COMPOSICIÓN CUALITATIVA Y CUANTITATIVA

Tabletas recubiertas: Cada TABLETA contiene 50 mg o 200 mg de voriconazol.

Polvo para infusión en solución: Viales conteniendo 200 mg de voriconazol, equivalentes a una solución de 10 mg/mL después de la reconstitución.

INDICACIONES TERAPÉUTICAS: Tratamiento de infecciones sistémicas por Candida, Fusarium spp., Scedosporium spp. y aspergilosis.

Medicamento antifúngico alternativo en la profilaxis de pacientes que están en alto riesgo de desarrollar infecciones fúngicas invasivas, como los pacientes receptores de trasplantes de médula ósea (TMO).

PARTICULARIDADES FARMACÉUTICAS

Incompatibilidades

Tabletas recubiertas: No aplica.

Polvo para infusión en solución

Derivados de la sangre y electrolíticos concentrados: Voriconazol no debe ser administrado por infusión concomitante con cualquier producto derivado de sangre o cualquier infusión a corto plazo de electrolitos concentrados, aún si las dos infusiones están operando en líneas intravenosas separadas (o cánulas). Los trastornos electrolíticos como hipocalemia, hipomagnesemia e hipocalcemia deben ser corregidos antes de iniciar la terapia con voriconazol (véase la sección Posología y método de administración y la sección Advertencias especiales y precauciones especiales para su uso).

Soluciones intravenosas de electrolitos (no concentrados): Voriconazol se puede infundir simultáneamente con otras soluciones de electrolitos (no concentrados), pero deben ser infundidos por líneas separadas.

Nutrición Parenteral Total (NPT): Voriconazol puede ser infundido simultáneamente con nutrición parenteral total, pero por líneas separadas. Si se infunde a través de un catéter multi-lumen, la NPT debe ser administrada a través de un puerto diferente al utilizado para voriconazol.

No se debe diluir voriconazol con infusión de bicarbonato de sodio al 4,2%. Se desconoce la compatibilidad con otras concentraciones.

Este medicamento no se debe mezclar con otros productos medicinales, excepto los mencionados en la sección Instrucciones para su uso y manejo.

PROPIEDADES FARMACOCINÉTICAS

Características farmacocinéticas generales: La farmacocinética del voriconazol ha sido caracterizada en voluntarios sanos, poblaciones especiales y pacientes. Durante la administración oral de 200 mg o 300 mg dos veces al día por 14 días en pacientes en riesgo de aspergilosis (principalmente pacientes con neoplasias malignas de tejido linfático o hematopoyético), las características farmacocinéticas observadas de absorción rápida y consistente, acumulación y farmacocinética no-lineal, estuvieron acordes con las observadas en voluntarios sanos.

La farmacocinética del voriconazol es no-lineal, debido a la saturación de su metabolismo. Al aumentar la dosis se observa un incremento más que proporcional en la exposición. Se ha estimado que, en promedio, un incremento de la dosis oral de 200 mg dos veces al día a 300 mg dos veces al día, resulta en un incremento de aproximadamente 2,5 veces en la exposición (ABCT). La dosis oral de mantenimiento de 200 mg (o 100 mg para pacientes de menos de 40 kg) permite obtener una exposición al voriconazol similar a la obtenida para 3 mg/kg IV. Una dosis de mantenimiento oral de 300 mg (o 150 mg para pacientes de menos de 40 kg) produce una exposición similar a 4 mg/kg IV (ver la siguiente tabla).

Parámetros Farmacocinéticos de Voriconazol en adultos que están recibiendo diferentes regímenes de dosificación

Cuando se administran los regímenes de dosis de carga intravenosa u oral, se alcanzan concentraciones plasmáticas cercanas al estado estacionario a las 24 horas de la dosificación (p. ej., 6 mg/kg IV cada 12 horas el día 1, seguido por 3 mg/kg IV cada 12 horas; 400 mg oral cada 12 horas el día 1, seguido por 200 mg oral cada 12 horas). Sin dosis de carga ocurre acumulación gradual durante la dosificación múltiple dos veces al día, con alcance de concentraciones plasmáticas de voriconazol en el estado estacionario el día 6, en la mayoría de los sujetos.

Absorción: El voriconazol se absorbe rápida y completamente después de la administración oral, con alcance de las concentraciones plasmáticas máximas (Cmax) a las 1 a 2 horas después de la dosificación. La biodisponibilidad oral del voriconazol ha sido estimada en 96%. Cuando se administran dosis múltiples de voriconazol con comidas ricas en grasa, la Cmax y el ABCT se reducen en 34% y 24%, respectivamente, cuando se administran bajo la forma de tableta.

La absorción del voriconazol no se afecta por cambios en el pH gástrico.

Distribución: Se ha estimado que el volumen de distribución en estado estacionario del voriconazol es de 4,6 L/Kg, que sugiere una extensa distribución en los tejidos. Se ha estimado que la unión a proteínas plasmáticas es de 58%.

Las muestras de líquido cefalorraquídeo de ocho pacientes de un programa de uso compasivo, mostraron concentraciones detectables de voriconazol en todos los pacientes.

Metabolismo: Estudios in vitro evidenciaron que el voriconazol es metabolizado por las isoenzimas del citocromo P450 hepático, CYP2C19, CYP2C9 y CYP3A4.

La variabilidad inter-individual de la farmacocinética del voriconazol, es alta.

Estudios in vivo indicaron que la CYP2C19 juega un papel fundamental en el metabolismo del voriconazol. Esta enzima exhibe polimorfismo genético. Por ejemplo, se espera que 15 - 20% de las poblaciones asiáticas sean malas metabolizadoras. Para los caucásicos y afroamericanos, la prevalencia de malos metabolizadores es de 3 - 5%. Estudios conducidos en sujetos caucásicos y japoneses sanos, han demostrado que los malos metabolizadores tienen, en promedio, una exposición (ABCT) 4 veces mayor al voriconazol, que sus contrapartes de metabolizadores extensos homocigotos. Los sujetos que son metabolizadores extensos heterocigotos, tienen en promedio exposición 2 veces mayor al voriconazol, que sus contrapartes de metabolizadores extensos homocigotos.

El principal metabolito del voriconazol es el N-óxido, que explica el 72% de los metabolitos marcados radiactivamente presentes en el plasma. Este metabolito tiene una actividad antimicótica mínima y no contribuye a la eficacia global del voriconazol.

Excreción: El voriconazol se elimina por metabolismo hepático, con menos del 2% de la dosis excretada en la orina como medicamento inalterado.

Después de la administración de una dosis de voriconazol radioactivo, aproximadamente el 80% de la radiactividad se recupera en la orina después de la dosificación múltiple intravenosa y 83% en la orina después de la dosificación múltiple oral. La mayor parte (>94%) de la radiactividad total se excreta en las primeras 96 horas después de ambas dosificaciones, oral e intravenosa.

La vida media terminal del voriconazol depende de la dosis y es de aproximadamente 6 horas después de 200 mg (oralmente). Debido a su farmacocinética no-lineal, la vida media terminal no es útil para predecir la acumulación o la eliminación del voriconazol.

Farmacocinética en grupos de pacientes especiales

Género: En un estudio de dosis múltiples orales, los valores de Cmax y el ABCT de mujeres jóvenes saludables fueron 83% y 113% más altas, respectivamente, que los de varones jóvenes saludables (18 - 45 años), después de la dosificación con tabletas. En el mismo estudio no se determinaron diferencias significativas en Cmax y ABCT entre varones de edad avanzada saludables y mujeres de edad avanzada saludables (= 65 años). En un estudio similar, con la suspensión oral, la media del ABC para las mujeres jóvenes saludables fue 45% mayor que en varones jóvenes saludables, mientras que la media de Cmax fue comparable entre los géneros. Las concentraciones valle en estado estacionario (Cmin) de voriconazol determinadas en las mujeres, fueron 100% y 91% más altas que las de los varones, cuando recibieron la tableta y la suspensión oral, respectivamente.

En el programa clínico no se efectuaron ajustes de dosis con base en el género. El perfil de seguridad y las concentraciones plasmáticas observadas en los pacientes varones y hembras, fueron similares. Por lo tanto, no es necesario ajustar las dosis con base en el género.

Edad avanzada: En un estudio de dosis múltiples orales, la Cmax y el ABCT en varones de edad avanzada saludables (= 65 años) fueron 61% y 86% más altas, respectivamente, que en varones jóvenes saludables (18 - 45 años). No se observaron diferencias significativas en la Cmax y el ABCT, entre las mujeres de edad avanzada saludables (= 65 años) y las mujeres jóvenes saludables (18 - 45 años).

En los estudios terapéuticos no se efectuaron ajustes de dosis con base en la edad. Se observó una relación entre las concentraciones plasmáticas y la edad. Sin embargo, el perfil de seguridad del voriconazol en los pacientes jóvenes y de edad avanzada fue similar, por lo tanto, no es necesario ajustar las dosis en personas de edad avanzada.

Pediátricos: Las dosis recomendadas en niños y adolescentes se basan en un análisis farmacocinético poblacional de datos combinados de 112 pacientes pediátricos inmunocomprometidos, con edades de 2 a <12 años y 26 pacientes adolescentes inmunocomprometidos de 12 a <17 años de edad. Dosis intravenosas múltiples de 3, 4, 6, 7 y 8 mg/Kg. dos veces al día y dosis múltiples orales (utilizando el polvo para suspensión oral) de 4 mg/Kg, 6 mg/Kg y 200 mg. dos veces al día), fueron evaluadas en 3 estudios farmacocinéticos pediátricos. En un estudio farmacocinético con adolescentes se evaluaron dosis de carga intravenosas de 6 mg/kg IV dos veces al día el día 1, seguida por una dosis de 4 mg/Kg intravenosa dos veces al día y tabletas orales de 300 mg dos veces al día. Mayor variabilidad intersujeto fue observada en pacientes pediátricos comparados con adultos.

Una comparación de datos farmacocinéticos poblacionales pediátricos y en adultos indicó que la exposición total prevista (AUCt) en niños después de la administración de una dosis de carga de 9 mg/kg IV fue comparable con la de los adultos después de una dosis de carga de 6 mg/kg IV. La exposición total prevista en niños después de las dosis de mantenimiento IV de 4 y 8 mg/kg dos veces al día fueron comparables con la de los adultos después de 3 y 4 mg/kg IV dos veces al día, respectivamente. La exposición total prevista en niños después de una dosis de mantenimiento oral de 9 mg/kg (máximo 350 mg) dos veces al día fue comparable a la de los adultos después de una dosis de 200 mg dos veces al día. Una dosis intravenosa de 8 mg/kg proporcionará una exposición aproximada a voriconazol 2 veces mayor que una dosis oral de 9 mg/kg.

La dosis intravenosa de mantenimiento más alta en pacientes pediátricos, en comparación con los adultos, refleja la mayor capacidad de eliminación en los pacientes pediátricos, debido a su mayor proporción de masa hepática versus masa corporal.

Sin embargo, la biodisponibilidad oral podría verse limitada en los pacientes pediátricos con malabsorción y peso corporal muy bajo para su edad. En este caso se recomienda la administración del voriconazol intravenoso.

La exposición a voriconazol en la mayoría de los pacientes adolescentes es comparable a las de los adultos que recibían los mismos regímenes de dosificación. Sin embargo, menor exposición a voriconazol fue observada en algunos adolescentes jóvenes de bajo peso corporal comparados con los adultos. Es probable que estos pacientes puedan metabolizar voriconazol en forma similar a los niños más que a los adultos. Con base en el análisis farmacocinético poblacional, los adolescentes de 12 a 14 años de edad con peso menor de 50 kg deben recibir dosis de niños (ver sección Posología y método de administración).

Insuficiencia renal: En un estudio de dosis oral única (200 mg) en sujetos con función renal normal y sujetos con insuficiencia leve (depuración de creatinina 41 - 60 mL/min.) a severa (depuración de creatinina <20 mL/min.), la farmacocinética del voriconazol no se vio significativamente afectada por la insuficiencia renal. La unión del voriconazol a las proteínas plasmáticas, fue similar en sujetos con diferentes grados de insuficiencia renal. Ver las recomendaciones de dosificación y monitoreo en las secciones posología y método de administración y Advertencias especiales y precauciones especiales para su uso.

En pacientes con disfunción renal moderada a severa (niveles de creatinina sérica = 220 micromoles/L (2,5 mg/dL), ocurre acumulación del vehículo intravenoso, SBECD. Ver las recomendaciones de dosificación y monitoreo en las secciones Posología y método de administración y Advertencias especiales y precauciones especiales para su uso.

Insuficiencia hepática: Después de una sola dosis oral (200 mg), el ABC fue 233% mayor en sujetos con cirrosis hepática leve a moderada (Child-Pugh A y B), en comparación con sujetos con función hepática normal. La unión del voriconazol a las proteínas plasmáticas, no se vio afectada por la función hepática deteriorada.

En un estudio de dosis orales múltiples, el ABCT fue similar en sujetos con cirrosis hepática moderada (Child-Pugh B) recibiendo dosis de mantenimiento de 100 mg dos veces al día y en sujetos con función hepática normal recibiendo 200 mg dos veces al día. No se dispone de información farmacocinética de pacientes con cirrosis hepática severa (Child-Pugh C). Para información de dosificación, refiérase a la sección Posología y método de administración.

PROPIEDADES FARMACODINÁMICAS

Modo de acción: Voriconazol es un triazol antimicótico. El modo principal de acción del voriconazol es la inhibición de la desmetilación fúngica del 14 alfa-lanosterol mediada por el citocromo P-450, un paso esencial en la biosíntesis fúngica del ergosterol. La acumulación de esteroles 14 alfametilo se correlaciona con la pérdida subsiguiente de ergosterol en la membrana celular fúngica y puede ser responsable de la actividad antifúngica del voriconazol. El voriconazol ha demostrado ser más selectivo para enzimas fúngicas del citocromo P-450 que para varios sistemas de enzimas del citocromo P-450 en mamíferos.

Relación farmacocinética/farmacodinámica: En 10 estudios terapéuticos, la mediana de las concentraciones plasmáticas promedio y máxima en los pacientes durante los estudios fue 2425 ng/ml (intervalo intercuartil 1193 a 4380 ng/ml) y 3742 ng/ml (intervalo intercuartil 2027 a 6302 ng/ml), respectivamente. En los estudios terapéuticos no se encontró una asociación positiva entre la concentración plasmática media, máxima y mínima de voriconazol y la eficacia.

El análisis farmacocinético y farmacodinámico de los datos del ensayo clínico identificó asociaciones positivas entre las concentraciones plasmáticas de voriconazol y las anomalías en las pruebas de la función hepática y alteraciones visuales.

Microbiología: El voriconazol in vitro, despliega actividad antifúngica de amplio espectro con potencia antifúngica contra especies Candida (incluida C. krusei resistente a fluconazol y cepas resistentes de C. glabrata y C. albicans) y actividad fungicida contra todas las especies de Aspergillus sometidas a prueba. Además, voriconazol muestra actividad fungicida in vitro contra patógenos fúngico emergentes, incluidos Scedosporium o Fusarium que presentan susceptibilidad limitada a los antimicóticos existentes.

Se ha demostrado eficacia clínica (con respuesta parcial o completa, ver Experiencia Clínica) para Aspergillus spp., incluyendo A. flavus, A. fumigatus, A. terreus, A. niger, A. nidulans, Candida spp., incluyendo C. albicans, C. glabrata, C. krusei, C. parapsilosis y C. tropicalis y cantidades limitadas de C. dubliniensis, C. inconspicua y C. guilliermondii, Scedosporium spp., incluyendo S. apiospermum, S. prolificans y Fusarium spp.

Otras infecciones fúngicas tratadas (con respuesta parcial, frecuente o total), incluyeron casos aislados de infecciones por Alternaria spp., Blastomyces dermatitidis, Blastoschizomyces capitatus, Cladosporium spp., Coccidioides immitis, Conidiobolus coronatus, Cryptococcus neoformans, Exserohilum rostratum, Exophiala spinifera, Fonsecaea pedrosoi, Madurella mycetomatis, Paecilomyces lilacinus, Penicillium spp., incluyendo P. marneffei, Phialophora richardsiae, Scopulariopsis brevicaulis y Trichosporon spp., incluyendo T. beigelii.

Actividad in vitro contra aislados clínicos, se observó para Acremonium spp., Alternaria spp., Bipolaris spp., Cladophialophora spp., Histoplasma capsulatum, con la mayoría de las cepas inhibidas por concentraciones de voriconazol en el rango de 0,05 a 2 mcg/mL.

Se ha demostrado actividad in vitro contra los siguientes patógenos, pero se desconoce su significado clínica: Curvularia spp. y Sporothrix spp.

Valores críticos: Los especímenes para el cultivo micótico y otros estudios de laboratorio relevantes (serología, histopatología) se deben obtener antes de la terapia, para aislar e identificar los organismos causales. La terapia se puede instituir antes de conocer los resultados de los cultivos y de otros estudios de laboratorio; sin embargo, una vez que estén disponibles esos resultados, la terapia antiinfecciosa se debe ajustar como corresponda.

Las especies que con mayor frecuencia producen infecciones en los humanos incluyen C. albicans, C. parapsilosis, C. tropicalis, C. glabrata y C. krusei, todas ellas tienen concentraciones inhibitorias mínimas (CIM) menores de 1 mg/L para voriconazol.

Sin embargo, la actividad in vitro de voriconazol contra las especies de Candida no es uniforme. Específicamente, para C. glabrata, las CIM de voriconazol para aislados resistentes a fluconazol son proporcionalmente mayores a las de los aislados susceptibles a fluconazol. Por lo tanto, deben realizarse todos los intentos para identificar Candida a nivel de especie. Si la prueba de susceptibilidad está disponible, los resultados para CIM se pueden interpretar utilizando los criterios para los valores críticos.

Valores Críticos del Comité Europeo de Pruebas de Susceptibilidad Antimicrobiana (AUCAS)

Especies Candida: Las normas de interpretación para voriconazol contra las especies Candida aplican únicamente para las pruebas realizadas utilizando el método de referencia de dilución en microcaldo de EUCAST para concentraciones inhibitorias mínimas CIM leídas a las 24 horas.

Criterios para valores críticos establecidos por EUCAST

Valores Críticos del Instituto de Normas Clínicas y de Laboratorio (CLSI)

Criterios para Valores Críticos establecidos por CLSI

Métodos para pruebas de susceptibilidad: Especies Aspergillus y otros hongos miceliales: no se han establecido criterios interpretativos para las especies Aspergillus y otros hongos miceliales.

Especies Candida: Las normas interpretativas para voriconazol contra las especies Candida aplican únicamente a las pruebas realizadas utilizando el método M27 de referencia para dilución en microcaldo del Instituto de Normas Clínicas y de Laboratorio (CLSI) para CIM a las 48 horas o el método M44 de referencia para difusión en disco para lectura del diámetro de zona a las 24 horas.

Técnicas de dilución en caldo: Se usan métodos cuantitativos para determinar las CIM antimicóticas. Estas CIM arrojan estimativos de la susceptibilidad de las especies de Candida a los agentes antimicóticos. Las CIM se deben determinar usando un procedimiento estandarizado a las 48 horas. Los procedimientos estandarizados se basan en un método de microdilución (caldo) con concentraciones estandarizadas del inóculo y concentraciones estandarizadas del polvo de voriconazol. Los valores de CIM se deben interpretar conforme con los criterios proporcionados en la tabla que se presenta a continuación.

Técnicas de difusión: Los métodos cualitativos que requieren de la medición de diámetros de zona también arrojan estimativos reproducibles de la susceptibilidad de las especies de Candida a un agente antimicótico. Uno de dichos procedimientos estandarizados exige el uso de concentraciones estandarizadas del inóculo. En este procedimiento se usan discos de papel impregnados con 1 microgramo de voriconazol para examinar la susceptibilidad de las levaduras. En la siguiente tabla también se dan los criterios para la interpretación de la difusión en disco.

Criterios para la interpretación de la susceptibilidad al voriconazol

La categoría susceptible implica que los aislados son inhibidos por las concentraciones usualmente alcanzables del agente antimicótico examinado cuando se usan la dosis recomendadas para el lugar de la infección. La categoría susceptible dependiendo de la dosis implica que una infección causada por el aislado podrá ser tratada adecuadamente en lugares del cuerpo en los cuales los medicamentos se concentran fisiológicamente o cuando se usan dosis elevadas del medicamento. La categoría resistente implica que los aislados no son inhibidos por las concentraciones usualmente alcanzables del agente, con esquemas normales de dosificación, y la eficacia clínica del agente contra el aislado no ha sido demostrada de forma confiable en estudios de tratamiento.

Control de calidad: Los procedimientos estandarizados de pruebas de susceptibilidad exigen el uso de organismos de control de calidad para controlar los aspectos técnicos de los procedimientos de prueba. El polvo estándar de voriconazol y los discos de 1 µg deben proporcionar el intervalo de valores anotado en la tabla que se presenta a continuación.

Nota: Los microorganismos de control de calidad son cepas específicas con propiedades biológicas intrínsecas relacionadas con los mecanismos de resistencia y su expresión genética dentro de los hongos; las cepas específicas que se usan para el control microbiológico carecen de significado clínico.

Intervalos aceptables de control de calidad para el voriconazol que se va a usar en la validación de los resultados de las pruebas de susceptibilidad

ATCC es marca registrada de la American Type Culture Collection

Experiencia clínica: En esta sección, resultado exitoso define una respuesta completa o parcial.

Infecciones por Aspergillus – eficacia en aspergilosis en pacientes con pobre pronóstico: El voriconazol tiene actividad fungicida in vitro contra Aspergillus spp. La eficacia y el beneficio de supervivencia con el voriconazol, en comparación con la anfotericina B convencional, en el tratamiento de la aspergilosis invasiva aguda, se demostró en un estudio multicéntrico abierto, aleatorizado, en 277 pacientes inmunocomprometidos tratados durante 12 semanas. Voriconazol fue administrado vía intravenosa con una dosis de carga de 6 mg/kg cada 12 horas durante las primeras 24 horas seguido por una dosis de mantenimiento de 4 mg/kg cada 12 horas durante mínimo siete días. Luego el tratamiento podía cambiarse a la formulación oral a una dosis de 200 mg cada 12 horas. La duración media del tratamiento con voriconazol IV fue 10 días (intervalo 2-85 días). Después del tratamiento con voriconazol IV, la duración media del tratamiento con voriconazol PO fue 76 días (intervalo 2-232 días).

Se observó una respuesta global satisfactoria (resolución completa o parcial de todos los síntomas, signos anormalidades radiográficas/broncoscópicas atribuibles, presentes en línea-base) en 53% de los pacientes tratados con voriconazol, en comparación con 31% de los pacientes tratados con el comparador. La tasa de supervivencia a 84-días para voriconazol fue superior, con significación estadística, a la del comparador y se demostró un beneficio clínicamente y estadísticamente significativo a favor del voriconazol tanto para el tiempo hasta la muerte, como para el tiempo hasta la discontinuación del tratamiento por toxicidad.

El estudio confirmó los hallazgos de un estudio temprano, diseñado prospectivamente, donde hubo un resultado positivo en sujetos con factores de riesgo para mal pronóstico, incluyendo reacción injerto versus huésped y, en particular, infecciones cerebrales (normalmente asociadas con 100% de mortalidad).

Los estudios incluyeron aspergilosis cerebral, sinusal, pulmonar y diseminada, en pacientes con trasplantes de médula ósea y órganos sólidos, malignidades hematológicas, cáncer y SIDA.

Infecciones invasivas graves por Candida – eficacia en pacientes no-neutropénicos: La eficacia del voriconazol en comparación con el régimen de anfotericina B seguida de fluconazol en el tratamiento primario de candidemia, se demostró en un estudio abierto comparativo. Trescientos setenta (370) pacientes no-neutropénicos con candidemia documentada (cultivo de sangre positivo y signos clínicos de infección) fueron incluidos en el estudio y de ellos 248 fueron tratados con voriconazol. La población de pacientes estaba gravemente enferma, con aproximadamente el 50% de los sujetos en la unidad de cuidados intensivos y 40% ventilados mecánicamente en la línea-base. La mediana de duración del tratamiento fue de 15 días, en ambos brazos de tratamiento. Se observó una respuesta exitosa (resolución/mejoría en todos los signos y síntomas clínicos de infección, cultivos de sangre negativos para Candida, sitios en tejidos profundos negativos para Candida) en el 41% de los pacientes en ambos brazos de tratamiento, 12 semanas después del Final de la Terapia (FDT).

En dicho análisis, los pacientes que no tuvieron una evaluación a las 12 semanas después del FDT, se establecieron como un fracaso. De acuerdo con un análisis secundario, que comparó las tasas de respuesta en el último punto relevante de la evaluación del paciente (FDT, o 2, 6, o 12 semanas después del FDT), el voriconazol y el régimen de anfotericina B seguida por fluconazol tuvieron tasas de respuesta de 65% y 71%, respectivamente.

Infecciones refractarias graves por Candida: El estudio comprendió 55 pacientes con infecciones refractarias graves por Candida (incluyendo candidemia, candidiasis diseminada y otras invasivas), en quienes un tratamiento antimicótico previo, particularmente con fluconazol, había sido ineficaz. Se vio respuesta exitosa en 24 pacientes (15 respuestas completas, 9 parciales). En especies no-albicans resistentes al fluconazol, se vio un resultado exitoso en 3/3 infecciones por C. krusei (respuestas completas) y 6/8 por C. glabrata (5 respuestas completas, 1 parcial). Los datos de eficacia clínica se vieron apoyados por datos de susceptibilidad limitada.

Otros patógenos micóticos raros y graves

El voriconazol demostró ser eficaz contra los siguientes patógenos micóticos raros

Scedosporium spp.: Se observó una respuesta exitosa al tratamiento con voriconazol, en 16 de los 28 pacientes (55%) con infección por S. apiospermum y en 2 de 7 pacientes (29%) con infección por S. prolificans. Adicionalmente, se vio una respuesta exitosa en 1 de 3 pacientes con infecciones por organismos mixtos.

Fusarium spp.: Siete de 17 (41%) pacientes fueron tratados exitosamente con voriconazol. De esos 7 pacientes, 3 tenían infección en el ojo, 1 en los senos y 3 diseminada. Cuatro pacientes adicionales con fusariosis, tenían infección causada por varios organismos; dos de ellos tuvieron un resultado exitoso.

La mayoría de los pacientes que recibieron tratamiento con voriconazol para las infecciones raras antes mencionadas, no toleraron, o fueron refractarios a, una terapia antimicótica previa.

Profilaxis Primaria de Infecciones Fúngicas Invasivas – Eficacia en receptores de trasplante de médula ósea (TMO) sin infección fúngica invasiva (IFI) previa confirmada o probable: En un estudio abierto, comparativo, multicéntrico con receptores de TMO alogénico adultos y adolescentes sin IFI previa, confirmada o probable, se comparó voriconazol con itraconazol como profilaxis primaria. El éxito se definió como la capacidad para continuar la profilaxis con el medicamento del estudio durante 100 días después de TMO (sin interrupción durante más de 14 días) y supervivencia sin IFI confirmada o probable durante 180 días después de TMO. El grupo de intención de tratar modificado (ITM) incluyó 465 receptores de TMO alogénico, con regímenes de acondicionamiento mieloablasivo (58%) o de intensidad reducida (42%). La profilaxis con el medicamento del estudio se inició inmediatamente después del TMO: 224 recibieron voriconazol y 241 recibieron itraconazol. La duración promedio de la profilaxis con el medicamento del estudio fue 96 días para voriconazol y 68 días para itraconazol en el grupo de ITM.

Las tasas de éxito y otros desenlaces secundarios se presentan en la siguiente tabla

Profilaxis Secundaria de IFI – Eficacia en receptores de TMO con IFI previa confirmada o probable: Se investigó voriconazol como profilaxis secundaria en un estudio abierto, no comparativo, multicéntrico con receptores de TMO alogénico adultos con IFI previa confirmada o probable. El criterio de valoración principal fue la tasa de ocurrencia de IFI confirmada o probable durante el primer año después de TMO. El grupo ITM incluyó 40 pacientes con IFI previa, incluidos 31 con aspergilosis, 5 con candidiasis y 4 con otras IFI. La duración promedio de la profilaxis con el medicamento del estudio fue 95,5 días en el grupo de ITM.

Las IFI confirmadas o probables se desarrollaron en 7,5% (3/40) de los pacientes durante el primer año después de TMO, incluida una candidemia, una escedosporiosis (ambas fueron recaídas de IFI previas) y una zigomicosis. La tasa de supervivencia el Día 180 fue de 80,0% (32/40) y al año fue de 70,0% (28/40).

Duración del tratamiento: El voriconazol intravenoso y oral permitió flexibilidad en la atención del paciente y la posibilidad de un tratamiento prolongado cuando estaba indicado. En los estudios clínicos, 714 pacientes recibieron tratamiento con voriconazol por más de 12 semanas, con 155 sujetos recibiendo voriconazol durante más de 6 meses.

Estudios clínicos en niños: Sesenta y un pacientes pediátricos con edades de 9 meses hasta 15 años, que presentaban infecciones fúngicas invasivas, ciertas o probables, fueron tratados con voriconazol. Esta población incluyó 34 pacientes de 2 a < 12 años de edad y 20 pacientes de 12 - 15 años de edad. La mayoría (57/61) tuvieron terapias antimicóticas previas fracasadas. Los estudios terapéuticos incluyeron cinco pacientes de 12 - 15 años, los pacientes restantes recibieron voriconazol en programas de uso compasivo. Las enfermedades subyacentes en esos pacientes, incluían malignidades hematológicas y anemia aplásica (27 pacientes) y enfermedad granulomatosa crónica (14 pacientes). La infección micótica encontrada más comúnmente, fue aspergilosis (43/61; 70%).

Estudios Clínicos Examinando el Intervalo QT: Un estudio cruzado, controlado con placebo, aleatorizado, de dosis única, para evaluar el efecto sobre el intervalo QT de voluntarios sanos, fue conducido con tres dosis orales de voriconazol y ketoconazol. Las medias ajustadas por placebo de los incrementos máximos en el QTc desde línea-base, después de 800, 1.200 y 1.600 mg de voriconazol, fueron 5,1, 4,8, y 8,2 mseg, respectivamente y 7,0 mseg para ketoconazol 800 mg. Ningún sujeto de ningún grupo tuvo un incremento en el QTc > 60 mseg desde la línea-base. Ningún sujeto tuvo un intervalo que excediera el umbral clínicamente relevante de 500 mseg.

CONTRAINDICACIONES: Contraindicado en pacientes con hipersensibilidad conocida al voriconazol o a cualquiera de los excipientes. Está contraindicado administrar concomitantemente voriconazol con terfenadina, astemizol, cisaprida, pimozida, quinidina, sirolimus, rifampicina, carbamazepina, barbitúricos de acción prolongada, ritonavir, alcaloides del ergot y hierba de San Juan.

La coadministración de sustratos de la CYP3A4 como terfenadina, astemizol, cisaprida, pimozida y quinidina con el voriconazol, está contraindica porque el incremento de las concentraciones plasmáticas de esos productos medicinales pueden resultar en la prolongación del intervalo QTc y raras veces en manifestaciones de torsade de pointes (ver la sección Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción).

La coadministración de voriconazol y sirolimus está contraindicada, puesto que se ha demostrado que voriconazol incrementa significativamente las concentraciones plasmáticas del sirolimus en sujetos sanos (ver la sección Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción).

La coadministración del voriconazol con rifabutina, rifampicina, carbamazepina y barbitúricos de acción prolongada (por ej., fenobarbital) está contraindicada, ya que es probable que esos productos medicinales disminuyan significativamente las concentraciones plasmáticas del voriconazol (ver la sección Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción).

La coadministración de dosis estándar de voriconazol con dosis de efavirenz de 400 mg QD o más está contraindicada, porque efavirenz disminuye significativamente las concentraciones plasmáticas de voriconazol en sujetos sanos con estas dosis. Voriconazol también aumenta significativamente las concentraciones plasmáticas de efavirenz (ver sección Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción, para la dosis más bajas ver sección Advertencias especiales y precauciones especiales para su uso).

La administración concomitante de voriconazol con ritonavir en dosis altas (400 mg y dosis mayores, dos veces al día) está contraindicada, ya que el ritonavir disminuyó significativamente las concentraciones plasmáticas de voriconazol en sujetos sanos a esta dosis (ver la sección Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción, para menores dosis, ver sección Advertencias especiales y precauciones especiales para su uso).

La coadministración de alcaloides del ergot (ergotamina, dihidroergotamina), que son sustratos de la CYP3A4, está contraindicada, ya que el incremento de las concentraciones plasmáticas de esos productos medicinales puede resultar en ergotismo (ver la sección Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción).

La coadministración con hierba de San Juan (hypericum perforatum) está contraindicada. (Véase sección Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción).

FERTILIDAD, EMBARAZO Y LACTANCIA

Embarazo: No existe información adecuada sobre el uso del voriconazol en mujeres embarazadas.

Estudios en animales han demostrado toxicidad reproductiva en dosis altas (ver la sección Información preclínica de seguridad). Se desconoce el riesgo potencial para los humanos.

El voriconazol no se debe administrar en el embarazo, a menos que el beneficio para la madre supere claramente el riesgo potencial para el feto.

Mujeres con posibilidad de embarazo: Las mujeres con posibilidad de embarazo deben usar siempre contracepción eficaz durante el tratamiento.

Lactancia: La excreción del voriconazol en la leche materna, no ha sido investigada. La lactancia materna debe ser detenida en el inicio del tratamiento con voriconazol.

Fertilidad: En un estudio con animales, se demostró que no existe deterioro de la fertilidad en ratas macho y hembra (ver sección Información preclínica de seguridad).

EFECTOS SOBRE LA CAPACIDAD PARA MANEJAR Y UTILIZAR MAQUINARIAS: Voriconazol puede causar cambios transitorios y reversibles de la visión, incluyendo visión borrosa, percepción visual alterada/aumentada y/o fotofobia. Los pacientes deben evitar realizar tareas potencialmente peligrosas, como manejar u operar maquinarias, mientras estén experimentando dichos síntomas. Los pacientes no deben manejar durante la noche, mientras estén tomando voriconazol.

EFECTOS INDESEABLES: El perfil de seguridad del voriconazol está sustentado en una base de datos de más de 2.000 sujetos (1.655 pacientes en estudios terapéuticos). Esto representa una población heterogénea, con pacientes con malignidades hematológicas, pacientes VIH con candidiasis esofágica e infecciones micóticas refractarias, pacientes no-neutropénicos con candidemia o aspergilosis y voluntarios sanos. En esta base de datos, 561 pacientes tuvieron terapia con voriconazol, con duración mayor que 12 semanas, y 136 pacientes recibieron voriconazol durante más de 6 meses.

Además, se investigó la seguridad de voriconazol en 279 pacientes que fueron tratados con voriconazol en estudios de profilaxis. El perfil de eventos adversos en estos estudios de profilaxis fue similar al perfil de seguridad establecido a partir de 2000 pacientes en los estudios clínicos con voriconazol.

La tabla que sigue incluye las reacciones adversas de los estudios terapéuticos y/o compasivos/de extensión, si tuvieron una causalidad posiblemente relacionada. Los eventos adversos reportados más comúnmente fueron trastornos visuales, fiebre, erupción, vómito, náuseas, diarrea, cefalea, edema periférico y dolor abdominal. La severidad de los eventos adversos fue leve a moderada. No se vieron diferencias clínicamente significativas cuando se analizaron los datos de seguridad por edad, raza o género.

Efectos indeseables reportados en sujetos recibiendo voriconazol

Trastornos visuales: En estudios clínicos, los trastornos visuales relacionados con el tratamiento con voriconazol, son muy comunes. En estos estudios, aproximadamente el 21% de los sujetos experimentaron percepción visual alterada/aumentada, visión borrosa, cambio en la visión a color y fotofobia. Estos trastornos visuales fueron transitorios y completamente reversibles, resolviéndose la mayoría en un lapso de 60 minutos. Hubo evidencia de atenuación con dosis repetidas de voriconazol. Las alteraciones visuales fueron generalmente leves, raramente resultaron en descontinuación y no se asociaron con secuelas a largo-plazo. Los trastornos visuales podrían estar asociados con niveles plasmáticos y/o dosis altas.

Hay reportes postmercadeo de eventos adversos visuales prolongados. (Ver sección Advertencias especiales y precauciones especiales para su uso).

El mecanismo de acción se desconoce, pero es probable que el sitio de acción esté en la retina.

En un estudio en voluntarios sanos que investigaba el impacto del voriconazol sobre la función retiniana, el voriconazol causó reducción de la amplitud de onda del electrorretinograma (ERG). Los cambios en el ERG no progresaron durante los 29 días de la administración y fueron completamente reversibles al suspender voriconazol.

Los efectos visuales del voriconazol (mediana 169 días; rango 5 - 353 días) sobre la función visual, se evaluaron en sujetos con paracoccidioidomicosis. El voriconazol no tuvo ningún efecto clínicamente relevante sobre la función visual, evaluada con exámenes de agudeza visual, campos visuales, visión a color y sensibilidad al contraste. No hubo signos de toxicidad retiniana. 17/35 de los sujetos con voriconazol experimentaron eventos adversos visuales. Esos eventos no llevaron a descontinuar el medicamento, generalmente fueron leves, ocurrieron durante la primera semana de tratamiento y se resolvieron durante la terapia continua con voriconazol.

Reacciones dermatológicas: Las reacciones dermatológicas fueron comunes en los pacientes tratados con voriconazol en estudios clínicos, pero esos pacientes tenían enfermedades subyacentes serias y múltiples medicamentos concomitantes. La mayoría de las erupciones tuvieron una severidad leve a moderada. Los pacientes desarrollaron reacciones cutáneas serias, incluyendo síndrome de Stevens-Johnson (poco común), necrólisis epidérmica tóxica (rara) y eritema multiforme (rara), durante el tratamiento con voriconazol.

Si los pacientes desarrollaban erupción, eran monitoreados de cerca y se les descontinuaba el voriconazol si las lesiones progresaban. Los pacientes que recibieron tratamiento con voriconazol a largo plazo, desarrollaron reacciones de fotosensibilidad en la piel (ver la sección Advertencias especiales y precauciones especiales para su uso).

Pruebas de función hepática: La incidencia global de las anormalidades clínicamente significativas en las transaminasas en el programa clínico de voriconazol, fue de 13,4% (200/1.493) de los sujetos tratados con voriconazol. Las anormalidades en las pruebas de función hepática podrían asociarse con niveles plasmáticos y/o dosis altas. La mayoría de las pruebas de función hepática anormales, se resolvieron durante el tratamiento sin ajustes de la dosis o después de ajustarla, incluyendo la descontinuación del tratamiento.

Voriconazol ha sido asociado infrecuentemente con casos de toxicidad hepática seria, en pacientes con otras condiciones subyacentes graves. Estas incluyen casos de ictericia y casos de hepatitis e insuficiencia hepática que resultaron en la muerte.

Uso pediátrico: La seguridad del voriconazol se investigó en 285 pacientes pediátricos, con edades de 2 a <12 años, tratados con voriconazol en estudios farmacocinéticos (127 pacientes pediátricos) y en programas de uso compasivo (158 pacientes pediátricos). El perfil de eventos adversos, fue similar al de los adultos., Los datos post-mercadeo sugieren que podría haber una ocurrencia mayor de reacciones de la piel en la población pediátrica comparada con la de adultos. Hay reportes post mercadeo de pancreatitis en pacientes pediátricos.

Reacciones relacionadas con la infusión: Durante la infusión de la formulación intravenosa del voriconazol en voluntarios sanos, han ocurrido reacciones de tipo anafilactoide, incluyendo enrojecimiento facial, fiebre, sudoración, taquicardia, opresión en el pecho, disnea, desmayo, nausea, prurito y erupción. Los síntomas aparecieron inmediatamente después de iniciar la infusión (ver la sección Advertencias especiales y precauciones especiales para su uso).

INTERACCIÓN CON OTROS MEDICAMENTOS Y OTRAS FORMAS DE INTERACCIÓN: Voriconazol se metaboliza a través de e inhibe la actividad de las isoenzimas del citocromo P450, CYP2C19, CYP2C9, y CYP3A4. Los inhibidores o inductores de estas isoenzimas pueden aumentar o disminuir las concentraciones plasmáticas de voriconazol, y existe posibilidad que voriconazol aumente las concentraciones plasmáticas de las sustancias metabolizados por estas isoenzimas CYP450.

A menos que se especifique otra cosa, los estudios de interacción medicamentosa se han efectuado en hombres adultos sanos, utilizando dosificación múltiple hasta el estado estacionario, con voriconazol oral en dosis de 200 mg dos veces al día. Estos resultados son relevantes para otras poblaciones y vías de administración.

Voriconazol debe administrarse con precaución en pacientes con medicación concomitante que prolonga el intervalo QT. Cuando existe la posibilidad que voriconazol aumente las concentraciones plasmáticas de sustancias metabolizadas por las isoenzimas CYP3A4 (algunos antihistamínicos, quinidina, cisaprida, pimozida), la coadministración está contraindicada (ver sección Contraindicaciones).

Tabla de interacciones: En la siguiente tabla, se listan las interacciones entre voriconazol y otros medicamentos (una vez al día se indica como “QD”, dos veces al día como “BID”, tres veces al día como “TID” y no determinado como “ND”). La dirección de la flecha de cada parámetro farmacocinético se basa en un intervalo de confianza del 90% de la razón media geométrica que está dentro (?), por debajo (?) o por encima (?) del intervalo de 80-125%. El asterisco (*) indica una interacción de dos vías. AUCt, AUCt and AUC0-¥ representan el área bajo la curva sobre un intervalo de dosis, desde el tiempo cero hasta el tiempo con medición detectable y desde el tiempo cero hasta el infinito, respectivamente.

Las interacciones en la tabla se representan en el siguiente orden: Contraindicaciones, las que requieren ajustes de la dosis y control clínico y/o biológico cuidadoso y finalmente las que no tienen interacción farmacocinética significativa pero pueden ser de interés clínico en este campo terapéutico.

INFORMACIÓN PRECLÍNICA DE SEGURIDAD: Estudios de toxicidad de dosis repetidas con voriconazol, indicaron que el hígado es el órgano blanco. La hepatotoxicidad ocurre a exposiciones plasmáticas similares a las obtenidas con dosis terapéuticas en humanos, en común con otros agentes antimicóticos. En ratas, ratones y perros, el voriconazol también indujo cambios suprarrenales mínimos. Los estudios convencionales de farmacología de seguridad, genotoxicidad o potencial carcinogénico, no revelaron peligros especiales para los humanos.

En estudios de reproducción, se demostró que el voriconazol es teratogénico en ratas y embriotóxico en conejos, con exposiciones sistémicas iguales a las obtenidas en humanos con dosis terapéuticas. En el estudio de desarrollo pre y postnatal en ratas, con exposiciones inferiores a las obtenidas en humanos con dosis terapéuticas, el voriconazol prolongó la duración de la gestación y el parto y produjo distocia, con la consecuente mortalidad materna y redujo la supervivencia perinatal de los perritos. Los efectos sobre el parto están mediados probablemente por mecanismos específicos de las especies, involucrando reducción de los niveles de estradiol, y son consistentes con los observados con otros agentes antimicóticos azoles. La administración de voriconazol no provocó ningún deterioro de la fertilidad masculina o femenina en ratas a exposiciones similares a las obtenidas en humanos a dosis terapéuticas.

La información preclínica sobre el vehículo intravenoso SBECD indica que, en los estudios de toxicidad de dosis repetidas, los principales efectos fueron vacuolación del epitelio del tracto urinario y activación de macrófagos en el hígado y los pulmones.

ADVERTENCIAS ESPECIALES Y PRECAUCIONES ESPECIALES PARA SU USO: Usar con precaución en pacientes con insuficiencia hepática o renal. Riesgo de zigomicosis. Embarazo.

Hipersensibilidad: Se debe tener precaución cuando se prescriba voriconazol a pacientes con hipersensibilidad a otros azoles.

Reacciones relacionadas con la infusión: Durante la administración de la formulación intravenosa de voriconazol, se observaron reacciones relacionadas con la infusión, predominantemente enrojecimiento facial y náuseas. Dependiendo de la severidad de los síntomas, se debe considerar la interrupción del tratamiento (ver la sección Efectos indeseables).

Eventos adversos cardíacos: Algunos azoles, incluido el voriconazol, se han asociado con prolongación del intervalo QT del electrocardiograma. Durante el desarrollo clínico y la vigilancia post-comercialización, se han presentado casos raros de torsade de pointes en pacientes que toman voriconazol. Esos casos ocurrieron en pacientes gravemente enfermos, con múltiples factores de riesgo que generan confusión, como historia de quimioterapia cardiotóxica, cardiomiopatía, hipocalemia y medicamentos concomitantes que pudieron haber sido contribuyentes. Voriconazol debe ser administrado con precaución en los pacientes con condiciones potencialmente proarrítmicas como:

• Prolongación del QT, congénita o adquirida.

• Cardiomiopatía, en particular cuando hay insuficiencia cardíaca.

• Bradicardia sinusal.

• Arritmias sintomáticas.

• Uso concomitante de medicamentos que se sabe que prolongan el intervalo QT (ver sección Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción).

Alteraciones electrolíticas, como hipokalemia, hipomagnesemia e hipocalcemia deben ser controladas y corregidas, si es necesario, antes de iniciar y durante el tratamiento con voriconazol (ver sección Posología y método de administración).

Se condujo un estudio en voluntarios sanos, que examinó el efecto sobre el intervalo QT de dosis únicas de voriconazol, hasta 4 veces mayores que la dosis diaria usual. Ningún sujeto de ningún grupo tuvo un incremento en el QTc de > 60 mseg a partir de la línea de base. Ningún sujeto experimentó un intervalo superior umbral que potencialmente tiene relevancia clínica, de 500 mseg (ver la sección Propiedades farmacodinámicas).

Toxicidad hepática: En estudios clínicos hubo casos poco comunes (=0,1% y <1%) de reacciones hepáticas serias, durante el tratamiento con voriconazol (incluyendo hepatitis clínica, colestasis e insuficiencia hepática fulminante, incluyendo casos fatales). Se observó que los casos de reacciones hepáticas ocurrieron principalmente en pacientes con condiciones médicas subyacentes graves (predominantemente malignidades hematológicas). En pacientes sin otros factores de riesgo identificables, ocurrieron reacciones hepáticas transitorias, incluyendo hepatitis e ictericia. La disfunción hepática usualmente ha sido reversible al descontinuar la terapia.

Monitoreo de la función hepática: Los pacientes que reciben voriconazol deben ser monitorizados cuidadosamente para detectar toxicidad hepática. El manejo clínico debe incluir una evaluación de laboratorio de la función hepática (AST y ALT) en el inicio del tratamiento con voriconazol y al menos semanalmente durante el primer mes de tratamiento. Si se continúa el tratamiento, la frecuencia de monitoreo puede reducirse a mensual si no hay cambios en las pruebas de función hepática.

Si las pruebas de función hepática se tornan notablemente elevadas, voriconazol debe interrumpirse, salvo que el criterio médico del riesgo-beneficio del tratamiento para el paciente justifique el uso continuo (ver sección Posología y método de administración).

Eventos adversos visuales: Hay reportes postmercadeo de eventos adversos visuales prolongados, incluyendo neuritis óptica y papiledema. Estos eventos ocurren principalmente en pacientes severamente enfermos con condiciones subyacentes y/o medicamentos concomitantes, las cuales pueden haber causado o contribuido a la aparición de estos eventos. (Ver sección Efectos indeseables).

Eventos adversos renales: Se ha observado insuficiencia renal aguda en pacientes severamente enfermos, en tratamiento con voriconazol. Es probable que los pacientes que están siendo tratados con voriconazol, estén siendo tratados concomitantemente con medicamentos nefrotóxicos y que presenten condiciones concurrentes que pueden resultar en función renal disminuida.

Monitoreo de la función renal: Los pacientes deben ser monitoreados para detectar desarrollo de función renal anormal. Esto debe incluir exámenes de laboratorio, particularmente creatinina sérica (ver la sección Posología y método de administración).

Monitoreo de la función pancreática: Pacientes adultos y niños con factores de riesgo para desarrollar pancreatitis aguda (por ej. quimioterapia reciente, trasplante hematopoyético de células madre (THCM)), deben ser monitoreados para el desarrollo de pancreatitis durante el tratamiento con voriconazol.

Efectos adversos dermatológicos: Raras veces se han reportado reacciones cutáneas exfoliativas, como síndrome de Stevens-Johnson, durante el tratamiento con voriconazol. En caso que un paciente desarrolle una reacción cutánea exfoliativa será preciso suspender la administración de voriconazol.

Adicionalmente, voriconazol ha sido asociado con reacción de fotosensibilidad cutánea. Se recomienda que los pacientes incluyendo los niños eviten la exposición a la luz solar directa durante el tratamiento con voriconazol y el uso de medidas como ropa protectora y protector solar con alto factor (FPS).

Tratamiento a largo plazo

Los siguientes eventos adversos graves se han registrado en relación con el tratamiento con voriconazol a largo plazo

Carcinoma de células escamosas de la piel (SCC): En pacientes con reacciones cutáneas de fotosensibilidad y factores de riesgo adicionales, se ha informado carcinoma de células escamosas de la piel y melanoma durante tratamiento a largo plazo. Si se producen reacciones fototóxicas, asesoramiento multidisciplinar debe ser buscado y el paciente debe ser derivado a un dermatólogo. Se debe considerar la interrupción de voriconazol. Se debe realizar evaluación dermatológica de forma sistemática y regular, cuando voriconazol se continua a pesar de la aparición de las lesiones relacionadas con fototoxicidad-, para permitir la detección temprana y el manejo de las lesiones premalignas.

En caso que un paciente desarrolle una lesión cutánea con lesiones premalignas de la piel consistentes con carcinoma de células epidermoides o melanoma, será preciso considerar la suspensión de voriconazol.

Periostitis no infecciosa: Se ha reportado periostitis en pacientes sometidos a trasplante durante el tratamiento prolongado con voriconazol. Si un paciente desarrolla dolor óseo y hallazgos radiológicos compatibles con periostitis deberá suspenderse voriconazol.

Riesgo de zigomicosis: Se han reportado casos de infecciones por zigomicetos luego del uso prolongado de voriconazol.

• Uso pediátrico

Tratamiento: No se ha establecido la seguridad y eficacia en niños menores de dos años (ver la sección Propiedades farmacodinámicas). El voriconazol está indicado para pacientes pediátricos con dos o más años de edad. La función hepática se debe monitorear en niños y adultos. La biodisponibilidad oral podría estar limitada en pacientes pediátricos de 2 a 12 años con malabsorción y peso corporal muy bajo para su edad. En tales casos, se recomienda la administración intravenosa del voriconazol.

La frecuencia de reacciones de fototoxicidad es mayor en la población pediátrica. Como se ha informado evolución hacia SCC, se deben garantizar medidas estrictas de fotoprotección en esta población de pacientes. En los niños que sufren lesiones de fotoenvejecimiento, como lentigo o efélides, se recomienda evitar el sol, y hacer seguimiento dermatológico, incluso después de la interrupción del tratamiento.

Profilaxis: No se ha establecido la seguridad, ni la eficacia, de voriconazol en uso profiláctico en pacientes menores de 12 años de edad (no hay suficientes estudios en esta población) (ver sección Posología y método de administración).

Everolimus (Sustrato de CYP3A4, sustrato de gp P): La coadministración de voriconazol con everolimus no se recomienda debido a que se espera que voriconazol aumente significativamente las concentraciones de everolimus. No existen datos suficientes que permitan dar recomendaciones de dosificación en esta situación (ver sección Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción).

Fluconazol (Inhibidores de CYP2C9, CYP2C19 y CYP3A4): La coadministración de voriconazol oral y fluconazol oral produjo aumento significativo en Cmax AUCt de voriconazol en personas sanas. La reducción de la dosis y/o la frecuencia de voriconazol y fluconazol que podrían eliminar este efecto no se han establecido. Se recomienda control de eventos adversos asociados con voriconazol si se utiliza después fluconazol (ver sección Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción).

Efavirenz (Inductor de CYP450; inhibidor y sustrato de CYP3A4): Cuando voriconazol se coadministra con efavirenz la dosis de voriconazol debe aumentarse a 400 mg cada 12 horas y la de efavirenz debe disminuirse a 300 mg cada 24 horas (ver secciones Posología y método de administración, Contraindicaciones y Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción).

Fenitoína (Sustrato de CYP2C9 e inductor potente de CYP450): Se recomienda control cuidadoso de las concentraciones de fenitoína cuando se coadministra fenitoína con voriconazol. La utilización concomitante de voriconazol y fenitoína deberá evitarse a menos que el beneficio compense el riesgo (ver sección Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción).

Ritonavir (Inductor potente de CYP450, inhibidor y sustrato de CYP3A4): La coadministración de voriconazol y dosis bajas de ritonavir (100 mg dos veces al día) deberá evitarse a menos que la evaluación riesgo/beneficio justifique la utilización de voriconazol. (Ver sección Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción, para dosis mayores ver sección Contraindicaciones).

Metadona (sustrato de la CYP3A4): Se han asociado concentraciones plasmáticas aumentadas de metadona con toxicidad, incluyendo prolongación del intervalo QT. Se recomienda monitoreo frecuente de eventos adversos y de toxicidad relacionada con la metadona, durante la coadministración. Se podría requerir disminución de la dosis de la metadona (ver la sección Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción).

Opiáceos de acción corta (sustrato de la CYP3A4): En casos de coadministración con voriconazol debe considerarse la disminución de las dosis de alfentanilo, fentanilo y otros opiáceos de acción corta con estructura similar al alfentanilo y metabolizados por la CYP3A4 (Ej., sufentanilo) (ver sección Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción). Como el tiempo de vida media de alfentanilo se cuadruplicó cuando se administró concomitantemente con voriconazol y en un estudio, la utilización concomitante de voriconazol con fentanilo produjo un aumento en la AUC 0-8 de fentanilo en 1.4 veces, puede ser necesario realizar un monitoreo frecuente de los eventos adversos asociados con los opiáceos (incluido un periodo más prolongado de monitoreo respiratorio).

Opiáceos de acción prolongada (sustrato de CYP3A4): Será preciso considerar la reducción de la dosis de oxicodona y otros opiáceos de acción prolongada metabolizados por CYP3A4 (e.g., hidrocodona) cuando se administren concomitantemente con voriconazol. Puede ser necesario realizar un monitoreo frecuente de eventos adversos asociados con los opiáceos (Véase la sección Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción).

POSOLOGÍA Y MÉTODO DE ADMINISTRACIÓN

Tabletas recubiertas: Las tabletas de voriconazol recubiertas se deben tomar por lo menos una hora antes, o una hora después de una comida.

Polvo para solución por infusión: El voriconazol requiere reconstitución y dilución (ver la sección Instrucciones para su uso y manejo) antes de su administración en infusión intravenosa.

El polvo para infusión en solución de voriconazol, no se recomienda para inyección en bolo. Se recomienda administrar voriconazol a una velocidad máxima de 3 mg/Kg por hora en el curso de 1 a 3 horas.

Productos sanguíneos y concentrados de electrolitos: No se debe administrar voriconazol en forma concomitante con ningún tipo de derivado sanguíneo o con infusiones a corto plazo de concentrados de electrolíticos, incluso si las dos infusiones se pasan por líneas separadas (o cánulas). Las alteraciones electrolíticas, como hipocalemia, hipomagnesemia e hipocalcemia, se deben corregir antes de iniciar tratamiento con voriconazol (Ver la sección Eventos adversos cardíacos).

Soluciones intravenosas que contienen electrolitos (no concentrados): Voriconazol se puede infundir simultáneamente con otras soluciones que contengan electrolitos (no concentrados), pero deben ser infundidos por líneas separadas.

Nutrición parenteral total (NPT): Voriconazol puede ser infundido simultáneamente con nutrición parenteral total, pero por líneas separadas. Si se infunde a través de un catéter multi-lumen, la NPT debe ser administrada a través de un puerto diferente al utilizado para voriconazol (véase sección Incompatibilidades).

Uso en adultos: El tratamiento se debe iniciar con el régimen de dosis de carga intravenosa especificado para voriconazol, a fin de alcanzar concentraciones plasmáticas adecuadas el día 1. El tratamiento intravenoso debe continuarse durante al menos 7 días antes de cambiar al tratamiento oral (ver sección Propiedades farmacodinámicas). Una vez el paciente haya mejorado clínicamente y pueda tolerar el medicamento administrado vía oral, puede utilizarse la forma de tableta oral de voriconazol. Considerando su alta biodisponibilidad oral (96%), el cambio de administración intravenosa a administración oral es factible, cuando esté indicado clínicamente. (Ver sección Propiedades farmacocinéticas).

En la tabla siguiente se presenta información detallada de las recomendaciones de dosificación

Ajustes de dosis

Administración oral: Si la respuesta del paciente es inadecuada, la dosis de mantenimiento se puede aumentar de 200 mg cada 12 horas (similar a 3 mg/kg IV cada 12 horas) a 300 mg cada 12 horas (similar a 4 mg/kg IV cada 12 horas) para la administración oral. Para los pacientes con menos de 40 Kg, la dosis oral se puede aumentar de 100 mg a 150 mg cada 12 horas.

Si los pacientes no pueden tolerar el tratamiento con dosis altas (por ejemplo, 300 mg orales cada 12 horas), disminuya la dosis oral de mantenimiento en 50 mg, paso a paso, hasta un mínimo de 200 mg cada 12 horas (o de 100 mg cada 12 horas, para pacientes de menos de 40 Kg).

La fenitoína se puede coadministrar con voriconazol, si la dosis de mantenimiento de voriconazol se aumenta de 200 mg a 400 mg oralmente, cada 12 horas (de 100 mg a 200 mg oralmente, cada 12 horas, en pacientes con menos de 40 Kg). (Véase las Secciones Advertencias especiales y precauciones especiales para su uso e Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción).

Cuando voriconazol se administra conjuntamente con efavirenz en dosis ajustadas, la dosis de mantenimiento del voriconazol se debe aumentar a 400 mg cada 12 horas. (Véase las secciones Contraindicaciones, Advertencias especiales y precauciones especiales para su uso e Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción).

La duración del tratamiento dependerá de las respuestas clínica y micológica del paciente.

Administración intravenosa: Si la respuesta del paciente es inadecuada con 3 mg/Kg cada 12 horas, la dosis intravenosa de mantenimiento se puede aumentar a 4 mg/Kg cada 12 horas.

Si los pacientes no pueden tolerar 4 mg/Kg cada 12 horas, disminuya la dosis intravenosa de mantenimiento a un mínimo de 3 mg/Kg cada 12 horas.

La fenitoína se puede coadministrar con voriconazol, si la dosis intravenosa de mantenimiento de voriconazol se aumenta a 5 mg/Kg cada 12 horas (ver las secciones Advertencias especiales y precauciones especiales para su uso e Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción).

La duración del tratamiento dependerá de las respuestas clínica y micológica del paciente.

Uso en la edad avanzada: No se requieren ajustes posológicos en pacientes de edad avanzada.

• Uso en pacientes con insuficiencia renal

Tabletas recubiertas: La farmacocinética del voriconazol administrado oralmente, no se afecta por insuficiencia renal. Por lo tanto, no es necesario ningún ajuste posológico en pacientes con insuficiencia renal leve a severa.

Polvo para infusión en solución: En pacientes con disfunción renal de moderada a severa (depuración de creatinina < 50 mL/min), ocurre acumulación del vehículo intravenoso, sulfobutil-eter-ß-ciclodextrina sódica (SBECD). A esos pacientes se les debe administrar el voriconazol por vía oral, a menos que una evaluación del riesgo-beneficio para el paciente, justifique el uso del voriconazol intravenoso. Los niveles de creatinina sérica se deben monitorear de cerca en esos pacientes y, si ocurren aumentos, se debe considerar el cambio del tratamiento a voriconazol oral.

El voriconazol es hemodializado, con una depuración de 121 mL/min. Una sesión de hemodiálisis de cuatro horas, no remueve una cantidad de voriconazol que justifique ajuste de la dosis.

El vehículo intravenoso, SBECD, es hemodializado con una depuración de 55 mL/min.

Uso en pacientes con insuficiencia hepática: No es necesario ajustar la dosis en pacientes con daño hepático agudo, evidenciado con la elevación de las pruebas de función hepática (ALT, AST). Se recomienda monitoreo continuo de las pruebas de función hepática, para detectar elevaciones adicionales.

En pacientes con cirrosis leve a moderada (Child-Pugh A y B) que reciben voriconazol, se recomienda usar los regímenes de dosis de carga, pero dividiendo en dos la dosis de mantenimiento.

Voriconazol no se ha estudiado en pacientes con cirrosis hepática severa (Child-Pugh C).

Voriconazol se ha asociado con elevaciones en las pruebas de función hepática y signos clínicos de daño hepático, como ictericia, y solo se debe usar en pacientes con insuficiencia hepática severa, si los beneficios superan el riesgo potencial. Los pacientes con insuficiencia hepática severa deben ser monitoreados cuidadosamente para evidenciar toxicidad hepática.

Uso pediátrico: Utilización en niños (2 a menos de 12 años) y adolescentes jóvenes (12 a 14 años y de menos de 50 kg).

El régimen de dosificación recomendado es el siguiente

Se recomienda iniciar el tratamiento con régimen intravenoso, el régimen oral deberá considerarse únicamente después de una mejoría clínica significativa. Debe tenerse en cuenta que una dosis intravenosa de 8 mg/kg proporcionará una exposición al voriconazol aproximadamente 2 veces mayor que la dosis oral de 9 mg/kg.

Las anteriores recomendaciones de dosificación oral para niños están basadas en estudios donde se administró voriconazol en la formulación de polvo para suspensión oral. La bioequivalencia entre el polvo para suspensión oral y las tabletas, no ha sido investigada en la población pediátrica. Considerando que el tiempo de tránsito gastrointestinal en los pacientes pediátricos es limitado, la absorción desde las tabletas podría ser diferente en los pacientes pediátricos, en comparación con los adultos.

No se ha establecido la seguridad y eficacia en pacientes pediátricos menores de 2 años de edad (ver sección Propiedades farmacodinámicas). Por lo tanto no se recomienda voriconazol para niños menores de 2 años de edad. No se ha estudiado la utilización en pacientes pediátricos de 2 a <12 años de edad con insuficiencia hepática o renal (ver secciones Efectos indeseables y Propiedades farmacocinéticas).

En uso profiláctico no se ha establecido la seguridad y eficacia de voriconazol en pacientes menores de 12 años de edad (no hay suficientes estudios en esta población).

Utilización en adolescentes (12 a 14 años de edad y > 50 kg; 15 a 16 años sin importar el peso corporal): Se deberá administrar voriconazol de la misma forma que se administra a los adultos.

Ajuste de la dosis: Si la respuesta del paciente no es adecuada, puede aumentarse la dosis en incrementos de 1 mg/kg (o en incrementos de 50 mg si la dosis oral máxima de 350 mg fue utilizada inicialmente). Si los pacientes no pueden tolerar el tratamiento, reduzca la dosis con decrementos de 1 mg/kg (o de 50 mg si la dosis oral máxima de 350 mg fue utilizada inicialmente).

Profilaxis en adultos: La profilaxis se debe iniciar el día del trasplante y se puede administrar durante un máximo de 100 días. Sólo se puede continuar hasta 180 días después del trasplante en caso de inmunosupresión continua o enfermedad de injerto contra huésped (EICH) (ver sección Propiedades farmacodinámicas).

Dosis: El régimen de dosificación recomendado para la profilaxis es el mismo que para el tratamiento. Por favor, consulte las tablas de tratamiento citadas en este documento.

Duración de la profilaxis: La seguridad y eficacia del uso de voriconazol durante más de 180 días no se ha estudiado adecuadamente en ensayos clínicos.

INSTRUCCIONES PARA SU USO Y MANEJO

Tabletas recubiertas: No aplica.

Polvo para infusión en solución: El voriconazol se suministra en viales unidosis. El contenido del vial se reconstituye con 19 mL de agua para inyección, a fin de obtener una solución transparente conteniendo 10 mg/mL de voriconazol y un volumen extraíble de 20 mL. Se debe descartar el vial si el vacío no chupa el diluente hacia el vial. Para la administración, se añade el volumen requerido de la solución reconstituida (ver la tabla que sigue) sobre la solución de infusión compatible recomendada (detalles más adelante) para obtener, según sea apropiado, una solución final de voriconazol que contiene 0,5 - 5 mg/mL.

Volúmenes requeridos del concentrado VFEND® de 10 mg/mL

El voriconazol es un liofilizado estéril, sin preservativos, de dosis única. Por lo tanto, desde el punto de vista microbiológico, el producto se debe usar inmediatamente. Si no se usa inmediatamente, los tiempos de almacenamientos y las condiciones antes del uso, son responsabilidad del usuario y normalmente no deben ser mayores de 24 horas con temperaturas de 2 a 8 °C, a menos que la reconstitución se haya efectuado en condiciones asépticas controladas y validadas.

La solución reconstituida se puede diluir con

— Infusión intravenosa de cloruro de sodio 0,9%.

— Infusión intravenosa de lactato de sodio compuesta.

— Infusión intravenosa de glucosa 5% y lactato de sodio compuesta.

— Infusión intravenosa de glucosa 5% e infusión intravenosa de cloruro de sodio 0.45%.

— Infusión intravenosa de glucosa 5%.

— Infusión intravenosa de glucosa 5% en infusión intravenosa de cloruro de potasio 20 mEq.

— Infusión intravenosa de cloruro de sodio 0.45%.

— Infusión intravenosa de glucosa 5% e infusión intravenosa de cloruro de sodio 0,9%.

La compatibilidad del voriconazol con diluentes diferentes a los enumerados anteriormente, o en la Sección Incompatibilidades se desconoce.

SOBREDOSIFICACIÓN: En los estudios clínicos hubo tres casos de sobredosis accidental. Todos ocurrieron en pacientes pediátricos, quienes recibieron hasta cinco veces la dosis intravenosa recomendada de voriconazol. Se reportó un solo evento adverso de fotofobia de 10 minutos de duración.

No existe un antídoto conocido para voriconazol; se recomienda que el tratamiento de la sobredosificación sea sintomático y de apoyo.

El voriconazol es hemodializado, con una depuración de 121 mL/min. El vehículo intravenoso, SBECD, es hemodializado con depuración de 55 mL/min. En el caso de sobredosis, la hemodiálisis puede ayudar a remover el voriconazol y el SBECD del organismo.

PRESENTACIÓN:

VFEND® 200 mg polvo para infusión (Reg. San. INVIMA 2014M-0003592-R1).

VFEND® Tabletas 200 mg (Reg. San. INVIMA 2014M-0003340-R1).

VFEND® Tabletas 50 mg (Reg. San. INVIMA 2014M-0003339-R1).

Es posible que la información de prescripción de este producto haya sido revisada y actualizada después de la fecha de impresión del PLM 2016. Para obtener información más actualizada comuníquese con la Dirección Médica de Pfizer S.A.S Teléfono: (1) 6002300 Ext. 2509 Bogotá – Colombia.

Título del Documento de Producto: Voriconazol

Fecha de la última revisión: 11 de junio de 2013

Fecha efectiva: 27 de junio de 2014

Versión CDS: 20.0

LLD_Col_CDSv20.0_27Jun2014_v1_Aprobado por Resol. 2015011830, 2015011829 y 2015008751_27Mar2015

PFIZER S.A.S.