COMPOSICIÓN: Cada 100 ml de SOLUCIÓN OFTÁLMICA contiene dorzolamida (como clorhidrato) 2,00 g, brimonidina tartrato 0,20 g, timolol (como maleato) 0,50 g, citrato de sodio anhidro 0,294 g; cloruro de benzalconio 0,0075 g; hidroxietilcelulosa 0,475 g; manitol 1,750 g; hidróxido de sodio 1N c.s.p. pH; agua purificada c.s.p. 100 ml.

INDICACIONES: Disminución a largo plazo de la presión intraocular de pacientes con glaucoma de ángulo abierto o con hipertensión ocular.

USO PEDIÁTRICO: La seguridad y efectividad de XEGREX® en pacientes pediátricos no han sido establecidas.

CARACTERÍSTICAS FARMACOLÓGICAS/PROPIEDADES:

Farmacocinética y farmacodinamia: La brimonidina tartrato es un potente y selectivo agonista de los receptores adrenérgicos a-2 que tiene una afinidad 1000 veces mayor por el receptor a-2 que por el receptor a-1; que es además 7 a 12 veces más selectivo que la clonidina y 23 a 32 veces más selectivo que la Apraclonidina (p-Aminoclonidina) para el receptor a-2. Estructuralmente, la brimonidina es similar a la clonidina, y a diferencia de la apraclonidina, la brimonidina es un fármaco lipofílico (50% no-ionizado a pH de 7,5 vs. 1,7% para la apraclonidina y 22% para la clonidina). Dada sus propiedades altamente lipofílicas, su principal ruta de penetración ocular luego de su administración tópica es a través de la córnea. Los adrenoreceptores a-2 se localizan en gran número sobre células epiteliales del iris y del cuerpo ciliar, pero también en neuronas simpáticas postganglionares, músculo ciliar, retina y epitelio pigmentado de la retina.

Los cambios inducidos por la unión de la brimonidina al receptor a-2 son: Modulación del sobreflujo de 3-norepinefrina en iris y cuerpo ciliar y acumulación de AMPc en iris y células del epitelio no pigmentado del cuerpo ciliar, el resultado de dicho evento es la disminución de la presión intraocular suprimiendo el índice de secreción de humor acuoso y facilitando el flujo uveoescleral. La administración tópica de brimonidina resulta en niveles de la droga adecuados para activar los receptores a-2 localizados en el segmento posterior, aún así no se pudo demostrar vasoconstricción en un modelo diseñado para examinar la vasoactividad de la microvasculatura de la retina. La Brimonidina ha demostrado tener un efecto neuroprotector en modelos experimentales en ratas con daño mecánico al nervio óptico. La administración 2 veces al día a ojos glaucomatosos de mono redujo la presión intraocular hasta en 49%, con la duración de dicho efecto hasta por 18 horas, este es el razonamiento para el esquema sugerido de dosificación cada 8 a 12 horas. Para la brimonidina y sus metabolitos, la principal vía de excreción es la renal.

El timolol maleato es un agente bloqueante ß-adrenérgico no selectivo de receptores ß1 y ß2, que reduce la presión intraocular elevada, así como la presión intraocular normal. El inicio de la acción con una gota de timolol se puede detectar dentro de la primera hora después de su instilación tópica ocular, con un efecto máximo observado a las 2 a 4 horas. Se puede mantener una reducción significativa de la presión intraocular por periodos hasta de 24 horas con una sola dosis. Al iniciar el tratamiento se puede lograr una disminución en la presión intraocular de hasta más de 40%, pero a largo plazo disminuye el efecto del medicamento y sólo debe esperarse una reducción de 20 a 25%. El timolol produce un efecto hipotensor en el ojo contralateral no tratado, que puede ser debido a un efecto local contra lateral o a una acción sistémica. El medicamento puede absorberse sistémicamente y provocar una disminución de la frecuencia cardiaca, arritmias cardiacas y espasmo bronquial. El mecanismo exacto de su efecto hipotensor ocular no se ha establecido, pero se cree que se debe a una disminución en la producción de humor acuoso. El timolol reduce la presión intraocular ejerciendo poco o ningún efecto sobre el tamaño de la pupila o la acomodación.

La dorzolamida clorhidrato es un inhibidor de la anhidrasa carbónica. Para determinar el potencial de inhibición de la anhidrasa carbónica sistémica tras la administración tópica, se midieron las concentraciones del medicamento y de su metabolito en los eritrocitos y en el plasma, y la inhibición de la anhidrasa carbónica en los eritrocitos. Durante la administración crónica, la dorzolamida se acumula en los eritrocitos como resultado de su unión selectiva con la AC-II, mientras que en el plasma se mantienen concentraciones sumamente bajas del medicamento libre. El medicamento primario forma un solo metabolito n-desacetilado que inhibe menos la AC-II, pero que inhibe también otra isoenzima menos activa, la AC-I. El metabolito también se acumula en los eritrocitos, donde se une principalmente a la AC-I. La dorzolamida se une moderadamente a las proteínas plasmáticas (33% aproximadamente), y la mayor parte es excretada sin cambio con la orina; el metabolito también es excretado por esta vía. Después de suspender su administración, la dorzolamida va saliendo de los eritrocitos en proporción no lineal, por lo que hay una rápida disminución inicial de su concentración, seguida de una fase de eliminación más lenta con una semivida de cuatro meses aproximadamente. Cuando se administró la dorzolamida por vía oral para simular la exposición sistémica máxima tras la administración tópica ocular prolongada, se llegó al estado de equilibrio en 13 semanas. En el estado de equilibrio prácticamente no habrá en el plasma nada de medicamento libre ni de su metabolito y la inhibición de la anhidrasa carbónica en los eritrocitos fue menor que la prevista como necesaria para que haya un efecto farmacológico sobre la función renal o la respiración. Se observaron efectos farmacocinéticos similares tras la administración tópica crónica de dorzolamida. Sin embargo, algunos pacientes de edad avanzada con deterioro renal (depuración calculada de la creatinina, 30 a 60 mL/min) tuvieron concentraciones más altas del metabolito en los eritrocitos, pero no hubo ningún cambio significativo en la inhibición de la anhidrasa carbónica ni efectos colaterales sistémicos de importancia clínica directamente atribuibles a esa diferencia.

El efecto combinado de estos tres agentes da por resultado una mayor disminución de la presión intraocular que la que se logra con uno u otro componente solo. Tras su administración tópica, la combinación fija Dorzolamida - Timolol - Brimonidina disminuye la presión intraocular elevada, esté o no asociada con glaucoma. La presión intraocular elevada es un factor de riesgo mayor en la patogenia de la lesión del nervio óptico y de la pérdida de campo visual por glaucoma. Cuanto mayor sea la presión intraocular, mayor es la probabilidad de que ocurran esas alteraciones.

XEGREX® disminuye la presión intraocular sin los efectos colaterales comunes de los mióticos, como ceguera nocturna, espasmo de la acomodación y miosis.

CARCINOGÉNESIS, MUTAGÉNESIS Y TRASTORNOS DE LA FERTILIDAD: El timolol maleato demostró no ser mutagénico in vivo en el test del micronúcleo y en ensayos citogénicos en ratones (dosis superiores a 800 mg/kg) e in vitro en el ensayo de transformación celular neoplásica (hasta 100 ig/mL). Los estudios de fertilidad y reproducción en ratas no han evidenciado efectos adversos en la fertilidad de hembras y machos en dosis superiores a 21.000 veces la exposición sistémica provocada por la dosis máxima recomendada en oftalmología humana.

No se han observado efectos con brimonidina en los estudios de 21 meses y de dos años de duración en ratones y ratas a los que se administraron dosis orales de 2,5 mg/kg/día (como base libre) y 1,0 mg/kg/día respectivamente (77 y 118 veces, respectivamente, la concentración del fármaco en el plasma humano con la dosis oftálmica recomendada). La brimonidina no resultó mutagénica o citogénica en una serie de estudios in vitro e in vivo que incluyeron el test de Ames, ensayo de huésped mediado, ensayo de aberración cromosómica en las células de ovarios de hámsters chinos (CHO), estudios citogénicos en ratones y ensayo letal dominante.

El clorhidrato de dorzolamida no presenta potencial mutagénico, ni sobre la reproducción cuando ha sido evaluado en ensayos de aberración cromosómica in vitro e in vivo.

CONTRAINDICACIONES: Alergia conocida a alguno de los componentes de la fórmula. No deberá administrarse a sujetos que estén recibiendo fármacos inhibidores de la MAO. En individuos con enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC), asma bronquial, bradicardia sinusal, insuficiencia cardiaca congestiva, bloqueo auriculoventricular de segundo y tercer grado. Fórmula médica. Uso por médico especialista.

INFORMACIÓN PARA EL PACIENTE: Los pacientes deben ser instruidos para manipular el frasco de manera tal de evitar que el pico del envase entre en contacto con el ojo o las estructuras circundantes pues ello puede causar la contaminación del pico por bacterias que comúnmente provocan infecciones oculares. El uso de soluciones contaminadas puede resultar en daño serio del ojo y la subsecuente disminución de la visión.

Los pacientes también deben ser instruidos para que si desarrollan una afección ocular intercurrente (por ejemplo trauma o infección) o se someten a cirugía ocular consulten inmediatamente al médico en relación a la continuación del uso del envase multidosis que han estado usando.

Se les debe recomendar a los pacientes que si desarrollan cualquier tipo de reacciones oculares, particularmente conjuntivitis y reacciones palpebrales deben buscar inmediatamente el asesoramiento médico.

Los pacientes también deben ser instruidos respecto a que la solución oftálmica XEGREX® contiene cloruro de benzalconio como conservante, que puede ser absorbido por las lentes de contacto. Por lo tanto, las lentes de contacto deben ser removidas del ojo antes de la administración de la solución y pueden ser reinsertadas al cabo de 10 minutos después de la administración de XEGREX®. Si se administra más de un fármaco tópico oftálmico, los fármacos deben ser administrados al menos con un intervalo de 10 minutos entre uno y otro.

El frasco sin abrir puede ser utilizado hasta la fecha de vencimiento indicada en el estuche.

EMBARAZO: No existen estudios adecuadamente controlados en mujeres embarazadas acerca del efecto de brimonidina, dorzolamida ni timolol sobre el desarrollo del feto, aunque en modelos animales se ha demostrado que la brimonidina atraviesa la barrera placentaria. Por tanto el uso de XEGREX® durante el embarazo solo se justifica cuando los beneficios potenciales para la madre sean mayores que el riesgo potencial para el feto.

LACTANCIA: No se recomienda el uso de XEGREX® durante la lactancia. El timolol maleato ha sido detectado en la leche materna después de la administración oral y oftálmica del fármaco. Se desconoce si la dorzolamida clorhidrato se excreta en la leche materna. No se ha establecido si la brimonidina es excretada en la leche humana, aunque en estudios llevados a cabo en animales, se comprobó que la fármaco resultó excretada en la leche materna de los animales estudiados. Debido a las potenciales reacciones adversas severas por el uso de XEGREX® en los niños, debe tomarse una decisión crítica ya sea respecto a discontinuar el amamantamiento o discontinuar la administración del producto, teniendo en cuenta la importancia de la droga para la salud de la madre.

REACCIONES ADVERSAS

Los efectos secundarios sistémicos adversos más frecuentemente reportados con el uso de brimonidina son: Boca seca, somnolencia y/o fatiga, esto debido a que la Brimonidina es una droga altamente lipofílica que tiene por tanto la capacidad de atravesar la barrera hematoencefálica y así contribuir a los efectos secundarios indeseables originados en el sistema nervioso central.

Los efectos secundarios tópicos adversos reportados más frecuentemente con el uso de timolol son hiperemia ocular, ardor ocular, y se han reportado reacciones alérgicas que incluyen: Blefaroconjuntivitis y blefaritis alérgicas, se han reportado también casos de conjuntivitis folicular aguda, espasmo bronquial (principalmente en pacientes con enfermedades broncospásticas preexistentes), insuficiencia respiratoria, y disnea.

Los efectos adversos relacionados con mayor frecuencia con la aplicación de dorzolamida son ardor ocular transitorio, distorsión del gusto, erosión corneal, inyección conjuntival, visión borrosa, lagrimeo y comezón ocular.

INTERACCIONES: La brimonidina es un fármaco altamente lipofílico que con facilidad atraviesa la barrera hematoencefálica y es causa por sí sola de efectos sobre el sistema nervioso central; habrá que considerar la posibilidad de un efecto aditivo con fármacos depresores del sistema nervioso central (alcohol, barbitúricos, benzodiazepinas, opioides y anestésicos) cuando se utiliza XEGREX®.

Los anestésicos tópicos pueden aumentar la absorción de los fármacos tópicos y favorecer la aparición de los efectos adversos del Timolol. El uso concomitante de agentes bloqueantes ß-adrenérgicos con digital o antagonistas del calcio puede tener efectos aditivos en la prolongación del tiempo de conducción auriculoventricular. Si se administra un ß-bloqueador junto con fármacos depletores de catecolaminas, como la reserpina, pueden producirse efectos aditivos que favorezcan la ocurrencia de hipotensión arterial sistémica y/o bradicardia marcadas, que pueden ocasionar vértigo, síncope o hipotensión postural. Los a-bloqueadores tópicos pueden tener efectos aditivos con los a-bloqueadores sistémicos.

ADVERTENCIAS: Los agentes ß-bloqueantes tienen efectos potenciales sobre la presión sanguínea y el pulso, por lo que deberán emplearse con precaución en pacientes con insuficiencia cerebrovascular.

XEGREX® se debe usar con cuidado en paciente con daño hepático o renal ya que no existen estudios en pacientes de éstas características. Debe usarse con cautela en pacientes con depresión, insuficiencia cerebral coronaria, en fenómeno de Raynaud, en hipotensión ortostática o tromboangeitis obliterante.

Se debe evitar que el pico del envase entre en contacto con el ojo o las estructuras circundantes pues ello puede causar la contaminación del pico por bacterias que comúnmente provocan infecciones oculares. El uso de soluciones contaminadas puede resultar en daño serio del ojo y la subsecuente pérdida de visión.

XEGREX® contiene cloruro de benzalconio como conservante, que puede ser absorbido por las lentes de contacto.

Por lo tanto, las lentes de contacto deben ser removidas del ojo antes de la administración de la solución y pueden ser reinsertadas al cabo de 10 minutos después de la administración de XEGREX®.

PRECAUCIONES:

Cerrar el frasco inmediatamente después de su uso.

Usar el medicamento sólo si el envase se halla intacto.

POSOLOGÍA Y MODO DE ADMINISTRACIÓN: La dosis recomendada para el manejo a largo plazo del glaucoma o la hipertensión ocular es la aplicación de 1 gota en el (los) ojo afectado (s) cada 12 horas.

SOBREDOSIFICACIÓN: No existe información acerca de intoxicación por el uso tópico de XEGREX®. La sobredosificación tópica puede favorecer la aparición de los efectos secundarios y adversos locales y sistémicos.

No hay datos disponibles en relación con la sobredosis en humanos. En caso de ingesta accidental, administrar líquidos orales para diluirlo.

PRESENTACIÓN COMERCIAL: Caja con frasco gotero conteniendo 5 ml. (Reg.San.INVIMA 2014M-0015355).

POEN

SCANDINAVIA PHARMA LTDA.

Calle 106 No. 18 A-45

Teléfono: (1) 6461700 - Fax: (1) 6296505

Bogotá, D.C., Colombia

RECOMENDACIONES DE ALMACENAMIENTO: Conservar a temperatura inferior a 30°C. Una vez abierto el envase por primera vez, utilizarlo dentro de las 4 semanas.

Mantener los medicamentos fuera del alcance de los niños.