COMPOSICIÓN CUALITATIVA Y CUANTITATIVA: El sulfato de vincristina está disponible como una solución de 1 mg/ml.

INDICACIONES TERAPÉUTICAS: El sulfato de vincristina está indicado solo o en combinación con otras terapias antitumorales para el tratamiento de:

Coadyuvante en el tratamiento de leucemia aguda, enfermedad de Hodgkin y otros linfomas, incluyendo el linfoma de Burkitt, tumor de Wilms, neuroblastoma, retinoblastoma y sarcomas, carcinoma pulmonar y mamario.

CARACTERÍSTICAS FARMACÉUTICAS

Incompatibilidades: El sulfato de vincristina nunca debe mezclarse con algún otro medicamento, y no debe diluirse en soluciones que aumenten o reduzcan el pH fuera del límite de 3.5 a 5.5. No debe mezclarse con ninguna sustancia distinta a la solución salina normal o la glucosa en agua.

Precauciones especiales para la eliminación y otras manipulaciones

Lineamientos para el manejo seguro de agentes antineoplásicos: Las preparaciones citotóxicas no deben ser manejadas por mujeres del personal que estén embarazadas.

El medicamento debe ser reconstituido por personal capacitado. Esto debe llevarse a cabo en un área designada. La superficie de trabajo debe cubrirse con papel absorbente desechable reforzado con plástico.

Deben usarse guantes, máscaras y ropa de protección adecuados.

Deben tomarse precauciones para evitar que el medicamento entre en contacto con los ojos accidentalmente. Si llegara a ocurrir contaminación accidental, esta podría resultar en irritación severa (o si el medicamento se administró bajo presión, puede ocurrir incluso ulceración corneal). Si ocurre contaminación, los ojos deben lavarse muy bien con agua de inmediato.

Deben usarse adaptadores Luer-lock en todas las jeringas y equipos. Se recomienda el uso de jeringas de diámetro grande para reducir al mínimo la presión y la posible formación de aerosoles. Esta última puede reducirse mediante el uso de una aguja de ventilación.

No debe añadirse líquido adicional al frasco antes de retirar la dosis. La solución de sulfato de vincristina debe retirarse introduciéndola en una jeringa de precisión, midiendo la dosis cuidadosamente. No debe añadirse líquido adicional al frasco en un intento por vaciarlo completamente.

Deben tenerse el cuidado y la precaución adecuados en la disposición de los artículos (jeringas, agujas, etc.) empleados para reconstituir los medicamentos citotóxicos.

Siempre que la solución y el contenedor lo permitan, los fármacos parenterales deben inspeccionarse visualmente para detectar cualquier partícula o descoloramiento antes de la administración.

Es posible que la información de prescripción de este producto haya sido revisada y actualizada después de la fecha de impresión del PLM 2016. Para obtener información más actualizada comuníquese con la Dirección Médica de Pfizer S.A.S Teléfono: (1) 6002300 Ext. 2509 Bogotá – Colombia.

PROPIEDADES FARMACOLÓGICAS

Propiedades farmacodinámicas

Citotóxicas: El sulfato de vincristina es un medicamento antineoplásico.

El sulfato de vincristina actúa uniéndose a la proteína tubulina en los microtúbulos, que es esencial para la formación de los husos en las células de división rápida. Estos husos separan los cromosomas en la mitosis. Por lo tanto, el sulfato de vincristina inhibe el ácido nucleico y la síntesis de proteínas en estas células. La división celular se detiene en la metafase. En ausencia de un huso mitótico intacto, los cromosomas se dispersan a lo largo del citoplasma celular, o se agregan en formaciones inusuales, como estrellas. La incapacidad de los cromosomas para segregarse correctamente conduce a la muerte celular.

El sitio de unión de la tubulina para el sulfato de vincristina es el mismo que el que ocupan otros alcaloides de la vinca, pero distinto del de otros alcaloides que se unen a la tubulina, como la colchicina y la podofilotoxina. Se requieren sólo concentraciones diminutas de sulfato de vincristina (<0.1 mol) para la inhibición de la tubulina.

Propiedades farmacocinéticas: El sulfato de vincristina debe administrarse por inyección o infusión intravenosa, ya que es inactivo por vía oral. Hay mucha variación en su farmacocinética entre los distintos individuos; no hay una clara relación proporcional con la dosis. Los estudios farmacocinéticos en pacientes con cáncer han mostrado un patrón de deterioro sérico trifásico después de la inyección intravenosa rápida. Las vidas medias inicial, media y terminal son de 5 minutos, 2.3 horas y 85 horas, respectivamente; sin embargo, el margen de vida media terminal en humanos es de 19 a 155 horas. El hígado es el principal órgano excretor en humanos y animales; aproximadamente el 80% de una dosis de sulfato de vincristina inyectada aparece en las heces, y el 10 a 20% puede encontrarse en la orina. Dentro de un periodo de 15 a 30 minutos después de la inyección, más del 90% del medicamento se distribuye de la sangre a los tejidos, en donde permanece estrechamente, pero no irreversiblemente, unido. El sulfato de vincristina tiene muy poca penetración en la barrera hematoencefálica.

Datos de seguridad preclínica: La LD50 de sulfato de vincristina en ratones es de 4.7 mg/kg (IP) y de 3 mg/kg (IV). En ratas IP, la LD50 es de 1.2 mg/kg. En ratones criados, tratados con una sola inyección IP de 0.25 a 0.35 mg/kg, el sulfato de vincristina el día 9 del embarazo mostró índices de reabsorción fetal de 49% a 57% (control: 6%) y el 32% a 66% de los fetos que sobrevivieron mostraron malformaciones. Ni las pruebas in vivo ni las pruebas in vitro han logrado demostrar en forma concluyente que el sulfato de vincristina sea mutagénico.

CONTRAINDICACIONES: Hipersensibilidad al sulfato de vincristina o a cualquiera de los excipientes. No debe administrarse sulfato de vincristina a pacientes con la forma desmielinizante del síndrome de Charcot-Marie-Tooth. Neuropatías y nefritis crónica. Si se produce extravasación, inmediatamente debe ser suspendida su administración. Embarazo.

FERTILIDAD, EMBARAZO Y LACTANCIA

Embarazo: El sulfato de vincristina puede causar daño fetal cuando se administra a mujeres embarazadas, aunque no hay estudios adecuados y bien controlados. En varias especies animales, el sulfato de vincristina puede inducir efectos teratogénicos, así como muerte embrionaria con dosis que no son tóxicas para la hembra preñada. Debe advertírsele a las mujeres con potencial para concebir que eviten quedar embarazadas mientras estén recibiendo sulfato de vincristina. Si se utiliza sulfato de vincristina durante el embarazo, o si la paciente queda embarazada durante la toma de este medicamento, deberá informársele acerca del riesgo potencial para el feto.

Lactancia: No se sabe si el sulfato de vincristina se excreta en la leche materna en humanos. Debido al potencial riesgo de presentar reacciones adversas serias debidas al sulfato de vincristina en bebés lactantes, debe advertírsele a la madre que se abstenga de amamantar mientras esté recibiendo la terapia con vincristina.

EFECTOS SOBRE LA CAPACIDAD PARA CONDUCIR Y UTILIZAR MAQUINARIA: No se ha evaluado sistemáticamente el efecto del sulfato de vincristina sobre la capacidad para conducir y utilizar maquinaria.

EFECTOS NO DESEADOS: En general, las reacciones adversas son reversibles y se relacionan con la dosis y con las dosis acumulativas. No se recomienda el uso de cantidades pequeñas de sulfato de vincristina diariamente durante periodos largos. La reacción adversa más común es alopecia; las reacciones adversas más problemáticas son de origen neuromuscular.

Cuando se emplean dosis semanales únicas del medicamento, las reacciones adversas de granulocitopenia, dolor neurítico y estreñimiento generalmente son de corta duración (esto es, menos de 7 días). Cuando la dosis se reduce, estas reacciones pueden disminuir o desaparecer. Parecen aumentar cuando la cantidad calculada del medicamento se administra en dosis divididas. Otras reacciones adversas, tales como alopecia, pérdida sensitiva, parestesia, dificultad para caminar, marcha precipitada, pérdida de los reflejos de los tendones profundos y emaciación muscular pueden persistir tanto como continúe la terapia. La disfunción sensitivomotora generalizada puede volverse progresivamente más severa con el tratamiento continuo. En la mayoría de los casos, desaparecen hacia la sexta semana, aproximadamente, después de la suspensión del tratamiento, pero las dificultades neuromusculares pueden persistir durante periodos prolongados en algunos pacientes. Puede haber recuperación del crecimiento del pelo mientras continúa la terapia de mantenimiento.

Las reacciones adversas reportadas se enumeran a continuación según la clasificación de órganos del sistema MeDRA y la frecuencia. Las frecuencias se definen como: Muy común (?1/10; =10%), Común (?1/100 a <1/10; ?1% a <10%), Poco común (?1/1000 a <1/100; =0.1% a <1%), Rara (?1/10,000 a <1/1000; ?0.01% a <0.1%), Muy rara (<1/10,000; <0.01%), y Frecuencia desconocida (no se puede determinar con los datos disponibles).

INTERACCIONES CON OTROS PRODUCTOS MEDICINALES Y OTRAS FORMAS DE INTERACCIÓN

Fenitoína: Se ha reportado que la administración oral o intravenosa simultánea de combinaciones de fenitoína y quimioterapia antineoplásica que incluyen sulfato de vincristina, reducen los niveles sanguíneos del anticonvulsivante y aumentan la actividad convulsiva. Aunque no se ha establecido la contribución de los alcaloides de la vinca, podrían requerirse ajustes de la dosis de fenitoína con base en el monitoreo sanguíneo sucesivo cuando se utiliza en combinación con sulfato de vincristina.

L-asparaginasa: Cuando el sulfato de vincristina se utiliza en combinación con L-asparaginasa, debe administrarse 12 a 24 horas antes de la administración de la enzima a fin de reducir la toxicidad, ya que la administración en primer lugar de la L-asparaginasa puede reducir la depuración hepática del sulfato de vincristina.

Radioterapia: Cuando la quimioterapia se administra conjuntamente con radioterapia, el uso del sulfato de vincristina debe diferirse hasta que la radioterapia haya concluido.

Mitomicina-C: Véase Advertencias y precauciones especiales de uso.

Inhibidores de CYP 3A4: Debe tenerse precaución en los pacientes que toman en forma concurrente medicamentos conocidos por inhibir el metabolismo de los medicamentos a nivel de las isoenzimas hepáticas del citocromo P450 en la subfamilia del CYP 3A o en los pacientes con disfunción hepática (véase Posología y método de administración). Se ha reportado que la administración concurrente de sulfato de vincristina con itraconazol (un medicamento que se conoce inhibe de la misma vía metabólica) causa un inicio más temprano y/o un aumento de la severidad de los efectos secundarios neuromusculares.

Aunque no se ha estudiado in vitro o in vivo, voriconazol puede aumentar las concentraciones plasmáticas de los alcaloides de la vinca, incluyendo al sulfato de vincristina, y puede conducir a neurotoxicidad. Por lo tanto, se recomienda considerar el ajuste de la dosis de sulfato de vincristina.

ADVERTENCIAS Y PRECAUCIONES ESPECIALES DE USO: Exclusivamente para uso intravenoso. Puede ser fatal si se administra por vía intratecal (véase Contraindicaciones).

Tratamiento de la administración intratecal: Después de la administración intratecal, la remoción del líquido cefalorraquídeo (LCR) y el lavado con lactato de Ringer y otras soluciones, no ha prevenido la parálisis ascendente que conduce a la muerte. En un adulto se detuvo la parálisis, con cierta recuperación, mediante el siguiente tratamiento iniciado de inmediato:

1. Remoción de tanto LCR como sea posible retirar sin riesgo.

2. Lavado con Lactato de Ringer mediante infusión continua a 150 mL/h, a través de un catéter en el ventrículo cerebral lateral y removido a través del acceso lumbar, hasta obtener plasma fresco congelado.

3. Luego, se administraron en infusión 25 mL de plasma fresco congelado, diluido con 1L de solución de Lactato de Ringer, de manera similar a 75 mL/h. La velocidad de infusión se ajustó para mantener el nivel de proteínas del líquido cefaloraquideo en 150 mg/dL.

4. Se administraron 10 g de ácido glutámico intravenoso, durante 24 horas, seguidos de 500 mg tres veces al día por vía oral durante un mes. El ácido glutámico puede no ser esencial.

Hematológicas: Es menos probable que ocurra granulocitopenia después de la terapia eficaz con sulfato de vincristina que con Sulfato de vinblastina y otros agentes oncolíticos. Un estudio de los efectos secundarios de la solución de sulfato de vincristina inyectable en todos los grupos de edad revela que generalmente es la toxicidad neuromuscular, más que la toxicidad en la médula ósea, lo que limita la dosificación. Sin embargo, debido a la posibilidad de granulocitopenia, tanto el médico como el paciente deben estar atentos a los signos de cualquier infección que pudiera causar complicaciones. Aunque la granulocitopenia preexistente no necesariamente es una contraindicación a la administración de sulfato de vincristina, la aparición de granulocitopenia durante el tratamiento justifica una evaluación cuidadosa antes de administrar la siguiente dosis.

Disfunción hepática: Los pacientes con enfermedad hepática que alcanzan a reducir la excreción biliar podrían experimentar un aumento en la severidad de los efectos secundarios.

Nefropatía por uratos: Se ha reportado nefropatía aguda por uratos, después de la administración de agentes oncolíticos, como el sulfato de vincristina.

Neurológicas: Debe prestarse especial atención a la dosificación y a los efectos secundarios neurológicos si se administra sulfato de vincristina a pacientes con enfermedad neuromuscular preexistente, y cuando se están utilizando otros medicamentos con potencial neurotóxico.

Si se diagnostica leucemia del sistema nervioso central, podrían requerirse agentes adicionales, ya que el sulfato de vincristina no parece atravesar la barrera hematoencefálica en cantidades adecuadas.

Respiratorias: Se han reportado disnea aguda y broncoespasmo severo después de la administración de alcaloides de la vinca. Estas reacciones se han encontrado con mayor frecuencia cuando el alcaloide de la vinca se usó en combinación con mitomicina-C, y pueden ser serias cuando hay una disfunción pulmonar preexistente. El inicio puede ocurrir en unos minutos o en varias horas después de inyectar el alcaloide de la vinca, y puede presentarse hasta 2 semanas después de la dosis de mitomicina. Puede presentarse disnea progresiva que requiera terapia crónica. El sulfato de vincristina no debe volver a administrarse.

Malignidades secundarias: Los pacientes que han recibido quimioterapia con sulfato de vincristina en combinación con medicamentos contra el cáncer conocidos por ser carcinogénicos han desarrollado malignidades secundarias. No se ha determinado de qué manera contribuye el sulfato de vincristina al desarrollo de estas malignidades. No se encontró evidencia de carcinogenicidad después de la administración intraperitoneal en ratas y ratones, aunque este estudio fue limitado.

Mutagenicidad: Las pruebas de laboratorio in vitro e in vivo no han logrado demostrar en forma concluyente que este producto sea mutagénico. La fertilidad después del tratamiento con sulfato de vincristina solo para la enfermedad maligna no ha sido estudiada en humanos. Los reportes clínicos tanto en pacientes de sexo masculino como de sexo femenino que recibieron quimioterapia con agentes múltiples que incluyó sulfato de vincristina, indican que pueden ocurrir azoospermia y amenorrea en pacientes pospuberales. Cuando se administra el mismo tratamiento a pacientes prepuberales, es mucho menos probable que cause azoospermia y amenorrea permanentes.

POSOLOGÍA Y MÉTODO DE ADMINISTRACIÓN: Esta preparación es exclusivamente para uso intravenoso (IV). Debe ser administrada sólo por individuos con experiencia en quimioterapia para el cáncer.

Debe tenerse extremo cuidado al calcular y administrar la dosis de sulfato de vincristina, ya que la sobredosis puede tener resultados muy serios o fatales (véase Sobredosis).

La dosis calculada de la solución para inyección se extrae con una jeringa y se inyecta ya sea directamente en una vena o en equipo de venoclisis de una infusión intravenosa corriente de solución salina normal o de glucosa en agua, según sea más adecuada para el paciente (véase Precauciones especiales para la eliminación y otras manipulaciones).

Debe tenerse cuidado de evitar la infiltración de los tejidos subcutáneos. La inyección puede completarse en aproximadamente un minuto.

Si llegara a ocurrir una infiltración al tejido circundante durante la administración intravenosa del sulfato de vincristina, ésta podría causar una irritación considerable. La inyección debe interrumpirse de inmediato y cualquier porción restante de la dosis debe reintroducirse en otra vena. La inyección local de hialuronidasa y la aplicación de calor moderado en el área de la fuga ayudan a dispersar el medicamento, y se cree que disminuye las molestias y la posibilidad de celulitis.

Uso en adultos: El sulfato de vincristina se administra por vía intravenosa en intervalos semanales. La dosis recomendada es de 1.4 a 1.5 mg/m2 hasta un máximo de 2 mg a la semana.

La dosis siempre debe ajustarse individualmente, debido al estrecho margen que existe entre los niveles terapéuticos y los niveles tóxicos y a las variaciones individuales en la respuesta.

Uso en Individuos de edad avanzada: Igual que el uso en adultos.

Uso en niños: La dosis usual es de 2 mg/m2. Para niños con un peso de 10 Kg o menos, la dosis inicial debe ser de 0.05 mg/kg, administrada una vez a la semana.

Uso en la disfunción hepática: Se recomienda una reducción del 50% en la dosis de sulfato de vincristina para los pacientes que tienen un valor de bilirrubina directa en suero superior a 3 mg/100 ml (51µM/L) (véase Advertencias y precauciones especiales).

SOBREDOSIS: Los efectos secundarios después del uso de sulfato de vincristina están relacionados con la dosis. En niños menores de 13 años de edad, ha ocurrido la muerte después de la administración de dosis de sulfato de vincristina que fueron 10 veces la dosis recomendada para la terapia. Pueden ocurrir síntomas severos en este grupo de pacientes después de la administración de dosis de 3 a 4 mg/m2. Puede esperarse que los adultos experimenten síntomas severos después de la administración de dosis únicas de 3 mg/m2 o más. Por lo tanto, después de la administración de dosis más altas de las recomendadas, puede esperarse que los pacientes experimenten efectos secundarios exagerados.

El cuidado de apoyo debe incluir lo siguiente: (a) prevención de los efectos secundarios que resultan del síndrome de secreción inadecuada de hormona antidiurética (esto incluiría la restricción en la ingesta de líquidos y quizás la administración de un diurético que actue sobre la función del asa de Henle y el túbulo distal); (b) la administración de anticonvulsivantes; (c) el uso de enemas o catárticos para prevenir el íleo (en algunos casos, podría ser necesaria la descompresión del tracto gastrointestinal); (d) monitoreo del sistema cardiovascular; (e) determinación de los recuentos sanguíneos diarios como una guía en los requerimientos de transfusión.

Se ha observado que el ácido folíco tiene un efecto protector en ratones normales a los que se les administraron dosis letales de sulfato de vincristina. Los reportes de caso aislados sugieren que el ácido fólico puede ser útil en el tratamiento de humanos que han recibido una sobredosis. Un esquema sugerido consiste en administrar 100 mg de ácido fólico por vía intravenosa cada 3 horas durante 24 horas, y luego cada 6 horas durante por lo menos 48 horas. Se pronostica que los niveles tisulares de sulfato de vincristina permanecerán significativamente elevados durante por lo menos 72 horas. El tratamiento con ácido folínico no elimina la necesidad de las medidas de apoyo mencionadas arriba.

Debido a que en la diálisis aparecen sólo cantidades muy pequeñas del medicamento, es poco probable que la hemodiálisis sea útil en casos de sobredosis.

No hay datos clínicos publicados sobre las consecuencias de la ingesta oral de sulfato de vincristina. En caso de ingesta oral, el estómago debe evacuarse, seguido de la administración oral de carbón activado y un catártico.

PRESENTACIÓN: VINCRISTINA sulfato 1 mg/mL solución inyectable (Reg. San. INVIMA 2009 M-012173 R1).

Título del Documento del Producto: sulfato de vincristina

Fecha de reemplazo del CDS: 20 de Octubre de 2005

Fecha de vigencia: 8 de Enero de 2014

Versión del CDS: 1.0

LLD_Col_CDSv1.0_v1.0_Aprobado por Resol. 2014034221_11Nov,2014

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