal, incluso después de la administración en perfusión continua durante un máximo de 3 días en unidades cuidados intensivos.

El aclaramiento del metabolito ácido carboxílico se encuentra reducido en pacientes con insuficiencia renal. En pacientes ingresados en unidades de cuidados intensivos y que presentan insuficiencia renal moderada/grave, la concentración del metabolito ácido carboxílico puede exceder, en algunos pacientes, las 250 veces el nivel de remifentanilo en el estado de equilibrio. Los datos clínicos demuestran que la acumulación del metabolito no provoca, en estos pacientes, efectos μ-opioides clínicamente relevantes, incluso después de la administración de perfusiones de remifentanilo durante un máximo de 3 días en estos pacientes. Los datos disponibles sobre la seguridad y el perfil farmacocinético del metabolito tras administrar perfusiones de Ultiva durante más de 3 días son insuficientes.

No hay evidencia de que el remifentanilo se extraiga durante la diálisis.

El metabolito ácido carboxílico se extrae durante la hemodiálisis en al menos un 30%.

Insuficiencia hepática: La farmacocinética de remifentanilo no se modifica en pacientes con insuficiencia hepática grave que esperan un trasplante hepático o durante la fase anhepática de la cirugía de trasplante de hígado. Los pacientes con insuficiencia hepática grave pueden ser ligeramente más sensibles a los efectos de depresión respiratoria de remifentanilo. Estos pacientes deben ser monitoreados de cerca y la dosis de remifentanilo debe ajustarse a las necesidades individuales del paciente.

Pacientes pediátricos: El aclaramiento promedio y el volumen de distribución de remifentanilo en estado de equilibrio aumentan en los niños de menor edad, y disminuyen hasta alcanzar los valores que se dan en adultos jóvenes sanos a partir de los 17 años. La vida media de eliminación del remifentanilo en los recién nacidos no es significativamente diferente a la de los adultos jóvenes sanos. Los cambios que se producen en los efectos analgésicos después de modificar la velocidad de perfusión de remifentanilo deben ser rápidos y similares a los observados en adultos jóvenes sanos. La farmacocinética del metabolito ácido carboxílico en población pediátrica con edades comprendidas entre 2 y 17 años es similar a la observada en adultos después de corregir las diferencias en el peso corporal.

Pacientes de edad avanzada: El aclaramiento de remifentanilo está ligeramente reducido en pacientes de edad avanzada (más de 65 años), en comparación al de pacientes jóvenes. La actividad farmacodinámica del remifentanilo aumenta con la edad. En pacientes de edad avanzada, el valor de la CE50 para la formación de ondas delta en el electroencefalograma (EEG) es un 50% inferior la de pacientes jóvenes; por lo tanto, la dosis inicial de remifentanilo debe reducirse en un 50% en pacientes de edad avanzada y, luego, ajustarse cuidadosamente según las necesidades individuales del paciente.

CONTRAINDICACIONES:

Como en la composición de ULTIVA® hay glicina, está contraindicado la administración mediante inyección epidural e intratecal (ver sección Datos preclínicos sobre seguridad).

ULTIVA® está contraindicado en pacientes con hipersensibilidad al principio activo, a otros análogos de fentanilo o a alguno de los excipientes incluidos en la sección Lista de excipientes.

ULTIVA® está contraindicado para su uso como único medicamento para la inducción de la anestesia.

RESTRICCIONES DE USO DURANTE EL EMBARAZO Y LA LACTANCIA:

Fertilidad, Embarazo y lactancia:

Embarazo: No existen estudios adecuados y bien controlados en mujeres embarazadas. ULTIVA® debe usarse durante el embarazo sólo si el beneficio potencial justifica el riesgo potencial para el feto.

Lactancia: Se desconoce si el remifentanilo se excreta en la leche humana. Sin embargo, debido a que los análogos de fentanilo se excretan en la leche humana y se ha detectado la presencia de material relacionado con remifentanilo en la leche de rata después de la administración de remifentanilo, se debe advertir a las madres en periodo de lactancia que suspendan la lactancia durante las 24 horas siguientes a la administración de remifentanilo.

Trabajo de parto y parto: No se dispone de un número de datos suficiente para recomendar el uso de ULTIVA® durante un parto o cesárea. Se sabe que remifentanilo cruza la barrera placentaria, y los análogos del fentanilo pueden causar depresión respiratoria en el niño. Si, pese a todo, se acaba administrando remifentanilo, se debe controlar al paciente y recién nacido por si presentaran signos de sedación excesiva o depresión respiratoria (ver sección Advertencias y precauciones especiales de empleo).

EFECTO EN LA CAPACIDAD PARA CONDUCIR Y UTILIZAR MÁQUINAS:

Efectos sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas: ULTIVA® puede influir sobre la conducción o utilización de máquinas, por verse disminuida la capacidad de reacción. Se debe advertir a los pacientes que no deben conducir o utilizar máquinas hasta que desaparezcan los efectos de la anestesia y los efectos inmediatos de la cirugía.

REACCIONES ADVERSAS:

Resumen del perfil de seguridad: Las reacciones adversas más comúnmente relacionadas con la administración de remifentanilo son consecuencia directa de la acción farmacológica de los fármacos que actúan en los receptores μ-opioide. Estas reacciones adversas desaparecen a los pocos minutos de interrumpir o disminuir la velocidad de administración de remifentanilo.

Se definen a continuación las frecuencias: Muy frecuentes (≥ 1/10), frecuentes (≥ 1/100 a < 1/10), poco frecuentes (≥ 1/1,000 a < 1/100), raras (≥ 1/10,000 a < 1/1,000), muy raras (< 1/10,000) y frecuencia no conocida (no puede estimarse a partir de los datos disponibles).

Interrupción del tratamiento: Se han notificado con poca frecuencia síntomas tras la retirada del tratamiento con remifentanilo de síntomas como taquicardia, hipertensión y agitación, particularmente tras la interrupción abrupta de una administración prolongada de más de 3 días (ver sección Advertencias y precauciones especiales de empleo).

Notificación de sospechas de reacciones adversas: Es importante notificar sospechas de reacciones adversas al medicamento después de la autorización. Permite un seguimiento continuo de la relación beneficio/riesgo del medicamento. Se invita a los profesionales sanitarios a notificar las sospechas de reacciones adversas a través del sistema nacional de farmacovigilancia. Si presenta cualquier tipo de evento adverso con el uso de este producto, consulte a su médico tratante y repórtelo a

farmacovigilancia@aspenlatam.com

INTERACCIONES MEDICAMENTOSAS Y DE OTRO GÉNERO:

Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción: ULTIVA® no se metaboliza por la colinesterasa plasmática, por lo cual no se anticipa la existencia de interacciones con fármacos que sean metabolizados por esta enzima.

Como sucede con otros fármacos opioides, remifentanilo disminuye las cantidades o dosis de anestésicos por vía inhalatoria o intravenosa, así como de las benzodiacepinas requeridas para la anestesia (ver sección Posología y forma de administración). Si no se reducen las dosis de los fármacos depresores del SNC administrados concomitantemente, es posible que los pacientes experimenten un aumento en la incidencia de reacciones adversas asociadas al uso de estos fármacos.

Medicamentos sedantes como benzodiazepinas u otros medicamentos relacionados: El uso concomitante de opioides con medicamentos sedantes como benzodiazepinas u otros medicamentos relacionados aumenta el riesgo de sedación, depresión respiratoria, coma y muerte debido al efecto depresor aditivo del SNC. La dosis y la duración del tratamiento concomitante de ULTIVA® con estos medicamentos deben ser limitadas (ver sección Advertencias y precauciones especiales de empleo). El uso concomitante de opiáceos y gabapentinoides (gabapentina y pregabalina) aumenta el riesgo de sobredosis por opiáceos, depresión respiratoria y muerte.

La administración concomitante de remifentanilo con un fármaco serotoninérgico como, por ejemplo, los inhibidores selectivos de la recaptación de la serotonina (ISRS), los inhibidores de la recaptación de serotonina y norepinefrina (IRSN) o los inhibidores de la monoaminoxidasa (IMAO) puede aumentar el riesgo de una enfermedad potencialmente mortal denominada síndrome serotoninérgico. Se debe tener precaución al administrar IMAO de forma concomitante. Se debe interrumpir el tratamiento con IMAO irreversibles al menos 2 semanas antes de utilizar remifentanilo.

Los efectos cardiovasculares de ULTIVA® (hipotensión y bradicardia – ver sección Advertencias y precauciones especiales de empleo y Reacciones adversas), se pueden exacerbar en los pacientes que reciben tratamiento concomitante con fármacos depresores del sistema cardiaco, tales como beta-bloqueadores y agentes bloqueadores de los canales del calcio.

HALLAZGOS DE LABORATORIO CLÍNICO:

Datos preclínicos sobre seguridad: Remifentanilo, al igual que otros análogos de fentanilo, produce incrementos en la duración del potencial de acción (DPA) de las fibras de Purkinje aisladas de perro. No se produjo ningún efecto a una concentración de 0,1 micromolar (38 ng/ml). Sí se observaron efectos a una concentración de 1 micromolar (377 ng/ml), siendo estadísticamente significativos a una concentración de 10 micromolar (3770 ng/ml). Estas concentraciones son 12 y 119 veces, respectivamente, las concentraciones libres más probables (es decir, 3 y 36 veces, respectivamente, las concentraciones sanguíneas más probables) tras la administración de la máxima dosis terapéutica recomendada.

Toxicidad aguda: Se observaron los signos esperados de una intoxicación μ-opiodea en ratones, ratas y perros no ventilados, cuando se administraron grandes dosis únicas por vía intravenosa en bolo. En estos estudios, los animales de la especie más sensible, la rata macho, sobrevivieron tras la administración de 5 mg/kg. Las microhemorragias cerebrales inducidas por hipoxia en perros fueron reversibles en los 14 días siguientes a la finalización de la administración.

Toxicidad con dosis repetidas: La administración de dosis en bolo de remifentanilo a perros y ratas no ventilados causó depresión respiratoria en todos los grupos tratados y microhemorragias cerebrales reversibles en los perros. Investigaciones posteriores demostraron que las microhemorragias eran consecuencia de una hipoxia y que no eran específicas de remifentanilo. No se observaron microhemorragias cerebrales en los estudios realizados con perros y ratas no ventilados a los que se administró el fármaco mediante perfusión porque estos estudios fueron llevados a cabo con dosis que no causaron depresión respiratoria grave.

Se deduce de los estudios preclínicos que la depresión respiratoria y secuelas asociadas son la causa más probable de aparición de acontecimientos adversos potencialmente graves en humanos.

La administración a perros, por vía intratecal, de la formulación sólo con glicina (esto es, sin remifentanilo) causó agitación, dolor y disfunción e incoordinación de los miembros posteriores. Se considera que estos efectos son secundarios a la administración del excipiente glicina. Debido a las mejores propiedades tamponantes de la sangre, a la más rápida dilución y a la baja concentración de glicina de la formulación de ULTIVA®, este hallazgo carece de relevancia clínica en cuanto a la administración de Ultiva por vía intravenosa.

Estudios de toxicidad reproductiva: Se ha demostrado que remifentanilo reduce la fertilidad en ratas macho cuando se administra diariamente mediante inyección intravenosa durante al menos 70 días. No se demostró la existencia de una dosis sin efecto. La fertilidad de las ratas hembra no se vio afectada. No se han observado efectos teratogénicos en ratas o conejos. La administración de remifentanilo a ratas durante el último periodo de gestación y de la lactancia no tuvo un efecto significativo sobre la supervivencia, el desarrollo o la capacidad reproductora de la generación F1.

Genotoxicidad: Los resultados de la realización de una serie de pruebas de genotoxicidad in vitro e in vivo con remifentanilo no fueron positivos, salvo en el caso del ensayo in vitro de la timidina kinasa de linfoma de ratón, cuyo resultado dio positivo con activación metabólica. Como los resultados del ensayo de linfoma de ratón no pudieron confirmarse en más pruebas in vitro e in vivo, se considera que el tratamiento con remifentanilo no plantea un riesgo de genotoxicidad para los pacientes.

Carcinogenicidad: No se han realizado estudios de carcinogenicidad a largo plazo.

Datos farmacéuticos:

Lista de excipientes:

Glicina.

Ácido clorhídrico (para ajuste de pH).

Hidróxido de sodio (puede usarse para ajustar el pH si se precisa).

Incompatibilidades: ULTIVA® sólo debe reconstituirse y diluirse con las soluciones para perfusión recomendadas (ver sección Precauciones especiales de eliminación y otras manipulaciones).

ULTIVA® no debe reconstituirse, diluirse ni mezclarse con solución inyectable Ringer lactato o con solución inyectable Ringer lactato y dextrosa al 5% para inyección.

ULTIVA® no debe mezclarse con propofol en la misma bolsa de perfusión antes de la administración.

No se recomienda la administración de ULTIVA® en la misma vía de administración intravenosa de sangre/suero/plasma, ya que la presencia de esterasas inespecíficas en productos sanguíneos puede conducir a la hidrólisis de remifentanilo dando lugar a su metabolito inactivo.

ULTIVA® no debe mezclarse con otros medicamentos antes de su administración.

Periodo de validez: 24 meses.

Solución reconstituida: Se ha demostrado la estabilidad química y física durante el uso de la solución reconstituida durante 24 horas a 25 ºC. Desde el punto de vista microbiológico, el producto debe usarse inmediatamente. Si no se usa de forma inmediata, los tiempos y condiciones de almacenamiento de la solución reconstituida previa a la utilización, son responsabilidad de la persona que lo vaya a usar.

Solución diluida: Todas las soluciones diluidas de Ultiva solución inyectable y perfusión deben usarse inmediatamente. Cualquier solución diluida no utilizada se debe desechar.

PRECAUCIONES Y ADVERTENCIAS:

Advertencias y precauciones especiales de empleo:

ULTIVA® sólo debe administrarse en un servicio totalmente equipado para la control y mantenimiento de la función respiratoria y cardiovascular, y por personas capacitadas específicamente en el uso de fármacos anestésicos y en el reconocimiento y tratamiento de las reacciones adversas esperadas de los opioides potentes, incluyendo reanimación respiratoria y cardiaca. Esta capacitación debe incluir el establecimiento y mantenimiento de una vía aérea y de ventilación asistida. No se recomienda el uso de ULTIVA® en pacientes con ventilación mecánica ingresados en Unidades de Cuidados Intensivos en tratamientos de duración superior a 3 días.

Los pacientes con hipersensibilidad conocida a los opioides de una clase diferente pueden presentar una reacción de hipersensibilidad después de la administración de ULTIVA®. Debe tenerse precaución antes de administrar ULTIVA® en esos pacientes (ver sección Contraindicaciones).

Rápida neutralización de la acción/Transición a analgesia alternativa: Debido a la muy rápida neutralización de la acción de ULTIVA®, no quedará actividad opioide residual dentro de los 5 a 10 minutos posteriores a la interrupción de ULTIVA®. Para aquellos pacientes que se someten a procedimientos quirúrgicos en los que se anticipa dolor postoperatorio, se deben administrar analgésicos antes de suspender ULTIVA®. Se debe considerar la posibilidad de tolerancia, hiperalgesia y cambios hemodinámicos asociados cuando se utiliza en la Unidad de Cuidados Intensivos. Antes de suspender el tratamiento con ULTIVA®, los pacientes deben recibir analgésicos y sedantes alternativos. Debe dejarse un tiempo suficiente para alcanzar el efecto terapéutico del analgésico de duración de acción más prolongada. La elección del agente(s), la dosis y el tiempo de administración deben planificarse con anticipación y adaptarse individualmente para que sean apropiados para el procedimiento quirúrgico del paciente y el nivel de atención postoperatoria previsto. Cuando se administran otros agentes opioides como parte del régimen para la transición a una analgesia alternativa, el beneficio de proporcionar una analgesia postoperatoria adecuada siempre debe sopesarse con el riesgo potencial de depresión respiratoria debida a estos fármacos.

Riesgo por el uso concomitante de medicamentos sedantes como benzodiazepinas u otros medicamentos relacionados: El uso concomitante de ULTIVA® y medicamentos sedantes, como las benzodiazepinas u otros medicamentos relacionados, puede provocar sedación, depresión respiratoria, coma y muerte. Debido a estos riesgos, la prescripción concomitante con estos medicamentos se debe reservar para pacientes sin alternativa terapéutica. Si se toma la decisión de prescribir ULTIVA® concomitantemente con medicamentos sedantes, se debe usar la dosis efectiva más baja y la duración del tratamiento debe ser lo más breve posible.

Se debe seguir de cerca a los pacientes para detectar signos y síntomas de depresión respiratoria y sedación. A este respecto, se recomienda encarecidamente informar a los pacientes y a sus cuidadores para que estén atentos a estos síntomas (ver sección Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción).

Descontinuación del tratamiento y síndrome de abstinencia: La administración repetida a intervalos cortos durante periodos prolongados puede dar lugar al desarrollo del síndrome de abstinencia tras la interrupción del tratamiento. Tras la retirada del tratamiento de remifentanilo se ha informado con poca frecuencia de síntomas como taquicardia, hipertensión y agitación, particularmente tras su retirada abrupta después de una administración prolongada de más de 3 días. Cuando aparecen, la reintroducción y disminución paulatina de la perfusión han sido beneficiosas. No se recomienda el uso de ULTIVA® en pacientes con cuidados intensivos con ventilación mecánica para un tratamiento que dure más de 3 días.

Rigidez muscular - prevención y tratamiento: A las dosis recomendadas, puede producirse rigidez muscular. Al igual que con otros opioides, la incidencia de rigidez muscular está relacionada con la dosis y la velocidad de administración. Por lo tanto, las inyecciones en bolo lentas deben administrarse durante no menos de 30 segundos.

La rigidez muscular inducida por remifentanilo debe tratarse en el contexto del estado clínico del paciente con las medidas de apoyo adecuadas. La rigidez muscular excesiva que se produce durante la inducción de la anestesia debe tratarse mediante la administración de un fármaco bloqueante neuromuscular y/o hipnóticos adicionales. La rigidez muscular observada durante el uso de remifentanilo como analgésico puede tratarse interrumpiendo o disminuyendo la velocidad de administración de remifentanilo. La resolución de la rigidez muscular después de suspender la perfusión de remifentanilo ocurre en minutos. Alternativamente, se puede administrar un antagonista opioide, sin embargo, esto puede revertir o atenuar el efecto analgésico del remifentanilo.

Depresión respiratoria - prevención y tratamiento: Como ocurre con todos los opioides potentes, la analgesia profunda se acompaña de una depresión respiratoria marcada. Por lo tanto, remifentanilo sólo debe usarse en áreas donde se disponga de instalaciones para monitorear y tratar la depresión respiratoria. Deberá prestarse una atención especial en pacientes con disfunción respiratoria. La aparición de una depresión respiratoria debe tratarse de forma adecuada, incluida la reducción de la velocidad de perfusión en un 50% o la interrupción temporal de la perfusión. A diferencia de otros análogos de fentanilo, no se ha demostrado que remifentanilo cause depresión respiratoria recurrente incluso después de una administración prolongada. Sin embargo, dado que muchos factores pueden afectar la recuperación postoperatoria, es importante asegurarse de que se logre un estado de consciencia total y una ventilación espontánea adecuada antes de que el paciente sea dado de alta del área de recuperación.

Efectos cardiovasculares: El riesgo de efectos cardiovasculares como hipotensión y bradicardia, que en raras ocasiones pueden provocar asistolia/paro cardiaco (ver secciones Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción y Reacciones adversas), puede reducirse enlenteciendo la velocidad de perfusión de ULTIVA® o la dosis de anestésicos administrados concurrentemente o mediante la administración de líquidos intravenosos de fluidos, fármacos vasopresores o agentes anticolinérgicos según corresponda.

Los pacientes debilitados, hipovolémicos, hipotensos y de edad avanzada pueden ser más sensibles a los efectos cardiovasculares del remifentanilo.

Administración inadvertida: Puede haber una cantidad suficiente de ULTIVA® en el espacio muerto de la vía para la administración intravenosa y/o en la cánula para causar depresión respiratoria, apnea y/o rigidez muscular si se drena el conducto con líquidos intravenosos u otros fármacos. Esto puede evitarse administrando ULTIVA® en una vía para administración intravenosa de flujo rápido o mediante una vía de administración intravenosa dedicada, que se retira cuando se interrumpiera la administración de ULTIVA®.

Recién nacidos/lactantes: Se dispone de datos limitados sobre el uso en recién nacidos/lactantes menores de 1 año de edad (ver secciones Posología y forma de administración. Recién nacidos/lactantes (con menos de 1 año de edad) y Propiedades farmacodinámicas).

Tolerancia y trastorno por consumo de opioides (abuso y dependencia): La administración repetida de opioides puede inducir tolerancia, dependencia física y psicológica y trastorno por consumo de opioides (TCO). El abuso o uso indebido intencionado de opioides puede provocar una sobredosis y/o la muerte. El riesgo de presentar TCO es mayor en pacientes con antecedentes personales o familiares (progenitores o hermanos) de trastornos por consumo de sustancias (incluido el trastorno por consumo de alcohol), en fumadores o en pacientes con antecedentes personales de otros trastornos de salud mental (p. ej., depresión mayor, ansiedad o trastornos de la personalidad).

Advertencias sobre excipientes: Este medicamento contiene menos de 1 mmol de sodio (23 mg) por vial, esto es, esencialmente “exento de sodio”.

Precauciones especiales de eliminación y otras manipulaciones: Para preparar la administración de ULTIVA® por vía intravenosa, se añadirán a conveniencia 1, 2 o 5 ml de diluyente, para obtener una solución reconstituida con una concentración de 1 mg/ml de remifentanilo. La solución reconstituida es transparente, incolora y prácticamente libre de partículas. Después de la reconstitución, inspeccione visualmente el producto (si el recipiente lo permite) para detectar partículas, decoloración o daño del envase. Deseche cualquier solución donde se observen tales defectos. El producto reconstituido es para un solo uso. La eliminación del medicamento no utilizado y de todos los materiales que hayan estado en contacto con él, se realizará de acuerdo con la normativa local.

ULTIVA® no deberá administrarse mediante perfusión controlada manualmente sin dilución adicional a concentraciones de 20 a 250 microgramos / ml (50 microgramos/ml es la dilución recomendada para adultos y 20 a 25 microgramos/ml en niños con 1 año o más años de edad).

ULTIVA® no debe administrarse mediante TCI sin diluirse previamente (20 a 50 microgramos/ml es la dilución recomendada para la administración mediante TCI).

La dilución depende de la capacidad técnica del dispositivo de perfusión y de los requisitos previstos del paciente.

La dilución debe realizarse con alguno de los siguientes fluidos para administración intravenosa:

• Agua para preparaciones inyectables.

• Solución inyectable de glucosa al 5%.

• Solución inyectable de glucosa al 5% y cloruro de sodio al 0,9%.

• Solución inyectable de cloruro de sodio al 0,9%.

• Solución inyectable de cloruro de sodio al 0,45%.

Después de la dilución, inspeccionar visualmente el producto para asegurarse de que sea transparente, incoloro, prácticamente libre de partículas y que el envase no esté dañado. Deseche cualquier solución donde se observen tales defectos.

Se ha demostrado que ULTIVA® es compatible con los siguientes líquidos intravenosos cuando se administra en un catéter intravenoso:

• Solución inyectable Ringer lactato

• Solución inyectable Ringer lactato y dextrosa al 5 %

Se ha visto que ULTIVA® es compatible con propofol cuando se administra en un catéter intravenoso.

Las Tablas 6-11 proporcionan recomendaciones de velocidades de perfusión de ULTIVA® cuando se administra mediante perfusión controlada manualmente.

Tabla 6. Velocidades de Perfusión de ULTIVA® (ml/kg/h)

Tabla 7. Velocidades de perfusión de ULTIVA® (ml/h) para una solución con 20 microgramos/ml

Tabla 8. Velocidades de perfusión de ULTIVA® para una solución de 25 μg/mL

Tabla 9. Velocidades de Perfusión de ULTIVA® (ml/h) para una solución de 50 μg/mL

Tabla 10. Velocidades de Perfusión de ULTIVA® (mL/h) para una Solución con 250 μg/mL

La Tabla 11 proporciona los valores de concentración sanguínea de remifentanilo alcanzados utilizando una aproximación TCI equivalentes a diferentes velocidades de perfusión controladas manualmente en el estado de equilibrio.

Tabla 11. Concentraciones sanguíneas de remifentanilo (nanogramos/ml) estimadas, utilizando el modelo farmacocinético de Minto (1997) en un paciente masculino de 40 años, 70 kg de peso, 170 cm de altura, para diversas velocidades de perfusión controladas manualmente (μg/kg/min) en estado de equilibrio.

DOSIS Y VÍA DE ADMINISTRACIÓN:

Posología y forma de administración: ULTIVA® debe administrarse únicamente en servicios completamente equipados para la vigilancia y el soporte de las funciones cardiovascular y respiratoria, y por personas capacitadas específicamente para usar fármacos anestésicos y reconocer y tratar las reacciones adversas esperadas de los opioides potentes, con inclusión de la reanimación respiratoria y cardiaca. Tal capacitación debe incluir el establecimiento y mantenimiento de una vía respiratoria permeable y una ventilación asistida.

La perfusión continua de ULTIVA® debe administrarse mediante un dispositivo de perfusión calibrado a una línea intravenosa de flujo rápido, o a través de una línea intravenosa dedicada especialmente. Esta línea de perfusión debe estar conectada a la cánula venosa, o estar cerca de la misma y preparada para minimizar la posibilidad de un espacio muerto (ver sección Precauciones especiales de eliminación y otras manipulaciones para obtener información adicional, que incluye tablas con ejemplos de velocidades de infusión por peso corporal, para ayudar a titular ULTIVA® según las necesidades anestésicas del paciente).

ULTIVA® también se puede administrar mediante perfusión controlada en función de una concentración plasmática objetivo (TCI) con un dispositivo de perfusión aprobado que incorpore el modelo farmacocinético de Minto con covariables para la edad y la masa corporal magra (LBM).

Se debe tener cuidado, tanto en evitar la obstrucción o desconexión de las líneas de administración de perfusión, como al limpiar las líneas para retirar los residuos de ULTIVA® después de su uso (ver sección Advertencias y precauciones especiales de empleo).

ULTIVA® sólo debe utilizarse vía intravenosa, por lo cual no se debe administrar mediante inyección epidural o intratecal (ver sección Contraindicaciones).

Dilución: ULTIVA® puede diluirse de nuevo después de su reconstitución. Para las instrucciones sobre la dilución del medicamento antes de su administración, ver sección Precauciones especiales de eliminación y otras manipulaciones.

En el caso de perfusiones controladas manualmente se recomienda diluir ULTIVA® hasta obtener ULTIVA® concentraciones de 20 a 250 microgramos/ml (50 microgramos/ml es la dilución recomendada para adultos y 20 a 25 microgramos/ml para población pediátrica de un año de edad o mayores).

Para TCI, la dilución recomendada de ULTIVA® es de 20 a 50 microgramos/ml.

Anestesia general: La administración de ULTIVA® debe individualizarse en función de la respuesta del paciente.

Adultos:

Administración por infusión controlada manualmente:

La Tabla 1 resume las velocidades de inyección/perfusión iniciales y el intervalo de dosis:

Tabla 1. Guía para la posología en adultos

Cuando la inyección de ULTIVA® sea en bolo lenta, la administración no se realizará en menos de 30 segundos.

Administrado a las dosis recomendadas anteriormente, ULTIVA® reduce significativamente la cantidad de agente hipnótico-requerida para mantener la anestesia. Por tanto, el isoflurano y el propofol deben administrarse según las recomendaciones anteriores para evitar un aumento de los efectos hemodinámicos como hipotensión y bradicardia (ver Tratamiento concomitante en esta sección).

No se dispone de datos sobre posología recomendada en el uso simultáneo de otros hipnóticos distintos a los indicados en la Tabla 1 con remifentanilo.

Inducción de la anestesia: ULTIVA® deberá administrarse con la dosis estándar de un fármaco hipnótico tal como propofol, tiopentona o isoflurano, para la inducción de la anestesia. ULTIVA® puede administrarse a una velocidad de perfusión de 0,5 a 1 microgramos/Kg/min, con o sin una inyección en bolo lenta inicial de 1 microgramo/Kg administrada en no menos de 30 segundos. Si ha de realizarse una intubación endotraqueal cuando han transcurrido más de 8 a 10 minutos del comienzo de la perfusión de ULTIVA®, no resulta entonces necesaria la inyección en bolo.

Mantenimiento de la anestesia en pacientes ventilados: Después de la intubación endotraqueal, es necesario disminuir la velocidad de perfusión de ULTIVA®, de acuerdo con la técnica anestésica, tal como indica la Tabla 1. Debido al rápido comienzo y corta duración de acción de ULTIVA®, la velocidad de administración durante la anestesia puede graduarse hacia arriba, con incrementos de 25 al 100%, o hacia abajo, con reducciones del 25 al 50%, cada 2 a 5 minutos, hasta alcanzar el nivel deseado de respuesta en los receptores opioideos μ. En respuesta a la anestesia superficial, pueden administrarse cada 2 a 5 minutos inyecciones en bolo lentas complementarias.

Anestesia en pacientes anestesiados que respiran espontáneamente con una vía aérea asegurada (p. ej., anestesia con máscara laríngea): Es posible que aparezca depresión respiratoria en pacientes bajo anestesia con respiración espontánea con una vía aérea asegurada. Es necesario tener un cuidado especial al ajustar la dosis en función de los requerimientos del paciente, pudiendo necesitarse ventilación de soporte. La velocidad de perfusión inicial recomendada para la analgesia suplementaria en pacientes bajo anestesia con respiración espontánea es de 0,04 microgramos/Kg/min, ajustándola hasta alcanzar el efecto. Se han estudiado una serie de velocidades de perfusión de 0,025 a 0,1 microgramos/Kg/min.

No se recomienda la administración en bolo en pacientes bajo anestesia con respiración espontánea.

ULTIVA® no debe ser utilizado como analgésico en intervenciones en las que los pacientes permanecen conscientes o no reciben un soporte de la vía aérea durante la intervención.

Tratamiento concomitante: ULTIVA® disminuye las cantidades o dosis de fármacos anestésicos por inhalación, hipnóticos o benzodiacepinas requeridos en anestesia (ver sección Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción).

Las dosis de los siguientes fármacos utilizados en anestesia: Isoflurano, tiopentona, propofol y temazepam, han sido reducidas hasta en un 75%, cuando se han utilizado concurrentemente con remifentanilo.

Recomendaciones para la interrupción/continuación en el periodo postoperatorio inmediato: Debido a la muy rápida neutralización de acción de ULTIVA®, en 5 a 10 minutos no habrá actividad opioide residual alguna tras la interrupción de la administración. En aquellos pacientes sometidos a intervenciones quirúrgicas, en las que se anticipa la existencia de dolor postoperatorio, deberán administrarse analgésicos antes de interrumpir la administración de ULTIVA®. Se dejará transcurrir el tiempo suficiente para alcanzar el efecto máximo del analgésico de duración de acción más prolongada. La elección del analgésico deberá ser la apropiada en función del procedimiento quirúrgico al que se sometió al paciente y del nivel de atención postoperatoria.

En el caso de que no se haya establecido una analgesia de acción más prolongada antes del final de la cirugía, puede ser necesario continuar administrando ULTIVA® para mantener la analgesia durante el periodo postoperatorio inmediato, hasta que el analgésico de duración más prolongada haya alcanzado su efecto máximo.

En el apartado Uso en Unidades de Cuidados Intensivos de esta sección se proporcionan instrucciones de uso en pacientes con ventilación mecánica ingresados en unidades de cuidados intensivos.

En los pacientes que se encuentran respirando espontáneamente, la velocidad de perfusión de ULTIVA® debe disminuirse inicialmente a una tasa de 0.1 microgramos/Kg/min.

Posteriormente, la velocidad de infusión puede aumentarse o reducirse, en no más de 0,025 microgramos/Kg/min cada 5 minutos, hasta equilibrar el nivel de analgesia y la frecuencia respiratoria del paciente. ULTIVA® sólo debe emplearse en un servicio completamente equipado para la supervisión y mantenimiento de la función cardiovascular y respiratoria, bajo estrecha supervisión de personas con formación específica en el reconocimiento y manejo de los efectos respiratorios de los opioides potentes.

No se recomienda el uso de inyecciones en bolo de ULTIVA® para tratar el dolor durante el periodo postoperatorio en pacientes que estén respirando espontáneamente.

Administración mediante perfusión controlada por objetivo (TCI):

Inducción y mantenimiento de la anestesia en pacientes ventilados: ULTIVA® TCI debe usarse en asociación con agentes hipnóticos intravenosos o por inhalación durante la inducción y mantenimiento de la anestesia en pacientes adultos con ventilación (ver Tabla 1 de esta sección Anestesia general). En asociación con estos agentes se puede alcanzar una analgesia adecuada para la inducción de la anestesia y generalmente se puede realizar la intervención quirúrgica con concentraciones de remifentanilo en sangre de 3 y 8 nanogramos/ml. El ajuste de dosis de ULTIVA® debe realizarse en función de la respuesta individual de cada paciente. En el caso de cirugía de zonas particularmente estimuladas se pueden necesitar concentraciones sanguíneas de hasta 15 nanogramos/ml.

A las dosis recomendadas anteriormente, el remifentanilo reduce significativamente la cantidad de agente hipnótico necesario para mantener la anestesia. Por lo tanto, el isoflurano y el propofol deben administrarse como se recomendó anteriormente para evitar un aumento de los efectos hemodinámicos como hipotensión y bradicardia (ver Tabla 1 y la información referente al Tratamiento concomitante de esta sección).

En la Tabla 11 de la sección Precauciones especiales de eliminación y otras manipulaciones se proporciona información sobre las concentraciones sanguíneas de remifentanilo alcanzadas con la perfusión controlada manualmente.

No hay datos suficientes para hacer recomendaciones sobre el uso de ULTIVA® mediante TCI para la anestesia con ventilación espontánea.

Recomendaciones para la interrupción/continuación en el periodo postoperatorio inmediato: Al final de la intervención quirúrgica, cuando se detiene la perfusión mediante TCI o se reduce la concentración alcanzada, es probable que aparezca respiración espontánea en el intervalo de concentraciones de remifentanilo de 1 a 2 nanogramos/ml. Al igual que con la perfusión controlada manualmente, la analgesia postoperatoria debe establecerse antes del final de la intervención quirúrgica con analgésicos de acción más prolongada (ver las recomendaciones para la interrupción en el caso de administración por perfusión controlada manualmente en esta sección).

Como no hay datos suficientes, no se recomienda la administración de ULTIVA® mediante TCI para el manejo de la analgesia postoperatoria.

Población pediátrica (de 1 a 12 años): No se ha estudiado en detalle la administración concomitante de ULTIVA® con un agente anestésico intravenoso inductor de la anestesia y, por lo tanto, no se recomienda su uso.

ULTIVA® TCI no se ha estudiado en población pediátrica y, por lo tanto, no se recomienda la administración de ULTIVA® mediante TCI en estos pacientes.

Se recomiendan las siguientes dosis de ULTIVA® para el mantenimiento de la anestesia:

Tabla 2. Pautas posológicas para población pediátrica (de 1-12 años)

* Administrado de forma concomitante con óxido nitroso/oxígeno en una proporción de 2:1

Cuando la inyección de ULTIVA® sea en bolo, la administración deberá realizarse durante no menos de 30 segundos. La cirugía no debe comenzar hasta al menos 5 minutos después del inicio de la perfusión de ULTIVA®, si no se ha administrado una dosis en bolo simultánea.

Para la administración única de óxido nitroso (70%) con ULTIVA®, las velocidades habituales de mantenimiento deben estar entre 0,4 y 3 microgramos/kg/min y, aunque no se han estudiado específicamente, los datos en adultos sugieren que 0,4 microgramos/kg/min es una velocidad de inicio adecuada. Los pacientes pediátricos deben ser vigilados, ajustándose la dosis en función de la profundidad de la analgesia considerada apropiada para cada intervención quirúrgica.

Tratamiento concomitante: A las dosis recomendadas anteriormente, remifentanilo reduce significativamente la cantidad de fármaco hipnótico requerida para el mantenimiento de la anestesia. Por tal razón, el isoflurano, halotano y sevoflurano deben administrarse tal y como se recomienda en la tabla, para evitar un aumento de los efectos hemodinámicos como hipotensión y bradicardia. No se dispone de datos sobre el uso simultáneo de remifentanilo con otros agentes hipnóticos distintos a los indicados en la tabla, que permitan realizar recomendaciones posológicas (ver Adultos - Tratamiento concomitante en esta sección).

Recomendaciones para el manejo de pacientes en el periodo postoperatorio inmediato:

Establecimiento de analgesia alternativa previa a la interrupción de ULTIVA®: Debido a la muy rápida neutralización de acción de ULTIVA®, no quedará actividad opioide residual dentro de los 5 a 10 minutos posteriores a la interrupción de la administración. En aquellos pacientes que se someten a intervenciones quirúrgicas en las que se anticipa la existencia de dolor postoperatorio, se deben administrar analgésicos antes de interrumpir la administración de ULTIVA®. Debe dejarse un tiempo suficiente para alcanzar el efecto terapéutico del analgésico de acción más prolongada. La elección, dosis y tiempo de administración del agente(s), deberán estar planeados con anticipación y ajustados individualmente para que sean apropiados para la intervención quirúrgica a la que se someterá el paciente como al nivel de cuidados postoperatorios previstos (ver sección Advertencias y precauciones especiales de empleo).

Recién nacidos/lactantes (con menos de 1 año de edad): Existe una experiencia limitada en ensayos clínicos con remifentanilo en recién nacidos y lactantes (menores de 1 año; ver sección Propiedades farmacodinámicas). El perfil farmacocinético de remifentanilo en recién nacidos/lactantes (con menos de 1 año de edad) es comparable al observado en adultos tras las correspondientes correcciones en cuanto a diferencias de peso corporal (ver sección Propiedades farmacocinéticas). Sin embargo, debido a que no hay datos clínicos suficientes, no se recomienda la administración de ULTIVA® para este grupo de edad.

Uso en Anestesia Total Intravenosa (ATIV): Existe una experiencia limitada en ensayos clínicos de remifentanilo en anestesia total intravenosa en los lactantes (ver sección Propiedades farmacodinámicas). Sin embargo, no hay datos clínicos suficientes para hacer recomendaciones posológicas.

Anestesia cardiaca:

Administración por perfusión controlada manualmente:

Tabla 3. Pautas posológicas para anestesia cardiaca

Periodo de inducción de la anestesia: Después de la administración de hipnótico para lograr la pérdida de la consciencia, ULTIVA® se debe administrar a una velocidad de perfusión inicial de 1 microgramo/Kg/min. En los pacientes sometidos a cirugía cardiaca no se recomienda el uso de inyecciones en bolo de ULTIVA® durante la inducción. No se debe practicar intubación endotraqueal durante un lapso de al menos 5 minutos después de iniciarse la perfusión.

Periodo de mantenimiento de la anestesia: Después de la intubación endotraqueal, la velocidad de perfusión de ULTIVA® se puede ajustar de acuerdo con las necesidades del paciente. En caso necesario se pueden administrar también dosis en bolo lenta suplementaria. Los pacientes cardiacos de alto riesgo, como aquellos con función ventricular deficiente o sometidos a cirugía valvular, deben recibir una dosis máxima en bolo de 0,5 microgramos/kg. Estas recomendaciones posológicas también se aplican durante anastomosis “bypass” cardiopulmonar hipotérmica (ver sección Propiedades farmacocinéticas - Anestesia cardiaca).

Tratamiento concomitante: A las dosis anteriormente recomendadas, remifentanilo reduce significativamente la cantidad de fármaco hipnótico necesario para mantener la anestesia.

Por tanto, se deben administrar isoflurano y Propofol arriba las dosis anteriormente recomendadas a fin de evitar un aumento de los efectos hemodinámicos como hipotensión y bradicardia. No se dispone de datos para poder realizar recomendaciones posológicas acerca del uso simultáneo de remifentanilo y otros fármacos hipnóticos distintos a los indicados en la tabla (ver Adultos - Tratamiento concomitante en esta sección).

Recomendaciones para el manejo postoperatorio de los pacientes:

Continuación de la administración de ULTIVA® en el postoperatorio para conseguir analgesia previa a la extubación: Se recomienda que la perfusión de ULTIVA® se mantenga a la velocidad intraoperatoria final, durante la transferencia de los pacientes al área de cuidados postoperatorios. Al llegar a esta área, el nivel de analgesia y sedación del paciente debe vigilarse estrechamente, y la velocidad de perfusión de ULTIVA® ajustarse, según los requerimientos individuales del paciente (ver el apartado Uso en cuidados intensivos de esta sección para mayor información sobre el manejo de pacientes en unidades de cuidados intensivos).

Establecimiento de analgesia alternativa previa a la interrupción de ULTIVA®: Debido a la muy rápida neutralización de acción de ULTIVA®, no quedará actividad opioide residual alguna en los 5 a 10 minutos posteriores a la interrupción de la administración. Previo a la interrupción de ULTIVA®, se deberá administrar al paciente agentes analgésicos y sedantes alternativos, con el suficiente tiempo de antelación como para que permita el establecimiento de los efectos terapéuticos de dichos agentes. Por tanto, se recomienda planificar la elección, la dosis y el momento de administración del fármaco(s) antes de retirar al paciente del ventilador.

Recomendaciones para la interrupción de ULTIVA®: Debido a la muy rápida neutralización de la acción de ULTIVA®, se han notificado casos de hipertensión, escalofríos y dolores en pacientes cardiacos inmediatamente después de la interrupción de ULTIVA® (ver sección Reacciones adversas). Para minimizar el riesgo de que ocurran, se debe establecer una analgesia alternativa adecuada (como se describe anteriormente), antes de interrumpir la perfusión de ULTIVA®. La velocidad de perfusión debe reducirse en cantidades del orden del 25%, a intervalos de al menos 10 minutos, hasta que se interrumpa la perfusión de ULTIVA®.

Durante la discontinuación del ventilador, la perfusión de ULTIVA® no debe aumentarse y sólo debe producirse ajustes a la baja, complementado según sea necesario con la administración de analgésicos alternativos. Los cambios hemodinámicos como la hipertensión y la taquicardia deben tratarse con agentes alternativos, según corresponda.

Cuando se administran otros agentes opioides como parte del régimen de transición a una analgesia alternativa, se debe vigilar cuidadosamente al paciente. El beneficio de proporcionar una analgesia postoperatoria adecuada siempre debe sopesarse con el riesgo potencial de depresión respiratoria con estos agentes.

Administración mediante perfusión controlada por objetivo (TCI):

Inducción y mantenimiento de la anestesia: ULTIVA® TCI debe usarse en asociación con un agente hipnótico por administración intravenosa o inhalatoria durante la inducción y el mantenimiento de la anestesia en pacientes adultos con ventilación (ver Tabla 3). En asociación con estos agentes, la analgesia adecuada para la cirugía cardíaca generalmente se logra en el límite superior del intervalo de las concentraciones sanguíneas de remifentanilo utilizadas para procedimientos quirúrgicos generales. Tras la titulación de remifentanilo en función de la respuesta individual de cada paciente, se han utilizado en estudios clínicos concentraciones sanguíneas tan elevadas como de 20 nanogramos/ml. A las dosis recomendadas anteriormente, el remifentanilo reduce significativamente la cantidad de agente hipnótico necesario para mantener la anestesia. Por lo tanto, el isoflurano y el propofol deben administrarse como se recomienda anteriormente para evitar un aumento de los efectos hemodinámicos como hipotensión y bradicardia (consulte Tabla 3 y la información referente al tratamiento concomitante en esta sección).

Para obtener información sobre las concentraciones sanguíneas de remifentanilo alcanzadas mediante perfusiones controladas manualmente, consulte la Tabla 11 de la sección Precauciones especiales de eliminación y otras manipulaciones.

Recomendaciones para la interrupción/continuación en el periodo postoperatorio inmediato: Al final de la intervención, cuando se detiene la perfusión mediante TCI o se reduce la concentración alcanzada, es probable que la respiración espontánea regrese en el intervalo de concentraciones calculadas de remifentanilo en la región de 1 a 2 nanogramos/ml. Al igual que ocurre con la perfusión controlada manualmente, la analgesia postoperatoria con analgésicos de acción más prolongada debe establecerse antes del final de la intervención (ver recomendaciones para la interrupción en el caso de administración por perfusión controlada manualmente en esta sección).

Como no hay datos suficientes, no se recomienda la administración de ULTIVA® mediante TCI para el manejo de la analgesia postoperatoria.

Población pediátrica (1 a 12 años): No hay datos suficientes para hacer una recomendación posológica para el uso durante la cirugía cardiaca.

Uso en Unidades de Cuidados Intensivos:

Adultos: ULTIVA® puede usarse para proporcionar analgesia en pacientes con ventilación mecánica que se encuentran en Unidades de Cuidados Intensivos. Se deben administrar agentes sedantes según corresponda.

La eficacia y seguridad de ULTIVA® en pacientes de Cuidados Intensivos con ventilación mecánica ha sido establecida en ensayos clínicos perfectamente controlados de hasta tres días de duración (ver Pacientes con insuficiencia renal en unidades de cuidados intensivos en esta sección y sección Propiedades farmacocinéticas). Por tanto, no se recomienda el uso de ULTIVA® durante una duración del tratamiento superior a 3 días.

ULTIVA® mediante TCI no se ha estudiado en pacientes de Cuidados Intensivos y, por lo tanto, no se recomienda la administración de ULTIVA® mediante TCI en estos pacientes.

En adultos, se recomienda que ULTIVA® se inicie a una velocidad de perfusión de 0,1 microgramos/Kg/min (6 microgramos/kg/h) a 0,15 microgramos/Kg/min (9 microgramos/kg/h). La velocidad de la perfusión se debe titular con incrementos de 0,025 microgramos/Kg/min (1.5 microgramos/kg/h), para alcanzar el nivel deseado de analgesia. Se debe permitir que transcurra un periodo de cuando menos 5 minutos entre los ajustes de las dosis. El nivel de analgesia debe vigilarse cuidadosamente, reevaluarse regularmente, y la velocidad de perfusión de ULTIVA® debe ajustarse en función de las necesidades. Si se alcanza una velocidad de perfusión de 0,2 microgramos/Kg/min (12 microgramos/kg/h) y no se logra el nivel deseado de sedación, se recomienda que se inicie la administración con un fármaco sedante apropiado (véase la información incluida a continuación). La dosis de sedante debe ajustarse para obtener el nivel de sedación deseado. Pueden hacerse aumentos adicionales a la velocidad de la perfusión de ULTIVA®, en incrementos de 0,025 microgramos/Kg/min (1,5 microgramos/kg/h), si se requiere analgesia adicional.

La Tabla 4 resume las velocidades de perfusión iniciales y los intervalos de dosis habituales para proporcionar analgesia a los pacientes.

Tabla 4. Pautas posológicas de ULTIVA® en las Unidades de Cuidados Intensivos

No se recomiendan dosis en bolo de ULTIVA® en situaciones de cuidados intensivos.

El uso de ULTIVA® reducirá la dosis necesaria de cualquier fármaco sedante administrado concomitantemente.

En la Tabla 5 se proporcionan las dosis iniciales habituales de fármacos sedantes, si se requieren, su administración.

Tabla 5. Dosis inicial recomendada para fármacos sedantes, en caso de ser necesaria

Para permitir el ajuste por separado de las dosis de los diferentes fármacos, los sedantes no se deben preparar como una mezcla en la misma bolsa de perfusión.

Analgesia adicional para pacientes ventilados sometidos a procedimientos de estimulación: Puede requerirse un aumento en la velocidad de la perfusión existente de ULTIVA®, para proporcionar una cobertura analgésica adicional, en los pacientes ventilados sometidos a procedimientos de estimulación y/o dolorosos, o ambos, tales como la aspiración endotraqueal, aplicación de apósitos a heridas y fisioterapia. Se recomienda mantener una velocidad de perfusión de ULTIVA® de cuando menos 0,1 microgramos/Kg/min (6 microgramos/kg/h), durante al menos 5 minutos antes del inicio del procedimiento de estimulación. Pueden practicarse ajustes adicionales en la dosis cada 2 a 5 minutos, en incrementos de 25% a 50%, anticipándose a, o como respuesta a, requerimientos de una analgesia adicional. Se ha administrado una velocidad de perfusión media de 0,25 microgramos/Kg/min (15 microgramos/kg/h), y como máximo de 0,74 microgramos/Kg/min (45 microgramos/kg/h), para proporcionar anestesia adicional durante procedimientos de estimulación.

Establecimiento de una analgesia alternativa antes de la interrupción de ULTIVA®: Debido a la muy rápida neutralización de la acción de ULTIVA®, no quedará actividad opioide residual transcurridos 5 a 10 minutos posteriores a la interrupción, independientemente de la duración de la perfusión. Tras la administración de ULTIVA®, se debe considerar la posibilidad de tolerancia e hiperalgesia. Por tanto, antes de interrumpir la administración de ULTIVA®, los pacientes deben recibir analgésicos y sedantes alternativos para prevenir la hiperalgesia y los cambios hemodinámicos asociados. Estos fármacos deben administrarse con suficiente tiempo para permitir que se establezcan los efectos terapéuticos de dichos fármacos. Entre las opciones analgésicas existentes se incluyen fármacos analgésicos de acción prolongada de administración oral, intravenosa o regional, controlados por las enfermeras o los pacientes. Estas técnicas siempre deben ajustarse a las necesidades individuales de los pacientes, a medida que se reduzca la perfusión de ULTIVA®. Se recomienda que la elección, dosis y momento de la administración del fármaco(s) se planifiquen antes de interrumpir la administración de ULTIVA®.

Existe la posibilidad de que se desarrolle tolerancia con el tiempo durante la administración prolongada de agonistas de los receptores μ-opioides.

Recomendaciones para la extubación e interrupción de la administración de ULTIVA®: Con el fin de asegurar una salida sin problemas del régimen posológico con ULTIVA®, se recomienda que la velocidad de perfusión de ULTIVA® se ajuste en etapas a 0,1 microgramos/kg/min (6 microgramos/kg/h) durante un periodo de hasta 1 hora antes de la extubación.

Después de la extubación, la velocidad de la perfusión debe disminuirse en cantidades del 25%, a intervalos de al menos 10 minutos, hasta que se suspenda la perfusión. Durante la retirada del ventilador, la perfusión de ULTIVA® no se debe aumentar y sólo pueden producirse escensos a la baja de la dosis, según se requiera, con analgésicos alternativos.

Tras la interrupción de la administración de ULTIVA®, la cánula intravenosa debe limpiarse o retirarse para evitar una posterior administración inadvertida del fármaco.

Cuando se administran fármacos opioides como parte del régimen de transición a una analgesia alternativa, el paciente debe ser cuidadosamente controlado. El beneficio de proporcionar una analgesia adecuada siempre debe sopesarse con el riesgo potencial de depresión respiratoria tras la administración de dichos agentes.

Pacientes pediátricos en unidades de cuidados intensivos: No se dispone de datos sobre el uso en población pediátrica.

Pacientes con insuficiencia renal en unidades de cuidados intensivos: No es necesario realizar ajustes en las dosis recomendadas al administrar ULTIVA® a pacientes con insuficiencia renal, incluidos los que se someten a diálisis; sin embargo, el aclaramiento del metabolito del ácido carboxílico se encuentra reducido en pacientes con insuficiencia renal (ver sección Propiedades farmacocinéticas).

Poblaciones especiales de pacientes:

Pacientes de edad avanzada (más de 65 años):

Anestesia general: La dosis inicial de partida de remifentanilo administrada a pacientes mayores de 65 años de edad debe ser la mitad de la dosis recomendada para adultos, y posteriormente, se dosificará de acuerdo a la necesidad individual del paciente, ya que se ha visto un aumento en la sensibilidad a los efectos farmacológicos de remifentanilo en esta población de pacientes. Este ajuste de la dosis aplica para todas las fases de la anestesia, incluyendo inducción, mantenimiento y analgesia postoperatoria inmediata.

Debido al aumento de la sensibilidad de los pacientes de edad avanzada a ULTIVA®, cuando se administra ULTIVA® mediante TCI en esta población, la concentración inicial debe ser de 1,5 a 4 nanogramos/ml y posterior titulación en función de la respuesta.

Anestesia cardiaca: No se requiere una reducción de la dosis inicial (ver Anestesia cardiaca en esta sección).

Cuidados intensivos: No se requiere una reducción de la dosis inicial (ver Uso en Unidades de Cuidados Intensivos en esta sección).

Pacientes obesos: Para la perfusión controlada manualmente, se recomienda que en pacientes obesos la dosis de ULTIVA® se reduzca y se base en el peso corporal ideal, ya que el aclaramiento y el volumen de distribución de remifentanilo se correlacionan mejor con el peso corporal ideal que con el peso corporal real.

Con el cálculo de la masa corporal magra utilizado en el modelo de Minto, es probable que la masa corporal magra se subestime en pacientes femeninos con un índice de masa corporal (IMC) superior a 35 kg/m2 y en pacientes masculinos con IMC superior a 40 kg/m2. Para evitar una subdosificación en estos pacientes, se recomienda titular cuidadosamente el remifentanilo administrado mediante TCI en función de la respuesta individual de cada paciente.

Insuficiencia renal: En base a las investigaciones realizadas hasta la fecha, no es necesario un ajuste de dosis en pacientes con insuficiencia renal, incluidos los pacientes de cuidados intensivos.

Insuficiencia hepática: Los estudios realizados con un número limitado de pacientes con alteración de la función hepática no justifican la existencia de recomendaciones especiales para la posología. Sin embargo, los pacientes con insuficiencia hepática grave pueden ser ligeramente más sensibles a los efectos de depresión respiratoria del remifentanilo (ver sección Advertencias y precauciones especiales de empleo). Estos pacientes deben ser estrechamente vigilados y la dosis de remifentanilo debe ajustarse a las necesidades individuales del paciente.

Neurocirugía: La experiencia clínica limitada en los pacientes sometidos a neurocirugía no ha mostrado que se requieran recomendaciones especiales de dosificación.

Pacientes de los grupos III/IV de la clasificación de la ASA:

Anestesia general: Como es de esperarse que los efectos hemodinámicos de los opioides potentes sean más pronunciados en los pacientes de los grupos III/IV de la clasificación de la ASA, debe tenerse precaución en la administración de ULTIVA® en esta población. Por tanto, se recomienda reducción de la dosis inicial y ajuste posterior hasta lograr el efecto. En pacientes pediátricos, no hay datos suficientes para hacer una recomendación posológica.

En el caso de la administración mediante TCI, debe utilizarse una concentración inicial menor, de 1,5 a 4 ng/ml en pacientes pertenecientes a los grupos III y IV de la clasificación de la ASA y titularla posteriormente en función de la respuesta.

Anestesia cardiaca: No se requiere una reducción de la dosis inicial (ver Anestesia cardiaca en esta sección).

MANIFESTACIONES Y MANEJO DE LA SOBREDOSIFICACIÓN O INGESTA ACCIDENTAL:

Sobredosis: Como ocurre con todos los potentes analgésicos opioides, una sobredosis se manifestaría por un incremento de las acciones farmacológicamente previsibles del remifentanilo.

Debido a la duración de acción muy corta de ULTIVA® , el potencial de aparición de efectos perjudiciales debidos a una sobredosis está limitado al periodo de tiempo inmediatamente posterior a la administración del fármaco. La respuesta a la interrupción de la administración del fármaco es rápida, con retorno al estado inicial dentro de un lapso de 10 minutos.

En el caso de sobredosis, o de sospecha de sobredosis, realizar lo siguiente: Interrumpir la administración de ULTIVA®, mantener una vía respiratoria abierta, comenzar a instaurar ventilación asistida o controlada con oxígeno, y mantener adecuadamente la función cardiovascular. Si la depresión respiratoria se asocia con rigidez muscular, puede requerirse un agente bloqueador neuromuscular para facilitar la respiración asistida o controlada. Para el tratamiento de la hipotensión pueden emplearse líquidos intravenosos y fármacos vasopresores, así como otras medidas de soporte.

Puede administrase por vía intravenosa un antagonista opioide, tal como la naloxona, como un antídoto específico, para manejar la depresión respiratoria grave y la rigidez muscular. Es improbable que la duración de la depresión respiratoria, después de una sobredosis de ULTIVA®, exceda la duración de acción del antagonista opioide.

PRESENTACIÓN:

Naturaleza y contenido del envase: ULTIVA® inyectable por vía intravenosa se presenta en forma de un vial de vidrio incoloro tipo I, con tapón de goma de bromobutilo y cápsula de aluminio en 2 mg de polvo liofilizado en vial de 5 ml, en cajas de 5 viales.

ASPEN LABS

Fecha de revisión del texto: Mayo de 2022

RECOMENDACIONES SOBRE ALMACENAMIENTO:

Precauciones especiales de conservación:

Consérvese a temperatura no mayor a 25 °C.

Para las condiciones de conservación tras la reconstitución y dilución del medicamento, ver sección Periodo de validez.