COMPOSICIÓN: Cada TABLETA contiene 5 mg de Warfarina Sódica.

INDICACIONES: Anticoagulante.

PROPIEDADES:

Mecanismo de acción: La warfarina impide la formación en el hígado de los factores activos de la coagulación II, VII, IX y X mediante la inhibición de la gamma carboxilación de las proteínas precursoras mediada por la vitamina K. La acción terapéutica completa no se manifiesta hasta que los factores de coagulación circulantes son eliminados por catabolismo normal, lo que ocurre a diferentes velocidades para cada factor. Aunque el tiempo de protrombina (TP) puede prolongarse cuando se depleciona el factor VII (que tiene la vida media más corta), se cree que los efectos antitrombóticos máximos no se logran hasta que los cuatro factores desaparecen. La warfarina no tiene efecto trombolítico directo, aunque puede limitar la extensión de los trombos existentes.

FARMACOCINÉTICA: La warfarina administrada por vía oral se absorbe rápida y completamente y se alcanzan las concentraciones plasmáticas máximas en 1 a 9 horas. La anticoagulación se logra de 24 a 72 horas después de su administración. El efecto terapéutico completo se observa de 5 a 7 días; el INR puede incrementarse a las 36 a 72 horas. Duración del efecto: de 2 a 5 días. El volumen de distribución de la warfarina es de 0.14L/kg y más del 99% de fármaco total se une a las proteínas, siendo activo sólo el fármaco libre. La eliminación de la warfarina es casi exclusivamente por metabolismo hepático a través del sistema citocromo P450, y los metabolitos tienen una débil actividad anticoagulante. Los isómeros de la warfarina se metabolizan de manera distinta, siendo las semividas de aproximadamente 48 y 31 horas para los isómeros R y S, respectivamente. El metabolismo es principalmente por ceto-reducción a alcoholes de warfarina (R-warfarina) e hidroxilación (S-warfarina). La vida media de eliminación es de 20 a 60 horas; media 40 horas; es altamente variable entre adultos. La excreción es urinaria en un 92% principalmente como metabolitos; y mínimo como fármaco inalterado.

CONTRAINDICACIONES: Desórdenes hemorrágicos, úlcera péptica, heridas severas incluyendo las producidas por cirugías, endocarditis bacteriana, insuficiencia hepática o renal severas o hipertensión, embarazo, lactancia. Adminístrese con precaución en pacientes ancianos con deficiencia de vitamina k, en pacientes con hipertiroidismo y cuando se administran otros medicamentos que afecten la coagulación.

REACCIONES ADVERSAS: Trastornos vasculares y del sistema nervioso: Frecuentes (> 1/100, < 1/10): Hemorragia fatal o no fatal procedente de cualquier tejido u órgano, como consecuencia del efecto anticoagulante. Los signos, síntomas y gravedad variarán de acuerdo a la localización y grado o extensión de la hemorragia. Las complicaciones hemorrágicas pueden presentarse como parálisis, parestesia, dolor de cabeza, pecho, abdomen, músculos, mareos, falta de respiración, dificultad en respirar o en tragar, hinchazón inexplicable, debilidad, hipotensión o shock inexplicable. La hemorragia durante la terapia anticoagulante no siempre se correlaciona con el tiempo de protrombina/INR. La hemorragia que se produce cuando el tiempo de protrombina/INR está dentro del intervalo terapéutico garantiza la investigación diagnóstica, ya que puede enmascarar una lesión no sospechada previamente, ej.: tumor, úlcera, etc. Poco frecuentes (≥1/1.000 a < 1/100): Vasculitis. Síndrome del pie morado. Microembolización del colesterol sistémico. Intolerancia al frío y parestesia. Trastornos del sistema inmunológico: Poco frecuentes (≥1/1.000 a < 1/100): Hipersensibilidad, reacciones alérgicas, edema. Trastornos hepatobiliares: Poco frecuentes (≥1/1.000 a < 1/100): Hepatitis, daño hepático colestático, ictericia, enzimas hepáticas elevadas. Trastornos gastrointestinales: Poco frecuentes (≥1/1.000 a < 1/100): Dolor abdominal, náuseas, vómitos, diarreas, fatiga, astenia, letargo. Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo: Poco frecuentes (≥1/1.000 a < 1/100): Alopecia. Muy raras (< 1/10.000): Necrosis de la piel y otros tejidos, dermatitis, picor.

INTERACCIONES: Los anticoagulantes orales son medicamentos que pueden dar lugar a una gran cantidad de interacciones, de entre las que se describirán las de relevancia clínica. Los mecanismos relacionados con estas interacciones son los trastornos de la absorción, la inhibición o inducción del sistema enzimático metabolizante, desplazamiento de la unión a proteínas plasmáticas y una disponibilidad reducida de la vitamina K. Es preciso un riguroso control de la coagulación, cuando se administra un medicamento en combinación con un anticoagulante cumarínico o se interrumpe su administración concomitante. Inductores enzimáticos: Pueden producir inhibición del efecto anticoagulante, por inducción de su metabolismo hepático, cuando se administra conjuntamente con: Aminoglutetimida, carbamazepina, fenazona, griseofulvina, barbitúricos (fenobarbital, secobarbital), rifampicina, Hypericum perforatum (hierba de San Juan), bosentan. Inhibidores enzimáticos: Pueden potenciar el efecto anticoagulante, con riesgo de hemorragias, debido a una inhibición de su metabolismo hepático, cuando se administra conjuntamente con: Alopurinol, analgésicos (dextropropoxifeno, tramadol), antiarrítmicos (amiodarona), antibacterianos (ciprofloxacina, Claritromicina, eritromicina, norfloxacino, ofloxacino, perfloxacina, cloranfenicol, excepto dicloxacilina, nafcilina), antiulcerosos (cimetidina, omeprazol, ranitidina), cisaprida, disulfiram, estatinas (fluvastatina, lovastatina, simvastatina), fluconazol, fluorouracilo, fluoxetina, fluvoxamina, interferón alfa y beta, isoniazida, itraconazol, lornoxicam, metronidazol, saquinavir, tamoxifeno, viloxazina, virus gripales inactivos, imatinib. Fármacos que desplazan a los anticoagulantes de su unión a proteínas plasmáticas, con potenciación de la actividad anticoagulante: Ácido etacrínico, ácido nalidíxico, antiinflamatorios no esteroideos, conocidos como AINEs selectivos y no selectivos (diclofenaco, fenilbutazona, feprazona, ibuprofeno, ketoprofeno, mefenámico, sulindac), benziodarona, bicalutamida, carnitina, gemfibrozilo, hidrato cloral, miconazol, valproico. Hay algún estudio con clorpropamida en el que se ha registrado un aumento de su vida media, con posible potenciación del efecto antidiabético, por desplazamiento de su unión a proteínas plasmáticas. Disminución de la disponibilidad de vitamina K, con la consiguiente potenciación de la actividad anticoagulante: Hormonas tiroideas (levotiroxina), neomicina. Fármacos que disminuyen la síntesis de factores de coagulación, con la consiguiente potenciación del efecto anticoagulante: Danazol, paracetamol, quinidina, quinina, vitamina E (tocoferol). Apixaban, rivaroxaban: Los anticoagulantes pueden aumentar el efecto anticoagulante de los medicamentos mencionados. Evitar combinación. Trazodona: Puede disminuir el efecto anticoagulante de la warfarina. Monitorizar terapia. Adalimumab, aprepitant, atazanavir, boceprevir, darunavir, fosaprepitant, nelfinavir, telaprevir, teriflunomida: Puede disminuir las concentraciones plasmáticas de warfarina. Monitorizar terapia. Enzalutamida, eslicarbazepina, lopinavir, ritonavir: Puede disminuir las concentraciones plasmáticas de warfarina. Evitar combinación. Azatioprina, clozacilina, coenzima Q-10, dicloxacilina, flucloxacilina, leflunomida, mercaptopurina, sulfinpirazona, antidepresivos tricíclicos. Puede disminuir el efecto anticoagulante de los antagonistas de la vitamina K. Monitorizar terapia. Nafcilina, fitonadiona: Puede disminuir el efecto anticoagulante de los antagonistas de la vitamina K. Considerar terapia de modificación. Secuestrantes de los ácidos biliares, lixisenatida: Puede disminuir la absorción de los antagonistas de la vitamina K. Monitorizar terapia. Boceprevir, erlotinib, fosamprenavir, lomitapida, nelfinavir, tigeciclina, torsemida, vemurafenib, zileuton: Puede incrementar las concentraciones séricas de warfarina, Monitorizar terapia. Capecitabina, cobicistat, dexmetilfenidato, dronedarona, econazol, esomeprazol, ácido etacrínico, ácido fusídico (sistémico), ketoconazol (sistémico), lansoprezol, metronidazol (sistémico), oritavancina, posaconazol, propafenona, tegafur, voriconazol, zafirlukast: Puede incrementar las concentraciones séricas de los antagonistas de la vitamina K. Considerar terapia de modificación. Ceritinib, mifepristona: Puede incrementar las concentraciones séricas de sustratos de la CYP2C9. Utilice sustratos de la CYP2C9 en dosis más bajas de las recomendadas y realice un seguimiento de cerca de los efectos adversos. Considerar modificación de la terapia. Dabrafenib, lumacaftor: Puede disminuir las concentraciones séricas de sustratos de la CYP2C9. Considerar terapia de modificación. Chenodiol, sulfato de condroitina, corticoides (sistémicos), arándanos, dabigatran etexilato, efavirenz, metilfenidato, neomicina, pentoxifilina, fenitoína, propacetamol, quinidina, quinina, estreptoquinasa, sulfonilureas, toremifeno, venlafaxina, vorinostat: Puede incrementar el efecto anticoagulante de los antagonistas de la vitamina K. Monitorizar terapia. Colagenasa (sistémica): Los anticoagulantes pueden incrementar los efectos adversos/tóxicos de la colagenasa (sistémica). Especialmente, el riesgo de hemorragia aumenta en el lugar de inyección. Monitorizar terapia. Deferaxirox: Los anticoagulantes pueden incrementar los efectos adversos/tóxicos de deferasirox. Especialmente, riesgo de irritación/ulceración del tracto gastrointestinal puede ser aumentado. Monitorizar terapia. Ácido desoxicólico, desvenlafaxina, ibritumomab, levomilnacipran, nintedanib, obinutuzumab, regorafenib, tositumomab: Los anticoagulantes pueden incrementar los efectos adversos/tóxicos de los medicamentos mencionados. Especialmente, el riesgo de sangrado o hematomas. Monitorizar terapia. Omacetaxina: Los anticoagulantes pueden incrementar los efectos adversos/tóxicos de los medicamentos mencionados. Especialmente, el riesgo de sangrado o hematomas. Evitar combinación. Dasatinib, etopósido, exenatida, gefitinib, gemcitabina, glucagón, glucosamina, ifosfamida, ivermectina (sistémica), ácidos grasos Omega-3, polisulfato de pentosán, sugammadex, tibolona, tripanavir, vitamina E: Puede incrementar el efecto anticoagulante de los anticoagulantes. Monitorizar terapia. Edoxaban, etotoína, fenofibrato y sus derivados, derivados de ácido fíbrico, fosfenitoina, imatinib, levocarnitina, urokinasa, Puede incrementar el efecto anticoagulante de los anticoagulantes. Evitar combinación. Ibrutinib, limaprost, milnacipran, análogos prostaciclinas: Puede incrementar los efectos adversos/tóxicos de los anticoagulantes. Monitorizar terapia. Vorapaxar: Puede incrementar los efectos adversos/tóxicos de los anticoagulantes. Evitar combinación. Mirtazapina, orlistat, proguanil, romidepsina, sorafenib, tolterodina, tranilast (sistémico): Puede incrementar el efecto anticoagulante de la warfarina. Monitorizar terapia. Clopidogrel, Sorafenib: Puede incrementar el efecto anticoagulante de la warfarina. Considerar terapia de modificación. Roxitromicina: Puede incrementar el efecto anticolinérgico de la warfarina. Monitorizar terapia. Otros mecanismos: Alcohol etílico (etanol): La ingestión aguda de etanol disminuye el metabolismo de los anticoagulantes orales y aumenta el tiempo de protrombina/INR. El uso crónica diario de etanol aumenta el metabolismo de los anticoagulantes orales y la disminución de tiempo de protrombina/ INR. Evitar el etanol. Anticonceptivos orales: Pueden producir disminución del efecto anticoagulante aunque en otros se ha potenciado este efecto. Esto parece ser debido al balance entre diversos efectos del componente estrogénico de los anticonceptivos, pudiendo predominar su efecto procoagulante mediante un aumento de la síntesis de factores de coagulación, o su efecto anticoagulante por inhibición del metabolismo hepático del anticoagulante. Considerar terapia de modificación. Ascórbico, ácido: Altas dosis de ácido ascórbico (2 g/día o más) pueden disminuir la absorción del anticoagulante, con posible inhibición de su efecto, por probable producción de diarrea. Benzbromarona: Puede potenciar la acción y/o toxicidad del anticoagulante. No se conoce el mecanismo. Cefalosporinas (cefamandol): Puede potenciar el efecto anticoagulante con riesgo de hemorragia, con acción antivitamínica K. Clindamicina: Puede incrementar la actividad anticoagulante con incremento en los valores de las pruebas de coagulación (TP/INR) y/o sangrado. Clofibrato: Puede potenciar el efecto anticoagulante. Hay varios mecanismos como disminución de la disponibilidad de vitamina K, desplazamiento del anticoagulante de su unión a proteínas plasmáticas o inhibición de su metabolismo hepático. Disopiramida: Puede haber una posible inhibición o potenciación de la acción anticoagulante, por acción de la disopiramida. Diuréticos (clortalidona, espironolactona): Puede producir reducción del tiempo de protrombina, por posible hemoconcentración de los factores de coagulación, debido al efecto diurético. Estanozolol: Puede potenciar el efecto anticoagulante, con riesgo de hemorragia, por posible aumento de factores de coagulación y disminución de la disponibilidad de vitamina K o aumento de la sensibilidad de los receptores a la acción de los anticoagulantes. Fenitoína: Puede producir variaciones en los niveles plasmáticos del anticoagulante. Puede existir inducción de su metabolismo hepático, desplazamiento de la unión a proteínas plasmáticas e incluso la fenitoína puede alargar el tiempo de protrombina en algunos de los pacientes. Flutamida: puede aumentar el tiempo de protrombina. Se desconoce el mecanismo. Ginkgo Biloba: Puede incrementar los efectos adversos/tóxicos de los antagonistas de la vitamina K. Considerar terapia de modificación. Ginseng: Puede producir una posible inhibición del efecto anticoagulante. Se desconoce el mecanismo. Té verde: Puede incrementar los efectos adversos/tóxicos de la warfarina. Particularmente, se incrementa el riesgo de sangrado, por el posible efecto antiplaquetario del té verde. El té puede disminuir el efecto anticoagulante de la warfarina. Monitorizar terapia. Multivitamínicos/fluoruro (con vitamina A, D y E): Multivitamínicos/minerales (con vitamina A, D, E, folatos e hierro): Puede aumentar el efecto anticoagulante de los antagonistas de la vitamina k. Monitor de la terapia. Piracetam: Puede producir potenciación del efecto anticoagulante, con presencia de hemorragia. Se desconoce el mecanismo. Propranolol: Puede producir aumento de los niveles plasmáticos de warfarina, con posible potenciación de su efecto. No se conoce el mecanismo. Resinas de intercambio iónico (colestiramina): Puede producir disminución de los niveles del anticoagulante y riesgo de hemorragias. Existen dos mecanismos opuestos: inhibición de la absorción de warfarina y disminución de la disponibilidad de vitamina K. Salicilatos (ácido acetilsalicílico, diflunisal): Pueden producir una posible potenciación del efecto anticoagulante, con riesgo de hemorragia. Considerar terapia de modificación. Sucralfato: Puede producir una posible inhibición del efecto por reducción de la absorción del anticoagulante, al alcalinizarse el tracto intestinal. Considerar terapia de modificación. Sulfametoxazol: Puede producir un aumento del tiempo de protrombina, con riesgo de hemorragia, por posible alteración del receptor de warfarina, aumentando su sensibilidad. Tetraciclinas (doxiciclina, tetraciclina): Puede potenciar el efecto anticoagulante, con riesgo de hemorragia, por adición de sus efectos hipotrombinémicos. Vitamina K (fitomenadiona, menadiona): Puede inhibir el efecto anticoagulante, por antagonismo de sus acciones sobre la síntesis de los factores de coagulación. Interacciones nutricionales: Alimentos ricos en vitamina K (cereales, brócoli, col, zanahorias, menudillos de ave, etc.)

PRECAUCIONES: Adminístrese con precaución en pacientes ancianos con deficiencia de vitamina K, en pacientes con hipertiroidismo y cuando se administran otros medicamentos que afectan la coagulación. La terapia con warfarina debe suspenderse si se sospecha que la warfarina es la causa del desarrollo de la necrosis y debe instaurarse una terapia con heparina. En situaciones de riesgo elevado de hemorragia y predisposición a necrosis o gangrena de piel y otros tejidos, la warfarina sódica debe administrarse con precaución. La terapia anticoagulante con warfarina puede aumentar la liberación de émbolos, de placas ateromatosas, incrementando por tanto, el riesgo de complicaciones procedentes de la microembolización del colesterol sistémico. Cuando se observe este fenómeno, hay que interrumpir la terapia con warfarina. En las siguientes condiciones, debe sopesarse los riesgos de la terapia anticoagulante frente a los posibles beneficios: Insuficiencia renal o hepática moderada a grave. Enfermedades infecciosas o alteraciones de la flora intestinal. Trauma que puede resultar en hemorragia interna. Cirugía o trauma de grandes superficies expuestas. Catéteres. Hipertensión grave a moderada. Deficiencia conocida o sospechada en la respuesta anticoagulante mediada por la proteína C: Las deficiencias hereditarias o adquiridas de la proteína C o su cofactor, proteína S, se han asociado con necrosis tisulares después de la administración de warfarina. Una terapia anticoagulante concomitante con heparina durante 5 a 7 días durante el inicio de la terapia con warfarina puede minimizar la incidencia de necrosis tisular. La determinación periódica del tiempo de protrombina (INR) es esencial. Numerosos factores, por sí solos o en combinación, estado físico o medicación concomitante pueden modificar la respuesta del paciente a los anticoagulantes. Generalmente es una buena práctica monitorizar la respuesta del paciente con determinaciones adicionales del INR en el período inmediatamente después de la salida del hospital, y cuando se empiecen, interrumpan o tomen irregularmente otras medicaciones. Si el paciente presenta cambios en la coloración de la piel (placas de color rojo y morado) de cualquier parte del cuerpo, dolor y ulceraciones en las zonas afectadas, debe consultar inmediatamente a su médico tratante. Si se diagnostica calcifilaxis se debe considerar la posibilidad de interrumpir el tratamiento con warfarina. Efectos sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas: La influencia de sobre la capacidad de conducir y utilizar máquinas es nula o insignificante. Este medicamento contiene lactosa, los pacientes con problemas hereditarios raros de intolerancia a la galactosa, deficiencia de lactasa lapp o mala absorción de Glucosa-Galactosa, no deben tomar este medicamento.

DOSIFICACIÓN: La dosificación y administración de la warfarina debe individualizarse para cada paciente de acuerdo a la respuesta particular del paciente al fármaco. La dosificación debe ajustarse basándose en el valor de INR (Índice Internacional Normalizado). El INR es el cociente entre el tiempo de tromboplastina del plasma del paciente y el tiempo de tromboplastina normal, elevado al Índice de Sensibilidad Internacional (ISI), determinado por el método de la OMS para la tromboplastina de referencia. El margen terapéutico que ha de alcanzarse se halla, en general, entre unos valores de INR de 2.0 y 3.0, según sea el cuadro clínico. Tromboembolismo venoso (incluyendo embolismo pulmonar), fibrilación auricular, tratamiento post infarto de miocardio, válvulas cardíacas mecánicas y bioprotésicas, embolismo sistémico recurrente. Dosis inicial: De 2 a 5 mg una vez al día. Ajustar la dosis basado en los resultados de INR. Mantenimiento: La mayoría de pacientes se encuentran con una dosis de mantenimiento satisfactoria de 2 a 10 mg diarios. La dosis individual y el intervalo deben ajustarse según la respuesta del paciente. Duración de la terapia: La duración de la terapia en cada paciente debe individualizarse. En general, la terapia anticoagulante debe continuarse hasta que haya pasado el peligro de trombosis y embolismo. Es fundamental que el tiempo de protrombina (INR) sea determinado antes de iniciar el tratamiento y cada 24 horas hasta establecer la dosis de mantenimiento. Después se recomienda una vez a la semana hasta el primer mes y luego un control mensual durante la duración del tratamiento. Dosis olvidada: El efecto anticoagulante de la warfarina persiste más de 24 horas. Si el paciente olvida tomar la dosis prescrita de warfarina en el tiempo determinado, la dosis debería tomarse tan pronto como fuera posible en el mismo día. El paciente no debe tomarse la dosis olvidada doblando la dosis diaria para compensar la dosis olvidada, sino que debe consultar a su médico. Uso en niños: No existen datos clínicos suficientes que avalen el uso de warfarina en niños.

SOBREDOSIFICACIÓN: La excesiva inhibición de los factores de dependientes de la vitamina K: II, VII, IX y X puede causar una significativa prolongación del INR y un excesivo sangrado en un traumatismo menor. El riesgo de hemorragia depende de las comorbilidades del paciente y la severidad de la anticoagulación. Los efectos de sobredosis pueden incluir sangrado en prácticamente cualquier sitio: Epistaxis, sangrado de encías, equimosis, hematoquecia, hematuria, menorragia, hemartrosis y sangrado menor de piel o trauma de tejidos blandos. En toxicidad severa las complicaciones más mortales incluyen hemorragia intracraneal, retroperitoneal o gastrointestinal masivo. Tratamiento: El manejo del paciente debe iniciar con medidas de soporte según la presentación clínica. Se debe realizar un examen físico exhaustivo para determinar si existen sangrados evidentes y/o ocultos. El tratamiento y medidas de soporte pueden incluir cristaloides intravenosos, oxígeno y ventilación mecánica. Puede presentarse sangrado significativo, shock hemorrágico y los pacientes pueden requerir transfusión de glóbulos rojos y plasma fresco congelado, Productos como crioprecipitados, y otros factores concentrados pueden ser requeridos en caso de sangrado severo. Puede ser necesaria exploración quirúrgica dependiendo de la extensión y localización de la hemorragia. Se debe evitar el carbón activado, debido al riesgo de sangrado posterior. Los pacientes en tratamiento anticoagulante crónico deben recibir carbón activado después de una sobredosis aguda; a menos que esté contraindicado. Antídoto: Fitonadiona: Vitamina K1. Una formulación oral es preferida en quienes no presentan una hemorragia severa. Para ingestión aguda, la vitamina K1 raramente está indicada. Los pasos a seguir son los siguientes, según haya o no complicaciones hemorrágicas: En caso de sobredosificación con INR < 5 y en ausencia de hemorragia: Bajar la dosis de warfarina u omitir la siguiente dosis y monitorizar el INR. En caso de sobredosificación con INR entre 5 y 9 y en ausencia de hemorragia grave: Omitir 1 o 2 dosis de warfarina y administrar 1 - 2.5 mg de vitamina K1 vía oral. Si es necesario una reversión más rápida, dar la vitamina K1 oral (una dosis menor o igual a 5 mg) y repetir el INR a las 24 horas. Dar una dosis adicional de vitamina K1 oral (1 a 2 mg) si es necesario. En caso de sobredosificación con INR mayor a 9 y en ausencia de hemorragia grave: Dar vitamina K1 oral (2.5 a 5 mg). Repita el INR a las 24 horas. Dar vitamina K1 adicional, si es necesario. En caso de sobredosificación con hemorragia grave: Administrar 10 a 20 mg de vitamina K1 inyectable en perfusión lenta continua de 1 hora, junto con una transfusión de plasma reciente congelado, concentrados de complejo de protrombina (PCC) o sangre completa o un complejo comercial de Factor IX hasta controlar la hemorragia. Haga seguimiento del INR. Puede ser necesario repetir la administración de vitamina K1 cada 12 horas.

PRESENTACIÓN: Caja plegadiza de cartón por 30 tabletas en foil de aluminio-PEBD por 10 tabletas. (Reg. San. INVIMA 2018M-0012793-R1).

HUMAX PHARMACEUTICAL, S. A.

CONSERVACIÓN: Almacénese a temperaturas inferiores de 30 °C, protegido de la luz.