COMPOSICIÓN: Cada TABLETA recubierta contiene Voriconazol 200 mg.

INDICACIONES: Tratamiento de infecciones sistémicas por Candida, Fusarium spp., Scedosporium spp. y Aspergilosis. Medicamento antifúngico alternativo en la profilaxis de pacientes que están en alto riesgo de desarrollar infecciones fúngicas invasivas, como los pacientes receptores de trasplantes de médula ósea (TMO).

PROPIEDADES:

Mecanismo de acción: Voriconazol es un agente antifúngico triazólico. El mecanismo de acción principal del voriconazol es la inhibición de la desmetilación del 14 alfa-lanosterol mediado por el citocromo P-450 fúngico, que constituye un paso esencial en la biosíntesis de ergosterol fúngico. La acumulación de 14 alfa-metil esteroles se correlaciona con la subsiguiente pérdida de ergosterol en la membrana celular fúngica y puede ser responsable de la actividad antifúngica de voriconazol. Voriconazol ha demostrado ser más selectivo para las enzimas del citocromo P-450 fúngico que para los sistemas enzimáticos del citocromo P-450 de varios mamíferos. Voriconazol muestra un amplio espectro de actividad in vitro, con actividad antifúngica frente a especies de Candida (incluyendo C. krusei resistente a fluconazol y cepas resistentes de C. glabrata y C. albicans) y una actividad fungicida frente a todas las especies de Aspergillus estudiadas. Además, voriconazol muestra actividad fungicida in vitro frente a patógenos fúngicos emergentes, incluyendo Scedosporium o Fusarium de sensibilidad limitada a los fármacos antifúngicos existentes. Se ha demostrado eficacia clínica, definida como respuesta completa o parcial, frente a Aspergillus spp., incluyendo A. flavus, A. fumigatus, A. terreus, A. niger, A. nidulans; Candida spp., incluyendo C. albicans, C. glabrata, C. krusei, C. parapsilosis y C. tropicalis y frente a un número limitado de C. dubliniensis, C. inconspicua, y C. guilliermondii; Scedosporium spp., incluyendo S. apiospermum, S. prolificans y Fusarium spp. Otras infecciones micóticas tratadas (a menudo, con respuesta parcial o completa) incluyeron casos aislados producidos por Alternaria spp., Blastomyces dermatitidis, Blastoschizomyces capitatus, Cladosporium spp., Coccidioides immitis, Conidiobolus coronatus, Cryptococcus neoformans, Exserohilum rostratum, Exophiala spinifera, Fonsecaea pedrosoi, Madurella mycetomatis, Paecilomyces lilacinus, Penicillium spp. incluyendo P. marneffei, Phialophora richardsiae, Scopulariopsis brevicaulis y Trichosporon spp., incluyendo infecciones por T. beigelii. Se ha observado actividad in vitro frente a aislados clínicos de Acremonium spp., Alternaria spp., Bipolaris spp., Cladophialophora spp. e Histoplasma capsulatum, siendo inhibidas la mayoría de las cepas por concentraciones de voriconazol entre 0,05 y 2 µ/ml. Se ha demostrado actividad in vitro frente a los patógenos siguientes, si bien se desconoce el significado clínico: Curvularia spp. y Sporothrix spp.

FARMACOCINÉTICA:

Absorción e inicio de acción: Voriconazol se absorbe rápida y casi completamente tras la administración oral, alcanzándose concentraciones plasmáticas máximas (Cmáx) en 1-2 horas tras la administración. La biodisponibilidad absoluta de Voriconazol tras la administración oral se calcula que es del 96%. Cuando se administran dosis múltiples de Voriconazol con comidas ricas en grasas, la Cmáx y el AUCt se reducen en un 34 y 24%, respectivamente. La absorción de Voriconazol no se ve afectada por los cambios del pH gástrico. Distribución: Se calcula que el volumen de distribución de Voriconazol en el equilibrio estacionario es de 4,6L/kg, lo que indica una extensa distribución en los tejidos. Se estima que la unión a proteínas plasmáticas es del 58%. Muestras de líquido cefalorraquídeo de 8 pacientes incluidos en un programa de uso compasivo mostraron concentraciones detectables de Voriconazol en todos ellos. Metabolismo: Estudios in vitro han demostrado que Voriconazol se metaboliza a través de las isoenzimas del citocromo P450 hepático CYP2C19, CYP2C9 y CYP3A4. La variabilidad interindividual de la farmacocinética de Voriconazol es alta. Los estudios in vivo indican que CYP2C19 participa significativamente en el metabolismo de Voriconazol. Esta enzima muestra un polimorfismo genético. Por ejemplo, cabe esperar que el 15-20%de la población asiática sean metabolizadores lentos. En los pacientes de raza caucásica y negra, la prevalencia de metabolizadores lentos es del 3-5%. Los estudios realizados en sujetos sanos de raza caucásica y japoneses han demostrado que los metabolizadores lentos tienen, de media, una exposición a Voriconazol (AUCt) cuatro veces superior que los metabolizadores rápidos homocigóticos. Los sujetos metabolizadores rápidos heterocigóticos tienen de media una exposición dos veces superior a Voriconazol que los metabolizadores rápidos homocigóticos. El metabolito principal de Voriconazol es el N-óxido, que representa un 72% de los metabolitos radiomarcados circulantes en plasma. Este metabolito presenta una actividad antifúngica mínima que no contribuye a la eficacia global de Voriconazol. Excreción: Voriconazol se elimina mediante metabolismo hepático, con menos del 2% de la dosis eliminada deforma inalterada en la orina. Tras la administración de una dosis radiomarcada de Voriconazol, aproximadamente el 80% de la radiactividad se recupera en orina tras la administración intravenosa de dosis múltiples y el 83% tras la administración oral de dosis múltiples. La mayor parte (> 94%) de la radiactividad total se excreta en las primeras 96 horas tras la administración tanto oral como intravenosa. La semivida de eliminación de Voriconazol depende de la dosis y es de aproximadamente 6 horas con 200 mg (por vía oral). Debido a que la farmacocinética es no lineal, la semivida de eliminación terminal no resulta útil para predecir la acumulación o eliminación de Voriconazol.

CONTRAINDICACIONES: Contraindicado en pacientes con hipersensibilidad conocida al Voriconazol o a cualquiera de los excipientes. Está contraindicado administrar concomitantemente con Terfenadina, Astemizol, Cisaprida, Pimozida, Quinidina, Sirolimús, Rifampicina, Carbamazepina, barbitúricos de acción prolongada, Ritonavir, alcaloides del Ergot y hierba de San Juan.

REACCIONES ADVERSAS: A continuación, se enumeran todas las reacciones adversas, con una relación causal con el tratamiento, según el Sistema MedDRA de Clasificación de Órganos y Frecuencias. Las frecuencias se definen como: muy frecuentes (≥ 1/10), frecuentes (≥ 1/100 a < 1/10), poco frecuentes (≥ 1/1.000 a < 1/100), raras (≥ 1/10.000 a < 1/1.000) y muy raras (< 1/10.000). Las reacciones adversas se presentan en orden decreciente de gravedad dentro de cada intervalo de frecuencia. Las reacciones adversas notificadas con mayor frecuencia fueron alteraciones de la visión, pirexia, erupción cutánea, vómitos, náuseas, diarrea, cefalea, edema periférico y dolor abdominal. La gravedad de las reacciones adversas fue generalmente de leve a moderada. No se observaron diferencias clínicamente significativas al analizar los datos de seguridad por edad, raza o sexo. Reacciones adversas notificadas en sujetos tratados con voriconazol: Infecciones e infestaciones: Frecuentes: Gastroenteritis, enfermedad de tipo gripal. Raras: Colitis pseudomembranosa. Trastornos de la sangre y del sistema linfático: Frecuentes: Pancitopenia, depresión de la médula ósea, leucopenia, trombocitopenia, anemia, púrpura, anemia, púrpura. Poco Frecuentes: Coagulación intravascular diseminada, agranulocitosis, linfadenopatía, eosinofilia. Trastornos del sistema inmunológico: Frecuentes: Sinusitis. Poco Frecuentes: Reacción anafilactoide; hipersensibilidad. Trastornos endocrinos: Poco frecuentes: Insuficiencia suprarrenal. Raras: Hipertiroidismo, hipotiroidismo. Trastornos del metabolismo y de la nutrición: Poco frecuentes: Insuficiencia suprarrenal. Raras: Hipertiroidismo, hipotiroidismo. Trastornos del metabolismo y de la nutrición: Frecuentes: Hipoglucemia, hipopotasemia. Poco frecuentes: Hiponatremia*. Trastornos psiquiátricos: Frecuentes: Depresión, alucinaciones, ansiedad. Raras: Insomnio. Trastornos del sistema nervioso: Muy frecuentes: Cefalea. Frecuentes: Mareos, estado confusional, temblores, agitación, parestesia. Poco frecuentes: Edema cerebral, ataxia, diplopía, vértigo, hipoestesia. Raras: Convulsión, encefalopatía, síndrome de Guillain-Barre, síntomas extrapiramidales, neuropatía periférica. Trastornos oculares: Muy frecuentes: Alteración de la visión (incluida visión borrosa); cromatopsia y fotofobia. Poco frecuentes: Papiledema, trastorno del nervio óptico (incluida. neuritis óptica), nistagmo, escleritis, blefaritis. Raras: Atrofia óptica, hemorragia de la retina, movimiento oculógiro, opacidad corneal. Trastornos del oído y del laberinto: Raras: Hipoacusia, tinnitus. Trastornos cardiacos:Muy frecuentes: Edema periférico. Poco frecuentes: Fibrilación ventricular, arritmia ventricular, síncope, arritmia supraventricular, taquicardia supraventricular, taquicardia, bradicardia. Raras: Torsades de pointes, taquicardia ventricular, bloqueo AV completo, bloqueo de rama, arritmia nodal. Trastornos vasculares: Frecuentes: Tromboflebitis, hipotensión, flebitis. Raras: Linfangitis. Trastornos respiratorios, torácicos y mediastínicos: Frecuentes: Síndrome de distrés respiratorio agudo, edema pulmonar, dificultad. respiratoria, dolor torácico. Trastornos gastrointestinales: Muy frecuentes: Dolor abdominal, náuseas, vómitos, diarrea. Poco frecuentes: Pancreatitis, peritonitis, duodenitis, gingivitis, glositis, lengua hinchada, dispepsia, estreñimiento. Raras: Disgeusia. Trastornos hepatobiliares: Frecuentes: Ictericia, ictericia colestática. Poco frecuentes: Insuficiencia hepática, hepatitis, hepatomegalia, colecistitis, colelitiasis. Raras: Coma hepático. Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo: Muy frecuentes: Erupción/exantema. frecuentes: Dermatitis exfoliativa, edema facial, reacción fototóxica, erupción. maculopapular, erupción macular, erupción papular, queilitis, prurito, alopecia, eritema. Poco frecuentes: Síndrome de Stevens-Johnson, edema angioneurótico, dermatitis alérgica, urticaria, hipersensibilidad medicamentosa, psoriasis. Raras: Necrólisis epidérmica tóxica, eritema multiforme, lupus eritematoso. discoide, pseudoporfiria. No conocidas: Carcinoma de células escamosas. Trastornos musculoesqueléticos y del tejido conjuntivo: Muy frecuentes: Dolor de espalda. frecuentes: Artritis. Poco frecuentes: Hipertonía muscular. Raras: Periostitis. Trastornos renales y urinarios: Frecuentes: Fallo renal agudo, hematuria. Poco frecuentes: Proteinuria, nefritis. Raras: Necrosis tubular renal. Trastornos generales y alteraciones en el lugar de administración: Muy frecuentes: Pirexia. Frecuentes: Reacción local o inflamación en el lugar de inyección, escalofríos, astenia. Exploraciones complementarias: Frecuentes: Pruebas de función hepática elevadas (incluyendo AST, ALT, fosfatasa. alcalina, GGT, LDH, bilirrubina), niveles aumentados de creatinina en sangre. Poco frecuentes: Prolongación del intervalo QT corregido en electrocardiograma, niveles aumentados de urea en sangre, niveles aumentados de colesterol en sangre.

INTERACCIONES: Salvo que se especifique lo contrario, los estudios de interacción farmacológica han sido realizados en varones adultos sanos utilizando dosis múltiples de 200 mg de Voriconazol administrado por vía oral dos veces al día hasta alcanzar el equilibrio estacionario. Estos resultados son relevantes para otras poblaciones y vías de administración. Este apartado se refiere a los efectos de otros fármacos sobre el Voriconazol, los efectos de Voriconazol sobre otros fármacos y los que ocurran en ambos sentidos. Las interacciones en los dos primeros casos se presentan en el siguiente orden: contraindicaciones, aquellas que precisen ajuste de dosis y un control clínico y/o biológico cuidadoso y, finalmente, aquellas que no presenten interacción farmacocinética significativa pero que pueden ser de interés desde el punto de vista clínico en este campo terapéutico. Efectos de otros medicamentos sobre Voriconazol: Voriconazol se metaboliza por las isoenzimas del citocromo P450, CYP2C19, CYP2C9 y CYP3A4. Los inhibidores o inductores de estas isoenzimas pueden aumentar o disminuir, respectivamente, las concentraciones plasmáticas de Voriconazol. Rifampicina (inductor del CYP450): La administración de rifampicina (600 mg una vez al día) disminuyó la Cmáx (concentración plasmática máxima) y el AUCt (área bajo la curva de concentración plasmática frente al tiempo en un intervalo de dosis) de Voriconazol en un 93 y 96%, respectivamente. La administración concomitante de Voriconazol y rifampicina está contraindicada. Ritonavir (potente inductor del CYP450; inhibidor y sustrato del CYP3A4): Se estudió el efecto de la administración concomitante de Voriconazol oral (200 mg dos veces al día) con una dosis alta (400 mg) y otra baja (100 mg) de ritonavir oral en dos estudios diferentes en voluntarios sanos. La dosis alta de ritonavir (400 mg dos veces al día) disminuyó la Cmáx en estado estacionario y el AUCt de Voriconazol oral en una media del 66 y 82%, mientras que la dosis baja de ritonavir (100 mg dos veces al día) disminuyó la Cmáx y el AUCt en una media del 24 y el 39% respectivamente. La administración de Voriconazol no tuvo un efecto significativo sobre la Cmáx media ni sobre el AUCt de ritonavir en el estudio con la dosis alta, aunque se observó una disminución menor en la Cmáx en estado estacionario y el AUCt de ritonavir con una media del 25 y del 13% respectivamente en el estudio de interacciones con la dosis baja de ritonavir. Se identificó un sujeto fuera del límite de la normalidad con niveles elevados de Voriconazol en cada estudio de interacción con ritonavir. La administración concomitante de Voriconazol y dosis altas de ritonavir (400 mg y superiores, dos veces al día) está contraindicada. Debe evitarse la administración concomitante de Voriconazol y dosis bajas de ritonavir (100 mg dos veces al día), a menos que el balance beneficio/riesgo para el paciente justifique el uso de Voriconazol. Carbamazepina y fenobarbital (potentes inductores del CYP450): Aunque no se ha estudiado, es probable que carbamazepina o fenobarbital disminuyan significativamente las concentraciones plasmáticas de Voriconazol. La administración concomitante de Voriconazol con carbamazepina y fenobarbital está contraindicada. Cimetidina (inhibidor no específico del CYP450 y aumenta el pH gástrico): La administración de cimetidina (400 mg dos veces al día) aumentó la Cmáx y el AUCt de Voriconazol en un 18 y 23%, respectivamente. No se recomienda ajustar la dosis de Voriconazol. Ranitidina (aumenta el pH gástrico): La administración de ranitidina (150 mg dos veces al día) no tuvo efectos significativos sobre la Cmáx y el AUCt de Voriconazol. Antibióticos macrólidos: La administración de eritromicina (inhibidor del CYP3A4; 1 g dos veces al día) y azitromicina (500 mg una vez al día) no tuvo efectos significativos sobre la Cmáx y el AUCt de Voriconazol. Hierba de San Juan/Hipérico (inductor del CYP450; inductor de la gp-P): En un ensayo clínico en voluntarios sanos, se observó que la hierba de San Juan (Hypericum perforatum) producía un corto efecto inhibitorio inicial, seguido de una inducción del metabolismo de Voriconazol. Después de 15 días de tratamiento con la hierba de San Juan (300 mg tres veces al día), los niveles plasmáticos tras una dosis única de 400 mg de Voriconazol disminuyeron en un 40-60%. Por tanto, está contraindicado el uso concomitante de Voriconazol con la hierba de San Juan. Efectos de Voriconazol sobre otros medicamentos: Voriconazol debe administrarse con precaución en pacientes con medicación concomitante si se conoce que prolonga el intervalo QT. También está contraindicada la coadministración en los casos en los que Voriconazol pueda aumentar las concentraciones plasmáticas de los medicamentos metabolizados por el isoenzima CYP3A4 (ciertos antihistamínicos, quinidina, cisaprida, pimozida). Terfenadina, astemizol, cisaprida, pimozida y quinidina (sustratos del CYP3A4): Aunque no se ha estudiado, la administración concomitante de Voriconazol con terfenadina, astemizol, cisaprida, pimozida o quinidina está contraindicada, puesto que el aumento de las concentraciones plasmáticas de estos fármacos puede conducir a la prolongación del intervalo QTc y a casos raros de torsades de pointes. Sirolimus (sustrato del CYP3A4): Voriconazol incrementó la Cmáx y el AUCt de sirolimus (dosis única de 2 mg) en un 556 y 1014%, respectivamente. Está contraindicada la administración concomitante de Voriconazol y sirolimus. Alcaloides ergotamínicos (sustratos del CYP3A4): Aunque no se ha estudiado, Voriconazol puede incrementar las concentraciones plasmáticas de alcaloides ergotamínicos (ergotamina y dihidroergotamina) y provocar ergotismo. Está contraindicada la administración concomitante de Voriconazol y alcaloides ergotamínicos. Ciclosporina (sustrato del CYP3A4): En pacientes receptores de trasplante renal estabilizados, el tratamiento con Voriconazol aumentó la Cmáx y el AUCt de ciclosporina al menos en un 13 y 70%, respectivamente. Cuando se inicia el tratamiento con Voriconazol en un paciente que ya está recibiendo tratamiento con ciclosporina, se recomienda disminuir a la mitad la dosis de ciclosporina y monitorizar cuidadosamente las concentraciones de ciclosporina. Se han asociado niveles altos de ciclosporina con nefrotoxicidad. Cuando se suspenda el tratamiento con Voriconazol, deben monitorizarse cuidadosamente las concentraciones de ciclosporina y aumentarse la dosis según sea necesario. Metadona (sustrato del CYP3A4): La coadministración de Voriconazol (400 mg dos veces al día durante 1 día, seguido de 200 mg dos veces al día durante cuatro días) en sujetos tratados con una dosis de mantenimiento de metadona (32-100 mg una vez al día) aumentó la Cmáx y el AUCt de la R metadona farmacológicamente activa un 31 y 47%, respectivamente, mientras que la Cmáx y el AUCt del enantiómero-S incrementaron aproximadamente un 65 y 103%, respectivamente. Las concentraciones plasmáticas de Voriconazol durante la administración concomitante de metadona resultaron comparables a los niveles de Voriconazol (datos históricos) en sujetos sanos sin ninguna medicación concomitante. Durante la administración concomitante se recomienda una monitorización frecuente de las reacciones adversas y de la toxicidad relacionada con el aumento de las concentraciones plasmáticas de metadona, incluyendo la prolongación del QT. Puede ser necesaria una reducción de la dosis de metadona. Opiáceos de acción corta (sustratos del CYP3A4): la administración oral de Voriconazol en estado estacionario incrementó 6 veces el AUCt de una dosis única de alfentanilo. Se debe valorar la reducción de la dosis de alfentanilo y de otros opiáceos de acción corta con estructura similar a alfentanilo y metabolizados por el CYP3A4 (como fentanilo y sufentanilo) cuando se administren de forma concomitante con Voriconazol. Fentanilo (sustrato del CYP3A4): En un estudio independiente publicado, el uso concomitante de Voriconazol (400 mg cada 12 horas el Día 1, seguido de 200 mg cada 12 horas el Día 2) con una dosis única de fentanilo por vía intravenosa (5 µg/kg) resultó en un incremento de la AUC0-∞; de fentanilo del orden de 1.34 veces (intervalo 1,12 - 1,60 veces). Cuando se administra Voriconazol con fentanilo, se recomienda realizar una monitorización intensa y frecuente de los pacientes para depresión respiratoria y para otros acontecimientos adversos asociados a fentanilo, y se debe reducir la dosis de fentanilo si es necesario. Opiáceos de acción prolongada (sustrato del CYP3A4): En un estudio independiente publicado, la administración concomitante de dosis múltiples de Voriconazol oral (400 mg cada 12 horas en Día 1, seguido de 5 dosis de 200 mg cada 12 horas los Días 2 a 4) con una dosis única oral de 10 mg de oxicodona en Día 3, resultó en un incremento de la Cmáx media y del AUC0-∞; de oxicodona del orden de 1,7 veces (intervalo 1,4 a 2,2 veces) y de 3,6 veces (intervalo 2,7 a 5,6 veces), respectivamente. La semivida media de eliminación de oxicodona también se incrementó en 2,0 veces (intervalo 1,4 a 2,5 veces). Podría ser necesaria una reducción de la dosis de oxicodona y de otros opiáceos de acción prolongada que se metabolizan a través del CYP3A4 (por ejemplo hidrocodona) durante el tratamiento con Voriconazol para evitar efectos adversos relacionados con opiáceos. Se recomienda realizar una monitorización intensa y frecuente de los efectos adversos asociados con oxicodona y otros opiáceos de acción prolongada que se metabolizan por la vía del CYP3A4. Tacrolimús (sustrato del CYP3A4): Voriconazol aumentó la Cmáx y el AUCt de tacrolimús (0,1 mg/kg en dosis única) en un 117 y 221%, respectivamente. Cuando se inicia el tratamiento con Voriconazol en un paciente que ya está recibiendo tacrolimús, se recomienda disminuir a la tercera parte la dosis original de tacrolimús y monitorizar cuidadosamente las concentraciones de tacrolimús. Se ha asociado el aumento en los niveles de tacrolimús con nefrotoxicidad. Cuando se suspenda el tratamiento con Voriconazol, deben monitorizarse cuidadosamente las concentraciones de tacrolimús y aumentarse la dosis según sea necesario. Anticoagulantes orales: Warfarina (sustrato del CYP2C9): La administración concomitante de Voriconazol (300 mg dos veces al día) con warfarina (30 mg en dosis única) aumentó el tiempo máximo de protrombina en un 93%. Se recomienda monitorizar cuidadosamente el tiempo de protrombina si se administran concomitantemente warfarina y Voriconazol. Otros anticoagulantes orales p.ej.: fenprocumon, acenocumarol (sustratos del CYP2C9, CYP3A4): Aunque no se ha estudiado, Voriconazol puede incrementar las concentraciones plasmáticas de los anticoagulantes de tipo cumarínico y, por lo tanto, puede causar un incremento en el tiempo de protrombina. En pacientes controlados con anticoagulantes de tipo cumarínico y Voriconazol debe monitorizarse cuidadosamente el tiempo de protrombina a intervalos cortos y ajustar la dosis del anticoagulante de acuerdo a este. Sulfonilureas (sustratos del CYP2C9): Aunque no se ha estudiado, Voriconazol puede aumentar los niveles plasmáticos de las sulfonilureas (p.ej.: tolbutamida, glipizida y gliburida) y producir, por lo tanto, hipoglucemia. Durante la administración concomitante con estos fármacos se recomienda una monitorización rigurosa de la glucemia. Estatinas (sustratos del CYP3A4): Aunque no se ha estudiado clínicamente, se ha comprobado que Voriconazol inhibe el metabolismo de lovastatina in vitro (microsomas hepáticos humanos). Por lo tanto, es probable que Voriconazol aumente los niveles plasmáticos de las estatinas que se metabolizan por el CYP3A4. Se recomienda considerar un ajuste de la dosis de estatinas durante la administración concomitante. Se han asociado concentraciones elevadas de estatinas con rabdomiólisis. Benzodiacepinas (sustratos del CYP3A4): Aunque no se ha estudiado clínicamente, se ha observado que Voriconazol inhibe el metabolismo de midazolam in vitro (microsomas hepáticos humanos). Por lo tanto, es probable que Voriconazol aumente los niveles plasmáticos de benzodiacepinas que sean metabolizadas por el CYP3A4 (midazolam y triazolam) y prolongue su efecto sedante. Se recomienda considerar un ajuste de la dosis de las benzodiacepinas durante la administración concomitante. Alcaloides de la vinca (sustratos del CYP3A4): Aunque no se han estudiado, Voriconazol puede aumentar los niveles plasmáticos de los alcaloides de la vinca (p. ej.: vincristina y vinblastina) y producir neurotoxicidad. Prednisolona (sustrato del CYP3A4): Voriconazol aumentó la Cmáx y el AUCt de prednisolona (dosis única de 60 mg) en un 11 y 34%, respectivamente. No se recomienda realizar ajuste de dosis. Digoxina (transporte mediado por la P-glicoproteína): Voriconazol no tuvo ningún efecto significativo sobre la Cmáx y el AUCt de digoxina (0,25 mg una vez al día). Ácido micofenólico (sustrato de la UDP-glucuroniltransferasa): Voriconazol no tuvo efecto sobre la Cmáx y el AUCt del ácido micofenólico (dosis única de 1 g). AINEs (sustratos del CYP2C9): Voriconazol aumentó la Cmáx y el AUC de ibuprofeno (dosis única de 400 mg) en un 20 y en un 100%, respectivamente. Voriconazol aumentó la Cmáx y el AUC de diclofenaco (dosis única de 50 mg) en un 114 y un 78%, respectivamente. Se recomienda monitorizar los acontecimientos adversos y la toxicidad relacionados con los AINEs. Puede ser necesario ajustar la dosis de los AINEs. Interacciones bidireccionales: Fenitoína (sustrato del CYP2C9 y potente inductor del CYP450): Debe evitarse la administración concomitante de Voriconazol y fenitoína a menos que el beneficio sea superior al riesgo. La administración de fenitoína (300 mg una vez al día) disminuyó la Cmáx y el AUCt de Voriconazol en un 49 y 69%, respectivamente. La administración de Voriconazol (400 mg dos veces al día) aumentó la Cmáx y el AUCt de fenitoína (300 mg una vez al día) alrededor de un 67 y un 81%, respectivamente. Se recomienda realizar una monitorización cuidadosa de las concentraciones plasmáticas de fenitoína cuando se administre junto con Voriconazol. Se puede administrar fenitoína con Voriconazol si la dosis de mantenimiento de Voriconazol se aumenta a 5 mg/kg por vía intravenosa dos veces al día o de 200 mg a 400 mg por vía oral dos veces al día (de 100 mg a 200 mg administrados por vía oral dos veces al día en pacientes con un peso inferior a 40 kg). Rifabutina (inductor del CYP450): Debe evitarse la administración concomitante de Voriconazol y rifabutina a menos que el beneficio sea superior al riesgo. Rifabutina (300 mg una vez al día) disminuyó la Cmáx y el AUCt de Voriconazol a la dosis de 200 mg dos veces al día en un 69 y un 78%, respectivamente. Durante la administración concomitante con rifabutina, la Cmáx y el AUCt de Voriconazol con la dosis de 350 mg dos veces al día disminuyeron al 96 y 68% de los niveles alcanzados cuando se administró sólo a la dosis de 200 mg dos veces al día. La Cmáx y el AUCt de Voriconazol a la dosis de 400 mg dos veces al día aumentaron un 104 y 87%, respectivamente, en comparación con los valores obtenidos con la administración sola de Voriconazol a la dosis de 200 mg dos veces al día. La dosis de 400 mg de Voriconazol dos veces al día incrementó la Cmáx y el AUCt de rifabutina en un 195 y un 331%, respectivamente. Si la administración concomitante de rifabutina y Voriconazol está justificada, la dosis de mantenimiento de Voriconazol se puede incrementar a 5 mg/kg por vía intravenosa, dos veces al día, o de 200 mg a 350 mg por vía oral, dos veces al día (de 100 mg a 200 mg por vía oral, dos veces al día en pacientes con peso inferior a 40 kg). Se recomienda monitorizar cuidadosamente el recuento total de células sanguíneas y las reacciones adversas a rifabutina (p.ej.: uveitis) cuando se administra concomitantemente rifabutina con Voriconazol. Omeprazol (inhibidor del CYP2C19; sustrato del CYP2C19 y CYP3A4): La administración de omeprazol (40 mg una vez al día) aumentó la Cmáx y el AUCt de Voriconazol en un 15 y un 41%, respectivamente. No se recomienda el ajuste de dosis de Voriconazol. La administración de Voriconazol aumentó la Cmáx y el AUCt de omeprazol en un 116 y 280%, respectivamente. Cuando se inicia el tratamiento con Voriconazol en pacientes que ya reciben omeprazol, se recomienda reducir a la mitad la dosis de omeprazol. Voriconazol también puede inhibir el metabolismo de otros inhibidores de la bomba de protones que son sustratos del CYP2C19. Anticonceptivos orales: La administración concomitante de Voriconazol y un anticonceptivo oral (1 mg de noretisterona y 0,035 mg de etinilestradiol; una vez al día) en mujeres sanas resultó en un aumento de la Cmáx y del AUCt del etinilestradiol (36 y 61%, respectivamente) y de la noretisterona (15 y 53%, respectivamente). La Cmáx y el AUCt de Voriconazol aumentaron un 14 y un 46%, respectivamente. Se espera que los niveles de Voriconazol vuelvan a los valores basales durante la semana en la que no se administra el anticonceptivo. Como la relación entre noretisterona y etinilestradiol se mantuvo similar durante la interacción con Voriconazol, probablemente no se vea afectada su actividad anticonceptiva. Aunque no se observó aumento de la incidencia de efectos adversos relacionados con la hormona durante el ensayo clínico de interacciones, los niveles más altos de estrógeno y progestágeno podrían producir principalmente náuseas y alteraciones menstruales. No se han estudiado anticonceptivos orales que contengan dosis distintas a 1 mg de noretisterona y 0,035 mg de etinilestradiol. Fluconazol (inhibidor del CYP2C9, CYP2C19 y CYP3A4): La administración concomitante de Voriconazol por vía oral (400 mg cada 12 horas durante el Día 1, seguido de 200 mg cada 12 horas durante 2,5 días) y fluconazol oral (400 mg el día 1, seguido de 200 mg cada 24 horas durante 4 días) a 8 sujetos varones sanos resultó en un incremento en la Cmáx y AUCt de Voriconazol, en una media del 57% (IC 9°%: 20%, 107%) y del 79% (IC 90%: 40%, 128%), respectivamente. No se ha establecido qué reducción de dosis/frecuencia de Voriconazol y fluconazol podría eliminar este efecto. Se recomienda monitorizar para acontecimientos adversos asociados a Voriconazol cuando se utiliza Voriconazol secuencialmente tras la administración de fluconazol. Agentes antirretrovirales: Indinavir (sustrato e inhibidor del CYP3A4): La administración de indinavir (800 mg tres veces al día) no tuvo efectos significativos sobre la Cmáx, Cmín y el AUCt de Voriconazol. La administración de Voriconazol no tuvo efectos significativos sobre la Cmáx y el AUCt de indinavir (800 mg tres veces al día). Otros inhibidores de la proteasa del VIH (inhibidores del CYP3A4): Estudios in vitro sugieren que Voriconazol puede inhibir el metabolismo de los inhibidores de la proteasa del VIH (p. ej.: saquinavir, amprenavir y nelfinavir). Los estudios in vitro también demuestran que los inhibidores de laproteasa del VIH pueden inhibir el metabolismo de Voriconazol. Sin embargo, los resultados de la combinación de Voriconazol con otros inhibidores de la proteasa del VIH pueden no ser predecibles en humanos sólo a partir de los estudios in vitro. Se debe monitorizar cuidadosamente a los pacientes por si apareciese toxicidad y/o pérdida de eficacia durante la administración concomitante de Voriconazol e inhibidores de la proteasa del VIH. Efavirenz (inhibidor de la transcriptasa inversa no nucleósido) (inductor del CYP450; inhibidor y sustrato del CYP3A4): La administración concomitante de dosis estándar de efavirenz y dosis estándar de Voriconazol está contraindicada. Una vez alcanzado el estado estacionario en sujetos sanos (400 mg vía oral una vez al día), efavirenz disminuyó la Cmáx en estado estacionario y el AUCt de Voriconazol en una media del 61 y 77%, respectivamente. En el mismo ensayo, Voriconazol, una vez alcanzado el estado estacionario en sujetos sanos, aumentó la Cmáx en estado estacionario y el AUCt de efavirenz en una media del 38 y 44%, respectivamente. En un estudio independiente en voluntarios sanos, con la dosis de 300 mg de Voriconazol dos veces al día en combinación con dosis bajas de efavirenz (300 mg una vez al día) no se alcanzó una exposición suficiente a Voriconazol. Tras la administración concomitante de 400 mg de Voriconazol dos veces al día con 300 mg de efavirenz por vía oral una vez al día, en voluntarios sanos, el AUCt de Voriconazol disminuyó en un 7% la Cmáx se incrementó en un 23% en comparación con los valores alcanzados cuando se administra 200 mg de Voriconazol dos veces al día sin efavirenz. (El AUCt de efavirenz aumentó un 17% y la Cmáx fue equivalente en comparación con los valores alcanzados tras la administración de 600 mg de efavirenz una vez al día sin Voriconazol). Estas diferencias no se consideraron clínicamente significativas. Cuando se administra Voriconazol concomitantemente con efavirenz, la dosis de mantenimiento de Voriconazol debe incrementarse a 400 mg dos veces al día y la de efavirenz debe reducirse en un 50%, es decir, a 300 mg una vez al día. Cuando el tratamiento con Voriconazol finalice, se restaurará la dosis inicial de efavirenz. Inhibidores de la transcriptasa inversa no nucleósidos (INNTI) (sustratos e inhibidores del CYP3A4, o inductores del CYP450: Aunque no se ha estudiado, nevirapina podría inducir el metabolismo de Voriconazol. Un estudio in vivo demostró que Voriconazol inhibe el metabolismo de efavirenz. La administración de Voriconazol podría también inhibir el metabolismo de otros INNTIs, además de efavirenz. Debe monitorizarse cuidadosamente a los pacientes durante la administración concomitante de Voriconazol con INNTIs por si apareciese toxicidad y/o pérdida de eficacia. Se requiere un ajuste de dosis cuando Voriconazol y efavirenz se administren concomitantemente.

PRECAUCIONES: Usar con precaución en pacientes con insuficiencia hepática o renal. Advertencia: Embarazo, riesgo de Zigomicosis. Cardiovascular: Se ha asociado prolongación del intervalo QT con algunos azoles, incluyendo Voriconazol. Raramente se han comunicado casos de torsades de pointes en pacientes que recibían Voriconazol y que presentaban factores de riesgo, tales como antecedentes de haber sido tratados con quimioterapia cardiotóxica, cardiomiopatía, hipokalemia y medicaciones concomitantes, que pueden haber contribuido a la aparición de estos casos. Voriconazol deberá ser administrado con precaución a pacientes en situaciones potencialmente proarrítmicas tales como: Prolongación del intervalo QT adquirida o congénita. Cardiomiopatía, en particular con insuficiencia cardíaca asociada. Bradicardia sinusal. Arritmias sintomáticas. Medicación concomitante de la que se conoce que prolongue el intervalo QT. Desequilibrio electrolítico (Hipokalemia, hipomagnesemia, hipocalcemia). Toxicidad hepática: En los ensayos clínicos se han notificado casos poco frecuentes de reacciones hepáticas graves durante el tratamiento con Voriconazol (incluyendo hepatitis clínica, colestasis y falla hepática fulminante, incluso letalidad). Los casos de reacciones hepáticas tuvieron lugar principalmente en pacientes con patologías graves subyacentes (predominantemente neoplasias hematológicas). Ha habido reacciones hepáticas transitorias, incluyendo hepatitis e ictericia, en pacientes sin ningún otro factor de riesgo identificable. La insuficiencia hepática generalmente era reversible tras la suspensión del tratamiento. Monitorización de la función hepática: Los pacientes al comienzo del tratamiento con Voriconazol y los pacientes que presenten alteraciones de las pruebas de función hepática durante el tratamiento con Voriconazol deben ser controlados rutinariamente por si se produjera un daño hepático más grave. El control del paciente debe incluir una evaluación analítica de la función hepática (especialmente pruebas de función hepática y bilirrubina). Debe considerarse la suspensión del tratamiento con Voriconazol si existen signos y síntomas clínicos compatibles con el desarrollo de una enfermedad hepática. La monitorización de la función hepática debe realizarse tanto en adultos como en niños. Monitorización de la función renal: Los pacientes deben ser monitorizados por si se produjese una insuficiencia renal, lo que debe incluir una evaluación analítica, especialmente de la creatinina sérica. Tenga precaución en pacientes que reciben medicamentos nefrotóxicos concomitantes. Monitorización de la función pancreática: Debe monitorizarse cuidadosamente la función pancreática durante el tratamiento con voriconazol en los pacientes, especialmente niños, con factores de riesgo de pancreatitis aguda (por ejemplo, quimioterapia reciente, trasplante de células madre hematopoyéticas (HSCT)). En estos casos, puede considerarse la monitorización de la amilasa sérica o de la lipasa. Uso en pediatría: No se ha establecido la eficacia y la seguridad en niños menores de dos años. Voriconazol está indicado en pacientes pediátricos de dos años de edad o mayores. Debe monitorizarse la función hepática tanto en niños como en adultos. La biodisponibilidad oral puede estar limitada en pacientes pediátricos de 2 a < 12 años de edad con malabsorción y con peso corporal muy bajo para su edad. En ese caso, se recomienda la administración de Voriconazol intravenoso.

DOSIFICACIÓN:

Adultos: El tratamiento debe iniciarse con la dosis de carga especificada de Voriconazol oral, para alcanzar concentraciones plasmáticas el primer día, cercanas al equilibrio estacionario. En la tabla siguiente se proporciona información detallada sobre las recomendaciones posológicas: Vía oral. Pacientes con peso igual o superior a 40 kg. Pacientes con peso inferior a 40 kg: Dosis de carga (Primeras 24 Horas): 400 mg cada 12 horas (durante las primeras 24 horas) 200 mg cada 12 horas (durante las primeras 24 horas). Dosis de mantenimiento (tras las primeras 24 Horas): 200 mg dos veces al día 100 mg dos veces al día. Ajuste de dosis: Si la respuesta del paciente es insuficiente, la dosis de mantenimiento puede aumentarse de a 50 mg/dosis para los pacientes menores de 40 kg hasta 300 mg dos veces al día por vía oral. En los pacientes con un peso inferior a 40 kg, la dosis oral puede aumentarse de a 100 mg/dosis hasta 150 mg dos veces al día. Si los pacientes no pueden tolerar el tratamiento con estas dosis más altas, se reducirá la dosis oral en pasos de 50 mg hasta alcanzar la dosis de 200 mg dos veces al día (o 100 mg dos veces al día en pacientes con un peso inferior a 40 kg) como dosis de mantenimiento. Se puede administrar fenitoína con Voriconazol si la dosis de mantenimiento de Voriconazol se incrementa de 200 mg a 400 mg por vía oral, dos veces al día (de 100 mg a 200 mg por vía oral dos veces al día en pacientes con un peso inferior a 40 kg). Se puede administrar rifabutina con Voriconazol si la dosis de mantenimiento de Voriconazol se aumenta de 200 a 350 mg por vía oral, dos veces al día (de 100 mg a 200 mg por vía oral dos veces al día en pacientes con un peso inferior a 40 kg). Se puede administrar efavirenz con Voriconazol si la dosis de mantenimiento de Voriconazol se aumenta a 400 mg cada 12 horas y la dosis de efavirenz se reduce al 50%, es decir, a 300 mg una vez al día. Cuando el tratamiento con Voriconazol se interrumpa, debe restablecerse la dosis inicial de efavirenz. La duración del tratamiento debe ser la más corta posible en función de la respuesta clínica y micológica del paciente. En tratamientos largos con una duración superior a 6 meses, se debe realizar una cuidadosa evaluación del balance beneficio-riesgo. Uso en ancianos: No es necesario el ajuste de dosis en los pacientes ancianos. Insuficiencia renal: La insuficiencia renal no influye en la farmacocinética de Voriconazol administrado por vía oral. Por lo tanto, no es necesario ajustar la dosis oral en pacientes con insuficiencia renal leve a grave. Voriconazol es hemodializado con un aclaramiento de 121 ml/min. Una sesión de hemodiálisis de cuatro horas no elimina una cantidad suficiente de Voriconazol como para justificar un ajuste de la dosis. Insuficiencia hepática: Se recomienda utilizar las pautas normales de dosis de carga, pero reducir a la mitad la dosis de mantenimiento en los pacientes con cirrosis hepática leve a moderada (Child-Pugh A y B) en tratamiento con Voriconazol. Voriconazol no se ha estudiado en pacientes con cirrosis hepática crónica grave (Child-Pugh C). Se ha asociado Voriconazol con elevaciones de los valores de las pruebas de función hepática y signos clínicos de daño hepático, como ictericia, y sólo debe usarse en pacientes con insuficiencia hepática grave si el beneficio es superior al riesgo potencial. Los pacientes con insuficiencia hepática grave deben ser controlados cuidadosamente por si hubiese toxicidad farmacológica. Niños: Voriconazol no está recomendado para su uso en niños menores de 2 años, debido a que los datos de seguridad y eficacia son insuficientes. El régimen de dosis de mantenimiento recomendado en pacientes pediátricos de 2 a < 12 años es el siguiente: Dosis de mantenimiento: Vía intravenosa: 5-7 mg/kg dos veces al día. Vía oral: 200 mg dos veces al día. No se ha estudiado el uso en pacientes pediátricos de 2 a < 12 años de edad con insuficiencia hepática o renal. Uso en adolescentes (12 a 16 años de edad): La misma posología que en adultos.

SOBREDOSIFICACIÓN: La toxicidad en caso de sobredosis es rara y no esperada. La mayoría de efectos tóxicos están relacionados con interacciones medicamentosas causadas por agentes inhibidores del CYP3A4. Se esperan efectos similares a los reportados con sobredosis de fluconazol: Alucinaciones y comportamiento paranoide. No se conoce ningún antídoto frente a Voriconazol. Voriconazol es hemodializado con un aclaramiento de 121 mL min. En caso de sobredosis, la hemodiálisis puede ayudar a eliminar Voriconazol del organismo.

PRESENTACIÓN: Caja plegadiza por 1 blíster de PVC/PVDC transparente por 10 tabletas. (Reg. San. INVIMA 2015M-0015808).

HUMAX PHARMACEUTICAL, S. A.

CONSERVACIÓN: Almacenar a temperatura menor de 30 °C.