COMPOSICIÓN: VELCADE® (bortezomib) para inyección es un agente antineoplásico disponible exclusivamente para inyección intravenosa (IV) o subcutánea (SC). Cada frasco AMPOLLA de dosis única contiene 3,5 mg de bortezomib en la forma de un polvo liofilizado estéril.

INDICACIONES: VELCADE® (bortezomib) para inyección está indicado como parte de terapia combinada para el tratamiento del mieloma múltiple en pacientes que previamente no han recibido tratamiento.

VELCADE® (bortezomib) para inyección está indicado en el tratamiento del mieloma múltiple en pacientes que han recibido cuando menos una terapia previa.

Terapia combinada para el tratamiento con linfoma de células del manto en pacientes que previamente no han recibido tratamiento. Tratamiento con linfoma de células del manto en pacientes con recidiva.

PROPIEDADES FARMACOCINÉTICAS

Farmacocinética: Después de la administración mediante bolo intravenoso de dosis de 1,0 mg/m2 y 1,3 mg/m2 a once pacientes con mieloma múltiple, las concentraciones plasmáticas medias máximas tras la primera dosis de bortezomib fueron de 57 y 112 ng/ml, respectivamente. En administraciones posteriores, las concentraciones plasmáticas medias máximas observadas oscilaron entre 67 y 106 ng/ml para la dosis de 1,0 mg/m2 y de 89 a 120 ng/ml para la dosis de 1,3 mg/m2. La semivida media de eliminación del bortezomib para múltiples dosificaciones osciló entre 40 y 193 horas. El bortezomib se elimina más rápidamente tras la primera dosis, en comparación con las dosis posteriores. El aclaramiento corporal total medio resultó de 102 y 112 l/h después de la primera dosis de 1,0 mg/m2 y 1,3 mg/m2, respectivamente, y varió de 15 a 32 l/h tras las dosis posteriores de 1,0 mg/m2 y 1,3 mg/m2, respectivamente.

En el subanálisis de PK/PD del estudio fase 3, luego de la inyección en bolo o subcutáneo de una dosis de 1.3 ng/m² en pacientes con mieloma múltiple (n=14 para IV y n=17 para SC), la exposición total sistémica luego de repetir la dosis (ABClast) fue equivalente en ambas vías de administración. La Cmáx luego de la administración SC, fue menor que la IV (20.4 ng/ml vs 223 ng/ml). El rango geométrico (ABClast) fue 0.99 y el intervalo de confianza a 90% fue entre 80.18%-122.80%.

Distribución: El volumen de distribución medio del bortezomib osciló entre 1659 litros y 3294 litros (489 a 1884 l/m2) después de la administración de una sola dosis o de dosis repetidas de 1,0 mg/m2 o 1,3 mg/m2 a pacientes con mieloma múltiple. Esto sugiere que el bortezomib se distribuye ampliamente a los tejidos periféricos. La unión del bortezomib a las proteínas plasmáticas humanas alcanzó, por término medio, el 83% en un intervalo de concentración de 100 a 1000 ng/ml.

Metabolismo: Los estudios in vitro con microsomas hepáticos humanos e isoenzimas del citocromo P450 humanas expresadas ADNc indican que el bortezomib se metaboliza en principio por oxidación a través de las enzimas del citocromo P450 3A4, 2C19 y 1A2. El metabolismo del bortezomib por las enzimas CYP 2D6 y 2C9 es de poca importancia. La vía metabólica principal es la desboración para formar dos metabolitos desborados que acto seguido sufren hidroxilación para convertirse en varios metabolitos. Los metabolitos desborados del bortezomib son inactivos como inhibidores de la proteasoma 26S. Los datos obtenidos en los plasmas agrupados de 8 pacientes a los 10 y 30 minutos después de la administración indican que los niveles plasmáticos de los metabolitos son bajos comparados con el fármaco precursor.

Eliminación: Las vías de eliminación del bortezomib no han sido caracterizadas en los seres humanos.

PROPIEDADES FARMACODINÁMICAS

Mecanismo de acción: El bortezomib es un inhibidor reversible de la actividad similar a la quimiotripsina del proteasoma 26S de las células de los mamíferos. El proteasoma 26S es un complejo proteinico de gran tamaño que degrada las proteínas ubiquitinadas. La vía de la ubiquitina-proteasoma desempeña un papel fundamental en la regulación de la concentración intracelular de proteínas específicas, con lo cual se mantiene la homeostasis dentro de as células. La inhibición del proteasoma 26S previene esta proteólisis designada, con lo cual pueden resultar afectadas múltiples cascadas de señales en el interior de la célula. Esta alteración de los mecanismos homeostáticos normales puede dar lugar a la muerte celular. Se ha demostrado experimentalmente que el bortezomib es citotóxico para un amplio número de tipos de células cancerosas in vitro. El bortezomib ocasiona un retardo en el crecimiento tumoral in vivo en modelos tumorales no clínicos, incluido el mieloma múltiple.

CONTRAINDICACIONES: VELCADE® está contraindicado en pacientes con hipersensibilidad al bortezomib, el boro o el manitol.

USO DURANTE EL EMBARAZO Y LA LACTANCIA: Las mujeres con potencial reproductor deben evitar quedar embarazadas mientras se encuentran en tratamiento con VELCADE®.

Bortezomib no fue teratógeno en estudios no clínicos de toxicidad del desarrollo en ratas y conejos a la dosis más alta probada {0.075 mg/kg (0.5 mg/m2) en ratas y 0.05 mg/kg (0.6 mg/m2) en el conejo} cuando se administra durante organogénesis. Estas dosis son aproximadamente la mitad de la dosis clínica de 1.3 mg/m2 basada en el área de superficie corporal.

Conejas preñadas a las que se administró bortezomib durante la organogénesis a una dosis de 0.05 mg/kg (0.6 mg/m2) experimentaron una significativa pérdida post-implantación y la disminución del número de fetos vivos. Los fetos vivos de estas camadas también mostraron disminuciones significativas en el peso fetal. La dosis es de aproximadamente 0.5 veces la dosis clínica de 1.3 mg/m2 basada en el área de superficie corporal y un tercio de la dosis clínica de 1.6 mg/m2.

No se han realizado estudios de transferencia placentaria con el peso. La dosis se corresponde aproximadamente con la mitad de la dosis clínica de 1,3 mg/m2, de acuerdo con la superficie corporal.

No se han realizado estudios de transferencia placentaria con el bortezomib ni tampoco estudios adecuados y bien controlados con mujeres embarazadas. Si se usa el VELCADE® durante el embarazo, o si la paciente queda embarazada mientras está recibiendo el fármaco, hay que advertirla sobre los riesgos potenciales para el feto.

Se les debe advertir a las pacientes que tomen medidas anticonceptivas efectivas para evitar el embarazo y que no amamanten a sus hijos durante el tratamiento con VELCADE®.

Madres lactantes: No se sabe si el bortezomib se excreta por la leche humana. Dado que muchos fármacos se excretan por esta vía y teniendo en cuenta el potencial de reacciones adversas serias en bebés lactantes con el VELCADE®, cabe advertir a las mujeres que no den lactancia mientras se encuentran en tratamiento con VELCADE®.

CAPACIDAD DE CONDUCIR Y USAR MÁQUINAS: VELCADE® puede causar cansancio, mareo, desvanecimiento o visión borrosa. Los pacientes se deben advertir de no manejar u operar maquinaria si están experimentado estos síntomas.

REACCIONES ADVERSAS

Resumen de estudios clínicos con VELCADE® IV en pacientes con mieloma múltiple en recaída o refractario: Se evaluaron la seguridad y la eficacia del VELCADE® en 3 estudios realizados con la dosis recomendada de 1,3 mg/m2. Se incluyeron un estudio de fase 3 aleatorio, comparativo frente a dexametasona en 669 pacientes con mieloma múltiple en recaída o refractario que habían recibido 1-3 líneas de terapia previamente (M34101-039); un estudio de rama única de fase 2, a rótulo abierto y multicéntrico en 202 pacientes que habían recibido cuando menos 2 terapias previas y demostrado avance de la enfermedad en su terapia más reciente (M34100-025); y un estudio clínico de fase 2 de dosis-respuesta en pacientes con mieloma múltiple que había presentado avance o recaída con la terapia de primera línea con VELCADE® 1,0 mg/m2 o 1,3 mg/m2 (M34100-024) o después de la misma.

Resumen de estudios clínicos de VELCADE® IV vs SC en pacientes con mieloma múltiple en recaída: La seguridad y eficacia fueron evaluadas en un estudio fase 3 a una dosis recomendada de 1.3 mg/m2. Este fue un estudio randomizado, comparativo de VELCADE® IV vs SC en 22 pacientes con mieloma múltiple en recaída.

Aunque los datos generales en la tabla de seguridad fueron similares para los grupos tratados IV y SC, la siguiente tabla destaca las diferencias mayores al 10% en la incidencia global de reacciones adversas entre las dos vías de tratamiento.

Los pacientes que recibieron VELCADE® por vía subcutánea tuvieron una incidencia menor del 13% de reacciones adversas a los medicamentos, toxicidad grado 3 o mayor, en comparación con los que recibieron el medicamento por vía intravenosa (57% vs 70% respectivamente) y una incidencia menor del 5% de interrupción del tratamiento con VELCADE® (22% vs 27%). La incidencia global de diarrea (24% en el grupo SC frente a 36% en el grupo IV), dolor abdominal y gastrointestinal (6% en el grupo SC frente a 19% en el grupo IV), astenia (27% para el brazo SC vs 39% para el brazo IV), infecciones del tracto respiratorio (14% del brazo SC vs 26% del brazo IV) y la neuropatía periférica (NP) (38% del brazo SC vs 53% del brazo IV) fueron del 12 al 15% menores en el grupo SC que en el grupo de la vía intravenosa. Además, la incidencia de las neuropatías periféricas que eran del grado 3 o mayor en toxicidad fue 10% menor (6% en SC vs 16% para el grupo IV), y la tasa de interrupción debido a las neuropatías periféricas fue 8% menor en el grupo por vía subcutánea (5%) en comparación con el grupo por vía IV (12%).

Seis por ciento de los pacientes fueron reportados que tenían una reacción adversa local por la administración subcutánea, generalmente enrojecimiento. Solo 2 sujetos (1%) reportaron que tenían severas reacciones. Estas reacciones locales fueron un caso de prurito y uno de enrojecimiento. Estas reacciones rara vez llevaron a modificaciones de la dosis y todo fue resuelto en un promedio de 6 días.

Resumen de estudios clínicos en pacientes con mieloma múltiple previamente no tratado: La siguiente Tabla describe datos de seguridad de 340 pacientes con mieloma múltiple previamente no tratado que recibieron VELCADE® (1,3 mg/m2) en combinación con melfalán (9 mg/m2) y prednisona (60 mg/m2) en un estudio prospectivo de fase 3.

Reactivación del virus del herpes zóster: Los médicos deberán considerar usar un antiviral profilácticamente en pacientes que están siendo tratados con VELCADE®. En el estudio de fase 3 en pacientes con mieloma múltiple previamente no tratado, la incidencia global de reactivación del herpes zóster fue más frecuente en pacientes tratados con VcMP comparados con los tratados con MP (14% vs 4% respectivamente). Se administró profilácticamente antivirales al 26% de los pacientes en el brazo VcMP. La incidencia de herpes zóster entre el grupo de pacientes tratados con VcMP y que no recibieron el antiviral profilácticamente fue del 17%, comparado con el 3% de los pacientes que si recibieron antivirales profilácticos.

Resumen de los ensayos clínicos en pacientes con linfoma de células del manto en recidiva: Los datos de seguridad en pacientes con linfoma de células del manto se valoraron en un estudio de fase 2 que incluía 155 pacientes tratados con VELCADE® a la dosis recomendada 1,3 mg/m2. El perfil de seguridad de VELCADE® en estos pacientes fue similar al observado en pacientes con mieloma múltiple. La diferencia más destacable entre estas dos poblaciones de pacientes fue la mayor frecuencia de trombocitopenia, neutropenia, anemia, náuseas, vómitos y pirexia entre los pacientes con mieloma múltiple que entre los de linfoma de células del manto, mientras que se registró una mayor frecuencia de neuropatía periférica, erupción cutánea y prurito entre los pacientes con linfoma de células del manto que entre los de mieloma múltiple.

Resumen de los ensayos clínicos en pacientes con linfoma de células del mando no tratado anteriormente: La Tabla 11 describe los datos de seguridad de 240 pacientes con linfoma de células del manto no tratado anteriormente que recibieron VELCADEÒ(1,3 mg/m2) administrado vía IV en combinación con rituximab (375 mg/m2), ciclofosfamida (750 mg/m2), doxorubicina (50 mg/m2) y prednisona (100 mg/m2) (VcR-CAP) en un estudio aleatorizado prospectivo.

La incidencia de eventos de sangrado ≥ grado 3 fue similar entre los 2 grupos (3 pacientes en el grupo VcR-CAP y 1 paciente en el grupo de R-CHOP). Todos los eventos de sangrado ≥ grado 3 se resolvieron sin secuelas en el grupo VcR-CAP.

Se informaron infecciones en el 31% de los pacientes en el grupo VcR-CAP y en el 23% de los pacientes en el grupo R-CHOP. Se informaron infecciones del tracto respiratorio y pulmonar, con el término preferido predominante de neumonía (VcR-CAP 8% frente a R CHOP 5%).

La incidencia de la reactivación del herpes zoster fue de 4,6% en el grupo VcR-CAP y de 0,8% en el grupo R-CHOP. Se ordenó una profilaxis antiviral por enmienda al protocolo.

Experiencia poscomercialización: Las reacciones medicamentosas adversas clínicamente significativas se enumeran aquí si no han sido informadas arriba.

Las frecuencias que se dan a continuación reflejan las tasas de informe de las reacciones medicamentosas adversas de la experiencia mundial posterior al mercadeo con VELCADE®. Las frecuencias que se dan a continuación reflejan las tasas de informe y no es posible hacer estimativos precisos de incidencia.

Las reacciones medicamentosas adversas se clasifican por orden de frecuencia, siguiendo esta convención: Muy frecuente (>1/10), frecuente (>1/100 y < 1/10), poco frecuente (>1/1000 y < 1/100), infrecuente (>1/10,000 y < 1/1000), muy infrecuente (< 1/10,000, incluye informes aislados).

INCOMPATIBILIDADES: Este producto no se debe mezclar con otros productos medicinales diferentes de los mencionados en Instrucciones de uso y manejo.

INTERACCIÓN CON OTROS PRODUCTOS MEDICINALES Y OTRAS FORMAS DE INTERACCIÓN: Los estudios in vitro y los estudios en animales ex vivo indican que el bortezomib es un inhibidor débil de las isoenzimas 1A2, 2C9, 2C19, 2D6 y 3A4 del citocromo P450 (CYP). Con base en la limitada contribución (7%) del CYP2D6 al metabolismo del bortezomib, no es de esperar que el fenotipo de metabolizador deficiente del CYP2D6 afecte la disposición general del bortezomib.

Un estudio de interacción fármaco-fármaco que valoró el efecto del ketoconazol, un potente inhibidor del CYP3A, sobre la farmacocinética de VELCADE®, demostró un incremento promedio del ABC del bortezomib de 35%, con base en datos de 12 pacientes. Por consiguiente, los pacientes deben someterse a estrecha vigilancia cuando reciben bortezomib en combinación con inhibidores potentes del CYP3A4 (p. ej., ketoconazol, ritonavir).

En un estudio de interacción fármaco-fármaco que valoró el efecto del omeprazol, un potente inhibidor del CYP2C19, sobre la farmacocinética de VELCADE®, no hubo efecto significativo sobre la farmacocinética del bortezomib, con base en datos de 17 pacientes.

En un estudio de interacción fármaco-fármaco que valoró el efecto de rifampicina un potente inductor de la CYP3A4, sobre la farmacocinética de VELCADE® se demostró una reducción de 45% de la media del ABC del bortezomib con base en datos de 6 pacientes. El uso concomitante de VELCADE® con inductores fuertes de la CYP3A4, es por lo tanto no recomendable, debido a que la eficacia puede ser reducida. Ejemplos de inductores de la CYP3A4: rifampicina, carbamacepina, fenitoína, fenobarbital, hierba de San Juan. En el mismo estudio de interacción fármaco-fármaco, el efecto de la dexametasona, un inductor débil de la CYP3A4 se evaluó. No hubo un efecto significante sobre la farmacocinética de botezomib basado en datos de 7 pacientes.

En un estudio de interacción fármaco-fármaco que valoró el efecto de melfalán-prednisona sobre VELCADE® se demostró un aumento de 17% de la media del ABC del bortezomib con base en datos de 21 pacientes. Este resultado no se consideró clínicamente relevante.

Durante los estudios clínicos se informó de casos de hipoglucemia e hiperglucemia en pacientes diabéticos que recibían hipoglucemiantes orales. Los pacientes que toman antidiabéticos orales y reciben tratamiento con VELCADE® pueden necesitar una vigilancia estrecha de sus niveles de glucemia y hacer ajustes de la dosis de su medicación antidiabética.

Es preciso advertir a los pacientes sobre el uso de medicamentos concomitantes que pueden estar asociados con neuropatía periférica (como amiodarona, antivirales, isoniazida, nitrofurantoína y estatinas), o con una disminución de la presión arterial.

ESTUDIOS CLÍNICOS

Estudios clínicos de fase 2 en recaídas de mieloma múltiple: Se evaluaron la seguridad y la eficacia del VELCADE® en un estudio a rótulo abierto, de una sola rama, multicéntrico con 202 pacientes que habían recibido cuando menos 2 terapias anteriores y presentado avance de la enfermedad en la más reciente de ellas. La mediana del número de terapias previas era de seis. Las características basales de los pacientes y la enfermedad se resumen en la Tabla 12.

Se administró una inyección de VELCADE® en bolo IV de 1,3 mg/m2 dos veces a la semana durante 2 semanas, seguida de un periodo de reposo de 10 días (ciclo de tratamiento de 21 días) durante un máximo de 8 ciclos de tratamiento. El estudio empleó modificaciones de la dosis de acuerdo con la toxicidad (véase Posología y Método de administración). A los pacientes que experimentaron respuesta con el tratamiento con VELCADE® se les permitió que continuaran con VELCADE® en una extensión del estudio.

Las respuestas al VELCADE® solo se muestran en la Tabla 14. Un comité revisor independiente (CRI) determinó las tasas de respuesta al VELCADE® solo, con base en los criterios publicados por Blade y otros. Para calificar de completa a la respuesta se requería < 5% de células plasmáticas en la médula ósea, reducción de 100% en la proteína M y una prueba negativa de inmunofijación (IF). También se muestran las tasas de respuesta basadas en los criterios de SWOG. La respuesta SWOG exigía una reducción ≥ 75% en el valor de la proteína de mieloma en suero o ≥ 90% del valor en orina. En total la respuesta se evaluó en 188 pacientes; en 9 pacientes que tenían enfermedad imposible de medir el CRI no evaluó la respuesta. Cinco pacientes fueron excluidos de los análisis de eficacia porque tenían terapia previa mínima.

Noventa y ocho por ciento de los pacientes del estudio recibió una dosis de comienzo de 1,3 mg/m2. De estos, 28% recibió una dosis de 1,3 mg/m2 a lo largo del estudio, en tanto que a 33% de los pacientes que comenzaron con una dosis de 1,3 mg/m2 se les tuvo que reducir la dosis durante el estudio. A 63% de los pacientes se les tuvo que suspender cuando menos una dosis durante el estudio. En general, los pacientes que mostraron una RC confirmada recibieron 2 ciclos adicionales de tratamiento con VELCADE® después de la confirmación. El número medio de ciclos administrados fue de seis.

El tiempo mediano hasta la respuesta fue de 38 días (intervalo de 30 a 127 días).

La supervivencia mediana de todos los pacientes reclutados fue de 16 meses (intervalo < 1 a >18 meses).

En este estudio, la tasa de respuesta a VELCADE® fue independiente del número y los tipos de terapias previas. Hubo una disminución de la probabilidad de respuesta en pacientes que tenían bien sea >50% de células plasmáticas o una citogenética anómala en la médula ósea. Se vieron respuestas en pacientes que tenían anomalías del cromosoma 13.

Se llevó a cabo un pequeño estudio de dosis respuesta en 54 pacientes con mieloma múltiple que recibieron una dosis de 1,0 mg/m2 o una dosis de 1,3 mg/m2 dos veces a la semana durante dos de tres semanas. Con cada dosis se observó una única respuesta completa, y hubo tasas globales de respuesta (RC + RP) de 30% (8/27) con 1,0 mg/m2 y de 38% (10/26) con 1,3 mg/m2.

Estudio clínico aleatorio, a rótulo abierto, en pacientes con recaída de mieloma múltiple comparando VELCADE® con dexametasona: El estudio clínico prospectivo de fase 3, internacional, aleatorio (1:1), estratificado, a rótulo abierto en el que se reclutaron 669 pacientes se diseñó para determinar si el uso de VELCADE® redundaba en una mejora del tiempo transcurrido hasta el avance (TTA) comparado con dexametasona en dosis altas en pacientes con mieloma múltiple progresivo luego de 1 a 3 terapias previas. Los pacientes cuya enfermedad se consideró refractaria a la dosis alta previa de dexametasona se excluyeron del estudio, y otro tanto sucedió con los que presentaban neuropatía periférica grado ≥ 2 o recuento de plaqueta < 50.000/µL en condiciones iniciales. En total 627 pacientes fueron evaluables para la respuesta.

Los factores de estratificación se basaron en el número de líneas previas de terapia que el paciente había recibido (1 línea previa frente a más de 1 línea de terapia), tiempo de avance con respecto al tratamiento previo (avance durante o dentro de los 6 meses siguientes a la suspensión de su terapia más reciente frente a recaída >6 meses después de haber recibido su terapia más reciente), y niveles de ß2microglobulina en el tamizaje (≤ 2,5 mg/L frente a >2,5 mg/L).

Las características basales del paciente y la enfermedad se resumen en la Tabla 15.

Los pacientes del grupo de tratamiento de VELCADE® debían recibir ocho ciclos de tratamiento de 3 semanas cada uno seguidos de tres ciclos de tratamiento de 5 semanas cada uno con VELCADE®. Dentro de cada ciclo de tratamiento de 3 semanas, se administró VELCADE® 1.3 mg/m2/dosis solo en bolo IV dos veces a la semana durante 2 semanas en los días 1, 4, 8, y 11 seguido de 10-día periodo de descanso (días 12 a 21). Dentro de cada ciclo de tratamiento de 5 semanas, se administró VELCADE® solo 1.3 mg/m2/dosis en bolo IV una vez a la semana durante 4 semanas en los días 1, 8, 15, y 22 seguido de un periodo de descanso de 13 días (días 23 a 35) (véase Posología y método de administración).

Los pacientes grupo de tratamiento de dexametasona debían recibir cuatro ciclos de tratamiento de 5 semanas seguidos de cinco ciclos de tratamiento de 4 semanas cada uno. Dentro de cada ciclo de tratamiento de 5 semanas, se administró dexametasona 40 mg/día PO una vez al día en los días 1 a 4, 9 a 12, y 17 a 20 seguido de un periodo de descanso de 15 días (días 21-35). Dentro de cada ciclo de tratamiento de 4 semanas, se administró dexametasona 40 mg/día PO una vez al día en los días 1 a 4 seguido de un periodo de descanso de 24 días (días 5 a 28). A los pacientes que presentaron enfermedad progresiva documentada mientras tomaban dexametasona se les ofreció VELCADE® a la dosis y el esquema estándar en un estudio paralelo.

A continuación del análisis interino previamente programado del tiempo transcurrido hasta el avance, la rama de dexametasona se detuvo y a todos los pacientes asignados al azar a dexametasona se les ofreció VELCADE®, sin importar el estado de su enfermedad. En este punto de terminación del estudio se realizó un análisis estadístico final. Debido a esta terminación precoz del estudio, la mediana de la duración del seguimiento de los pacientes sobrevivientes (n = 534) se limita a 8,3 meses.

En la rama de VELCADE®, 34% de los pacientes recibió cuando menos una dosis de VELCADE® en todos los 8 ciclos de terapia de 3 semanas cada uno, y 13% recibió por lo menos una dosis en todos los 11 ciclos. El número promedio de dosis de VELCADE® durante el estudio fue de 22, con un intervalo de 1 a 44. En la rama de dexametasona, 40% de los pacientes recibió por lo menos una dosis en los 4 ciclos de tratamiento de 5 semanas cada uno, y 6% recibió por lo menos una dosis en todos los 9 ciclos.

Los análisis del tiempo transcurrido hasta el evento y las tasas de respuesta del estudio de fase 3 se presentan en la Tabla 16. La respuesta y el avance se valoraron usando los criterios del Grupo Europeo de Trasplante de Sangre y Médula Ósea (EBMT).1 La respuesta completa (CR) requería < 5% células plasmáticas en la médula, reducción de 100% de la proteína M, y una prueba negativa de inmunofijación (IF-). La respuesta parcial (RP) requería una reducción ≥ 50% del nivel sérico de la proteína de mieloma y una reducción de ≥ 90% de la proteína de mieloma en orina en por lo menos 2 ocasiones durante un mínimo de por lo menos 6 semanas junto con enfermedad ósea estable y calcio normal. La respuesta casi completa (RcC) se definió como el cumplimiento de todos los criterios de respuesta completa incluida la reducción del 100% de la proteína M medida por electroforesis; sin embargo, la proteína M seguía siendo detectable mediante inmunofijación (IF+).

Estudio clínico aleatorizado, a rótulo abierto en pacientes con recaída de mieloma múltiple: Comparación de VELCADE® IV y SC.

En un estudio a rótulo abierto, aleatorizado, de fase 3 de no inferioridad se compararon la eficacia y la seguridad de la administración subcutánea (SC) de VELCADE® frente a la administración intravenosa (IV). En este estudio se incluyeron 222 pacientes con recaída de mieloma múltiple, que fueron asignados aleatoriamente en una proporción 2:1 ratio a recibir 1,3 mg/m2 de VELCADE® bien sea por vía SC o IV por 8 ciclos. A los pacientes que no mostraron una respuesta óptima (menos que una respuesta completa (RC)) a la terapia con VELCADE® solo después de 4 ciclos se les permitió recibir dexametasona 20 mg al día en los días antes y después de la administración de VELCADE®. Se excluyeron los pacientes que tenían neuropatía periférica inicial de grado ≥ 2 o recuento de plaquetas < 50.000/µL. En un total de 218 pacientes fue evaluable la respuesta.

Los factores de estratificación se basaron en el número de líneas de terapia previa que el paciente había recibido (1 línea previa frente a más de 1 línea de terapia) y la etapa del sistema internacional de estadificación (ISS) (que incorpora los niveles de beta2-microglobulina y albúmina; Estadios I, II o III)

Las características iniciales de los pacientes y de la enfermedad se resumen en la Tabla 17.

Este estudio cumplió su objetivo primario de no inferioridad para la tasa de respuesta (RC + RP) después de 4 ciclos de VELCADE® como agente único por las vías SC e IV, 42% en los dos grupos. Además, los puntos finales de eficacia relacionados con la respuesta y el tiempo transcurrido hasta el evento mostraron resultados coherentes para la administración SC e IV (Tabla 18).

En la Tabla 19 se presenta un resumen de tabulación cruzada de la mejor respuesta por algoritmo después de 4 ciclos frente a después de 8 ciclos para los pacientes que recibieron dexametasona. Ochenta y dos sujetos del grupo de tratamiento SC y 39 sujetos del grupo de tratamiento IV recibieron dexametasona después del ciclo 4.

La dexametasona tuvo un efecto similar sobre la mejora de la respuesta en los dos grupos de tratamiento

• 30% (SC) y 30% (IV) de los pacientes sin respuesta al final del Ciclo 4 obtuvieron una respuesta más tarde.

• 13% (SC) y 13% (IV) de los pacientes con RP al final de Ciclo 4 obtuvieron una RC más tarde.

Con respecto a los desenlaces previamente informados, la ORR después de 8 ciclos de tratamiento (52% en los dos grupos de tratamiento) y el tiempo hasta el avance (mediana de 10,4 meses y 9,4 meses en los grupos de tratamiento SC e IV, respectivamente), incluido el efecto de la adición de dexametasona desde el ciclo 5 en adelante, fueron más altos que los observados en el estudio previo de registro con VELCADE® como agente único IV (38% ORR y mediana del TTP de 6,2 meses para el grupo de VELCADE®). El tiempo hasta el avance y la ORR también fueron más altos en comparación con los del subgrupo de los pacientes que recibieron solamente 1 línea de terapia previa (43% ORR y mediana TTP de 7,0 meses. Tabla 15).

Estudio clínico aleatorizado, a rótulo abierto en pacientes con mieloma múltiple previamente no tratado: Se llevó a cabo un estudio clínico prospectivo de fase 3, internacional, aleatorizado (1:1), a rótulo abierto con 682 pacientes para determinar si el VELCADE® (1,3 mg/m2) en combinación con melfalán (9 mg/m2) y prednisona (60 mg/m2) produce una mejoría del tiempo hasta el avance (TTP) comparado con melfalán (9 mg/m2) y prednisona (60 mg/m2) en pacientes con mieloma múltiple previamente no tratado. El estudio incluyó pacientes quienes no fueron candidatos para el trasplante de ítem-cell. El tratamiento se administró durante un máximo de 9 ciclos (aproximadamente 54 semanas) y se suspendió prematuramente en caso de avance de la enfermedad o toxicidad inaceptable. Las condiciones demográficas iniciales y las características del paciente se resumen en la Tabla 20.

En el momento de un análisis interino previamente especificado, el objetivo primario, es decir, el tiempo hasta el avance, se cumplió y a los pacientes del grupo de MP se les ofreció tratamiento VcMP. La mediana del seguimiento fue de 16,3 meses. La actualización de la supervivencia final se llevó a cabo con una mediana de la duración del seguimiento de 60,1 meses. Se observó un beneficio estadísticamente significativo de supervivencia en favor del grupo de tratamiento con VcMP (HR=0,695; p=0,00043) a pesar de las terapias subsiguientes que incluyeron regímenes a base de VELCADE®. La mediana de la supervivencia en el grupo de tratamiento de MP se ha estimado en 43,1 meses y la mediana de la supervivencia en el grupo de tratamiento de VcMP ha sido estimada en 56,4 meses.

Los resultados de eficacia se presentan en la Tabla 21.

Estudio clínico de fase 2 con grupo único en recaída linfoma de células en manto después de terapia previa: Se evaluaron la seguridad y la eficacia de VELCADE® en linfoma de células en manto en recaída o refractario en un estudio a rótulo abierto, de grupo único, multicéntrico con 155 pacientes con enfermedad progresiva que habían recibido por lo menos 1 terapia previa. El VELCADE® se administró a la dosis recomendada de 1,3 mg/m2. La mediana del número de ciclos administrados a todos los pacientes fue de 4 (intervalo 1-17); y 8 en los pacientes que respondieron. Las tasas de respuesta a VELCADE® se describen en la Tabla 22.

Con una mediana de la duración del seguimiento de más de 13 meses en los pacientes sobrevivientes todavía no se había alcanzado la mediana de la supervivencia y el estimativo de Kaplan Meier de la supervivencia a un año fue de 69%. El estimativo de Kaplan-Meier de la supervivencia a un año fue de 94% en los respondedores y 100% en los que alcanzaron RC o RCu.

Linfoma de células del manto no tratado anteriormente: Se realizó un estudio de fase 3, abierto y aleatorizado (LYM-3002) en 487 pacientes adultos con linfoma de células de manto no tratado anteriormente (etapa II, III o IV) para determinar si VELCADEÒ administrado en combinación con rituximab, ciclofosfamida, doxorubicina, y prednisona (VcR-CAP) resultó en una mejora en la progresión de la supervivencia libre (PFS) en comparación con la combinación de rituximab, ciclofosphamide, doxorubicina, vincristina, y prednisona (R CHOP). El estudio clínico utilizó confirmación patológica independiente y una evaluación radiológica independiente.

Pacientes en el grupo de tratamiento VcR-CAP recibieron VELCADEÒ(1,3 mg/m2) administrado por vía intravenosa en los días 1, 4, 8, y 11 (días del período de descanso 12-21); rituximab (375 mg/m2) en el día 1; ciclofosfamida (750 mg/m2) en el día 1; doxorubicina (50 mg/m2) en el día 1; y prednisona (100 mg/m2) desde el día 1 hasta el día 5 del ciclo de tratamiento de 21 días Para los pacientes con una respuesta documentada por primera vez en el ciclo 6, se dan dos ciclos de VELCADE adicionales.

La mediana de la edad de los pacientes era 66 años, 74% de ellos masculinos, 66% eran caucásicos y32% asiáticos. El 69% de los pacientes presentó un aspirado de la médula ósea positivo o una biopsia positiva de la médula ósea para MCL, 35% de los pacientes presentaron un puntaje de 3 (alto-intermedio) en el Índice de pronóstico internacional (IPI), y un 74% tenía la enfermedad en etapa IV. La mediana del número de ciclos recibidos por los pacientes en ambos grupos de tratamiento fue de 6 con el 17% de los pacientes en el grupo R-CHOP y 14% de los sujetos en el grupo VcR-CAP que recibieron 2 ciclos adicionales. La mayoría de los pacientes en ambos grupos recibieron 6 ciclos o más de tratamiento, 83% en el grupo R-CHOP y 84% en el grupo VcR-CAP.

El criterio de valoración de la eficacia principal fue supervivencia libre de progresión basado en la evaluación del Comité de Revisión Independiente (IRC). Los criterios de valoración secundarios incluían, tiempo hasta progresión (TTP), tiempo hasta el próximo tratamiento anti linfoma (TNT), duración del intervalo libre de tratamiento (TFI), tasa de respuesta en general (ORR) y tasa de respuesta completa (RC/RCu), supervivencia en general (OS) y duración de la respuesta. Los criterios de respuesta utilizados para evaluar la eficacia se basaron en los criterios del taller internacional sobre respuesta (International Response WorkshopCriteria, IRWC)6.

Se observó en el grupo de VcR-CAP (mediana 24,7 meses) una mejora del 59% en el criterio de valoración primario de PFS (tasa de riesgo [HR]=0,63; p <0,001) en comparación con el grupo R-CHOP (mediana= 14,4 meses). Un beneficio de importancia estadística en favor del grupo de tratamiento VcR-CAP se observó para TTP, TNT, TFI y la tasa de respuesta completa en general. La mediana de la duración de la respuesta completa fue más de el doble en el grupo VcR-CAP (42,1 meses) en comparación con el grupo R-CHOP (18 meses) y la duración de la respuesta en general fue 21,4 meses más larga en el grupo VcR-CAP Con una mediana de la duración del seguimiento de 40 meses, la mediana de OS (56,3 meses en el grupo R-CHOP, y no alcanzada en el grupo VcR-CAP) se favoreció al grupo VcR-CAP ( HR estimado= 0,80; p=0,173). Existió una tendencia hacia la prolongación de la supervivencia en general favoreciendo al grupo VcR-CAP; la tasa de sobrevida estimada de 4 años fue del 53,9% en el grupo R-CHOP y del 64,4% en el grupo VcR-CAP Los resultados de eficacia en la mediana de seguimiento de hasta 40 meses se presentan en la Tabla 23.

Pacientes con amiloidosis de cadena ligera (AL) tratada previamente: Se realizó un estudio Fase 1/2 para determinar la seguridad y eficacia del VELCADE® en pacientes con amiloidosis de cadena ligera (AL) tratada previamente. Durante el estudio no se observaron nuevos problemas de seguridad, y en particular el VELCADE® no agravó el daño del órgano específico (corazón, riñón e hígado). En 49 pacientes evaluables tratados con 1.6 mg/m2 semanalmente o 1.3 mg/m2 dos veces por semana, se reportó una tasa de respuesta del 67.3% (incluyendo una tasa CR de 28.6%) cuantificada por la respuesta hematológica (proteína M). Para estos grupos de dosis, la tasa combinada de supervivencia de 1 año fue 88.1%.

Uso en niños: No se han establecido la seguridad ni la eficacia de VELCADE® en los niños para mieloma múltiple y linfoma de células del manto..

Uso geriátrico: No se observaron diferencias globales en la seguridad o efectividad entre los pacientes ≥ de 65 años de edad y los menores de esa edad que recibieron VELCADE®; pero no es posible descartar que haya una mayor sensibilidad en alguno individuos de edad avanzada.

INTERACCIONES MEDICAMENTOSAS CON PRUEBAS DE LABORATORIO: Ninguna conocida.

PRECAUCIONES: Úsese con precaución cuando se administre concomitantemente con medicaciones asociadas a neuropatía periférica o hipotensión, en pacientes con historia de alergias o asma, en pacientes que presenten alteraciones hidroelectrolíticas o del balance acido-base, en pacientes con disminución en el flujo hepático, hipotensión y deshidratación, mielosupresión o historia de neuropatía periférica o falla renal.

ADVERTENCIAS ESPECIALES Y PRECAUCIONES PARA EL USO: VELCADE® se debe administrar bajo la supervisión de un médico experimentado en el uso de la terapia antineoplásica.

Ha habido casos mortales de administración intratecal accidental de VELCADE®. VELCADE® es sólo para uso IV y subcutáneo. NO ADMINISTRAR VELCADE® INTRATECAL.

En general, el perfil de seguridad de los pacientes tratados con VELCADE® en monoterapia fue similar al observado en pacientes tratados con VELCADE® en combinación con melfalán y prednisona.

Neuropatía periférica: El tratamiento con VELCADE® causa una neuropatía periférica (NP) que es de predominio sensitivo, aunque también se han informado casos de neuropatía mixta sensitiva y motriz. Los pacientes que tienen síntomas preexistentes (adormecimiento, dolor o sensación de quemadura en los pies o las manos) o signos de neuropatía periférica (incluso ≥ grado 3) pueden experimentar un empeoramiento durante el tratamiento con VELCADE®. Los pacientes deben someterse a vigilancia para detectar síntomas de neuropatía como sensación de quemadura, hiperestesia, hipoestesia, parestesias, molestias o dolores neuropáticos o debilidad. En el estudio fase 3 comparando VELCADE® IV vs SC la incidencia de grado ≥ 2 de eventos de neuropatía periférica fue de 24% para la vía SC y el 41% para la vía IV (p = 0.0124). Grado ≥ de neuropatía periférica ocurrió en el 6% de los sujetos en el grupo de tratamiento por vía SC, frente al 16% en el grupo de tratados por vía IV (p = 0.0264) (Tabla 11).

Por lo tanto, los pacientes con antecedentes de neuropatía periférica o en alto riesgo de neuropatía periférica pueden beneficiarse con la administración de VELCADE® por vía subcutánea.

Los pacientes que experimentan una neuropatía periférica nueva o su empeoramiento pueden necesitar que se les cambie la dosis y el esquema o la vía de administración a subcutánea de VELCADE® (ver Posología y método de administración). Luego de hechos los ajustes de la dosis, se informó la mejora o la resolución de neuropatía periférica en 51% de pacientes con neuropatía periférica ≥ grado 2 en el estudio de fase 3 de VELCADE® vs dexametasona. Se informó la mejora o la resolución de la neuropatía periférica en 73% de los pacientes que abandonaron la terapia debido a una neuropatía grado 2 o quienes tenían neuropatía periférica ≥ grado 3 en los estudios de fase 2 de mileoma múltiple (véase Efectos indeseables). El resultado a largo plazo de neuropatía periférica no se ha estudiado en linfoma de células del manto.

Hipotensión: En estudios de fases 2 y 3, la incidencia de hipotensión (postural, ortostática e hipotensión sin otra especificación) fue de 11% a 12%. Estos eventos se observaron a todo lo largo de la terapia. Estos eventos se observan a todo lo largo de la terapia. Es preciso tener precaución cuando se tratan pacientes con antecedentes de síncope, pacientes que reciben medicamentos de los que se sabe que se asocian con hipotensión, y pacientes que están deshidratados. El manejo de la hipotensión ortostática/postural puede incluir el ajuste de los medicamentos antihipertensivos, la hidratación o la administración de mineralocorticoides y/o simpaticomiméticos (ver Efectos indeseables).

Desórdenes cardiacos: Han sido reportadas la aparición aguda o la exacerbación de una insuficiencia cardiaca congestiva y/o nuevas disminuciones de la evacuación de la fracción ventricular izquierda. Informes originados en pacientes que tienen poco o ningún riesgo de disminución de la fracción de eyección del ventrículo izquierdo. Pacientes que tienen factores de riesgo o enfermedad cardiaca preexistente deben someterse a estrecha vigilancia. En el estudio de fase 3 de mieloma múltiple de VELCADE® vs dexametasona, la incidencia de cualquier trastorno cardiaco que surge en relación con el tratamiento fue de 15% y 13% en los grupos de VELCADE® y dexametasona, respectivamente. La incidencia de eventos de insuficiencia cardiaca (edema pulmonar agudo, insuficiencia cardiaca, insuficiencia cardiaca congestiva, choque cardiogénico, edema pulmonar) fue similar en los grupos de VELCADE® y dexametasona, 5% y 4%, respectivamente. Se han presentado casos aislaos de prolongación del intervalo QT en estudios clínicos; no se ha establecido la relación de causalidad.

Eventos hepáticos: Se han informado casos de insuficiencia hepática aguda en pacientes que reciben múltiples medicaciones concomitantes y que padecen afecciones médicas graves subyacentes. Otros eventos hepáticos que han sido informados incluyen elevación de las enzimas hepáticas, hiperbilirrubinemia y hepatitis. Estos cambios pueden ser reversibles al suspender el VELCADE®. La información de renovación del tratamiento con este agente en estos pacientes es limitada.

Trastornos pulmonares: Se han producido unos pocos informes de casos de enfermedad pulmonar aguda con infiltrados difusos de etiología desconocida como neumonitis, neumonía intersticial, infiltrados pulmonares y Síndrome de Dificultad Respiratoria Aguda (SDRA) en pacientes que reciben VELCADE®. Algunos de estos eventos han tenido desenlace mortal. Se ha informado de una proporción más alta de estos eventos en Japón. En caso de que sobrevengan la aparición o el empeoramiento de síntomas pulmonares, se debe realizar una evaluación diagnóstica inmediata y el paciente debe recibir el tratamiento adecuado.

En un ensayo clínico, dos pacientes que recibieron altas dosis de citarabina (2 gr/m2 por día) por infusión continua con daunorubicin y VELCADE® para recaída de leucemia mieloide aguda murió de SDRA al inicio del curso del tratamiento. Por ello, no se recomienda este régimen específico, consistente en la administración concomitante de altas dosis de citarabina (2 gr/m2 por día) mediante infusión continua a lo largo de 24 horas.

Pruebas de laboratorio: Se debe monitorizar con frecuencia el cuadro hemático completo (CHC) a lo largo del tratamiento con VELCADE®.

Trombocitopenia/neutropenia: VELCADE® se asocia con trombocitopenia (véase Efectos indeseables). Las plaquetas alcanzaron su nivel más bajo en el día 11 de cada ciclo de tratamiento con VELCADE® y por lo general se habían recuperado en el comienzo del siguiente ciclo. En promedio, en el ciclo, el patrón de disminución y recuperación del recuento plaquetario se mantuvo constante en los estudios de mieloma múltiple y linfoma de células del manto, sin indicios de trombocitopenia acumulativa o neutropenia en cualquiera de los regímenes estudiados.

Los recuentos de plaquetas deberían monitorearse antes de cada dosis de VELCADE®. Se debería interrumpir el tratamiento con VELCADE® cuando el recuento de plaquetas sea < 25000/ul (ver Dosificación y administración y Reacciones adversas). Se reportaron casos de hemorragia gastrointestinal e intratecal asociada a VELCADE®. Se puede considerar una transfusión.

En el estudio de mieloma múltiple de agente único de VELCADE® frente a dexametasona, el nadir medio del recuento de plaquetas medido fue aproximadamente de 40% del de la situación basal. La gravedad de la trombocitopenia relacionada con el recuento de plaquetas previo al tratamiento se muestra en la Tabla 6. En el estudio de fase 3, de VELCADE® vs dexametasona en mieloma múltiple, la incidencia de eventos hemorrágicos significativos (≥ grado 3) fue similar en las dos ramas, VELCADE® (4%) y dexametasona (5%). Los recuentos de plaquetas deben monitorizarse antes de cada dosis de VELCADE®. La terapia de VELCADE® debe suspenderse cuando el recuento es < 25.000/µl y reiniciarla a una dosis reducida (ver Posología y Método de administración y efectos indeseables). Se han producido informes de hemorragia gastrointestinal e intracerebral en asociación con trombocitopenia inducida por VELCADE®. Transfusión puede ser considerada.

En el estudio de combinación de VELCADE® con rituximab, ciclofosfamina, doxorubicina y prednisona (VcR-CAP) en pacientes con linfoma de células del manto no tratado anteriormente, la incidencia de eventos adversos de trombocitopenia (≥ grado 4) fue de 32% frente a 2% para el grupo de rituximab, ciclofosfamida, doxorubicina, vincristina, y prednisona (R-CHOP). La incidencia de eventos adversos de sangrado (≥ grado 3) fue de 1,7% (4 pacientes) en el grupo VcR-CAP y fue de 1,2% (3 pacientes) en el grupo de R-CHOP.

No hubo muertes debido a sangrados en ninguno de los grupos. No hubo eventos de sangrado en el SNC en el grupo VcR-CAP; hubo 1 evento de sangrado en el grupo R-CHOP. Se le administró una transfusión de plaquetas al 23% de los pacientes en el grupo VcR-CAP y al 3% de los pacientes en el grupo R-CHOP.

La incidencia de neutropenia (≥ grado 4) fue del 70% en el grupo VcR-CAP y del 52% en el grupo R-CHOP. La incidencia de neutropenia (≥ grado 4) fue del 5% en el grupo VcR-CAP y del 6% en el grupo R-CHOP. Se proporcionó apoyo del factor estimulante de colonias a una tasa del 78% en el grupo VcR-CAP y del 61% en el grupo R-CHOP.

Eventos adversos gastrointestinales: El tratamiento con VELCADE® puede causar náuseas, diarrea, estreñimiento y vómito (véase Efectos indeseables) que en ocasiones requiere el uso de antieméticos y medicamentos antidiarreicos. Es preciso administrar reemplazo de líquidos y electrolitos para prevenir la deshidratación. Como los pacientes que reciben terapia con VELCADE® pueden experimentar vómito o diarrea, se les debe aconsejar con respecto a las medias pertinentes para evitar la deshidratación. Hay que darles instrucciones de que acudan al médico si experimentan síntomas de mareo, lipotimia o desmayo.

Síndrome de lisis tumoral: Dado que el VELCADE® es un agente citotóxico y puede matar rápidamente las células malignas, pueden sobrevenir las complicaciones de la lisis tumoral. Los pacientes expuestos al riesgo del síndrome de lisis tumoral son los que tienen una elevada carga tumoral antes del tratamiento. Ellos se deben someter a estrecha vigilancia y hay que tomar las precauciones del caso.

Pacientes con deterioro de la función hepática: El bortezomib es metabolizado por las enzimas hepáticas y su depuración puede disminuir en pacientes que tienen deterioro de la función hepática. En ellos hay que ejercer una estrecha vigilancia de la toxicidad cuando se tratan con VELCADE®.

El bortezomib es metabolizado por las enzimas hepáticas. La exposición al bortezomib aumenta en pacientes con insuficiencia hepática moderada o grave. Estos pacientes deben ser tratados con dosis iniciales reducidas de VELCADE® y vigilar de cerca la toxicidad. Véase Posología y forma de administración y Propiedades farmacocinéticas.

Síndrome de leucoencefalopatía posterior reversible (RPLS).

Se han notificado casos de RPLS en pacientes tratados con VELCADE®.

El RPLS es un trastorno neurológico infrecuente y reversible que puede presentarse con convulsiones, hipertensión, cefalea, aletargamiento, confusión, ceguera y otras alteraciones visuales y neurológicas. Para confirmar este diagnóstico se utilizan técnicas de diagnóstico por imagen del cerebro, preferiblemente una RM (resonancia magnética). En caso de que un paciente desarrolle un RPLS, deje de administrarle VELCADE®. Se desconoce la seguridad de reiniciar el tratamiento con VELCADE® en pacientes que hayan experimentado un RPLS previamente.

INSTRUCCIONES DE USO Y MANEJO

Precauciones para la administración: VELCADE® es un medicamento antineoplásico. Se debe tener precaución durante el manejo y la preparación. Hay que emplear una técnica aséptica apropiada. Se recomienda usar guantes y otras prendas protectoras para evitar el contacto con la piel. En estudios clínicos se informó irritación de la piel en 5% de los pacientes, pero la extravasación de VELCADE® no se asoció con daño tisular.

Cuando se administra por vía subcutánea, alternar sitios para cada inyección (muslo o abdomen). Los nuevos sitios de inyección deben estar por lo menos a una pulgada de uno anterior y nunca en zonas sensibles, lastimadas, enrojecidas o endurecidas.

Ha habido casos mortales de administración intratecal accidental de VELCADE®. VELCADE® es sólo para uso IV y subcutáneo. NO ADMINISTRAR VELCADE® INTRATECAL.

Reconstitución/preparación para la administración intravenosa o subcutánea

El contenido de cada vial debe reconstituirse solo con solución salina normal (0.9%) de acuerdo con las siguientes instrucciones de acuerdo a la vía de administración:

El producto reconstituido debe ser una solución clara e incolora. Los productos farmacéuticos parenterales deben se-r inspeccionados visualmente para material particulado y decoloración antes de la administración hasta que la solución y el envase lo permitan. Si se observa cualquier decoloración o material particulado, el producto reconstituido no debe ser usado.

Antes del uso, el contenido de cada vial de 10 ml tiene que ser reconstituido con 3,5 ml de solución salina normal (0,9%). El producto reconstituido debe ser una solución transparente e incolora.

Los productos medicamentosos para administración parenteral se deben someter a inspección visual en busca de material en partículas y cambios de coloración antes de la administración siempre que la solución y el recipiente lo permitan. Si se observan cambios de coloración o presencia de material en partículas, no se debe usar el producto reconstituido.

Procedimiento para desechar apropiadamente: Todo remanente no utilizado del producto o material sobrante debe desecharse de conformidad con las regulaciones locales.

POBLACIONES ESPECIALES

Edad, sexo y raza: La farmacocinética de bortezomib fue caracterizada siguiendo la administración en bolo de dosis de 1,3 mg/m2 por vía intravenosa dos veces por semana a 104 pacientes pediátricos (2-16 años) con leucemia linfoblástica aguda (LLA) o leucemia mieloide aguda (LMA). Basado en un análisis farmacocinético poblacional, el aclaramiento de bortezomib se incrementó con el aumento del área superficie corporal (BSA). La media geométrica (% CV) del aclaramiento fue 7,79 (25%) L /h/m2, el volumen de distribución en estado estacionario fue de 834 (39%) L/m2, y la vida media de eliminación fue de 100 (44%) horas. Después de corregir el efecto del BSA, otros datos demográficos como la edad, peso corporal y sexo no tuvieron efectos clínicamente significativos sobre el aclaramiento de bortezomib. El aclaramiento normalizado-BSA de bortezomib en pacientes pediátricos fue similar a la observada en adultos.

No se han evaluado los efectos de la edad, del sexo y la raza sobre la farmacocinética del bortezomib.

Deterioro de la función hepática: Se ha evaluado el efecto de la insuficiencia hepática (véase Definición de insuficiencia hepática en la Tabla 6) sobre la farmacocinética de bortezomib en 51 pacientes oncológicos con dosis de bortezomib que varían de 0,5 a 1,3 mg/m2. Al compararse con pacientes con la función hepática normal, la insuficiencia hepática leve no alteró el AUC normalizada por dosis de bortezomib. Sin embargo, los valores medios del AUC normalizada por dosis aumentaron en aproximadamente un 60% en pacientes con insuficiencia hepática entre moderada y grave. Se recomienda una dosis inicial más baja en pacientes con insuficiencia hepática entre moderada y grave así como que se siga estrechamente a estos pacientes (véase Tabla 4).

Deterioro de la función renal: Se llevó a cabo un estudio de farmacocinética en pacientes con diversos grados de deterioro de la función renal que se clasificaron de acuerdo a sus valores de depuración de creatinina (CrCL) en los siguientes grupos: Normal (CrCL ≥ 60 ml/min/1,73 m2, n=12), Leve (CrCL=40-59 ml/min/1,73 m2, n=10), Moderada (CrCL=20-39 ml/min/1,73 m2, n=9), y Grave (CrCL < 20 ml/min/1,73 m2, n=3). Un grupo de pacientes de diálisis que recibieron el medicamento después de la diálisis también se incluyó en el estudio (n=8). Los pacientes recibieron dosis intravenosas de 0,7 a 1,3 mg/m2 de bortezomib dos veces a la semana. La exposición al bortezomib (ABC y Cmáx normalizados por dosis) fue comparable entre todos los grupos (véase Posología y método de administración).

POSOLOGÍA Y MÉTODO DE ADMINISTRACIÓN: VELCADE® debe ser administrado en forma de inyección intravenosa (a una concentración de 1 mg/ml) en bolo, entre 3 a 5 segundos o subcutánea (a concentración de 2.5 mg/ml).

Debido a que cada vía de administración requiere una concentración reconstituida diferente, debe tenerse precaución cuando se calcula el volumen que debe ser administrado.

Por lo menos 72 horas deben pasar entre dosis consecutivas de VELCADE®.

VELCADE® es exclusivo para uso intravenoso o subcutáneo. La administración intratecal ha resultado mortal.

Monoterapia: Mieloma múltiple recidivante y linfoma de células del manto recidivante.

Dosificación recomendada: La dosis recomendada de VELCADE® es de 1,3 mg/m2/dosis administrada en forma de inyección intravenosa en bolo, entre 3 a 5 segundos, dos veces a la semana durante dos semanas (días 1, 4, 8, y 11) seguida de un periodo de descanso de 10 días (días 12 a 21). Para terapia extendida de más de 8 ciclos se puede administrar VELCADE® en el esquema estándar o para el mieloma múltiple en recidiva en el esquema de mantenimiento de una vez a la semana durante 4 semanas (días 1, 8, 15 y 22) seguido de un periodo de descanso de 13 días (días 23 a 35). Al menos 72 horas deben pasar entre las dosis consecutivas de VELCADE®.

Modificación de la dosis y reiniciación de la terapia: La terapia con VELCADE® debe suspenderse al comienzo de cualquier toxicidad no hematológica grado 3 o hematológica grado 4 excluida la neuropatía, como se discute más adelante (ver Advertencias especiales y precauciones para el uso). Una vez que los síntomas de toxicidad se han resuelto, la terapia con VELCADE® se puede reiniciar con una dosis reducida un 25% (1,3 mg/m2/dosis se reduce a 1,0 mg/m2/dosis; 1,0 mg/m2/dosis se reduce a 0,7 mg/m2/dosis). La siguiente tabla contiene las modificaciones recomendadas de la dosificación para el manejo de pacientes que experimentan dolor neuropático o neuropatía sensitiva periférica relacionada con VELCADE® (Tabla 1). Se ha reportado neuropatía autonómica severa que lleva a la interrupción o suspensión del tratamiento. Los pacientes que tienen una neuropatía grave preexistente deben ser tratados con VELCADE® únicamente después de realizarles una valoración cuidadosa del balance riesgo/beneficio.

Administración: VELCADE® se administra en inyección IV o SC. Cuando se administra IV, VELCADE® se administra en bolo en 3 a 5 segundos a través de un catéter venoso periférico o central seguido de una enjuague de solución de cloruro de sodio 0,9% para inyección. Para administración subcutánea la solución reconstituida es inyectada en los muslos (derecho o izquierdo) o abdomen (derecha o izquierda). El sitio de inyección debe rotarse para inyecciones sucesivas.

Si ocurren reacciones en el sitio de la inyección después de la inyección subcutánea de VELCADE®, una solución menos concentrada de VELCADE® (1 mg/ml en lugar de 2.5 mg/ml) puede ser administrada subcutánea o cambiar a inyección IV.

Terapia combinada

Dosificación recomendada en combinación con melfalan y prednisona: VELCADE® (bortezomib) para inyección se administra como una segunda inyección en bolo IV en 3-5 segundos en combinación con melfalán oral y prednisona oral durante mueve ciclos de 6 semanas de tratamiento como se muestra en la Tabla 2. En los ciclos 1-4, VELCADE® se administra dos veces a la semana (días 1, 4, 8, 11, 22, 25, 29 y 32). En los ciclos 5-9, VELCADE® se administra una vez a la semana (días 1, 8, 22 y 29).

Pautas de manejo de las dosis para terapia combinada con melfalan y prednisona

Modificación de la dosis y reiniciación de la terapia cuando VELCADE® se administra en combinación con melfalán y prednisona: Antes de iniciar un nuevo ciclo de terapia:

— El recuento de plaquetas debe estar ≥ 70 x 109/L y el ANC debe estar ≥ 1,0 x 109/L.

— Las toxicidades no hematológicas debe haberse resuelto hasta grado 1 o condiciones iniciales.

Si desea información adicional sobre melfalán y prednisona, (véase La información para prescribir del fabricante).

Dosis recomendada para pacientes con mieloma múltiple sin tratar previamente quienes son elegibles para trasplante de células madre: La dosis de inicio recomendada de VELCADE® en combinación con otros productos medicinales utilizados para el tratamiento de mieloma múltiple es de 1.3 mg/m2 administrada dos veces por semana los días 1, 4, 8 y 11, seguido por un periodo de descanso de 10 a 18 días, lo cual se considera un ciclo de tratamiento. Se deben administrar de tres a seis ciclos. Deben transcurrir al menos 72 horas entre dosis consecutivas de VELCADE®.

Para conocer las instrucciones de dosificación para otros productos medicinales combinados con VELCADE®, consulte la información de prescripción del fabricante.

Linfoma de células del manto no tratado anteriormente: Posología recomendada en combinación con rituximab, ciclofosfamida, doxorubicina y prednisona: Para la posología de VELCADE® ver Monoterapia. Se administran 6 ciclos de VELCADE®. Para los pacientes con una respuesta documentada por primera vez en el ciclo 6, se recomiendan dos ciclos de VELCADE adicionales.

Los siguientes medicamentos se administran en el Día 1 de cada ciclo de tratamiento de 3 semanas con VELCADE® como infusiones intravenosas: rituximab a 375 mg/m2, ciclofosfamida a 750 mg/m2y doxorubicina a 50 mg/m2. La prednisona se administra en forma oral en 100 mg/m2los Días 1, 2, 3, 4 y 5 de cada ciclo de tratamiento.

Ajustes de dosis durante el tratamiento para los pacientes con linfoma de células del manto no tratado anteriormente

Antes del primer día de cada ciclo (excepto el ciclo 1):

• El recuento de plaquetas debería ser ≥ 100 ?109/L y el recuento absoluto de neutrófilos (RAN) debería ser ≥ 1,5 ? 109/L

• La hemoglobina debería ser ≥ 8 g/dl (≥ 4,96 mmol/l)

• La toxicidad no hematológica se debería haber recuperado al grado 1 o hasta el nivel basal.

Se debe interrumpir el tratamiento con VELCADE® ante la aparición de cualquier toxicidad no hematológica grado 3 o hematológica grado 3, excluyendo la neuropatía (ver Advertencias y precauciones). Para los ajustes de dosis, ver Tabla 4a continuación.

Para las instrucciones de dosificación de rituximab, ciclofosfamida, doxorubicina o prednisona, ver la información de prescripción del fabricante.

Poblaciones especiales

Pacientes con insuficiencia renal: La farmacocinética de VELCADE® no está bajo la influencia del grado de deterioro de la función renal. En consecuencia, no es necesario hacer ajustes de la dosificación de VELCADE® en pacientes con insuficiencia renal. Dado que la diálisis puede reducir las concentraciones de VELCADE®, el fármaco debe ser administrado después del procedimiento de diálisis (ver Propiedades farmacocinéticas).

Pacientes con insuficiencia hepática: Pacientes con ligera insuficiencia hepática no requieren iniciar con ajustes de dosis y deben de ser tratados con la dosis recomendada de VELCADE®.

Para pacientes con insuficiencia moderada a severa, consultar la Tabla 5 abajo descrita, (ver Propiedades farmacocinéticas).

Niños (de 2 a 16 años): No se ha demostrado ni la seguridad ni la eficacia de VELCADE® para los niños.

SOBREDOSIS: Los estudios de seguridad farmacológica cardiovascular en monos y perros muestran que las dosis IV de aproximadamente dos o tres veces la dosis clínica recomendada con base en mg/m2 se asocian con aumento de la frecuencia cardiaca, disminución de la contractilidad, hipotensión y muerte. La disminución de la contractilidad del miocardio y la hipotensión respondieron a la intervención aguda con agentes inotrópicos positivos o presores. En estudios en perros se observó un ligero incremento del intervalo QT corregido con una dosis letal.

La sobredosificación de dos veces la dosis recomendada en pacientes se ha asociado con la aparición aguda de hipotensión sintomática y trombocitopenia con desenlace mortal.

No existe un antídoto específico para la sobredosificación de VELCADE®. En el evento de que se produzca una sobredosificación se deben vigilar los signos vitales del paciente e iniciar las medidas adecuadas de soporte para mantener la presión arterial (como líquidos, agentes presores o agentes inotrópicos) y la temperatura corporal (véanse Advertencias y precauciones especiales para el uso y Posología y método de administración).

PRESENTACIÓN: Vial de 10 ml, contenido en un empaque blíster transparente. Un frasco contiene 3, 5 mg de bortezomib (Reg. INVIMA No. 2015M-0004218-R1).

JANSSEN-CILAG, S. A.

Av. Calle 26 No. 69-76 - Edificio Elemento

Torre 2 - Piso 11 - PBX: (+57) 1 9271200 - Bogotá, D. C.

NATURALEZA Y CONTENIDO DEL RECIPIENTE: Frasco de vidrio de 10 ml de tipo 1 con un tapón gris de bromobutilo, sello de aluminio y la tapa es de color azul royal. El frasco está contenido en un empaque blister transparente que consta de una bandeja y una cubierta. Un frasco contiene 38,5 mg de polvo para solución para inyectar.

VELCADE® está disponible en empaques de cartulina que contienen un frasco de una sola dosis.

PRECAUCIONES ESPECIALES PARA EL ALMACENAMIENTO: VELCADE® no contiene un preservativo antimicrobiano. Cuando se reconstituye según las instrucciones, VELCADE® se puede almacenar a 25 ºC (77 ºF). El VELCADE® se debe administrar en las 8 horas siguientes a su preparación. El material reconstituido se puede almacenar por hasta 8 horas en una jeringa, pero el tiempo total de almacenamiento para el material reconstituido no debe sobrepasar las 8 horas cuando se expone a iluminación interior normal.

Los frascos sin abrir no deben conservarse a temperaturas superiores a 30 ºC. Los viales deben conservarse en el empaque original para protegerlo de la luz.

VIDA ÚTIL: El frasco sin abrir de VELCADE® permanece estable hasta la fecha indicada en el empaque cuando se almacena en el empaque original y protegido de la luz.