COMPOSICIÓN: VALCOTE® gránulos recubiertos en CÁPSULAS, cada CÁPSULA dura contiene divalproato sódico, equivalente a 125 mg de ácido valproico. Cápsula dura.

VALCOTE® Tabletas, cada TABLETA contiene divalproato sódico, equivalente a 250 mg y 500 mg de ácido valproico. Tableta recubierta.

VALCOTE® ER Tabletas, cada TABLETA de liberación prolongada contiene divalproato sódico, equivalente a 250 mg y 500 mg de ácido valproico.

VALCOTE® I.V., ácido valproico 500 mg/5 mL, cada vial de 5 mL contiene ácido valproico 500 mg. Solución Inyectable.

INDICACIONES

VALCOTE® 125 mg gránulos recubiertos en cápsulas: Monoterapia y como terapia coadyuvante, en el tratamiento de pacientes con crisis parciales complejas que se producen en forma aislada o en asociación con otros tipos de crisis. Monoterapia o como terapia coadyuvante, en el tratamiento de las crisis de ausencia simples y complejas y complementariamente en pacientes con múltiples tipos de crisis, que incluyen crisis de ausencia.

VALCOTE® 250 mg tabletas: Como monoterapia y como terapia coadyuvante en el tratamiento de pacientes con crisis parciales complejas, que ocurren aisladas o asociadas con otros tipos de crisis. Para uso como terapia única o coadyuvante en el tratamiento de crisis de ausencias simples y complejas y de forma complementaria en pacientes con crisis de múltiples tipos, que incluyen las crisis de ausencia.

VALCOTE® 500 mg tabletas: Monoterapia y como terapia coadyuvante, en el tratamiento de pacientes con crisis complejas parciales que se producen en forma aislada o en asociación con otros tipos de crisis. Terapia coadyuvante y única en el tratamiento de las crisis de ausencia simples y complejos y complementariamente en los pacientes con múltiples tipos de crisis que incluyen las crisis de ausencia.Tratamiento de episodios maníacos asociados con el trastorno bipolar. Profilaxis de cefaleas del tipo migraña.

VALCOTE® ER 250 mg tabletas: Tratamiento de episodios agudos maníacos o mixtos, asociados con trastorno bipolar, con o sin características psicóticas. Monoterapia y como terapia complementaria, en el tratamiento de adultos y niños de 10 años de edad o mayores, con crisis complejas parciales que se producen en forma aislada o en asociación con otros tipos de crisis. Profilaxis de cefaleas del tipo migraña en adultos.

VALCOTE® ER 500 mg tabletas: Manejo de la epilepsia. Tratamiento de episodios agudos maníacos o mixtos, asociados con trastorno bipolar, con o sin características psicóticas. Monoterapia y como terapia complementaria, en el tratamiento de adultos y niños de 10 años de edad o mayores, con crisis complejas parciales que se producen en forma aislada o en asociación con otros tipos de crisis. Profilaxis de cefaleas del tipo migraña en adultos.

VALCOTE® I.V. ácido valproico 500 mg/5 mL: El valproato de sodio inyectable está indicado como una alternativa intravenosa cuando no es factible utilizar temporalmente la vía de administración oral, en las siguientes condiciones: El valproato de sodio inyectable está indicado como monoterapia y como terapia coadyuvante, en el tratamiento de pacientes con crisis parciales complejas, que se presentan ya sea en forma aislada o en asociación con otros tipos de crisis. El valproato de sodio inyectable también está indicado para uso como terapia única y como terapia complementaria, en el tratamiento de pacientes con crisis de ausencia simple y compleja y como terapia coadyuvante en pacientes con múltiples tipos de crisis, que incluyen las crisis de ausencia.

VALCOTE® I.V está indicado en las siguientes condiciones de estatus epiléptico en adultos: primera opción en status no convulsivo (ausencias) como alternativa a benzodiacepinas. segunda opción en status parcial o focal después de las benzodiacepinas. tercera opción en status generalizado después de la primera, benzodiacepinas, fenitoina y la segunda opción fenobarbital. en niños el uso de ácido valpróico intravenoso es el medicamento de elección en casos excepcionales. valcote iv debe ser usado solo cuando se haya realizado un balance de riesgo beneficio y preferiblemente como monoterapia.

CONTRAINDICACIONES: El divalproato sódico no debe ser administrado a pacientes con enfermedad hepática o con disfunción hepática significativa. el divalproato sódico está contraindicado en pacientes en quienes se sepa tengan desordenes mitocondriales causados por mutaciones en la dna polimerasa mitocondrial (polg, ej.: síndrome de alpers o alpers-huttenlocher y niños menores a dos años de edad en quienes se sospeche desordenes relacionados con polg). el divalproato sódico está contraindicado en pacientes con hipersensibilidad conocida al fármaco. el divalproato sódico está contraindicado en pacientes con trastornos conocidos del ciclo de la urea. el divalproato sódico está contraindicado en las siguientes situaciones: profilaxis de ataques de migraña en el embarazo y las mujeres en edad fértil que no estén utilizando métodos anticonceptivos eficaces durante el tratamiento con valproato. el embarazo debe ser excluido antes del inicio del tratamiento con valproato. el divalproato sódico está contraindicado en pacientes con porfiria.

INTERACCIÓN CON OTROS MEDICAMENTOS Y OTRAS FORMAS DE INTERACCIÓN

Efectos de los medicamentos administrados simultáneamente sobre la eliminación del valproato: Los fármacos que afectan el nivel de expresión de las enzimas hepáticas, particularmente aquellas que elevan los niveles de glucuronosil-transferasa (p. ej., ritonavir), pueden aumentar la eliminación del valproato.

Por ejemplo, la fenitoína, la carbamazepina y el fenobarbital (o la primidona) pueden duplicar la eliminación del valproato. Por consiguiente, los pacientes en monoterapia generalmente tendrán vidas medias más prolongadas y concentraciones más altas, que los pacientes que recibieron politerapia con fármacos antiepilepsia.

En contraste, los medicamentos que son inhibidores de las isoenzimas del citocromo P450, por ejemplo, los antidepresivos, puede esperarse que tengan poco efecto sobre la eliminación del valproato, porque la oxidación mediada por el citocromo P450 microsomal es una vía metabólica secundaria relativamente menor, en comparación con la glucuronidación y la beta-oxidación.

Debido a estos cambios en la eliminación del valproato, debe aumentarse el monitoreo de las concentraciones del valproato y de los medicamentos administrados concomitantemente, al introducir o retirar fármacos que induzcan enzimas.

La siguiente lista proporciona información sobre la influencia potencial de varios medicamentos prescritos comúnmente sobre la farmacocinética del valproato. La lista no es exhaustiva ni podría serlo, ya que continuamente se están notificando nuevas interacciones.

Aspirina: Un estudio de la coadministración de aspirina a dosis antipiréticas (11 a 16 mg/kg) con valproato, en pacientes pediátricos (n=6), reveló una disminución en el enlace de la proteína y una inhibición del metabolismo del valproato. La fracción libre del valproato aumentó 4 veces en presencia de aspirina, comparada con el valproato solo. La vía de oxidación β, consistente de ácido valproico-2-E, ácido 3-OH-valproico y ácido 3-ceto valproico, disminuyó desde 25% del total de metabolitos excretados al 8.3% con el valproato solo, en presencia de aspirina. El divalproato sódico de liberación prolongada no está indicado para uso en niños. Se desconoce si la interacción observada, si la hay, en este estudio es aplicable a los adultos, por consiguiente debe tener precaución al coadministrar el valproato con aspirina.

Antibióticos carbapenem: Se reportó una reducción clínicamente significativa en la concentración del ácido valproico en suero, en pacientes que reciben antibióticos carbapenem (tales como, ertapenem, imipenem, meropenem), que puede resultar en una pérdida de control de las crisis. El mecanismo de esta interacción no se entiende bien. Las concentraciones del ácido valproico en suero deben vigilarse frecuentemente después de iniciar la terapia con el antibiótico carbapenem. Debe considerarse la terapia antibacteriana o anticonvulsiva alternativa, si las concentraciones del ácido valproico en suero caen significativamente o si el control de las crisis se deteriora.

Felbamato: Un estudio de la coadministración de 1.200 mg/día de felbamato con valproato a pacientes con epilepsia (n=10), reveló un aumento en las concentraciones promedio máximas del valproato en un 35% (de 86 a 115 μg/mL), en comparación con el valproato solo. Al aumentar la dosis del felbamato a 2.400 mg/día, aumentaron las concentraciones promedio máximas del valproato a 133 μg/mL (otro 16% de incremento). Una disminución en la dosis del valproato podría ser necesaria al iniciar la terapia del felbamato.

Rifampicina: Un estudio de la administración de una dosis única de valproato (7 mg/kg) 36 horas después de cinco noches de dosificación diaria con rifampicina (600 mg), reveló un aumento del 40% en la eliminación oral del valproato. Podrá ser necesario hacer un ajuste de la dosis del valproato cuando se administre simultáneamente con la rifampicina.

Fármacos para las cuales no se ha observado una interacción, o si la hay, es probablemente clínicamente irrelevante.

Antiácidos: Un estudio de la coadministración de valproato 500 mg con antiácidos administrados comúnmente (Maalox, Trisogel y Titralac® - dosis de 160 mEq), no reveló ningún efecto sobre el grado de absorción del valproato.

Clorpromazina: Un estudio de la administración de 100 a 300 mg/día de clorpromazina a pacientes esquizofrénicos que ya estaban recibiendo valproato (200 mg BID), reveló un aumento del 15% en los niveles mínimos del valproato en plasma.

Haloperidol: Un estudio de la administración de 6 a 10 mg/día de haloperidol a pacientes esquizofrénicos que ya estaban recibiendo valproato (200 mg BID), no reveló cambios significativos en los niveles plasmáticos mínimos del valproato.

Cimetidina y ranitidina: La cimetidina y la ranitidina no afectan la eliminación del valproato.

Efectos del valproato sobre otros fármacos: Se ha encontrado que el valproato es un inhibidor débil de algunas isoenzimas del citocromo P450, la hidrasa epóxido y la glucuronil-transferasa.

La siguiente lista proporciona información sobre el potencial de una influencia de la coadministración del valproato en la farmacocinética o farmacodinamia de varios medicamentos prescritos comúnmente. La lista no es exhaustiva, ya que continuamente se están notificando nuevas interacciones.

Fármacos para las cuales se ha observado una interacción del valproato potencialmente importante

Amitriptilina/nortriptilina: La administración de una dosis única oral de 50 mg de amitriptilina a 15 voluntarios normales (diez hombres y cinco mujeres) que recibieron valproato (500 mg BID), resultó en una disminución del 21% en la eliminación de la amitriptilina del plasma y una disminución del 34% en la eliminación neta de la nortriptilina. Se han recibido raros reportes post-mercadeo del uso simultáneo de valproato y amitriptilina, resultando en un nivel mayor de amitriptilina. El uso simultáneo del valproato y amitriptilina raramente se ha asociado con toxicidad. Debe considerarse el monitoreo de los niveles de la amitriptilina en los pacientes que toman simultáneamente valproato con amitriptilina. Debe prestarse atención a reducir la dosis de la amitriptilina y de la nortriptilina en presencia del valproato.

Carbamazepina/carbamazepina-10,11-epóxido: Los niveles séricos de la carbamazepina (CBZ) disminuyeron 17%, mientras que los de la carbamazepina-10,11-epóxido (CBZ-E) aumentaron en un 45% en la coadministración del valproato y CBZ a pacientes epilépticos.

Clonazepam: El uso concomitante de ácido valproico y clonazepam puede inducir estado de ausencia en los pacientes con una historia de crisis de tipo ausencia.

Diazepam: El valproato desplaza el diazepam desde sus sitios de enlace a la albúmina del plasma e inhibe su metabolismo. La coadministración del valproato (1.500 mg diarios) aumentó la fracción libre de diazepam (10 mg) en un 90% en voluntarios sanos (n=6). La eliminación del plasma y el volumen de distribución del diazepam libre se redujeron en un 25% y 20%, respectivamente, en presencia del valproato. La vida media de eliminación del diazepam se mantuvo sin cambios tras la adición del valproato.

Etosuximida: El valproato inhibe el metabolismo de la etosuximida. La administración de una dosis única de etosuximida de 500 mg con valproato (800 a 1.600 mg/día) a voluntarios sanos (n=6), estuvo acompañada por un aumento del 25% de la vida media de eliminación de la etosuximida y una disminución del 15% en su eliminación total, en comparación con la etosuximida sola. Los pacientes que recibieron valproato y etosuximida, especialmente junto con otros anticonvulsivantes, deben vigilarse por alteraciones en las concentraciones séricas de ambos fármacos.

Lamotrigina: En un estudio en estado de equilibrio con la participación de diez voluntarios sanos, la vida media de eliminación de la lamotrigina aumentó de 26 a 70 horas con la coadministración del valproato (un incremento de 165%). La dosis de lamotrigina debe reducirse cuando se coadministra con el valproato. Se han reportado reacciones graves de la piel (como el síndrome de Stevens - Johnson y necrólisis epidérmica tóxica) con la administración concomitante de valproato y lamotrigina. Ver el empaque inserto de la lamotrigina para obtener detalles sobre la administración concomitante del valproato y lamotrigina.

Fenobarbital: Se encontró que el valproato inhibe el metabolismo del fenobarbital. La coadministración del valproato (250 mg bid durante 14 días) con fenobarbital a sujetos normales (n=6), resultó en un aumento del 50% en la vida media y en una disminución de 30% en la eliminación del fenobarbital del plasma (dosis única de 60 mg). La fracción de la dosis de fenobarbital excretada inalterada, aumentó en un 50% en presencia del valproato.

Existe evidencia de depresión severa del SNC, con o sin elevaciones significativas de las concentraciones séricas del barbiturato o del valproato. Todos los pacientes que reciben terapia concomitante de barbitúricos deben vigilarse estrechamente por toxicidad neurológica. Si es posible, deben obtenerse las concentraciones de los barbitúricos en suero y si es adecuado, reducir la dosis del barbitúrico.

Primidona: La primidona se metaboliza a un barbiturato y por lo tanto, también puede estar implicada en una interacción similar con el valproato, como el fenobarbital.

Fenitoína: El valproato desplaza a la fenitoína desde sus sitios de enlace a la albúmina plasmática e inhibe su metabolismo hepático. La administración concomitante de valproato (400 mg TID) con la fenitoína (250 mg) a voluntarios normales (n=7), se asoció con un aumento del 60% en la fracción libre de la fenitoína. La eliminación total del plasma y el volumen aparente de distribución de la fenitoína aumentaron 30% en presencia del valproato.

En los pacientes con epilepsia, ha habido informes sobre progreso de las crisis que se producen con la combinación de valproato y fenitoína. La dosis de fenitoína debe ser ajustada según lo requiera la situación clínica.

Tolbutamida: A partir de experimentos in vitro, la fracción no ligada de la tolbutamida aumentó de 20% a 50% cuando se agregó a muestras de plasma tomadas de los pacientes tratados con valproato. Se desconoce la relevancia clínica de este desplazamiento.

Topiramato: La administración concomitante de ácido valproico y el topiramato se ha asociado con hiperamonemia, con y sin encefalopatía.

La administración concomitante de topiramato con ácido valproico también se ha asociado con hipotermia, en pacientes que han tolerado cualquier droga sola. Los niveles de amoníaco en sangre deben medirse en pacientes con reporte de aparición de hipotermia.

Warfarina: En un estudio in vitro, el valproato aumentó la fracción no ligada de warfarina hasta en 32,6%. Se desconoce la relevancia terapéutica de este hecho; sin embargo, deben controlarse las pruebas de coagulación si se establece la terapia con ácido valproico en pacientes que toman anticoagulantes.

Zidovudina: En seis pacientes que eran seropositivos al VIH, la eliminación de la zidovudina (100 mg cada ocho horas) se redujo en un 38% tras la administración del valproato (250 ó 500 mg cada ocho horas); la vida media de la zidovudina no se afectó.

Fármacos para las cuales no se ha observado una interacción, o si la hay, es probablemente clínicamente irrelevante

Acetaminofen: El valproato no tuvo efecto en ninguno de los parámetros farmacocinéticos del acetaminofén, cuando se administró simultáneamente a tres pacientes epilépticos.

Clozapina: En pacientes psicóticos (n=11), no se observó interacción cuando se administró simultáneamente el valproato con la clozapina.

Litio: La administración concomitante del valproato (500 mg BID) y carbonato de litio (300 mg TID) a voluntarios masculinos normales (n=16), no tuvo efecto sobre la cinética en estado de equilibrio del litio.

Lorazepam: La administración concomitante del valproato (500 mg BID) y lorazepam (1 mg BID) a voluntarios masculinos normales (n=9), estuvo acompañada por una disminución del 17% en la eliminación del lorazepam del plasma.

Olanzapina: La administración de una dosis única de olanzapina a 10 voluntarios normales con Depakote ER (1000 mg QD) no afectó la Cmáx ni la vida media de eliminación de la olanzapina. Sin embargo, el valor AUC de la olanzapina era 35% inferior en presencia del Depakote ER. Se desconoce la importancia clínica de estas observaciones.

Esteroides como anticonceptivos orales: La administración de una dosis única de etinilestradiol (50 μg) / levonorgestrel (250 μg) a seis mujeres en terapia de valproato (200 mg BID) durante dos meses, no reveló ninguna interacción farmacocinética.

ADVERTENCIAS: Se ha observado insuficiencia hepática que resulta en la muerte de los pacientes que recibieron ácido valproico. Se han reportado casos de pancreatitis aguda mortal en niño y adultos que reciben valproato. Se han reportado encefalopatía hiperamonémica a veces mortal, en pacientes con trastornos del ciclo de la urea. Se han reportado un aumento del riesgo o comportamientos suicidas en las pacientes que toman antiepilépticos para cualquier indicación. Se han detectado interacción con los antibióticos tipo carbapenem los cuales reducen las concentraciones del ácido valproico en suero a niveles subterapéuticos. Puede producir trombocitopenia e hipotermia. El uso concomitante con topiramato puede producir hiperamonemia con o sin encefalopatía.

No se ha establecido la seguridad ni la eficacia del divalproato sódico liberación prolongada en la profilaxis de migraña en pacientes menores de 18 años. No se ha establecido la seguridad ni la efectividad de las tabletas de liberación extendida del divalproex sódico, para el tratamiento de los ataques complejos parciales, los ataques de ausencia simples y complejos ni de los múltiples tipos de ataques, que incluyen ataques de ausencia en pacientes pediátricos menores de diez años de edad.

Los pacientes pediátricos (edades entre tres meses y 10 años) tienen depuración 50% mayor expresada en peso (mL/min/kg) que los adultos. Después de los 10 años de edad, los niños tienen parámetros farmacocinéticos similares a los adultos.

Producto de uso delicado que sólo debe ser administrado bajo estricta vigilancia médica. No se administre durante el embarazo o cuando se sospeche su existencia, ni durante la lactancia, a menos que el médico lo indique. No exceder la dosis prescrita.

PRECAUCIONES: Deben hacerse evaluaciones periódicas de función hepática y las hematológicas. En caso de presentar pérdida del apetito, mareos, debilidad general, somnolencia o cualquier otro síntoma, consultar inmediatamente al médico. Puede producir somnolencia por lo tanto se debe evitar conducir vehículos y ejecutar actividades que requieran ánimo vigilante. Puede potenciar otros depresores del sistema nervioso central.

Venta bajo fórmula médica.

POSOLOGÍA: Los pacientes deben iniciar la terapia a la dosis de 10 a 15 mg/kg/día. Debe aumentarse la dosis en 5 a 10 mg/kg/semana para alcanzar una respuesta clínica óptima. Normalmente, la respuesta clínica óptima se logra a dosis diarias por debajo de 60 mg/kg/día. Si no se ha conseguido una respuesta clínica satisfactoria, deben medirse los niveles plasmáticos para determinar si están o no en el rango terapéutico generalmente aceptado (50 a 100 μg/mL). No puede hacerse ninguna recomendación sobre la seguridad del valproato para uso a dosis superiores a 60 mg/kg/día.

Las tabletas de liberación prolongada del divalproato sódico están destinadas a administración oral una vez al día, deben ser deglutidas completas y no deben ser aplastadas ni masticadas. Una tableta de liberación prolongada del divalproato sódico es un producto de liberación prolongada destinado a la administración una vez al día.

En pacientes adultos y pacientes pediátricos de 10 años de edad o mayores con epilepsia, que estaban recibiendo previamente el divalproato sódico, el divalproato sódico ER debería ser administrado una vez al día utilizando una dosis 8 a 20% superior a la dosis diaria total del divalproato sódico. Para los pacientes cuya dosis diaria total del divalproato sódico no se puede convertir directamente al divalproato sódico ER, puede dejarse a discreción del médico el aumento de la dosis diaria total del divalproato sódico del paciente a la siguiente dosis más alta, antes de convertirla a la dosis diaria total apropiada del divalproato sódico ER. Existen datos insuficientes que permitan una recomendación del factor de conversión para los pacientes con dosis del divalproato sódico superior a 3.125 mg/día.

La conversión de divalproato de sodio normal a ER es asi:

El valproato de sodio en inyección es únicamente para uso intravenoso. El valproato de sodio en inyección está indicado como monoterapia y como terapia combinada en crisis parciales complejos en adultos y en pacientes pediátricos desde los diez años de 10 años de edad en adelante y en la terapia de los ataques de ausencia simples y complejos. El uso de la inyección de valproato de sodio por periodos mayores a 14 días no ha sido estudiado. Los pacientes deben ser cambiados a valproato oral lo más pronto posible. Las inyecciones de valproato de sodio se deben administrar en infusión de 60 minutos (no más de 20 mg/min) con la misma frecuencia del producto oral, aunque el monitoreo de las concentraciones y el ajuste de las dosis puede ser necesario. Los productos de uso parenteral deben ser inspeccionados visualmente buscando partículas o cambios de color antes de administrarlo.

Valcote IV para estatus epiléptico sólo está indicado para uso endovenoso; las dosis de inicio son 10 mg/kg a 20mg/kg bolo (5 a 10 minutos); dosis mayores se han utilizado. Se debe continuar para mantenimiento 6 mg/kg/hora.

Población geriátrica: Debido a una disminución en la eliminación del valproato no ligado y posiblemente una mayor sensibilidad a la somnolencia en las personas de edad, debe reducirse la dosis inicial en estos pacientes. Dosis iniciales en las personas ancianas inferiores a 250 mg, sólo pueden lograrse mediante el uso de otras formulaciones del divalproato sódico. La dosis debe aumentarse más lentamente y con supervisión periódica de la ingesta de líquidos y nutricional, deshidratación, somnolencia y otros eventos adversos. Deben considerarse reducciones de la dosis o interrupción del valproato en pacientes con disminuida ingesta de alimentos o líquidos y en pacientes con excesiva somnolencia. La dosis terapéutica final debe lograrse basándose en la tolerancia y en la respuesta clínica.

PRESENTACIONES: VALCOTE® 125 mg gránulos recubiertos en cápsulas, frasco de PEAD por 30 cápsulas (Reg. San. INVIMA 2013M-0013962-R2). VALCOTE® 250 mg tabletas, caja con frasco por 30 tabletas (Reg. San. INVIMA 2010 M-007747 R-3). VALCOTE® 500 mg tabletas, caja por 30 tabletas (Reg. San. INVIMA 2016M-007660-R3). VALCOTE® ER 250 mg tabletas, caja por 30 tabletas (Reg. San. INVIMA 2014M-0003327-R1). VALCOTE® ER 500 mg tabletas, caja por 30 tabletas (Reg. San. INVIMA 2012 M-0000641-R1). VALCOTE® I.V., ácido valproico 500 mg/5 mL, bandeja por 10 viales (Reg. San. INVIMA 2008 M-01002- R1).

VALCOTE®, Divalproato de sodio, corresponde a marca registrada por Abbott Laboratories de Colombia, S. A, pertenciente al grupo Abbott (Reg. INVIMA VALCOTE® 125 mg INVIMA 2013M-0013962-R2) (VALCOTE® 250 mg INVIMA 2010 M-007747-R3) (VALCOTE® 500 mg INVIMA 2016M-007660-R3). (VALCOTE® ER 250 mg INVIMA 2014M-0003327-R1) (VALCOTE® ER 500 mg INVIMA 2001 M-0000641-R1) (VALCOTE® I.V. 500 mg/ 5 ml INVIMA 2008 M-010028-R1).

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